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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel
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worin R Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxymethyl oder Niederalkanoyloxymethyl bedeutet,
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2-Phenylen bedeutet,- CO-CR1=CR2- bedeutet, in der einer der Reste R, und R2 Wasserstoff und der andere Wasserstoff,
Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bzw. Pyridyl bedeutet und R 3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in Form eines möglichen Isomeren und eines Isomerengemisches, und ihrer Salze.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxycarbonyl.
Niederalkanoyloxymethyl ist z. B. Äthoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyl- oxy-, Capronyloxy- oder Pivaloyloxymethyl.
Beispiele für Phenyl- oder Pyridylreste R, bzw. R2 sind vor allem gegebenenfalls durch
Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl oder Pyridyl.
Vor- und nachstehend gilt :
Gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiertes Pyridyl weist als Substituenten Niederalkyl,
Niederalkoxy und Halogen, vor allem jeweils die nachstehend genannten auf, wie Pyridyl-2,-3 oder 4-, 6-Methylpyridyl-2,6-Methoxypyridyl-2. Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.-oder iso-Butyl.
Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di-oder Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergisch Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1979) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der immunologisch induzierten Histaminfreisetzung, z. B. aus Peritonealzellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestitierten Ratten in vitro (vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy [1976] im Druck). Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstriktionsmodellen hochaktiv, wie sich z.
B. im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 3 mg/kg i. v. an Hand der durch IgE-Antikörper ausgelösten Bronchokonstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i. v. an Hand der durch IgG-Antikörper induzierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt.
Die Verbindungen der Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch instrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme, verwendbar.
Bevorzugt sind insbesondere einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel
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anderseits Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin jeweils R, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph'die Gruppe R,-CO-NH-enthaltendes, gegebenenfalls ein oder zweifach zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, einer der Reste Rl und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, oder unsubstituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet, jeweils in freier Form oder in Salzform.
Bevorzugt sind in allererster Linie einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), worin R, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph'die. beispielsweise in 4-oder 5-Stellung gebundene, Gruppe R 0 -CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, oder Hydroxy substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, einer der Reste Ri und RI, Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Phenyl oder Pyridyl ist, anderseits Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib). worin R,
und Ph'die vorstehenden Bedeutungen haben und einer der Reste Rl und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl bedeutet, jeweils in freier Form oder in Salzform.
Bevorzugt sind ganz besonders Verbindungen der Formel
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worin einer der Reste R 6 und R7 eine Gruppe der Formel R-CO-NH, in der R'Carboxy oder in zweiter Linie Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, oder Hydroxymethyl darstellt und der andere Wasserstoff darstellt, und einer der Reste Rs und R,. Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Acylgruppe darstellt und der andere die für Rl bzw. R2 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon die Acylgruppe in Gegenwart basischer Mittel bzw. thermisch abspaltet und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) Hydroxymethyl R in Niederalkanoyloxymethyl überführt und/oder eine erhaltene salzbildende Verbindung der Formel (I) in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) überführt und erforderlichenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt.
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enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise indem man die Niederalkanoylgruppe durch Einwirkung basischer Mittel, wie von Alkalien, z. B. von verdünnter Natronlauge, oder vor allem Sodalösung, vorzugsweise von etwa 5%iger Sodalösung, abspaltet. Die Abspaltung von Carboxy erfolgt in üblicher Weise, z. B. thermisch.
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bekannter Weise in Salze überführt werden, unter anderem durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicher Weise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.
Die neuen Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z. B. als Isomeren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomeren, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen. Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.
Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So kann man die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (1') beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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haben, oder ein Salz davon intramolekular cyclisiert und in einer gegebenenfalls erhaltenen Verbindung der Formel
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worin X, eine Gruppe-C (=Y )-CR=CR-und Y, eine funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeutet, Y in die Oxogruppe überführt, erforderlichenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Kompo- nenten auftrennt und gewünschtenfalls eine oder mehrere der genannten fakultativen Zusatzoperationen durchführt.
Funktionell abgewandeltes Carboxy ist beispielsweise Cyano oder verestertes oder anhydridisiertes Carboxy. Verestertes Carboxy ist vorzugsweise mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl. Anhydridisiertes Carboxy ist beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie mit einer Niederalkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituiertten Benzoesäure, oder mit einer Halogenwasserstoffsäure anhydridisiertes Carboxy, z. B. Acetoxycarbonyl, Benzoyloxycarbonyl oder Brom- bzw. Chlorcarbonyl.
Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy. Verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Carbonsäure oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy.
Mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, z. B. Acetoxy oder Benzoyloxy. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, verestertes Hydroxy.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind insbesondere Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, von Verbindungen mit einer phenolischen Hydroxygruppe Y 2'Carboxylgruppen Y. und/oder R, enolischen Hydroxygruppen Y und/oder von R CH-Grup- pen Ys oder Y.
Die intramolekulare Cyclisierung kann in üblicher Weise, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen bekannten Weise, erfolgen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
Kondensationsmittel sind dabei beispielsweise die üblichen sauren oder basischen Kondensationsmittel. Saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Protonensäuren, wie Carbonsäuren, z. B. Essig-oder Trifluoressigsäure, organische Sulfonsäuren, z. B. Benzol-, p-Toluol, p-Brombenzol-oder Methansulfonsäure, oder vor allem Mineralsäuren und gegebenenfalls ihre sauren Salze, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorsäure
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Bromide von Elementen der 3., 4. oder 5. Hauptgruppe des periodischen Systems, wie des Bors, Aluminiums, Antimons, Zinks, Zinns oder Cadmiums, z. B. Aluminiumtrichlorid oder-bromid, Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Atimonpentachlorid.
Basische Kondensationsmittel sind beispielsweise schwach oder mässig basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Carbonsäuren, z. B. Natriumacetat, oder tertiäre organische Stickstoffbasen, z. B. Pyridin oder Tri- äthylamin, oder stark basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetalle oder deren Hydride, Amide, Alkoholate oder Kohlenwasserstoffverbindungen, z. B.
Natrium, Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Diisopropylaminlithium, Natriummethylat, Natriumäthylat oder Tritylnatrium.
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worin R" von RCONR 3- verschiedenes Acylamino, Nitro oder Amino ist und R, Ph, Y1 und Y2 die angegebenen Bedeutungen haben, Acylamino R'' durch übliche Hydrolyse in -NHR 3 oder Nitro R'' durch übliche Nitroreduktion in Amino überführt, gegebenenfalls niederalkyliert und -NHR3 in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R-CO-Hal, worin R die angegebene Bedeutung hat und Hal Chlor oder Brom ist, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.
B. von Pyridin oder Tri- äthylamin, zu der gewünschten Gruppe der Formel RCO- acyliert. Nitroverbindungen (IIa) reduziert
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estern, vorzugsweise in Gegenwart von Zink oder bei der Umsetzung mit Estern mittels Kaliumcarbonat und Aceton, kondensiert und in den erhaltenen Kondensationsprodukten gewünschtenfalls
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Aufbaureaktionen können jedoch auch in abgeänderter Reihenfolge durchgeführt werden.
So kann man beispielsweise an Stelle der genannten Ausgangsverbindungen (IIb), (IId) oder (IIf) Verbindungen der Formeln
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worin R'"Wasserstoff, Nitro, eine Gruppe-NHR oder von der Gruppe RCONR-verschiedenes acyliertes Amino bedeutet, in der angegebenen Weise kondensieren.
Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Eine weitere Variante zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1') besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ph, Rs und X'die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit der gegebenenfalls funktionell abgewandelten Oxalsäure oder einem Salz davon umsetzt.
Salze von Verbindungen der Formel (III) sind beispielsweise Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, derselben, ferner Salze mit Oxalsäure oder einem Monoester bzw. Monoamid davon.
Funktionelle Derivate der Oxalsäure sind mono- oder vorzugsweise difunktionelle Derivate
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oder Tetrafluoroborat ist, bedeutet. Als Beispiele seien insbesondere genannt : Symmetrische Oxalsäurediester, wie Diniederalkylester, und Diamide der Formel R-R sowie gegebenenfalls veresterte oder amidierte Halogenoxalsäuren der Formel R-CO-Hal, worin Hal Chlor oder Brom ist.
Die Umsetzung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten, Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Esterhalogenid oder Amidhalogenid der Oxalsäure beispielsweise eines basischen Kondensationsmittels, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Alkalimetallhydroxyds oder-carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder bei der Umsetzung mit Oxalsäure beispielsweise eines die Dehydratisierung des primär gebildeten Ammoniumsalzes bewirkenden Kondensationsmittels, wie eines wasserbindenden Mittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Isonitrils, wie tert. Butylisonitril, oder einer Mineralsäure, z.
B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Säureanhydrids, z. B. von Phosphorpentoxyd, und/oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten polaren Lösungsmittel, wie einem N, N-Dialkylamid, z. B. in N, N-Dimethylformamid oder -acetamid.
Dabei können nach Massgabe der angewendeten Mol- und Konzentrationsverhältnisse der verwendeten Oxalsäurekomponente und der Reaktionsbedingungen Oxalsäuremonoamide, Oxalsäureester-
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amide und/oder symmetrische oder unsymmetrische Oxalsäurediamide der allgemeinen Formel (Il) erhalten werden.
Gibt man beispielsweise zu einer Lösung der Aminkomponente der allgemeinen
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esters vor und gibt die Aminkomponente hinzu, so erhält man vorzugsweise Oxalsäureesteramide bzw. unsymmetrische Oxamide der allgemeinen Formel (il). Umgekehrt erhält man bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente, unter drastischeren Reaktionsbedingungen und/oder Vorlegen der Aminkomponente bei der Umsetzung mit Oxalsäurediestern, vorzugsweise symmetrische Oxamide der allgemeinen Formel (D.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) kann man beispielsweise herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel
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in der Ph und X'die angegebenen Bedeutungen haben und R" Nitro oder eine von der Gruppe der Formel RCONRs-verschiedene acylierte Aminogruppe bedeutet, die Nitrogruppe R" durch übliche
Reduktion, z. B. katalytisch oder mit einem Metall und einer Säure, z. B. mit Eisen und Salz- säure, oder Natriumhyposulfit in wässerigem Ammoniak, in primäres Amino oder eine acylierte
Aminogruppe R" durch übliche Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mine- ralsäure, z. B. von Salz- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Base, z.
B. von Natron- oder
Kalilauge, in eine Aminogruppe-NHRa überführt. Zunächst gebildetes primäres Amino kann leicht, z. B. mit einem Niederalkylhalogenid, zu-NHRa alkyliert werden.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche eine der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (1), oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.
Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Die pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate sind z. B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.
Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.
Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen
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Beispiel 1 : 1, 5 g 3-Acetyl-7-methoxyoxalylamino-4-methylcumarin werden in 20 ml Methanol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer wässerigen Sodalösung versetzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, in Äther aufgenommen und abfiltriert. Die ätherische Lösung wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so das 7-Methoxyoxalylamino-4-methylcumarin vom Fp. 248 bis 251 .
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : 1, 5 g 2-Hydroxy-4-amino-acetophenon werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und mit
0, 8 g Triäthylamin versetzt. Anschliessend tropft man unter Aussenkühlung 1, 4 g Oxalsäuremethylesterchlorid unter Rühren zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält so das 2-Hydroxy-4-methoxyoxalylamino-acetophenon, welches ohne Isolierung weiterverarbeitet wird.
2, 4 g 2-Hydroxy-4-methoxyoxalylamino-acetophenon werden in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 1, 6 g Acetylessigsäureäthylester in 20 ml Äthanol versetzt. Zu der Lösung werden 0, 9 g Piperidin gegeben. Anschliessend wird über Nacht bei 0 gerührt, das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, und man erhält 3-Acetyl-7-methoxyoxalylamincumarin.
Beispiel 2 : 3, 1 g 3-Carboxy-7-methoxyoxalylamino-4-methylcumarin werden mit 0, 5 g Kupferpulver verrührt und auf 220D erhitzt, wobei Kohlendioxyd entweicht. Nach Beendigung der Gasentwicklung lässt man abkühlen, nimmt mit Chloroform auf und filtriert vom Rückstand ab. Man erhält so das 7-Methoxyoxalylamino-4-methylcumarin vom Fp. 248 bis 250 C.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : 1, 7 g N- (2-Hydroxyphenyl) -äthylcarbamat und 2 g 2-Acetylmalonsäurediäthylester werden mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eiswasser gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Äthoxycarbonyl-7-methoxyoxalylamino-4-methylcumarin.
3, 1 g davon werden mit 20 ml 0, 1 N Natronlauge unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsprodukt mit 2 N Salzsäure angesäuert. 2, 2 g von dem so erhaltenen 7-Amino-3-carboxy-4-methylcumarin werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1, 6 Triäthylamin versetzt. Anschliessend werden unter Kühlen und Rühren 1, 4 g Oxalsäuremethylesterchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht nachgerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält so das 3-Carboxy- - 7-methoxyoxalylamino-4-methylcumarin.
Beispiel 3 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben erhält man : 4, 6-Dimethyl-7-methoxyoxalylaminocumarin, Fp. 222 bis 225 ,
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N-Äthyl-7-methoxyalylamino-4-methylcumarin, Fp. 136 bis 138 , N-Äthyl-7-oxaloamino-4-methylcumarin, Fp. 142 , N-Methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methylcumarin, Fp. 164 bis 165 , N-Methyl-7-oxaloamino-4methylcumarin, Fp. 162 bis 1640, 8-Methoxyoxalylamino-7-methoxy-4-methylcumarin, Fp. 228 bis 229 , 8-0xaloamino-7-methoxy-4-methylcumarin, Fp. 221 bis 222 , 6-Methoxyoxalylamino-7-hydroxy-4-methylcumarin, Fp. über 270 , 6-0xaloamino-7-hydroxy-4-methylcumarin, Fp. über 270D, 4, 6-Dimethyl-7-oxaloaminocumarin, Fp. 250 bis 2510,
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7-Oxaloamino-4-methylcumarin, Fp.
236 bis 238 , 7-Hydroxyacetamido-4-methylcumarin, Fp. 253 bis 254 , 4-Methyl-7-oxaloaminocumarin, Fp. 236 bis 238 , 6-Methoxyoxalylamino-3- (2-pyridyl)-cumarin, Fp. 240 bis 242 , 6-0xaloamino-3- (2-pyridyl)-cumarin, Fp. 240 (Zers.), 8-Methoxyoxalylaminocumarin, Fp. 222 bis 223 , 6-Hydroxy-4-methyl-5-oxaloaminocumarin, Fp. 221 bis 222 , 7-Oxaloaminocumarin, Fp. 249 (Zers.), Triäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylaminocumarin, Fp. 141 bis 142, 2 , Diäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylaminocumarin, Fp. 197 bis 1990, Monoäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylaminocumarin, Fp. 206 bis 2080,
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4-Methyl-7-methoxy-8-oxaloaminocumarin, Fp.
221 bis 222 ,
4-Methyl-7-acetoxyacetylaminocumarin, Fp. 266 bis 268 .
Anwendungsbeispiele :
1. Beispiel : Tabletten, enthaltend 0, 1 g 7-0xaloamino-4methylcumarin, werden wie folgt hergestellt :
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten) :
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<tb>
<tb> 7-Oxaloamino-4-methylcumarin <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> Weizenstärke <SEP> 73 <SEP> g <SEP>
<tb> Kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 13 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> g <SEP>
<tb> Talk <SEP> 12 <SEP> g <SEP>
<tb> Wasser <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
Das 7-0xaloamino-4-methylcumarin wird mit einem Teil Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0, 25 g (mit Bruchkerbe) verpresst.
In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der in den Beispielen 1, 2 und 3 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
2. Beispiel : Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2% ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
Zusammensetzung :
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<tb>
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 4-Methyl-7-oxaloaminocumarin <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamintetraessigsäure- <SEP>
<tb> - <SEP> Dinatriumsalz <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
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Herstellung
Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2 n Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst.
Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.
In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen enthaltend eine Zielverbindung eines der Beispiele 1, 2 und 3 als Wirkstoff hergestellt werden.
3. Beispiel : Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
Zusammensetzung :
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<tb>
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 4-Methyl-7-oxaloaminocumarin-natrium <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamintetraessigsäure-Di- <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Herstellung Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das
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tene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.
In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen enthaltend eine andere Zielverbin-
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stoffes enthaltende Kapseln können z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
Zusammensetzung :
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<tb>
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 7-Methoxyoxalylamino-4-methylcumarin <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Lactose. <SEP> feinst <SEP> gemahlen <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
Herstellung
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt. In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine Zielverbindung gemäss einem der Beispiele 2 und 3 hergestellt werden.
5. Beispiel : Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffs enthaltende Kapseln können z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
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<tb>
<tb> :Wirkstoff. <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 3. <SEP> 4-Dimethyl-7-oxaloaminocumarin <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Lactose, <SEP> feinst <SEP> gemahlen <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
Herstellung
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt. In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine andere Zielverbindung gemäss einem der Beispiele 1 bis 3 hergestellt werden.