CS202080B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents
Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDFInfo
- Publication number
- CS202080B2 CS202080B2 CS783852A CS385278A CS202080B2 CS 202080 B2 CS202080 B2 CS 202080B2 CS 783852 A CS783852 A CS 783852A CS 385278 A CS385278 A CS 385278A CS 202080 B2 CS202080 B2 CS 202080B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- salt
- formula
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical group O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C(C)=C2C YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFKAUBAZXBMRON-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,6-dimethyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(C)C(NC(=O)C(O)=O)=C2 DFKAUBAZXBMRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-hydroxy-4-methyl-2-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(O)C(NC(=O)C(O)=O)=CC2=C1OC(=O)C=C2C RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFZPKYHJCLEET-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)C(O)=O WVFZPKYHJCLEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(2-oxochromen-6-yl)amino]acetic acid Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(NC(=O)C(=O)O)=CC=C21 UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC(O)=C1 KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(methylamino)chromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC)=CC=C21 LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRQMHSJXMIZDY-UHFFFAOYSA-N 7-aminochromen-4-one Chemical compound NC1=CC2=C(C(C=CO2)=O)C=C1 VZRQMHSJXMIZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYBCEPXUTGYUHZ-UHFFFAOYSA-N C[ClH]C(C(=O)Cl)=O Chemical compound C[ClH]C(C(=O)Cl)=O OYBCEPXUTGYUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 101150093411 ZNF143 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZPUGCMGGUPHH-UHFFFAOYSA-N [I].[Na] Chemical compound [I].[Na] GFZPUGCMGGUPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- DBERHVIZRVGDFO-UHFFFAOYSA-N acetyloxyacetone Natural products CC(=O)COC(C)=O DBERHVIZRVGDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HBIBICXXPWQKPL-UHFFFAOYSA-N cyanoformyl chloride Chemical compound ClC(=O)C#N HBIBICXXPWQKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000006278 hypochromic anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I
(I) v němž
R . znamená karboxylovou skupinu nebo hydróxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je'popřípadě substituována alkylovou' skupinou s 1 až 7 atomy uhLíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy' uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce ve které
R|· a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě · alkylem s 1 až 7 atomy uh.íku, alkoxylem s 1 až 7 · atomy·uhLíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substiuoovinou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhLíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiaou nebo/a halogenem ·substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamema! společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a
R2 může znamenat také hydroxyskupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uilíku, a
Rg zněměná vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy Uhlíku, ve volné formě nebo've formě solí, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické- přípravky, které tyto sloučeniny - obsahují a jejich poožiií.
Skupinu R-CO-NRg- obes^uuj-CÍ 1,2-fenylenová skupina PU může kromě této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden nebo dva, další subssituenty, jakožto které přicházeeí v úvahu například al-kylový zbytek s 1 ai 4 atomy uhlíku, jako dále uvedený, nappíklad metnul, alkoxyskupina s 1 - ai 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, nappíklad chlor.
ALkanuJ-ovou skupinou s 1 ai 7 - atomy uhlíku je nappíklad skupina acetylová, propl.on^4* lová, butyr^ová nebo pivaltylová.
3- ai Sčlenný alkylenový zbytek se 3 ai 7 atomy uhlíku může být přítaý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propyeenovým zbytkem, 1,4-butyeenov:fa zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3^οϋ^~1 ^-butyennovým zbytkem.
Popřípadě, jak uvedeno, substituovrným fenylo^ým nebo pyridyooným zbytkem je například popřípadě methylem, metho ^skupinou nebo chlorem substituovaný feny! nebo pyridyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí:
Popřípadě, jak uvedeno, substiuuoviMým fteyltm^jakli i fteylem v případně substituované benzenové skupině je například popřípadě jednou nebo někoH^áte, například jednou nebo dvakrát - substituovaný fenrl, pPičemi jako subasituenty přicházee* v úvahu především alkylový zbytek - s 1 - ai 4 atomy uilíku, - aLklxyskupina s 1 ai 4 atomy uhlíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny dále, jakoi i Uydroxy81olpi:na, jako je fen!·, o-, m- nebo p^Uyl, o-, m— nebo p-anisyl, o-, m- nebo p-chllrftell nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-dicULlrftell·
Popřípadě, jak uvedeno substituovaný^ pyridyoo^ým zbytkem je například popřípadě jednou nebo někoH^áte substituovaný pyridlLlvý zbytek, jako 2-pjy»idyl, 3-p;y?idyl nebo - 4-pyridyl,
6-meehulL2-pyridyl nebo 6-meehhoyl-2-plidyl.
Alkylový zbytek s 1 ai 7 atomy uhlíku obsahuje především ai 4 atomy uhlíku á může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mlže být vázán v lSblVlLeé poloze, jako je meUhl, ethyl, propyl nebo - n-butyl nebo dále i stropy!, sek. nebo islSutyl.
Alklxyskupiea s 1 ai 7 atomy uhlíku obsahuje především ai 4 atomy uhlíku a mlže mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v ^b^volné poloze, jako je ttUlxyskupiea, - propoxy slupina, isopropoxyskupiea, Sutuxyskupiea nebo aImrlolXlзkupiea.
Alkarnylová skupina s 1 ai 7 atomy uhlíku obsahuje především ai 4 atomy uhlíku a mi že mít řetězec přímý nebo rozvětvený, - jako je skupina acetylová, prlpiueУL0vá, ЬцЬуг^^А nebo islSttlrlLlvá. ,
Halogenem je například halogen s atomovým číslem ai : do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.
Solemi sloučenin obecného vzorce 1, v němi R, Rj nebo/a Rg znamenaí karSoxylovut skupinu, jsou soH s bázemi, především příslušné farmaceuticky poutžttLeé soH, jako jsou soli s alkalidými kovy nebo s kovy alkal^l^ých zemin, nappíklad soli sodné, draselné, hořečnaté nebo . vápenaté, dále amoniové soH s amoniakem a s amny, - jako s nLiší^mi alkyl^iny nebo Uldrooy(nežší)allyrlímiel, například s triπltt]ylmlinei, trteUlylmιenei nebo s di- nebo tri-(2-l'yrdroэlrtUlll)mιenei.
Nové sloučeniny mají ·cenné farmakologieké vlastnosti. Zejména vykazují antialergické účinky, · které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi · 1 · až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anavylaxi (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Imminooogy, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Orary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (195S). Uvedené látky způsobu jí dále inhibici imunologicky indukovaného uvolňování hist{minu, například z s®ritooláloích buněk krys infikovených in vitro Nippostrongy^s brasiliensis (srov. Dukor· a další, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné p^i různých brsncho0oootrikčních mooldlech, jak se dá prokázat například · v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i.v. pomooí broochokoooSrikcl u krysy, která byla vyvolána IgE·-psoSiIátksu a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i.v. pomocí brsnchokoootrikce u mooččte, která byla · vyvolána IgG-psoSilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž telné jako prostředky k potlačování alergických reakci, například k léčbě a profylaxi alergických onlmoon0n0, · jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími·faktory, tak i astma vrozené, nebo dalších alergických oolmoon0ní, jako je·senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.
Vynniez se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená kačboxysknpinn · nebo hydroxy^ethylovou skupinu,
Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obsea^íc^, popřípadě jak uvedeno dále, subeti-uio varnou · 1,2-fenylenovou skupinu, *
X znamená skupinu -CO-CRj-CRg-, ve které
R1 a Rg znameenaí nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako meetyl, nebo popřípadě jak uvedeno dále, substi^^ovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo plntamethyllnovon · skupinu a může znamenat také hydroxyskusion nebo alkoxysknsinn s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, a ’*
znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substitu^ty fenylového zbytku, 1,2-fenyIenoié skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahualkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako meUnyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskipina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.
Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce Ia (Ia) a jednak sloučenin obecného vzorce Ib (Ib)
v nichž
R .' znamená karboxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
Ph” . znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Rq-CO-NH a která ’ je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,
Rj’ a Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu nebo
Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu s ' 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, nebo· ·popřípadě jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu·a
R2 znamená některý z významů uvedených pro · Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxy skup inu, přičemž jako substitu^ty přídavně substituované l^-fenylenové skupiny Ph” a substituovjného fenylového a pyridylového zbytku Rj nebo/a r2 přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhLíku, jako m^lthox^iBkupina, halogen, jako chlor nebo/a hydro^yskupina, vždy ve volné formě nebo · ve formě sol^i.
Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němž
Rq znamená karboxyskupinu nebo hydroxymmthylovou.skupinu, .
Ph* znamená 1^-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Ro~CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituováaj alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s·1 až 4 atomy . uhlíku, · jako methylovou skupinou nebo methoxyslmpinou, nebo hydroxyskupinou, .
Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s . 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo acetylovou skupinu,·fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
R2 má některý z významů uvedených pro Hj nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
Ro a Ph* mna! shora uvedené významy a
Rj a r2 znamenal nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, ' vždy ve volné formě nebo ve·formě soli.
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ic
R3 (Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a Ry znamená skupinu vzorce Κθ-CO-NH-, ve které
Rq znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě hydroxymethylovou skupinu, a druhy znamená vodík, a
R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.
Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, Že se ve sloučenině obecného vzorce II
v němž
Ph а X mají shora uvedené významy, a
R* znamená zbytek, který je hydrolyticky převeditelný na žádanou skupinu RCO-NRj-, hydrolyzuje R* na skupinu vzorce RCO-NR^-, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
Zbytkem, který je hydrolyticky převeditelný na skupinu vzorce RCO-NRj-, je například funkčně obměněná oxaloskupina nebo esterifikovaná glykoloylová skupina.
Funkčně obměněnými oxaloskupinami jsou výhodně esterifikované nebo amidované oxaloskupiny nebo takové, které obsahují jako funkčně obměněné alfa-karbonylové seskupení thioxomethylenové, iminomethylenové nebo esterifikované nebo/a etherifikované dihydroxymethylenové seskupení nebo/a jako funkčně obměněnou karboxylovou skupinu obsahují funkčně obměněnou karboxylovou skupinu rozdílnou od esterifikované nebo amidované karboxylové skupiny.
Esterifikovanými glykoloylovými skupinami jsou například skupina chloracetylová nebo bromacetylová, nebo glykoloylová skupiny esterifikované karboxylovou kyselinou, jako je například (nižší)alkanoyloxyасеtylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzoyloxyacetylová skupina.
Nižší alkanoyloxyacetylovou skupinou je například acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, isobutyryloxyskupina, valeroyloxyskupina, kaproyloxyskupina nebo pivaloyloxyskupina.
Jako substituenty substituovaných benzoyloxyskupin přicházejí v úvahu především nižší alkylový zbytek, jako methylový zbytek, nižší alkoxyskupina, jako methoxyskupina nebo/a halogen, jako chlor.
Esterifikovanými nebo/a etherifikovánými dihydroxymethylenovými skupinami jsou například dihydroxymethylenové skupiny esterifikované halogenovodíkovou kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou, nebo/a etherifikované nižším alkanolem, jako methanolem nebo ethanolem. Jako příklady lze uvést především dihalogenmethylenové skupiny, jako dichlormethylenovou skupinu, (nižší)alkoxyhalogenmethylenové skupiny, jako methoxy- nebo ethoxychlormet hylenové skupiny nebo diínižší)elkoxmethylenové skupiny, jako dimethoioy- - nebo dieihoxymethylenovou skupinu.
Esteriiiooainýfai karboxylovými skupinami jsou například karboxylové' skupiny esterifikované alkanoiem s 1 až 7 atomy ' uhlíku nebo fenylakkírnolem s 1 až 4 atomy - uilíku v alkanolové části, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s I až 7 atomy Vilíku, alkooyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem, jako metho]Ofk<aibo]nyLová skupina, eehooykarbonylové skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropooykerbojnylové skupina a butooykarbonyloyá skupina.
Funkčně obměněnými karbooylovými skupinami rozdílnými od es terif kojných nebo amido-, vaných-karboxylových skupin jsou například kyanoskupina, antydridosované karbooystopiny, jako halogen-, například d^^Larkarb^nj^l, 1^1^68ferově, jako imidové popřípadě amidhaaogenidové seskupen, například Ι^^ο^ογ- - nebo aminnCdchaorminhal, ' fmincrtanrové sestoppein, jako (nižŠí)aHyl- nebo (nižší)allyrifiminoeaherooé- seskupen, například metho^- nebo 0X111^11^'1^^ 4,4- nebo 5,5-di1er^arloooazCini2-yl nebo 4,6,6-ifimrt]yldilydrcoxoaZn-2-yl, amidinostopiny, jako anidinostopina nebo nižší alty!.-, například' miUalLamidiicstopiia, zbytky creactyselfil rstrгffiCovaié halcgnnovodíkovcu kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou nebo/a reaerffiOovaié nižším alkano!em, jako eii(nižší)alkcoy-, (nižší)alkcolaalcgm- nebo erahaOggenrehllcoé skupiny, především trimrtacoy- nebo ^^Κο^ιιοΙ!^!, neacχ^^ΙΙ^ι©^! -nebo eric hlene tíhy., nebo popřípadě esterifioované - eaiokarbcoylcvé skupiny, jako (nižší )allylahClkarboiylcoé stopiny, například . o karbony!. Takovéto skupiny X, se mohou převádět například 111го1уИ1с11 na cxalcskupiiu. Stopiny X, ^asa^ujcí jako: funkčně obměněnou karbcoylcvou skupinu fmincetanrcvé, crehcnsenrcvé nebo rsenraalogriidcvé seskupení nebo/a jako funkčně obměněnou alfalkarboiyΊoocu skupinu eaioxcskupiiu nebo Ιι!^шithllnicvcu skupinu nebo esvinou nebo rtarriflCo vinou dfhydroolmetaylenoo,ou skupinu, se mohou - dále hydrolyžovat na rstrriflOov(né cxalcskupiny. Rovněž eak- se mohou skupiny χ,- které jako iunkčně obměněnou karboxylovou skupinu kyanostopinu, amidino- nebo
H.d- popřípadě amidhalogenidcoé seskupení nebo/a jakožto funkčně obměněnou alfá-karbcnyLcvou skupinu eaioxcskupiiu nebo -fminomethllnnooou skupinu nebo reanriflOovшlcu nebo esterif i kovanou diaydroolmetallencocu stopinu, aydrcllzcvat na amidované karbcoylcvé skupiny. Hydrolýza se může provádět obvyklým způsobem, popřípadě v iříCo1nocti zásaditého nebo výhodně kyselého hydrcllzačiíhc - činidla, jako hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo - hydroxidu draselného, nebo výhodně protonové kyseliny, výhodně minneální kysse!ny, například kyseliny halcgenovodíкcvé, jako kyseliny chlorovodíkové nebo organické karbooylové nebo sulfonové kysel-iny, jako - například kyseliny octové nebo kyseliny i-tclurisulicnové.
Hydrolýza uvedených skupin X| na volnou oxalcskupiiu' se provádí obvyklým způsobem, například v přítomnoosi kyselého nebo' zásaditého činidla, jako kyseliny, například kyseliny - chlorovodíkové nebo hydroxidu -iHiicckého kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při aydrclýzn lyanckarbcnylové nebo ΙΙ^οι! o skupiny na skupinu výhodně za kyselých podmínek nebo/a v přítomno o si oxidačního činidla, nappíklad peroxidu vodíku. Přitom se pracuje podle potřeby v polárním- rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, ketonu nebo etheru, například v ethano^, acetonu nebo divanu, nebo/a za c^azení nebo za zaa^íoélí, napřík^ při tohotoch od asi 0 do asi НЮ °C.
Sloučeninu obecného vzorce I získanou podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Tak lze například -ve sloučenině získané podle vynálezu dále navzájem iřrminnt hydrooy- skupinu a alkcoystopiiu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Rg.
Tak například lze - volnou h;ldrcollcvou skupinu - Rg etaeriiikcvae reakcí s - alkyl ačním činidlem s 1 - až 7 atomy uhlíku, na alkoolskupiiu a 1 až 7 - atomy uhlíku ve významu R, nebo/a
Alkylačníyi činidly s 1 až 7' atomy Uhlíku jsou například reaktivní esterifikovsné álkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovarné minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou sírovou, nebo organickou sulfonovou kyselinou, například kyselinou p-toluensuifonovou, p^r^be^en^u-ronovou, benzensulfonovou, methiaisulfonovou, ethansulfonovou nebo ethensulftrnovou, nebo tyselinou fluorsuff©novou, jakož i diazoalkany s 1 až ' 7 atomy uhlíku. Jako etherifikační činidla nutno uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhLíku, alkyjodidy s 1 až 7 atomy uhLíku, alkylbromidy' s 1 až 7 atomy uhlíku, například methhyjodidj dialkylsuliáty s 1 až 7 atomy uhLíku, například dimetthysulfát nebo diethylsuliát nebo yetthУfluorsulfknát, aliylsžlfonéty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkylsulfkeát s 1 . až 4 atomy uhlíku, například meih^y-) p-tklute-, ρ-broybenzen-, methan- nebo tthansulfknáty, dále také diazomethan.
Reakce se mohou provádět obvyklým způsobem. Tak se při reakci s diazoalkwiem s 1 až 7 atomy uhlíku pracuje například v inertním.rozpouštědle, jako v etheru, například tetrahydrofuraeu, ' nebo při použití reaktivně esterfi^ov^ných alkanolů s ' 1 . až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvaaterní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pi-kolinu, ^Ή^οΐί^, trtethylyiež, nebo tetra. ethyl- nebo benzyltrtetУylшnonžmhydroxidu, nebo/a rozpo^^dla, které je pro dotyčnou reakci obvykké, a které může sestávat také z nadbytku pro etherni-kaci například používaného alkylhalkgeeidu s 1 . až 7 atomy uhlíku nebo kdpOk0ddaícíhk alkyteulfátu, nebo/a.z terciární dusíkaté báze, která se používá jako kondenzační činidlo, například trietlyLlyiež nebo pyridinu, popřípadě při zvýšené teplotě. Lze dopor^učt zejména meetiyyjaci pomocí yeehyljodidu ve směsi amyyalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě varu, tj. 50 až 150 °C.
Obráceně lze také alikxysiupieu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu Rg přeměnnt obvyklým způsobem na hy^^roxiyski^i^zinu, například v příooynooti kyselého Činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpo^tědl^ například . v ethanol nebo v kyselině octové.
Dále. je možno ve sloučenině získané podle vynálezu naiwadit alkanoylovou skupinu s ' 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substiuuovanou benzoylovou skupinu Rg ' nebo/a především R1 vodíkem .
Tak je možno aliankylkvou stopnu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popř^adč substituovanou benzolovou ' skupinu oddtěpt obvyklým způsobem, jako působením- zásaditých činidel, jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztoku uhličitanu sodného.
Dále je možno redukovatkarboxylovou skupinu R přtoynou popřípadě ve formě soli na hydroxymythylovou skupinu. Ooxloskupina R-C(=O)- přítemná ve formě soli se redukuje výhodně boranem, jako .diboraney nebo bkrle-ethtrátey, například boranem v tetrahydrofuranu.
Oxidace se může provádět obvyklým způsobem reakcí vhodného oxidačního činidla. Vhodnými oxidačními činidly jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo stříbrná sůl kyseliny pikoli-nové, kyslíkaté kyseliny . těžkých kovů, jako například^ttřimocného manganu, sedmimocného manganu, šestimocného chrómu a šes^it^ocného železa, nebo halogenů popřípadě jejich anhydridů nebo solí, jako je kyselina chromová, kysličník chromový, dvojchroman draselný, draselný, kysličník minnQleččtý, železan draselný, jod^n^ sodný, jo^stan sodný nebo octan . olovičitý. Reakce s těmito oxidačními činidly se provádí obvyklým způsobem, například v inertním rozioužtndle, jako je aceton, kyselina octová, pyridin nebo voda,.nebo ve siiěi, výhodně vodné, inertních rozpouštědel.
202080 8 .
Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možiých isomerů nebo , jejich směsS, například ve formě isomerů co do orientace X, dále vždy podle počtu asymeerických atomů uhlíku jako čisté optické is.omery, jako antipody nebo jako' směsi isomerů, jako racemáty, směsi diasterossomerů nebo jako směsi racemátů.
Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a smmsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálně - ' chemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, diastereomery nebo racem^á^ty, například cta‘ssětosraaií - nebo/a frakční krystalizaci.
Získané racemáty se daaí dále podle známých metod rozložit na optické antipody, nappíklad překrystalováním z opticky ' aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého'reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemickou ' kyselinou sooi s rozdělením tímto způsobem - získaných sooi, například na - základě jejich rozdílné-rozpustnoosi, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvoonit antipody. Výhodně se' izoluje účinněji z obou antipodů.
Získané - volné sloučeniny vzorce I, například - takové, ve kterých R znamená karboxylovou kyselinu, se mohou převádět na sooi· . o sobě známým způsobem, kromě jného působením báze nebo vhodné sooi karboxylové kyseHny, obvykle - v příSoěnosSi rozpouštědla nebo ředidla.
Získané sooi se mohou př^m^t o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s kyselým činidlem, jako s mineeální kyselinou.
Tyto sloučeniny - včetně svých sooí se mohou získávat také ve formě svých hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke krystalizaci.
V důsledku úzkého vztahu - mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich - solí se v čáesi předchozí i následující rozuměl volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle simslu a účelu popřípadě -také příslušné sooi, popřípadě volné - sloučeniny.
Vynález se týká- také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výctazí látky používá sloučeniny, která byla získána jako m^e^i.produ^t na lioovoném stupni postupu a provedou se cJhyběěící stupně, - nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě sooi nebo/a racemátu popřípadě antipod nebo se zejména tvoří ze reakčních podmínek.
Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami .
Tak lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tím, že se sloučenina obecného vzorce III
(IIX) nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou - uváděj v reakci s přísněnou kyselinou, nappíklad s kyselinou vzorce IV ,
X, - OH (IV) nebo s jejich funkčním derivátem.
Funkčními deriváty kyseHn vzorce IV jsou především ester-P^ované, amidované nebo anh^<^x*idi^2^c^v^ané karboxylové skupiny, jako nižší alkoxy karbony, popřípadě substituovaný karba9 moyl, například karbamoyl nebo imidazolyl-1-karbonyl, nebo halogenkíarbonyl,- například choř-, nebo bromkanbonnl, nebo deriváty kyseliny obsahhjící skupinu vzorce -CON^ nebo С0Ы2®На1®. Jako - příklaty kyselin vzorce IV a jejichž funkčních de^vátů - lze zejména uvést: . yχalylhalygenidy, jako wra^li^ltíMLwri^d nebo oxalylbromid, (nižší ^Ι^Ι^Ιι^^^Ι^ a (nižší) alkyl-estery oxalové kyseliny, nižší alkylester tri(nižší)aklo^x^- a dihhlygee(nУžžš)hlky xyoctové kyseliny, jako tetraethylestér oxalové kyseliny nebo diethylester dichloroxalové tyseliny, imiyodialkylest.er oxalové kyseliny, jako mono- nebo diiminodiethylester oxalové kyseliny, a^i-diny oxalové kyseliny, jako esteramidiny N-^ížší)al^ooxalové kyseliny, - dithiy(yižší)hlkllester oxalové kyseliny, jako dithiodimethylester oxalové kyseliny, kyanoformychlorid nebo kyanogen a dále nižší )1-ι1μ^ι, jako ethylestery moonínniší^lkoxyoctové kyseliny, například ethylester ethyχyyctyvé kyseliny nebo halogen асе tady clridy, jako -chlyrhcethyhldrid nebo chlyrhceeylchlyrid. '
Reakce sloučenin vzorce III s kyselinami vzorce IV a jejich deriváty se může - provádět obvyklým způsobem, nappíklad v příocmncoti činidla vázajícího vodu.., jako anhydridu kyseeiny, nappíklad kysličníku fosforečného, nebo dicyklthe:χylkaritdiimidu, nebo kondenzačního činidla, například kyselého nebo zásaditého kondenzačního činidla, jako minneráni kyssliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu nebo uničit anu alkjlCckéht kovu, například hydroxidu- sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organické dusíkaté báze, nappíklad treethyjадiyu nebo pyridinu. Při reakci s anhydridem kyseliny, jako - -s chlorddem kyseliny, se výhodně používá jako koydeyzačyího činidla organické dusíkaté báze. Reakce š karbo- ‘ xylovými kyselinami se provádí výhodně v přítomnossi činidla vázajícího - vodu.- Podle potřeby se pracuje vždy v inertním rozpouštědle, při teplotě místyotsi nebo za - chlazení nebo za - zahřívání, - například v rozmezí teplot od asi 0 až do asi 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a pod inertním plynem, například dusíkem.
Funkčně obměněné oxaltskupiyy tb8ehhšící jako - funkčně obměněnou khrboxyekšpinu iminoetherové seskupeen, se mohou získat z přísu^ného kyanokεabitnlldlivátš reakcí s odpovídajícím alkoholem, například aminnonižšíJalkanolem. .
Při postupu podle vynálezu se výhodně používá'takových výchozích látek, - které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště - cenné.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které ob8ehhUí - sloučeniny vzorce - I . podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky poušitllytš sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu - se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a ltkályí,jaktž - i enterál- ·’ ní, jako orální nebo rektální, jakož i aplikaci a k inhalaci pro tlelokrevné a obsahnuí fjrmhkoltgicky účinnou látku samotnou nebo společně s- farmaceuticky použitým nosičem. Dávka účinné - látky závisí na druhu tlplokrevného jedince, ná - stáří a individuál- 4 ním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obsíanu! například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaacutické- přípravky podle vynálezu - jsou například takové, které se vys^kytu^ ve formě aerosolu nebo spra^yů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampeše.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábbjí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granula^ích, dražovacích, rozpouštěcích nebo lltfilZjčČyích postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka k^^t^bi^i^íje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a smés, popřípadě gDy^ší, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání - vhodných pomoccných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména p^idla, jako cuto, například - ljktózj, ehclhм?óza, mearnnt nebo soobit, přípravky na - bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále po^dla, jako zmiaztvhёlý
Škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo' bramborový škrob, želatina, tragent, metlhlceluloza nebo/a polyrinlpyrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karbozymethylovaný škrob, oesítěný polyvinylpyirrolidon, tgia?, kyselina alginová nebo její sůl, jako zlginát sodný. Pomocrnými prostředky jsou především .prostředky k reguLaci - tekutosti z lubrifikátory, například kyselina kře^iL^čitá, mastek, kyselina stearové nebo její sooi, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá.sůl . kyseliny stearová, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřuj vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resistentní vůči žaludeční štávě, přičemž obsaZuUÍ kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, maatek, pol;yrinylp;yrržlidžn, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo.k výrobě povlaků resistehtních vůči žaludeční šťávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hy(do:ιςπ)ropylmoetylcd1ULóoy. K tabletám nebo k povlalům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálně aplikovateliými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měJkcé, uzavřené kapsle ze želatiny a zrně·vada, jako je glycerin nebo soobbt.Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve sidOsí s plnidly, jako je laktOza, p^j^lďly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je οθζ^Ι nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, t popřípadě stabUizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemžse mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně . pouUžtelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávvjí z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako . .základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo sjyitetické triglyceridy, partfinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo . vyšší alkanoly. Dále ee mohou pouuívet také že^^nové rektální kapsle, které obsahuUÍ komUnsc! účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházej v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
Pro pa*enterélní aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné sooi, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpoovdajíci olejovité . suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných, lL^po^j^LLních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například seoаmvvý olej, nebo syntetické estery mastných kyseein, jako je napříklzd ethyloleát nebo triglyceridů, nebo vhodné suspenze vhodné pro injekční zppikzci, které obsea^í látky zv^Sující visko žitu, 1 jako je například natrUmkarboxJУnothylcceulóza, вогЫЪ nebo/a dextron a popřípadě také stabUizátory.
přípravky pro léčení dýchacích cest nzsálni nebo aplikaci jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat, fаroakolžgicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsítnUÍ kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší ne.ž je teplota místnoosdL a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je fаrozkolžgicky účinná látka přítoomna v roztoku, obsahnUÍ kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlonebo/a stabUizátor. Místo propelantu se může pouuívzt také vzduch pod přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovtcích z uvolňovacích zařízení podle potřeby. .
Farm^^c^e^u^tické přípravky pro topikální z lokální pooUžtí jsou například pro _ léčbu pokožky představovány koupelemi z krémy, které obsátiuUÍ kapalnou nebo polopevnou emuUzi oleje ve vodě nebo vody v žžeti, s mastmi (přičemž tyto mezii výhodně konzervační čini dlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsíOiují , účinnou látku ve vodném nebo olejoviéém roztoku s očními mastmi, které se · výhodné připravují ' ve sterilní formě·, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly á sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahnuí účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejoviéém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznice bonbóny, které obsahuj účinnou látku ve hmoltě tvořené obecně z cukru · a arabské gumy nebo · tragantu, a ke které, se mohou přidávat chulové přísady, jakož i pastilksmi, které obsahuj účinnou látku v inertní hmot.ě, napřiklad ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy·
Vjyiález se rovněž týká pouužtí nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků· Deemí dávka, která se aplikuje teplokrwým jedincům o hmoonoosi asi 70 kg, · činí asi ·200· mg až· asi 1 200 mg·
Násseddujcí příklady ilustrují shora popsaný vynález· Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezu!· Teploty jsou udávány ve stupních Ceesia.
Přikladl g 7-ootho:χyoxalylaoint-4-oethylkuoÉΠ'inu se suspenduj v 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Získá se čirý roztok, který se opásli· zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu. Takto se , získá 2,6 g 4-met]hll-7-oaaloιminokumfia‘inu o t. t. 236 až 238 °C (rozklad). Sodná sůl taje nad 300 °C.
Výchozí látka se může získat následovně:
g 7-amino-4-methylkumaa'inu a 24,5 g nrietlyllmiou se předloží do 400 ml dimethylformamidu· Potom se přikape během 15 minut roztok 29,5 g monnoeéeylestnechloridu kyseliny oxalové ve 100 ml dimethylformamidu· Reakční směs se vnějším chlazením udržuje pod 35 °C· Žlutá, hustá suspenze se míchá přes noc při teplotě mís^n^ti a potom se vylije na 2·litry ledové vody· Suspenze se zfiltruje a sraženina se překrystaluje z acetonu· Takto se získá
7-m^tho:x^c^D^s^a.y;la^j^:^<^-4-m^'th^ílku^Ea^:in o t· t· 248 až 251 °C·
Příklad 2 \
Za pouuití 14 g N-enhyl-7“methtχyoxalylamino-4-methylkumεα'inu jako výchozí látky se získá analogicky jako je popsáno v příkladu·1 N-ethyl-7-oaalolmino-4-menhylkumεa*in o t· t· , 142·°C·
Výchozí látka se získá z 50 g 3-ethylamiotfeoolu ^hodinovým zahříváním s 55,5 g esteru acetoctové kyseliny a 39,7 g chloridu, zinečnatého ve 190 ml ethan^u k varu pod zpětným chladičem· Za účelem zpracování se·reakční směs vylije do 3,000 ml vody, míchá se 2 hodiny a 7-et^yllminx-4-methylkumerio se odfiltruje· Po překrystalování z ethanolu taje produkt při 154 až 155 °C·
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 lze z 25,2 g 7-etlvlímioo-4-methylkumaainu vyrobbt N-enhyl-7-methoayoaalllamint-4-menhylkum8a‘in o t· t· · 136 až 138 °C· Příklad 3
Analogickým způsobemijako je popsán v příkladu 1, se z 13,5 ·g N-meethrl^-meehojxoxaaylamino-4-methylkumarinu jako výchozí látky získá N-meth'l-7-oaaloamino-4-methylkumeain o t· t· ·, 162 až 164 °C·
Výchozí látka se získá z 67,4 g 3-methylaminofenolu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu -2 pro 7-ethylimlno-4-methyllíumea’ín. 7-methflamino-4-meth;ylkumea,in taje při 193 až 194 °C.
Analogickým způsobem jako je - popsán v příkladu 1 a 2 se získá z 10,6 g 7-methylamino-4-methylkumia?inu' jako výchozí látky N-metthy.-7-methoxyoxalylanLno-4-methylkumea‘in o t. - -t. 164 až 165 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán - v příkladech 1 až 3 se může ' dále vyrobit 4,6-dimetltyl-^-oxatoiminokumarin, to to 250 až 251 °C (rozklad) a 7-oxaloaminoo3>4-tetrcmethylenkumaain-monoohyrát, to to 235 -°C - (rozklad).
Příkla.d 5
7,4 g 2,3-dimethyl6 3-metho2yoxalyamino-4-oxo-4H-1ibenzopyranu se zahřívá 5 - minut při teplotě 70 °C s - 26,9 Íl 1 N roztoku hydroxidu sodného ve 100 m. vody.· Dojde - k rozpuštění. Po - 90 minutách míchání při teplotě místnoosi se vyloučená krystalická sodná sůl 2,3-^dl^m^!^hylз6-oxaloιmlnoз4-oxo-4H-1-benzopyraou o to to nad 265 °C odttltruje. ,
Výchozí Látka se - můíže vyrobbt následujícím způsobem:
Ke 100 g ethylesteru 2-metlhyLacetoctové kyseliny a 100 g fenolu v 300 mL toluenu se za míchání přtoá 150 g kysl1 ční ku f ostore^éto. po krátkém zdtfívání na - 40 °C dojde - k exotermoí reakci a vnl-třní toploto vstoupí až na 40 °C. Reakční směs se potom zahřívá 2 todiny na teplotu asi 100 °C (vnntřní teplota), směs se poněkud oclhLadí (asi na 80 °C) a po přidání dalších 100 g fenolu a 100 g kysličníku fosforečného se směs znovu zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí - 300 m. toluenu a ještě horká se vylije na 1 500 ml ledové vody. Směs se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a nassyí - se chloridem sodným. Potom se ' reakční směs 45 minut energicky míchá, organická fáze se odděl, - promyje se - 400 mL 2 N roztoku hydroxidu sodného a potom 600 ml nasyceného roztoku - chloridu sodného, směs se vysuší a o^jpea^ří se - k suchu. Zbylý olej se ve vakuu podrobí frakční deestlačí, přičemž se jmá j^rakce přeclrázzeící při !70 °C/1 730 . pa a nechá se vykrystalovat ze směsi lsopropanoLu a - petroletheru. Získaný 2,3-dimsityl-4-oxo4 4H-1ibenzopyrao o t. t. 91 až 93 °C - se - nitruje v 7° ml koncentrované . tyseliny sírové při toploto pod 5 °C pomocí - 6,9 m dýmové kyseliny dusičné a - takto získaný 6-oit:oo22,3-dimtthyl-C-oχo-4H-1ieonzopyrao se redukuje v dimettylformamidu v přítomnoosi Raneyova niklu vodíkem. Takto získaný á-amUno2,3-di.m^ oxoз4H-1зienzcpyran taje při 202 až 204 °C.
AuaLogickým - způsobem jako je popsán- v příkladech 1 až 3 Lze vyrobbt za pouuití 12 g
2.3- dimeity,16 3aадlOno-4ooxo-4H-1ieenzcpyrвnu jako - výchozí Látky 2,3-dim1ihyl-3-m1thcxycxalylιm1oюз4-oxc-4H-1ibenzcpyran o to to 242 až 244 °C.
P - ř í k 1 - a d - 6
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se může z 9 g 7зmetto:χyccxlylamlnc-
32.3- dime'ttyLL4 3c0oз44H-1ibonzcpyranu jako výchozí Látky 7зcxaLoaminoc2 >3-dimeSiцrl-4зCxcз4H-1-ienzcpyran o t. t. 234 až 240 °C.
Výc)^<^:sí£ Látku je možno vyrobbt následujícím způsobem: j ' g - 2зtydrc:χy-4зacetylадiIlcprcp1cfeocnu se zahřívá s 14,3 g bezvodého octanu sodného ve 25,5 ml acetanhydrldu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, horká suspenze - se vylije na ledovou vodu, směs se míchá 30 minut a potom se zfilmuje. 7зacstylaminoc2l3-dimeS1hrl-4зcxcз4Hз1-bsnzcpyran taje při 259 až 261 °C. fcmddlnění na 7зaminoc2,3зdimethylз4-oxc-4H-113
-benzopyran (t. t. 224 až 226 °C) se provádí 90minutovýto zahříváním k ’ varu pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 a 2 se může z 17,2 g 7-amiiO--,3-dímeehyl-4-oxo-1rbenzopyranu jako výchozí látky vyrobit 7-m^e^l^<^ayoxa:^yl£a^min^:-.23^<iil^iethl-4-oxo-^HH-tenzopyran o t,. t. 228 až 229 °C.
Příklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 je možno z 7,5 g 7-metho)xyoalylamioo-2-felnyl-3-iethyl-4ooxo4 4H-1 -eenzopyranu vyrobit 7-tatltшminot--frlιnУL-3-metýl-4-tat-4H-l-benzopyran o·t.’t. 243 °C. . Výchozí látku lze vyrobbt následujícím způsobem:
g 2-hldroxy-4-acetyamiolopropiofenoou, 23,8.g benzylclh.oridu a 169,1 g Uiličitanu draselného se zOh^ívá v 3 800 ml acetonu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Aceton se ve vakuu oddeettluje a ke zbytku se přidá 1 200 ml vody. Směs se·dobře promíchá, nerozpuštěné podíly se oddilt^ji, postupně se promlí 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou a vysuší · se ve vakuu. Získaný maatriál se potom zahřívá se 420 ml nasyceného m^t^j^n^c^o.l^c^k^é^h^o chlorovodíku k varu pod zpětným chladičem. Methano 1 se ve vakuu odíeettluje a ke zbytku · se přidá koncentrovaný roztok Vyloučený produkt se oodiltruje a digeruje se s toluenem a nerozpu^ěný zbylý 7-tmino-2-frnyl-3-mrthyl--ta:to-4H-1-renzopyitn o t. t. · 204 ‘ až 206 °C se oddil^je.
Analogickým způsobem jako je popsán v . příkladu 1 se může z 11 g 7-11п1по--2? θη^!-3-methyl<4-oao-4H-1 -brnyopyitnu vyrobit 7-metho)χltatylιalmnoo2-ff8Ol“3-methyl-4-tat-4H-1 -brnzopyrtn o t. t. 239 °C.
P řík lad'8 g 4-me81hУ.-7-trichtoraeetmlítolumarinu se ve 100 mL rthtnolu a 10 ml 25% h^roxidu sodného wOíí 5 hodin pod zpětným chLadičem. Ethanol se potom odpdí ve vakuu, vodný zbytek se α1^3^ί 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vylo učený 4-methyl-7-oxaoaminokumarin o t. t. 236 až 238 °C (rozklad) se oddi-lti^je.
Výchozí látku lze vyroblA analogickým způsobem jako v příkladu 1 reakcí 7-omino-4-methylkumarinu a iiichltrtceiylchltilíu.
PPíklad 9
0,3 g 4-metýl-7-acetoll/aeelytmlOnoku;mliinu se suspenduje v 10 ml 2 N ' ' roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 3 hodiny při 40 °C. Potom se nechá ochϊadet na 20 °C, doryse! se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vzniklý 4-metýl-7-ýírtalαcrtyltmintkumeain o t. t. 252 až 254 °C se odeiltiujr.
Výchozí látka se může vyrobí například následujícím způsobem:
0,5 g 4-merhyl-7-chlorace'tytmlOnokumarinu, získaného reakcí . ·4-methyl-7amiinokumía'inu s chloroctovou kyselinou, se zahřívá · s 0,55 g octanu vápenatého ve 20 ml ethanolu přes noc k varu · pod zpětným chladičem. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnost, vy^je se do 200 g ledové vody, směs se odyseí 2 N roztokem · ^^(^JLi^ny chlorovodíkové na pH 6 a zfilmuje se. Získaný surový ·4-metýl-7-aceto:ιytacelyamnOnokn^mtiin se překrystaluje ze směsi dimethylformam^u a eWanolu. TaU lá^tka taje pak při 264 až 266 °C.
2020ЭО
Příklad 10
Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladu 1 až 9, lze vyrobit následující sloučeniny: 7-oxaloamino-3,4-dimethylkumarin, t. t. 233 °C,
6- oxaloamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, t. t. nad 270 °C,
7- oxaloamino-4,6-dimethylkumarin, t. t. 250 až 251 °C (rozklad),
6-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t. t. 240 °C (dihydrát,, rozklad), e-oxaloamino-4-methyl-7-methoxykumarin, t. t. 221 až 222 °C, 6-oxaloaminokumarin.
Příklad 11
Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet):
| 7-oxaloamino-4-methylkumarin | 100 g |
| laktóza | 50 g |
| pšeničný škrob | 73 g |
| koloidní kyselina křemičitá | >3 g |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 2 g |
| mastek | 12 g |
voda podle potřeby
7-oxaloamino-4-methylkumarin se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, s laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se prohněte 8 tímto zmazovatělým škrobem až vznikne slabě plastická hmota· Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti otvori asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný Škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny tablety obsahující vždy 100 mg některé ze v příkladech 1 až 7, 9 a 10. '
Příklad 12
Asi 2% vodný roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve vodě, vhodný к inhalaci, se může vyrobit například o následujícím složení:
účinná látka, například 4-methyl-7-oxaloaminokumarin 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí za přídavku ekvimolámího množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě· Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, neplní se do lahviček a ty se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% inhalační roztoky obsahující účinnou látku z příkladů 1 až 7» 9 a 10.
P ř í k 1 a d _ 1 3
- Asi 2% roztok ve vodě rozpustné účinné látky ve formě volné nebo ve'formě sodné soli, vhodný k inhalaci, se může připravit například o následujícím složení:
účinná látka, například sodná sůl 3,4-dimethyl-7-oxalamiLnokumea'inu ' 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumcChorid · . · 10 mg voda, čerstvě destilovaná ' - do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v čerstvě deštilovené vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný · roztok doplní na 100 ml a plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obsaiuuí jako účinnou látku reakční produkt z příkladů · 1 až 7, · 9 a 10.
Příklad 14'
Kapsle obsaHnuíci asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro insulfaci, se mohou vyrobbt například o následujícím složení:
Účinná látka, například 4-metJhyl-7-oxalo(minokumeain25 mg laktóza, jemně rozemletá25 mg
Výroba:
Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po částech vždy po 50 mg se plní do 1 000 želatinových kapssí.Analogickým způsobem se mohou vyrobit také kapsle pro insulfaci obsahtuící vždy některý jiný reakční·produkt z příkladů 1 až 7, 9 a 10 jako účinnou látku.
Claims (15)
1 až 4 atomy uhlíku, a
R a R^ znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, v^!^ř^6^a^č^j2Ící se tím líc že se ve sloučenině obecného vzorce (líc) nebo v její soli, přičemž
Rg má význam symbolu R- nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 má význam symbolu R^ nebo znamená alka.noylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rj a R^ mmaí shora uvedené významy a jeden ze zbytků Rg a Rý znamená skupinu R'-NH- s významem R* uvedeným v bodě 2 nebo 4, druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrolyzuje skupina R* v přítomnsti zásaditého nebo kyselého hydrolyzačního činidla na oxaloskupinu.
1,2-feibieensvsu skupinu,
Rj* znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fénylovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg má význam uvedený pro symbol Rj* nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty substituované fenyl(niŽSí)alkoxykarbony1ové skupiny Rq, přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph* a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R[ nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce Ila (Ha) v němž
Ph*, R[ a Rg mají shora uvedený význam a
R* má význam uvedený v bodě 3, nebo v její soli hydrolyzuje skupina R* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzační-ho činidla na hydroxyacetylovou skupinu.
1,2-fenylenovou skupinu,
Rj znamená vodík, alkanoblovou skupinu s 1 až 4 - atomy uh.íku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy - uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno déle, substiuuovamou fenylovou skupinu nebo pyridylovou - skupinu a
Rj má význam uvedený pro symbol Rj nebo znamená hyUroxbtkupinu nebo alkoxbtkupinu s 1 - až
1,2-ienylenovtu skupinu a
X. znamená skupinu -CO-CR|=CR2“, ve které
Rj a Rg znamenal nezávisle - na sobě vodík, - a^a^y^v^ - skupinu se 2 až 4 atomy - uhlíku, alkylc^ou skupinu s 1 až 4 atomy uh.íku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, subttijuovčmtu ienylovou nebo pyridylovtu skupinu a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxytiupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, .
R3 znamená vodík, a jako ^иЬь^^л^у ienylové, 1,2-genylenové skupiny Ph a p^yridylové skupiny přicháze 0í v úvahu alkyl s 1 až 4 atomy - uhlíku, аlioxytkupinа š 1 až 4 atomy -Vilíku nebo halogen, hydrolyzuje - v příoomn<^^s,i bázického nebo kyselého hydrolyzačního činidla, skupina R' na oxaloskupinu. >
1. Způsob·výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I (I) v němž
R znamená karbooyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/ahalogenem,
X znamená · skupinu vzorce -CO-CR^CRr-, ve které
R| a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu 8 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy, uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se vé sloučenině obecného vzorce II
R‘—N(R3)~Ph (ID ve kterém
Ph, R^ а X mají shora uvedené významy, a
R' znamená zbytek, který je hydrolyticky převeditelný na žádanou skupinu RCO-, nebo v její soli hydrolyzuje Rz na skupinu vzorce R-CO-, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená karboxyskupinu,
Ph а X mají významy uvedené v bodě 1,
Rj a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou pyridylovou nebo fenylovou skupinu a může znamenat také hydroxyskupinu, znamená vodík ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž znamená funkčně obměněnou oxaloskupinu, a
Ph а X mají význam uvedený v bodě 1 a
Rj, Rg a R^ mají shora uvedené významy, hydrolyžuje skupina R* na oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná kyselina se převede na sůl nebo ' se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve výchozí'látce vzorce -II, v němž R' znamená esterifioovnou hydroxyacetylovou skupinu, hydrolyzuje skupina - R# na - hydroxyacetylovou skupinu.
4 atomy uh.íku, přičemž jako substitu^ty - přídavně 1,2—fenylenové skupiny Ph* a fenylového a pyridylového zbytku Ri nebo/a R2 přioháeeí v ú- vahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxbtkupina s - 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen,· ve.volné formě nebo ve formě sooi, vyznačuje! se tím, že se ve sloučenině vzorce Ila (Ila) v - němž
Ph, Rj a R^ mmjí shora uvedené významy a
R* má význam jako v bodě 2 nebo 4, nebo její sooi, hydrolbeujl - skupina R* v příSoěiosti bázického nebo kyselého hydrolyzačního činidla, - na -oxalstkupinu. .
4. Způsob podle bodu 2, vyzneauujcí se tím, že se jako výchozí látky - používá sloučeniny vzorce II, v němž Rz znamená- este^ikOv vartu nebo amidovantu oxaloskupinu, trihalogenacetylovou skupinu, kyanoacetylovou skupinu, trčaiko]yracetyloooj skupinu s - 1 až 4 atomy uhlíku v al^xy! tvých částech nebo hčlogenoxalylooou skupinu.
vzorce II, v němž
přičemž - jako substituenty ienylové- skupiny, 1,2-ienylentvé skupiny ve významu Ph a pyridyltvé sapiny přicházejí v úvahu alkyltvé skupina s 1 až 4 atomy Vilíku, alkoxytkupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina, hydrolyzuje skupina R*- v přítomnooti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla, na oxaloskupinu nebo hydroxyacetylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 2 nebo 4, oyznačuUící - se tito, že se ve výchozí- látce vzorce II, v- němž R* má význam uvedený. . v bodě 2 nebo 4,
Ph znamená skupinu -R-CO-NH-, obs sanuje í popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou
7. Způsob ppode - bodu 2 nebo 4, к -ýrobě ddervátů benzoppyanu obecného' vzorce Ia.
(Ia) v němž
Ro znamená karboxyskupinu,
Hi* znamená skupinu R0-CO-NH- obes^uj!, navíc popřípadě jak uvedeno déle, substiuoovanou
8. Způsob podle bodů 1 a 3, k-výrobě derivátů blnzspрт*anu obecného vzorce Ia (Ia) v němž
Rq znamená hbdrsxyěě tulovou skupinu,
Ph* znamená skupinu Ro-CO-NE- sbstaujjíC, navíc popřípadě jak uvedeno dále, substituovanou
9. Způsob podle bodu 2 nebo 4, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib (Ib)
Rj* a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce lib (Hb) v němž
R' má význam uvedený v bodě 2 nebo 4,
Ph', R| a R^ mají shora uvedenývvýznam, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje skupina R* v přítomnosti bázického nebo kyselého hydrolyzačniho činidla na oxaloskupinu.
v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce R0-CO-NH-, ve které Rq znamená hydroxyacetylovou skupinu, a druhý znamená- vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R3 a ^4 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce líc v němž
R^ má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku,
R* má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků Rg a Rý znamená skupinu R -NH- a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R* má význam uvedený v bodě 3, nebo v její soli, hydrolyzuje skupina R* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla, na hydroxyacetylovou skupinu.
11. Způsob podle bodu 2 nebo 4, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic «6 v
v němž jeden ze zbytků Rg a Rý znamená skupinu vzorce Rq-CO-NH-, ve . které Rq znamená karboxyskupinu a druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s
12« Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 4-methyl-7-oxalominokumÉa?inu a jeho .solí, vyzuna^^! se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R* má význam uvedený v bodě 2 nebo 4, Rj znamená vodík, skupina R-NH- je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, Rj znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny hydrolyzuje skupina f.* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na . oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
13. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě . 4,6-dimethyl-7-oxalaminokumarinu a jeho solí, údcí se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R má význam uvedený v bodě 1 nebo 3, Rj znamená vodík, skupina R'-NH- je vázána v p-poloze k oxoskupině a Ph je navíc v p-poloze ke skupině X substituován methylovou skupinou, Rj znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje s,kupina R* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
14. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 3,4-terammethylan--ooaa0a8manokumarinu a jeho sooí, vyznačují^cí se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R* má význam uvedený v bodě 1 nebo 3, R znamená vodík, skupina R*-N1H- je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, Rj a Rg zna^ee^a^aí společně tetamiethyrlenovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje skupina R* v přítomnooti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na - jinou sůl.
15-. Způsob podle ' bodu 1 nebo 3, k výrobě ^meeihyl-T-hydroxyacetylminokumerinu, ' vyznačující se tím, že' se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R* má význam uvedený v bodě 3, Rj znamená vodík, skupina R*-NH- je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, R| znamená vodík a R2 znamená methylovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje skupina R* v přítomnnoti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na hydroxyacetylovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU75688A LU75688A1 (cs) | 1976-08-31 | 1976-08-31 | |
| CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202080B2 true CS202080B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=19728338
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783854A CS202082B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS79270A CS202083B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-01-11 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783854A CS202082B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79270A CS202083B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-01-11 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4205082A (cs) |
| JP (1) | JPS5340774A (cs) |
| AR (2) | AR218878A1 (cs) |
| AT (6) | AT371462B (cs) |
| AU (1) | AU514765B2 (cs) |
| BE (1) | BE858240A (cs) |
| CA (1) | CA1194493A (cs) |
| CH (10) | CH635092A5 (cs) |
| CS (5) | CS202079B2 (cs) |
| CY (1) | CY1176A (cs) |
| DD (1) | DD133949A5 (cs) |
| DE (1) | DE2737407A1 (cs) |
| DK (1) | DK156066C (cs) |
| ES (6) | ES462001A1 (cs) |
| FI (1) | FI78084C (cs) |
| FR (1) | FR2364913A1 (cs) |
| GB (1) | GB1561731A (cs) |
| GR (1) | GR71904B (cs) |
| GT (1) | GT198302906A (cs) |
| HK (1) | HK13083A (cs) |
| HU (1) | HU182937B (cs) |
| IE (1) | IE45478B1 (cs) |
| IL (1) | IL52857A (cs) |
| KE (1) | KE3257A (cs) |
| LU (1) | LU75688A1 (cs) |
| MY (1) | MY8400089A (cs) |
| NL (1) | NL7709556A (cs) |
| NO (1) | NO150279C (cs) |
| NZ (1) | NZ185052A (cs) |
| OA (1) | OA05758A (cs) |
| PL (1) | PL200583A1 (cs) |
| PT (1) | PT66949B (cs) |
| SE (1) | SE437026B (cs) |
| SU (3) | SU784771A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775252B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS55149279A (en) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Chromone derivative |
| US4287126A (en) * | 1980-03-10 | 1981-09-01 | Warner-Lambert Company | (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives |
| US4571405A (en) * | 1984-05-29 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
| DE3614647A1 (de) * | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Euratom | 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase |
| US5544548A (en) * | 1993-08-31 | 1996-08-13 | Ntn Corporation | Cold forming method of toothed ring-shaped products and forming apparatus for its use |
| WO1999046268A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
| JP2003073374A (ja) * | 2001-08-31 | 2003-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ２環性芳香族アミン誘導体 |
| JP5479105B2 (ja) * | 2007-11-05 | 2014-04-23 | 国立大学法人佐賀大学 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
| CN111115776A (zh) * | 2020-01-04 | 2020-05-08 | 山东得和明兴生物科技有限公司 | 一种新型环保杀菌除臭剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH272256A (de) * | 1946-06-14 | 1950-12-15 | Ciba Geigy | Waschmittel für Textilien. |
| US3008969A (en) * | 1958-05-21 | 1961-11-14 | American Cyanamid Co | 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins |
| US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
| CH505089A (de) * | 1968-08-23 | 1971-03-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen |
| GB1290174A (cs) * | 1969-05-20 | 1972-09-20 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | |
| US3947462A (en) * | 1974-05-22 | 1976-03-30 | Abbott Laboratories | 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters |
| US3937719A (en) * | 1975-01-06 | 1976-02-10 | American Home Products Corporation | (4-oxo-4h-1-benzopyran-2-yl)-oxamic acid, salts and esters anti-allergic agents |
-
1976
- 1976-08-31 LU LU75688A patent/LU75688A1/xx unknown
-
1977
- 1977-08-01 HU HU77CI1760A patent/HU182937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 US US05/826,224 patent/US4205082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-19 DE DE19772737407 patent/DE2737407A1/de not_active Withdrawn
- 1977-08-23 PT PT66949A patent/PT66949B/pt unknown
- 1977-08-26 DD DD77200764A patent/DD133949A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CY CY1176A patent/CY1176A/xx unknown
- 1977-08-26 GB GB35943/77A patent/GB1561731A/en not_active Expired
- 1977-08-29 GR GR54251A patent/GR71904B/el unknown
- 1977-08-29 FR FR7726212A patent/FR2364913A1/fr active Granted
- 1977-08-29 CA CA000285698A patent/CA1194493A/en not_active Expired
- 1977-08-29 CH CH1050077A patent/CH635092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AT AT0586280A patent/AT371462B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NZ NZ185052A patent/NZ185052A/xx unknown
- 1977-08-30 FI FI772565A patent/FI78084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 DK DK385677A patent/DK156066C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NO NO772997A patent/NO150279C/no unknown
- 1977-08-30 IE IE1808/77A patent/IE45478B1/en unknown
- 1977-08-30 BE BE180540A patent/BE858240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 IL IL52857A patent/IL52857A/xx unknown
- 1977-08-30 CS CS775657A patent/CS202079B2/cs unknown
- 1977-08-30 ZA ZA00775252A patent/ZA775252B/xx unknown
- 1977-08-30 SE SE7709733A patent/SE437026B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NL NL7709556A patent/NL7709556A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-30 AT AT0624577A patent/AT371458B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AU AU28370/77A patent/AU514765B2/en not_active Expired
- 1977-08-31 JP JP10372577A patent/JPS5340774A/ja active Granted
- 1977-08-31 PL PL20058377A patent/PL200583A1/xx unknown
- 1977-08-31 ES ES462001A patent/ES462001A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 OA OA56271A patent/OA05758A/xx unknown
- 1977-08-31 SU SU772517660A patent/SU784771A3/ru active
- 1977-08-31 AR AR269028A patent/AR218878A1/es active
-
1978
- 1978-06-13 CS CS783854A patent/CS202082B2/cs unknown
- 1978-06-13 CS CS783852A patent/CS202080B2/cs unknown
- 1978-07-14 ES ES471745A patent/ES471745A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471746A patent/ES471746A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471743A patent/ES471743A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471744A patent/ES471744A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471742A patent/ES471742A1/es not_active Expired
- 1978-09-04 SU SU782658398A patent/SU786897A3/ru active
- 1978-09-04 SU SU782656053A patent/SU741797A3/ru active
-
1979
- 1979-01-11 CS CS79270A patent/CS202083B2/cs unknown
- 1979-04-19 CS CS792679A patent/CS202085B2/cs unknown
- 1979-05-10 AR AR276471A patent/AR231539A1/es active
- 1979-11-21 US US06/097,025 patent/US4309353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-01 AT AT0054380A patent/AT371460B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054280A patent/AT371459B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054480A patent/AT371461B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-01 AT AT0151981A patent/AT372955B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-12 CH CH424582A patent/CH640527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424682A patent/CH637389A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424482A patent/CH640524A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424382A patent/CH639967A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-21 KE KE3257A patent/KE3257A/xx unknown
- 1983-03-22 CH CH156883A patent/CH640526A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156783A patent/CH640231A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156583A patent/CH640525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH157083A patent/CH640528A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156983A patent/CH642650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 HK HK130/83A patent/HK13083A/xx unknown
- 1983-07-19 GT GT198302906A patent/GT198302906A/es unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY89/84A patent/MY8400089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5610163A (en) | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products | |
| US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
| EP0164593A1 (en) | Anti-inflammatory phthalazinones | |
| CS202080B2 (en) | Method of producing novel derivatives of benzopyran | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| JPH0568476B2 (cs) | ||
| US3825574A (en) | Process for preparing substituted chromone-3-carbonitriles,carboxamides and carboxylic acids | |
| US4628055A (en) | Method for treating allergic reactions and compositions therefore | |
| US4134896A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| SU831074A3 (ru) | Способ получени производных бензимида-зОлА | |
| JPH0378854B2 (cs) | ||
| US4085111A (en) | 1H-tetrazole derivatives | |
| KR840000705B1 (ko) | 신규 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| US3673195A (en) | Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol | |
| US4168313A (en) | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts | |
| US3936459A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds | |
| US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
| US3705920A (en) | Sulfonylphenylphosphonic acids | |
| US3498992A (en) | Substituted 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridine acetic acid amides | |
| JPS6222993B2 (cs) | ||
| US3448105A (en) | Basic esters of malonic acid | |
| US3763169A (en) | Isonipecotic acid compounds | |
| US4168312A (en) | Quinolone derivatives | |
| US3898218A (en) | Process for the preparation of substituted pyrano (3,2-c) (1,2)benzothiazine 6,6-dioxides |