Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Method of producing novel derivatives of benzopyran

Classifications

C07C255/00 Carboxylic acid nitriles
View 6 more classifications

Landscapes

Show more

CS202080B2

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Pier G Ferrini

Worldwide applications
1976 LU 1977 HU DE US PT GB CY DD CH CA FR GR FI AU AT DK AT NL CS ZA NO SE IL BE NZ IE SU ES OA PL AR JP 1978 CS CS ES ES ES ES ES SU SU 1979 CS CS AR US 1980 AT AT AT 1981 AT 1982 CH CH CH CH 1983 KE CH CH CH CH CH HK GT 1984 MY

Application CS783852A events

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I
(I) v němž
R . znamená karboxylovou skupinu nebo hydróxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je'popřípadě substituována alkylovou' skupinou s 1 až 7 atomy uhLíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy' uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce ve které
R|· a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě · alkylem s 1 až 7 atomy uh.íku, alkoxylem s 1 až 7 · atomy·uhLíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substiuoovinou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhLíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiaou nebo/a halogenem ·substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamema! společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a
R2 může znamenat také hydroxyskupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uilíku, a
Rg zněměná vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy Uhlíku, ve volné formě nebo've formě solí, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické- přípravky, které tyto sloučeniny - obsahují a jejich poožiií.
Skupinu R-CO-NRg- obes^uuj-CÍ 1,2-fenylenová skupina PU může kromě této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden nebo dva, další subssituenty, jakožto které přicházeeí v úvahu například al-kylový zbytek s 1 ai 4 atomy uhlíku, jako dále uvedený, nappíklad metnul, alkoxyskupina s 1 - ai 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, nappíklad chlor.
ALkanuJ-ovou skupinou s 1 ai 7 - atomy uhlíku je nappíklad skupina acetylová, propl.on^4* lová, butyr^ová nebo pivaltylová.
3- ai Sčlenný alkylenový zbytek se 3 ai 7 atomy uhlíku může být přítaý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propyeenovým zbytkem, 1,4-butyeenov:fa zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3^οϋ^~1 ^-butyennovým zbytkem.
Popřípadě, jak uvedeno, substituovrným fenylo^ým nebo pyridyooným zbytkem je například popřípadě methylem, metho ^skupinou nebo chlorem substituovaný feny! nebo pyridyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí:
Popřípadě, jak uvedeno, substiuuoviMým fteyltm^jakli i fteylem v případně substituované benzenové skupině je například popřípadě jednou nebo někoH^áte, například jednou nebo dvakrát - substituovaný fenrl, pPičemi jako subasituenty přicházee* v úvahu především alkylový zbytek - s 1 - ai 4 atomy uilíku, - aLklxyskupina s 1 ai 4 atomy uhlíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny dále, jakoi i Uydroxy81olpi:na, jako je fen!·, o-, m- nebo p^Uyl, o-, m— nebo p-anisyl, o-, m- nebo p-chllrftell nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-dicULlrftell·
Popřípadě, jak uvedeno substituovaný^ pyridyoo^ým zbytkem je například popřípadě jednou nebo někoH^áte substituovaný pyridlLlvý zbytek, jako 2-pjy»idyl, 3-p;y?idyl nebo - 4-pyridyl,
6-meehulL2-pyridyl nebo 6-meehhoyl-2-plidyl.
Alkylový zbytek s 1 ai 7 atomy uhlíku obsahuje především ai 4 atomy uhlíku á může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mlže být vázán v lSblVlLeé poloze, jako je meUhl, ethyl, propyl nebo - n-butyl nebo dále i stropy!, sek. nebo islSutyl.
Alklxyskupiea s 1 ai 7 atomy uhlíku obsahuje především ai 4 atomy uhlíku a mlže mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v ^b^volné poloze, jako je ttUlxyskupiea, - propoxy slupina, isopropoxyskupiea, Sutuxyskupiea nebo aImrlolXlзkupiea.
Alkarnylová skupina s 1 ai 7 atomy uhlíku obsahuje především ai 4 atomy uhlíku a mi že mít řetězec přímý nebo rozvětvený, - jako je skupina acetylová, prlpiueУL0vá, ЬцЬуг^^А nebo islSttlrlLlvá. ,
Halogenem je například halogen s atomovým číslem ai : do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.
Solemi sloučenin obecného vzorce 1, v němi R, Rj nebo/a Rg znamenaí karSoxylovut skupinu, jsou soH s bázemi, především příslušné farmaceuticky poutžttLeé soH, jako jsou soli s alkalidými kovy nebo s kovy alkal^l^ých zemin, nappíklad soli sodné, draselné, hořečnaté nebo . vápenaté, dále amoniové soH s amoniakem a s amny, - jako s nLiší^mi alkyl^iny nebo Uldrooy(nežší)allyrlímiel, například s triπltt]ylmlinei, trteUlylmιenei nebo s di- nebo tri-(2-l'yrdroэlrtUlll)mιenei.
Nové sloučeniny mají ·cenné farmakologieké vlastnosti. Zejména vykazují antialergické účinky, · které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi · 1 · až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anavylaxi (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Imminooogy, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Orary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (195S). Uvedené látky způsobu jí dále inhibici imunologicky indukovaného uvolňování hist{minu, například z s®ritooláloích buněk krys infikovených in vitro Nippostrongy^s brasiliensis (srov. Dukor· a další, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné p^i různých brsncho0oootrikčních mooldlech, jak se dá prokázat například · v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i.v. pomooí broochokoooSrikcl u krysy, která byla vyvolána IgE·-psoSiIátksu a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i.v. pomocí brsnchokoootrikce u mooččte, která byla · vyvolána IgG-psoSilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž telné jako prostředky k potlačování alergických reakci, například k léčbě a profylaxi alergických onlmoon0n0, · jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími·faktory, tak i astma vrozené, nebo dalších alergických oolmoon0ní, jako je·senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.
Vynniez se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená kačboxysknpinn · nebo hydroxy^ethylovou skupinu,
Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obsea^íc^, popřípadě jak uvedeno dále, subeti-uio varnou · 1,2-fenylenovou skupinu, *
X znamená skupinu -CO-CRj-CRg-, ve které
R1 a Rg znameenaí nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako meetyl, nebo popřípadě jak uvedeno dále, substi^^ovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo plntamethyllnovon · skupinu a může znamenat také hydroxyskusion nebo alkoxysknsinn s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, a ’*
znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substitu^ty fenylového zbytku, 1,2-fenyIenoié skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahualkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako meUnyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskipina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.
Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce Ia (Ia) a jednak sloučenin obecného vzorce Ib (Ib)
v nichž
R .' znamená karboxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
Ph” . znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Rq-CO-NH a která ’ je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,
Rj’ a Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu nebo
Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu s ' 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, nebo· ·popřípadě jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu·a
R2 znamená některý z významů uvedených pro · Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxy skup inu, přičemž jako substitu^ty přídavně substituované l^-fenylenové skupiny Ph” a substituovjného fenylového a pyridylového zbytku Rj nebo/a r2 přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhLíku, jako m^lthox^iBkupina, halogen, jako chlor nebo/a hydro^yskupina, vždy ve volné formě nebo · ve formě sol^i.
Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němž
Rq znamená karboxyskupinu nebo hydroxymmthylovou.skupinu, .
Ph* znamená 1^-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Ro~CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituováaj alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s·1 až 4 atomy . uhlíku, · jako methylovou skupinou nebo methoxyslmpinou, nebo hydroxyskupinou, .
Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s . 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo acetylovou skupinu,·fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
R2 má některý z významů uvedených pro Hj nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
Ro a Ph* mna! shora uvedené významy a
Rj a r2 znamenal nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, ' vždy ve volné formě nebo ve·formě soli.
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ic
R3 (Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a Ry znamená skupinu vzorce Κθ-CO-NH-, ve které
Rq znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě hydroxymethylovou skupinu, a druhy znamená vodík, a
R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.
Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, Že se ve sloučenině obecného vzorce II
v němž
Ph а X mají shora uvedené významy, a
R* znamená zbytek, který je hydrolyticky převeditelný na žádanou skupinu RCO-NRj-, hydrolyzuje R* na skupinu vzorce RCO-NR^-, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.
Zbytkem, který je hydrolyticky převeditelný na skupinu vzorce RCO-NRj-, je například funkčně obměněná oxaloskupina nebo esterifikovaná glykoloylová skupina.
Funkčně obměněnými oxaloskupinami jsou výhodně esterifikované nebo amidované oxaloskupiny nebo takové, které obsahují jako funkčně obměněné alfa-karbonylové seskupení thioxomethylenové, iminomethylenové nebo esterifikované nebo/a etherifikované dihydroxymethylenové seskupení nebo/a jako funkčně obměněnou karboxylovou skupinu obsahují funkčně obměněnou karboxylovou skupinu rozdílnou od esterifikované nebo amidované karboxylové skupiny.
Esterifikovanými glykoloylovými skupinami jsou například skupina chloracetylová nebo bromacetylová, nebo glykoloylová skupiny esterifikované karboxylovou kyselinou, jako je například (nižší)alkanoyloxyасеtylová skupina nebo popřípadě substituovaná benzoyloxyacetylová skupina.
Nižší alkanoyloxyacetylovou skupinou je například acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, isobutyryloxyskupina, valeroyloxyskupina, kaproyloxyskupina nebo pivaloyloxyskupina.
Jako substituenty substituovaných benzoyloxyskupin přicházejí v úvahu především nižší alkylový zbytek, jako methylový zbytek, nižší alkoxyskupina, jako methoxyskupina nebo/a halogen, jako chlor.
Esterifikovanými nebo/a etherifikovánými dihydroxymethylenovými skupinami jsou například dihydroxymethylenové skupiny esterifikované halogenovodíkovou kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou, nebo/a etherifikované nižším alkanolem, jako methanolem nebo ethanolem. Jako příklady lze uvést především dihalogenmethylenové skupiny, jako dichlormethylenovou skupinu, (nižší)alkoxyhalogenmethylenové skupiny, jako methoxy- nebo ethoxychlormet hylenové skupiny nebo diínižší)elkoxmethylenové skupiny, jako dimethoioy- - nebo dieihoxymethylenovou skupinu.
Esteriiiooainýfai karboxylovými skupinami jsou například karboxylové' skupiny esterifikované alkanoiem s 1 až 7 atomy ' uhlíku nebo fenylakkírnolem s 1 až 4 atomy - uilíku v alkanolové části, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s I až 7 atomy Vilíku, alkooyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem, jako metho]Ofk<aibo]nyLová skupina, eehooykarbonylové skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropooykerbojnylové skupina a butooykarbonyloyá skupina.
Funkčně obměněnými karbooylovými skupinami rozdílnými od es terif kojných nebo amido-, vaných-karboxylových skupin jsou například kyanoskupina, antydridosované karbooystopiny, jako halogen-, například d^^Larkarb^nj^l, 1^1^68ferově, jako imidové popřípadě amidhaaogenidové seskupen, například Ι^^ο^ογ- - nebo aminnCdchaorminhal, ' fmincrtanrové sestoppein, jako (nižŠí)aHyl- nebo (nižší)allyrifiminoeaherooé- seskupen, například metho^- nebo 0X111^11^'1^^ 4,4- nebo 5,5-di1er^arloooazCini2-yl nebo 4,6,6-ifimrt]yldilydrcoxoaZn-2-yl, amidinostopiny, jako anidinostopina nebo nižší alty!.-, například' miUalLamidiicstopiia, zbytky creactyselfil rstrгffiCovaié halcgnnovodíkovcu kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou nebo/a reaerffiOovaié nižším alkano!em, jako eii(nižší)alkcoy-, (nižší)alkcolaalcgm- nebo erahaOggenrehllcoé skupiny, především trimrtacoy- nebo ^^Κο^ιιοΙ!^!, neacχ^^ΙΙ^ι©^! -nebo eric hlene tíhy., nebo popřípadě esterifioované - eaiokarbcoylcvé skupiny, jako (nižší )allylahClkarboiylcoé stopiny, například . o karbony!. Takovéto skupiny X, se mohou převádět například 111го1уИ1с11 na cxalcskupiiu. Stopiny X, ^asa^ujcí jako: funkčně obměněnou karbcoylcvou skupinu fmincetanrcvé, crehcnsenrcvé nebo rsenraalogriidcvé seskupení nebo/a jako funkčně obměněnou alfalkarboiyΊoocu skupinu eaioxcskupiiu nebo Ιι!^шithllnicvcu skupinu nebo esvinou nebo rtarriflCo vinou dfhydroolmetaylenoo,ou skupinu, se mohou - dále hydrolyžovat na rstrriflOov(né cxalcskupiny. Rovněž eak- se mohou skupiny χ,- které jako iunkčně obměněnou karboxylovou skupinu kyanostopinu, amidino- nebo
H.d- popřípadě amidhalogenidcoé seskupení nebo/a jakožto funkčně obměněnou alfá-karbcnyLcvou skupinu eaioxcskupiiu nebo -fminomethllnnooou skupinu nebo reanriflOovшlcu nebo esterif i kovanou diaydroolmetallencocu stopinu, aydrcllzcvat na amidované karbcoylcvé skupiny. Hydrolýza se může provádět obvyklým způsobem, popřípadě v iříCo1nocti zásaditého nebo výhodně kyselého hydrcllzačiíhc - činidla, jako hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo - hydroxidu draselného, nebo výhodně protonové kyseliny, výhodně minneální kysse!ny, například kyseliny halcgenovodíкcvé, jako kyseliny chlorovodíkové nebo organické karbooylové nebo sulfonové kysel-iny, jako - například kyseliny octové nebo kyseliny i-tclurisulicnové.
Hydrolýza uvedených skupin X| na volnou oxalcskupiiu' se provádí obvyklým způsobem, například v přítomnoosi kyselého nebo' zásaditého činidla, jako kyseliny, například kyseliny - chlorovodíkové nebo hydroxidu -iHiicckého kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při aydrclýzn lyanckarbcnylové nebo ΙΙ^οι! o skupiny na skupinu výhodně za kyselých podmínek nebo/a v přítomno o si oxidačního činidla, nappíklad peroxidu vodíku. Přitom se pracuje podle potřeby v polárním- rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, ketonu nebo etheru, například v ethano^, acetonu nebo divanu, nebo/a za c^azení nebo za zaa^íoé, napřík^ při tohotoch od asi 0 do asi НЮ °C.
Sloučeninu obecného vzorce I získanou podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Tak lze například -ve sloučenině získané podle vynálezu dále navzájem iřrminnt hydrooy- skupinu a alkcoystopiiu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Rg.
Tak například lze - volnou h;ldrcollcvou skupinu - Rg etaeriiikcvae reakcí s - alkyl ačním činidlem s 1 - až 7 atomy uhlíku, na alkoolskupiiu a 1 až 7 - atomy uhlíku ve významu R, nebo/a
Alkylačníyi činidly s 1 až 7' atomy Uhlíku jsou například reaktivní esterifikovsné álkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovarné minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou sírovou, nebo organickou sulfonovou kyselinou, například kyselinou p-toluensuifonovou, p^r^be^en^u-ronovou, benzensulfonovou, methiaisulfonovou, ethansulfonovou nebo ethensulftrnovou, nebo tyselinou fluorsuff©novou, jakož i diazoalkany s 1 až ' 7 atomy uhlíku. Jako etherifikační činidla nutno uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhLíku, alkyjodidy s 1 až 7 atomy uhLíku, alkylbromidy' s 1 až 7 atomy uhlíku, například methhyjodidj dialkylsuliáty s 1 až 7 atomy uhLíku, například dimetthysulfát nebo diethylsuliát nebo yetthУfluorsulfknát, aliylsžlfonéty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkylsulfkeát s 1 . až 4 atomy uhlíku, například meih^y-) p-tklute-, ρ-broybenzen-, methan- nebo tthansulfknáty, dále také diazomethan.
Reakce se mohou provádět obvyklým způsobem. Tak se při reakci s diazoalkwiem s 1 až 7 atomy uhlíku pracuje například v inertním.rozpouštědle, jako v etheru, například tetrahydrofuraeu, ' nebo při použití reaktivně esterfi^ov^ných alkanolů s ' 1 . až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvaaterní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pi-kolinu, ^Ή^οΐί^, trtethylyiež, nebo tetra. ethyl- nebo benzyltrtetУylшnonžmhydroxidu, nebo/a rozpo^^dla, které je pro dotyčnou reakci obvykké, a které může sestávat také z nadbytku pro etherni-kaci například používaného alkylhalkgeeidu s 1 . až 7 atomy uhlíku nebo kdpOk0ddaícíhk alkyteulfátu, nebo/a.z terciární dusíkaté báze, která se používá jako kondenzační činidlo, například trietlyLlyiež nebo pyridinu, popřípadě při zvýšené teplotě. Lze dopor^učt zejména meetiyyjaci pomocí yeehyljodidu ve směsi amyyalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě varu, tj. 50 až 150 °C.
Obráceně lze také alikxysiupieu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu Rg přeměnnt obvyklým způsobem na hy^^roxiyski^i^zinu, například v příooynooti kyselého Činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpo^tědl^ například . v ethanol nebo v kyselině octové.
Dále. je možno ve sloučenině získané podle vynálezu naiwadit alkanoylovou skupinu s ' 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substiuuovanou benzoylovou skupinu Rg ' nebo/a především R1 vodíkem .
Tak je možno aliankylkvou stopnu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popř^adč substituovanou benzolovou ' skupinu oddtěpt obvyklým způsobem, jako působením- zásaditých činidel, jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztoku uhličitanu sodného.
Dále je možno redukovatkarboxylovou skupinu R přtoynou popřípadě ve formě soli na hydroxymythylovou skupinu. Ooxloskupina R-C(=O)- přítemná ve formě soli se redukuje výhodně boranem, jako .diboraney nebo bkrle-ethtrátey, například boranem v tetrahydrofuranu.
Oxidace se může provádět obvyklým způsobem reakcí vhodného oxidačního činidla. Vhodnými oxidačními činidly jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo stříbrná sůl kyseliny pikoli-nové, kyslíkaté kyseliny . těžkých kovů, jako například^ttřimocného manganu, sedmimocného manganu, šestimocného chrómu a šes^it^ocného železa, nebo halogenů popřípadě jejich anhydridů nebo solí, jako je kyselina chromová, kysličník chromový, dvojchroman draselný, draselný, kysličník minnQleččtý, železan draselný, jod^n^ sodný, jo^stan sodný nebo octan . olovičitý. Reakce s těmito oxidačními činidly se provádí obvyklým způsobem, například v inertním rozioužtndle, jako je aceton, kyselina octová, pyridin nebo voda,.nebo ve siiěi, výhodně vodné, inertních rozpouštědel.
202080 8 .
Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možiých isomerů nebo , jejich směsS, například ve formě isomerů co do orientace X, dále vždy podle počtu asymeerických atomů uhlíku jako čisté optické is.omery, jako antipody nebo jako' směsi isomerů, jako racemáty, směsi diasterossomerů nebo jako směsi racemátů.
Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a smmsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálně - ' chemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, diastereomery nebo racem^á^ty, například cta‘ssětosraaií - nebo/a frakční krystalizaci.
Získané racemáty se daaí dále podle známých metod rozložit na optické antipody, nappíklad překrystalováním z opticky ' aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého'reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemickou ' kyselinou sooi s rozdělením tímto způsobem - získaných sooi, například na - základě jejich rozdílné-rozpustnoosi, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvoonit antipody. Výhodně se' izoluje účinněji z obou antipodů.
Získané - volné sloučeniny vzorce I, například - takové, ve kterých R znamená karboxylovou kyselinu, se mohou převádět na sooi· . o sobě známým způsobem, kromě jného působením báze nebo vhodné sooi karboxylové kyseHny, obvykle - v příSoěnosSi rozpouštědla nebo ředidla.
Získané sooi se mohou př^m^t o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s kyselým činidlem, jako s mineeální kyselinou.
Tyto sloučeniny - včetně svých sooí se mohou získávat také ve formě svých hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke krystalizaci.
V důsledku úzkého vztahu - mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich - solí se v čáesi předchozí i následující rozuměl volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle simslu a účelu popřípadě -také příslušné sooi, popřípadě volné - sloučeniny.
Vynález se týká- také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výctazí látky používá sloučeniny, která byla získána jako m^e^i.produ^t na lioovoném stupni postupu a provedou se cJhyběěící stupně, - nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě sooi nebo/a racemátu popřípadě antipod nebo se zejména tvoří ze reakčních podmínek.
Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami .
Tak lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tím, že se sloučenina obecného vzorce III
(IIX) nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou - uváděj v reakci s přísněnou kyselinou, nappíklad s kyselinou vzorce IV ,
X, - OH (IV) nebo s jejich funkčním derivátem.
Funkčními deriváty kyseHn vzorce IV jsou především ester-P^ované, amidované nebo anh^<^x*idi^2^c^v^ané karboxylové skupiny, jako nižší alkoxy karbony, popřípadě substituovaný karba9 moyl, například karbamoyl nebo imidazolyl-1-karbonyl, nebo halogenkíarbonyl,- například choř-, nebo bromkanbonnl, nebo deriváty kyseliny obsahhjící skupinu vzorce -CON^ nebo С0Ы2®На1®. Jako - příklaty kyselin vzorce IV a jejichž funkčních de^vátů - lze zejména uvést: . yχalylhalygenidy, jako wra^li^ltíMLwri^d nebo oxalylbromid, (nižší ^Ι^Ι^Ιι^^^Ι^ a (nižší) alkyl-estery oxalové kyseliny, nižší alkylester tri(nižší)aklo^x^- a dihhlygee(nУžžš)hlky xyoctové kyseliny, jako tetraethylestér oxalové kyseliny nebo diethylester dichloroxalové tyseliny, imiyodialkylest.er oxalové kyseliny, jako mono- nebo diiminodiethylester oxalové kyseliny, a^i-diny oxalové kyseliny, jako esteramidiny N-^ížší)al^ooxalové kyseliny, - dithiy(yižší)hlkllester oxalové kyseliny, jako dithiodimethylester oxalové kyseliny, kyanoformychlorid nebo kyanogen a dále nižší )1-ι1μ^ι, jako ethylestery moonínniší^lkoxyoctové kyseliny, například ethylester ethyχyyctyvé kyseliny nebo halogen асе tady clridy, jako -chlyrhcethyhldrid nebo chlyrhceeylchlyrid. '
Reakce sloučenin vzorce III s kyselinami vzorce IV a jejich deriváty se může - provádět obvyklým způsobem, nappíklad v příocmncoti činidla vázajícího vodu.., jako anhydridu kyseeiny, nappíklad kysličníku fosforečného, nebo dicyklthe:χylkaritdiimidu, nebo kondenzačního činidla, například kyselého nebo zásaditého kondenzačního činidla, jako minneráni kyssliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu nebo uničit anu alkjlCckéht kovu, například hydroxidu- sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organické dusíkaté báze, nappíklad treethyjадiyu nebo pyridinu. Při reakci s anhydridem kyseliny, jako - -s chlorddem kyseliny, se výhodně používá jako koydeyzačyího činidla organické dusíkaté báze. Reakce š karbo- ‘ xylovými kyselinami se provádí výhodně v přítomnossi činidla vázajícího - vodu.- Podle potřeby se pracuje vždy v inertním rozpouštědle, při teplotě místyotsi nebo za - chlazení nebo za - zahřívání, - například v rozmezí teplot od asi 0 až do asi 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a pod inertním plynem, například dusíkem.
Funkčně obměněné oxaltskupiyy tb8ehhšící jako - funkčně obměněnou khrboxyekšpinu iminoetherové seskupeen, se mohou získat z přísu^ného kyanokεabitnlldlivátš reakcí s odpovídajícím alkoholem, například aminnonižšíJalkanolem. .
Při postupu podle vynálezu se výhodně používá'takových výchozích látek, - které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště - cenné.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které ob8ehhUí - sloučeniny vzorce - I . podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky poušitllytš sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu - se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a ltkályí,jaktž - i enterál- ·’ ní, jako orální nebo rektální, jakož i aplikaci a k inhalaci pro tlelokrevné a obsahnuí fjrmhkoltgicky účinnou látku samotnou nebo společně s- farmaceuticky použitým nosičem. Dávka účinné - látky závisí na druhu tlplokrevného jedince, ná - stáří a individuál- 4 ním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obsíanu! například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaacutické- přípravky podle vynálezu - jsou například takové, které se vys^kytu^ ve formě aerosolu nebo spra^yů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampeše.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábbjí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granula^ích, dražovacích, rozpouštěcích nebo lltfilZjčČyích postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka k^^t^bi^i^íje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a smés, popřípadě gDy^ší, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání - vhodných pomoccných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména p^idla, jako cuto, například - ljktózj, ehclhм?óza, mearnnt nebo soobit, přípravky na - bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále po^dla, jako zmiaztvhёlý
Škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo' bramborový škrob, želatina, tragent, metlhlceluloza nebo/a polyrinlpyrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karbozymethylovaný škrob, oesítěný polyvinylpyirrolidon, tgia?, kyselina alginová nebo její sůl, jako zlginát sodný. Pomocrnými prostředky jsou především .prostředky k reguLaci - tekutosti z lubrifikátory, například kyselina kře^iL^čitá, mastek, kyselina stearové nebo její sooi, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá.sůl . kyseliny stearová, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřuj vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resistentní vůči žaludeční štávě, přičemž obsaZuUÍ kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, maatek, pol;yrinylp;yrržlidžn, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo.k výrobě povlaků resistehtních vůči žaludeční šťávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hy(do:ιςπ)ropylmoetylcd1ULóoy. K tabletám nebo k povlalům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálně aplikovateliými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měJkcé, uzavřené kapsle ze želatiny a zrně·vada, jako je glycerin nebo soobbt.Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve sidOsí s plnidly, jako je laktOza, p^j^lďly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je οθζ^Ι nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, t popřípadě stabUizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemžse mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně . pouUžtelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávvjí z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako . .základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo sjyitetické triglyceridy, partfinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo . vyšší alkanoly. Dále ee mohou pouuívet také že^^nové rektální kapsle, které obsahuUÍ komUnsc! účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházej v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
Pro pa*enterélní aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné sooi, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpoovdajíci olejovité . suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných, lL^po^j^LLních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například seoаmvvý olej, nebo syntetické estery mastných kyseein, jako je napříklzd ethyloleát nebo triglyceridů, nebo vhodné suspenze vhodné pro injekční zppikzci, které obsea^í látky zv^Sující visko žitu, 1 jako je například natrUmkarboxJУnothylcceulóza, вогЫЪ nebo/a dextron a popřípadě také stabUizátory.
přípravky pro léčení dýchacích cest nzsálni nebo aplikaci jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat, fаroakolžgicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsítnUÍ kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší ne.ž je teplota místnoosdL a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je fаrozkolžgicky účinná látka přítoomna v roztoku, obsahnUÍ kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlonebo/a stabUizátor. Místo propelantu se může pouuívzt také vzduch pod přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovtcích z uvolňovacích zařízení podle potřeby. .
Farm^^c^e^u^tické přípravky pro topikální z lokální pooUžtí jsou například pro _ léčbu pokožky představovány koupelemi z krémy, které obsátiuUÍ kapalnou nebo polopevnou emuUzi oleje ve vodě nebo vody v žžeti, s mastmi (přičemž tyto mezii výhodně konzervační čini dlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsíOiují , účinnou látku ve vodném nebo olejoviéém roztoku s očními mastmi, které se · výhodné připravují ' ve sterilní formě·, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly á sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahnuí účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejoviéém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznice bonbóny, které obsahuj účinnou látku ve hmoltě tvořené obecně z cukru · a arabské gumy nebo · tragantu, a ke které, se mohou přidávat chulové přísady, jakož i pastilksmi, které obsahuj účinnou látku v inertní hmot.ě, napřiklad ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy·
Vjyiález se rovněž týká pouužtí nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků· Deemí dávka, která se aplikuje teplokrwým jedincům o hmoonoosi asi 70 kg, · činí asi ·200· mg až· asi 1 200 mg·
Násseddujcí příklady ilustrují shora popsaný vynález· Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezu!· Teploty jsou udávány ve stupních Ceesia.
Přikladl g 7-ootho:χyoxalylaoint-4-oethylkuoÉΠ'inu se suspenduj v 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Získá se čirý roztok, který se opásli· zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu. Takto se , získá 2,6 g 4-met]hll-7-oaaloιminokumfia‘inu o t. t. 236 až 238 °C (rozklad). Sodná sůl taje nad 300 °C.
Výchozí látka se může získat následovně:
g 7-amino-4-methylkumaa'inu a 24,5 g nrietlyllmiou se předloží do 400 ml dimethylformamidu· Potom se přikape během 15 minut roztok 29,5 g monnoeéeylestnechloridu kyseliny oxalové ve 100 ml dimethylformamidu· Reakční směs se vnějším chlazením udržuje pod 35 °C· Žlutá, hustá suspenze se míchá přes noc při teplotě mís^n^ti a potom se vylije na 2·litry ledové vody· Suspenze se zfiltruje a sraženina se překrystaluje z acetonu· Takto se získá
7-m^tho:x^c^D^s^a.y;la^j^:^<^-4-m^'th^ílku^Ea^:in o t· t· 248 až 251 °C·
Příklad 2 \
Za pouuití 14 g N-enhyl-7“methtχyoxalylamino-4-methylkumεα'inu jako výchozí látky se získá analogicky jako je popsáno v příkladu·1 N-ethyl-7-oaalolmino-4-menhylkumεa*in o t· t· , 142·°C·
Výchozí látka se získá z 50 g 3-ethylamiotfeoolu ^hodinovým zahříváním s 55,5 g esteru acetoctové kyseliny a 39,7 g chloridu, zinečnatého ve 190 ml ethan^u k varu pod zpětným chladičem· Za účelem zpracování se·reakční směs vylije do 3,000 ml vody, míchá se 2 hodiny a 7-et^yllminx-4-methylkumerio se odfiltruje· Po překrystalování z ethanolu taje produkt při 154 až 155 °C·
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 lze z 25,2 g 7-etlvlímioo-4-methylkumaainu vyrobbt N-enhyl-7-methoayoaalllamint-4-menhylkum8a‘in o t· t· · 136 až 138 °C· Příklad 3
Analogickým způsobemijako je popsán v příkladu 1, se z 13,5 ·g N-meethrl^-meehojxoxaaylamino-4-methylkumarinu jako výchozí látky získá N-meth'l-7-oaaloamino-4-methylkumeain o t· t· ·, 162 až 164 °C·
Výchozí látka se získá z 67,4 g 3-methylaminofenolu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu -2 pro 7-ethylimlno-4-methyllíumea’ín. 7-methflamino-4-meth;ylkumea,in taje při 193 až 194 °C.
Analogickým způsobem jako je - popsán v příkladu 1 a 2 se získá z 10,6 g 7-methylamino-4-methylkumia?inu' jako výchozí látky N-metthy.-7-methoxyoxalylanLno-4-methylkumea‘in o t. - -t. 164 až 165 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán - v příkladech 1 až 3 se může ' dále vyrobit 4,6-dimetltyl-^-oxatoiminokumarin, to to 250251 °C (rozklad) a 7-oxaloaminoo3>4-tetrcmethylenkumaain-monoohyrát, to to 235 -°C - (rozklad).
Příkla.d 5
7,4 g 2,3-dimethyl6 3-metho2yoxalyamino-4-oxo-4H-1ibenzopyranu se zahřívá 5 - minut při teplotě 70 °C s - 26,9 Íl 1 N roztoku hydroxidu sodného ve 100 m. vody.· Dojde - k rozpuštění. Po - 90 minutách míchání při teplotě místnoosi se vyloučená krystalická sodná sůl 2,3-^dl^m^!^hylз6-oxaloιmlnoз4-oxo-4H-1-benzopyraou o to to nad 265 °C odttltruje. ,
Výchozí Látka se - můíže vyrobbt následujícím způsobem:
Ke 100 g ethylesteru 2-metlhyLacetoctové kyseliny a 100 g fenolu v 300 mL toluenu se za míchání přtoá 150 g kysl1 ční ku f ostore^éto. po krátkém zdtfívání na - 40 °C dojde - k exotermoí reakci a vnl-třní toploto vstoupí až na 40 °C. Reakční směs se potom zahřívá 2 todiny na teplotu asi 100 °C (vnntřní teplota), směs se poněkud oclhLadí (asi na 80 °C) a po přidání dalších 100 g fenolu a 100 g kysličníku fosforečného se směs znovu zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí - 300 m. toluenu a ještě horká se vylije na 1 500 ml ledové vody. Směs se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a nassyí - se chloridem sodným. Potom se ' reakční směs 45 minut energicky míchá, organická fáze se odděl, - promyje se - 400 mL 2 N roztoku hydroxidu sodného a potom 600 ml nasyceného roztoku - chloridu sodného, směs se vysuší a o^jpea^ří se - k suchu. Zbylý olej se ve vakuu podrobí frakční deestlačí, přičemž se j j^rakce přeclrázzeící při !70 °C/1 730 . pa a nec se vykrystalovat ze směsi lsopropanoLu a - petroletheru. Získaný 2,3-dimsityl-4-oxo4 4H-1ibenzopyrao o t. t. 91 až 93 °C - se - nitruje v 7° ml koncentrované . tyseliny sírové při toploto pod 5 °C pomocí - 6,9 m dýmové kyseliny dusičné a - takto získaný 6-oit:oo22,3-dimtthyl-C-oχo-4H-1ieonzopyrao se redukuje v dimettylformamidu v přítomnoosi Raneyova niklu vodíkem. Takto získaný á-amUno2,3-di.m^ oxoз4H-1зienzcpyran taje při 202 až 204 °C.
AuaLogickým - způsobem jako je popsán- v příkladech 1 až 3 Lze vyrobbt za pouuití 12 g
2.3- dimeity,16 3aадlOno-4ooxo-4H-1ieenzcpyrвnu jako - výchozí Látky 2,3-dim1ihyl-3-m1thcxycxalylιm1oюз4-oxc-4H-1ibenzcpyran o to to 242 až 244 °C.
P - ř í k 1 - a d - 6
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se může z 9 g 7зmetto:χyccxlylamlnc-
32.3- dime'ttyLL4 3c0oз44H-1ibonzcpyranu jako výchozí Látky 7зcxaLoaminoc2 >3-dimeSiцrl-4зCxcз4H-1-ienzcpyran o t. t. 234 až 240 °C.
Výc)^<^:sí£ Látku je možno vyrobbt následujícím způsobem: j ' g - 2зtydrc:χy-4зacetylадiIlcprcp1cfeocnu se zahřívá s 14,3 g bezvodého octanu sodného ve 25,5 ml acetanhydrldu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, horká suspenze - se vylije na ledovou vodu, směs se míchá 30 minut a potom se zfilmuje. 7зacstylaminoc2l3-dimeS1hrl-4зcxcз41-bsnzcpyran taje při 259 až 261 °C. fcmddlnění na 7зaminoc2,3зdimethy4-oxc-4H-113
-benzopyran (t. t. 224 až 226 °C) se provádí 90minutovýto zahříváním k ’ varu pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 a 2 se může z 17,2 g 7-amiiO--,3-dímeehyl-4-oxo-1rbenzopyranu jako výchozí látky vyrobit 7-m^e^l^<^ayoxa:^yl£a^min^:-.23^<iil^iethl-4-oxo-^HH-tenzopyran o t,. t. 228229 °C.
Příklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 je možno z 7,5 g 7-metho)xyoalylamioo-2-felnyl-3-iethyl-4ooxo4 4H-1 -eenzopyranu vyrobit 7-tatltшminot--frlιnУL-3-metýl-4-tat-4H-l-benzopyran o·t.’t. 243 °C. . Výchozí látku lze vyrobbt následujícím způsobem:
g 2-hldroxy-4-acetyamiolopropiofenoou, 23,8.g benzylclh.oridu a 169,1 g Uiličitanu draselného se zOh^ívá v 3 800 ml acetonu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Aceton se ve vakuu oddeettluje a ke zbytku se přidá 1 200 ml vody. Směs se·dobře promíchá, nerozpuštěné podíly se oddilt^ji, postupně se promlí 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou a vysuší · se ve vakuu. Získaný maatriál se potom zahřívá se 420 ml nasyceného m^t^j^n^c^o.l^c^k^é^h^o chlorovodíku k varu pod zpětným chladičem. Methano 1 se ve vakuu odíeettluje a ke zbytku · se přidá koncentrovaný roztok Vyloučený produkt se oodiltruje a digeruje se s toluenem a nerozpu^ěný zbylý 7-tmino-2-frnyl-3-mrthyl--ta:to-4H-1-renzopyitn o t. t. · 204 ‘ až 206 °C se oddil^je.
Analogickým způsobem jako je popsán v . příkladu 1 se může z 11 g 7-11п1по--2? θη^!-3-methyl<4-oao-4H-1 -brnyopyitnu vyrobit 7-metho)χltatylιalmnoo2-ff8Ol“3-methyl-4-tat-4H-1 -brnzopyrtn o t. t. 239 °C.
P řík lad'8 g 4-me81hУ.-7-trichtoraeetmlítolumarinu se ve 100 mL rthtnolu a 10 ml 25% h^roxidu sodného wOíí 5 hodin pod zpětným chLadičem. Ethanol se potom odpdí ve vakuu, vodný zbytek se α1^3^ί 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vylo učený 4-methyl-7-oxaoaminokumarin o t. t. 236 až 238 °C (rozklad) se oddi-lti^je.
Výchozí látku lze vyroblA analogickým způsobem jako v příkladu 1 reakcí 7-omino-4-methylkumarinu a iiichltrtceiylchltilíu.
PPíklad 9
0,3 g 4-metýl-7-acetoll/aeelytmlOnoku;mliinu se suspenduje v 10 ml 2 N ' ' roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 3 hodiny při 40 °C. Potom se nechá ochϊadet na 20 °C, doryse! se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vzniklý 4-metýl-7-ýírtalαcrtyltmintkumeain o t. t. 252 až 254 °C se odeiltiujr.
Výchozí látka se může vyrobí například následujícím způsobem:
0,5 g 4-merhyl-7-chlorace'tytmlOnokumarinu, získaného reakcí . ·4-methyl-7amiinokumía'inu s chloroctovou kyselinou, se zahřívá · s 0,55 g octanu vápenatého ve 20 ml ethanolu přes noc k varu · pod zpětným chladičem. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnost, vy^je se do 200 g ledové vody, směs se odyseí 2 N roztokem · ^^(^JLi^ny chlorovodíkové na pH 6 a zfilmuje se. Získaný surový ·4-metýl-7-aceto:ιytacelyamnOnokn^mtiin se překrystaluje ze směsi dimethylformam^u a eWanolu. TaU lá^tka taje pak při 264 až 266 °C.
2020ЭО
Příklad 10
Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladu 1 až 9, lze vyrobit následující sloučeniny: 7-oxaloamino-3,4-dimethylkumarin, t. t. 233 °C,
6- oxaloamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, t. t. nad 270 °C,
7- oxaloamino-4,6-dimethylkumarin, t. t. 250 až 251 °C (rozklad),
6-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t. t. 240 °C (dihydrát,, rozklad), e-oxaloamino-4-methyl-7-methoxykumarin, t. t. 221 až 222 °C, 6-oxaloaminokumarin.
Příklad 11
Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet):
7-oxaloamino-4-methylkumarin 100 g
laktóza 50 g
pšeničný škrob 73 g
koloidní kyselina křemičitá >3 g
hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 g
mastek 12 g
voda podle potřeby
7-oxaloamino-4-methylkumarin se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, s laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se prohněte 8 tímto zmazovatělým škrobem až vznikne slabě plastická hmota· Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti otvori asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný Škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny tablety obsahující vždy 100 mg některé ze v příkladech 1 až 7, 9 a 10. '
Příklad 12
Asi 2% vodný roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve vodě, vhodný к inhalaci, se může vyrobit například o následujícím složení:
účinná látka, například 4-methyl-7-oxaloaminokumarin 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí za přídavku ekvimolámího množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě· Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, neplní se do lahviček a ty se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% inhalační roztoky obsahující účinnou látku z příkladů 1 až 7» 9 a 10.
P ř í k 1 a d _ 1 3
- Asi 2% roztok ve vodě rozpustné účinné látky ve formě volné nebo ve'formě sodné soli, vhodný k inhalaci, se může připravit například o následujícím složení:
účinná látka, například sodná sůl 3,4-dimethyl-7-oxalamiLnokumea'inu ' 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumcChorid · . · 10 mg voda, čerstvě destilovaná ' - do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v čerstvě deštilovené vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný · roztok doplní na 100 ml a plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obsaiuuí jako účinnou látku reakční produkt z příkladů · 1 až 7, · 9 a 10.
Příklad 14'
Kapsle obsaHnuíci asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro insulfaci, se mohou vyrobbt například o následujícím složení:
Účinná látka, například 4-metJhyl-7-oxalo(minokumeain25 mg laktóza, jemně rozemletá25 mg
Výroba:
Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po částech vždy po 50 mg se plní do 1 000 želatinových kapssí.Analogickým způsobem se mohou vyrobit také kapsle pro insulfaci obsahtuící vždy některý jiný reakční·produkt z příkladů 1 až 7, 9 a 10 jako účinnou látku.

Claims (15)
Hide Dependent

PŘEDMĚT VYNÁLEZU ,
1 až 4 atomy uhlíku, a
R a R^ znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, v^!^ř^6^a^č^j2Ící se tím líc že se ve sloučenině obecného vzorce (líc) nebo v její soli, přičemž
Rg má význam symbolu R- nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 má význam symbolu R^ nebo znamená alka.noylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rj a R^ mmaí shora uvedené významy a jeden ze zbytků Rg a Rý znamená skupinu R'-NH- s významem R* uvedeným v bodě 2 nebo 4, druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrolyzuje skupina R* v přítomnsti zásaditého nebo kyselého hydrolyzačního činidla na oxaloskupinu.
1,2-feibieensvsu skupinu,
Rj* znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fénylovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg má význam uvedený pro symbol Rj* nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty substituované fenyl(niŽSí)alkoxykarbony1ové skupiny Rq, přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph* a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R[ nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce Ila (Ha) v němž
Ph*, R[ a Rg mají shora uvedený význam a
R* má význam uvedený v bodě 3, nebo v její soli hydrolyzuje skupina R* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzační-ho činidla na hydroxyacetylovou skupinu.
1,2-fenylenovou skupinu,
Rj znamená vodík, alkanoblovou skupinu s 1 až 4 - atomy uh.íku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy - uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno déle, substiuuovamou fenylovou skupinu nebo pyridylovou - skupinu a
Rj má význam uvedený pro symbol Rj nebo znamená hyUroxbtkupinu nebo alkoxbtkupinu s 1 - až
1,2-ienylenovtu skupinu a
X. znamená skupinu -CO-CR|=CR2“, ve které
Rj a Rg znamenal nezávisle - na sobě vodík, - a^a^y^v^ - skupinu se 2 až 4 atomy - uhlíku, alkylc^ou skupinu s 1 až 4 atomy uh.íku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, subttijuovčmtu ienylovou nebo pyridylovtu skupinu a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxytiupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, .
R3 znamená vodík, a jako ^иЬь^^л^у ienylové, 1,2-genylenové skupiny Ph a p^yridylové skupiny přicháze 0í v úvahu alkyl s 1 až 4 atomy - uhlíku, аlioxytkupinа š 1 až 4 atomy -Vilíku nebo halogen, hydrolyzuje - v příoomn<^^s,i bázického nebo kyselého hydrolyzačního činidla, skupina R' na oxaloskupinu. >
1. Způsob·výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I (I) v němž
R znamená karbooyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/ahalogenem,
X znamená · skupinu vzorce -CO-CR^CRr-, ve které
R| a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu 8 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy, uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se vé sloučenině obecného vzorce II
R‘—N(R3)~Ph (ID ve kterém
Ph, R^ а X mají shora uvedené významy, a
R' znamená zbytek, který je hydrolyticky převeditelný na žádanou skupinu RCO-, nebo v její soli hydrolyzuje Rz na skupinu vzorce R-CO-, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená karboxyskupinu,
Ph а X mají významy uvedené v bodě 1,
Rj a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou pyridylovou nebo fenylovou skupinu a může znamenat také hydroxyskupinu, znamená vodík ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž znamená funkčně obměněnou oxaloskupinu, a
Ph а X mají význam uvedený v bodě 1 a
Rj, Rg a R^ mají shora uvedené významy, hydrolyžuje skupina R* na oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná kyselina se převede na sůl nebo ' se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve výchozí'látce vzorce -II, v němž R' znamená esterifioovnou hydroxyacetylovou skupinu, hydrolyzuje skupina - R# na - hydroxyacetylovou skupinu.
4 atomy uh.íku, přičemž jako substitu^ty - přídavně 1,2—fenylenové skupiny Ph* a fenylového a pyridylového zbytku Ri nebo/a R2 přioháeeí v ú- vahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxbtkupina s - 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen,· ve.volné formě nebo ve formě sooi, vyznačuje! se tím, že se ve sloučenině vzorce Ila (Ila) v - němž
Ph, Rj a R^ mmjí shora uvedené významy a
R* má význam jako v bodě 2 nebo 4, nebo její sooi, hydrolbeujl - skupina R* v příSoěiosti bázického nebo kyselého hydrolyzačního činidla, - na -oxalstkupinu. .
4. Způsob podle bodu 2, vyzneauujcí se tím, že se jako výchozí látky - používá sloučeniny vzorce II, v němž Rz znamená- este^ikOv vartu nebo amidovantu oxaloskupinu, trihalogenacetylovou skupinu, kyanoacetylovou skupinu, trčaiko]yracetyloooj skupinu s - 1 až 4 atomy uhlíku v al^xy! tvých částech nebo hčlogenoxalylooou skupinu.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznaačujci se t:to, že se ve výchozí látce
vzorce II, v němž
R' má význam uvedený v bodě 1 až 4, Ph znamená skupinu R-C0--Nr-, ©Obsah^cí - popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou - 1,2-feryreenovou skupinu, X znamená skupinu -C0-CR1=CR2-, ve - které R, a R2 znarnennaí nezávisle na - sobě vodík, alkanoyltvtu skupinu-s 1 - až 4 atomy ui1ííu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy Orlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, - substi^ovenou ienylovou nebo p^ridylovtu skupinu - nebo společně představu! tri-, tetra- nebo pentamethyle novou skupinu a R2 - může znamenat také hydroxysiupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uH-íku, a R3 znamená vodík nebo alkyl dvou skupinu s -1 až 4 atomy u1.ííu,
přičemž - jako substituenty ienylové- skupiny, 1,2-ienylentvé skupiny ve významu Ph a pyridyltvé sapiny přicházejí v úvahu alkyltvé skupina s 1 až 4 atomy Vilíku, alkoxytkupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina, hydrolyzuje skupina R*- v přítomnooti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla, na oxaloskupinu nebo hydroxyacetylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 2 nebo 4, oyznačuUící - se tito, že se ve výchozí- látce vzorce II, v- němž R* má význam uvedený. . v bodě 2 nebo 4,
Ph znamená skupinu -R-CO-NH-, obs sanuje í popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou
7. Způsob ppode - bodu 2 nebo 4, к -ýrobě ddervátů benzoppyanu obecného' vzorce Ia.
(Ia) v němž
Ro znamená karboxyskupinu,
Hi* znamená skupinu R0-CO-NH- obes^uj!, navíc popřípadě jak uvedeno déle, substiuoovanou
8. Způsob podle bodů 1 a 3, k-výrobě derivátů blnzspрт*anu obecného vzorce Ia (Ia) v němž
Rq znamená hbdrsxyěě tulovou skupinu,
Ph* znamená skupinu Ro-CO-NE- sbstaujjíC, navíc popřípadě jak uvedeno dále, substituovanou
9. Způsob podle bodu 2 nebo 4, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib (Ib)
v němž Ro znamená karboxyskupinu, Ph' znamená skupinu Rq-CO-NH- obsahující v některé z volných poloh popřípadě alkylovou skupinou s 1 aŽ 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou 1,2-fenylovou skupinu, Rí znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fénylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
Rj* a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce lib (Hb) v němž
R' má význam uvedený v bodě 2 nebo 4,
Ph', R| a R^ mají shora uvedenývvýznam, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje skupina R* v přítomnosti bázického nebo kyselého hydrolyzačniho činidla na oxaloskupinu.
10. Způsob podle bodu 1 nebo 3,k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic *4 1 R7Ajy (Ic)
v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce R0-CO-NH-, ve které Rq znamená hydroxyacetylovou skupinu, a druhý znamená- vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R3 a ^4 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce líc v němž
R^ má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku,
R* má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků Rg a Rý znamená skupinu R -NH- a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R* má význam uvedený v bodě 3, nebo v její soli, hydrolyzuje skupina R* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla, na hydroxyacetylovou skupinu.
11. Způsob podle bodu 2 nebo 4, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic «6 v
v němž jeden ze zbytků Rg a Rý znamená skupinu vzorce Rq-CO-NH-, ve . které Rq znamená karboxyskupinu a druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s
12« Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 4-methyl-7-oxalominokumÉa?inu a jeho .solí, vyzuna^^! se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R* má význam uvedený v bodě 2 nebo 4, Rj znamená vodík, skupina R-NH- je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, Rj znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny hydrolyzuje skupina f.* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na . oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
13. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě . 4,6-dimethyl-7-oxalaminokumarinu a jeho solí, údcí se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R má význam uvedený v bodě 1 nebo 3, Rj znamená vodík, skupina R'-NH- je vázána v p-poloze k oxoskupině a Ph je navíc v p-poloze ke skupině X substituován methylovou skupinou, Rj znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje s,kupina R* v přítomnosti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
14. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 3,4-terammethylan--ooaa0a8manokumarinu a jeho sooí, vyznačují^cí se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R* má význam uvedený v bodě 1 nebo 3, R znamená vodík, skupina R*-N1H- je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, Rj a Rg zna^ee^a^aí společně tetamiethyrlenovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje skupina R* v přítomnooti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na oxaloskupinu, načež se popřípadě získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na - jinou sůl.
15-. Způsob podle ' bodu 1 nebo 3, k výrobě ^meeihyl-T-hydroxyacetylminokumerinu, ' vyznačující se tím, že' se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž R* má význam uvedený v bodě 3, Rj znamená vodík, skupina R*-NH- je vázána v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, R| znamená vodík a R2 znamená methylovou skupinu, nebo v soli této sloučeniny, hydrolyzuje skupina R* v přítomnnoti kyselého nebo zásaditého hydrolyzačního činidla na hydroxyacetylovou skupinu.