CH640231A5

CH640231A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.

Info

Publication number: CH640231A5
Application number: CH156783A
Authority: CH
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-31
Filing date: 1983-03-22
Publication date: 1983-12-30
Also published as: US4309353A; AU2837077A; CH640527A5; GT198302906A; NO772997L; AR218878A1; ES471744A1; CS202080B2; AT371462B; PT66949A; PL200583A1; PT66949B; GB1561731A; JPS6160072B2; ATA54480A; ATA624577A; ES471742A1; ATA54380A; ZA775252B; CS202083B2

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

O Rj

11 1 ^

R-C-N-PhC^ I (I),

^-0

worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi =CR2 bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Hetero-arylrest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischén oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy.

Ein aliphatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, substituierter aliphatischer Alkohol, als welcher z.B. ein Niederalkanol in Betracht kommt, oder ein cycoaliphatischer Alkohol, z.B. ein 5- bis 8gliedriges Cycloalkanol. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopro-poxy- und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls

640231

substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a- und ß-Phe-nylniederalkoxycarbonyl, wobei als gegebenenfalls substituiertes Phenyl und als Niederalkoxy insbesondere die nachstehend genannten in Betracht kommen, z.B. Benzyloxy- und a-sowie ß-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8gliedriges CycloaK koxycarbonyl, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxycarbonyl.

Ein aromatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom Glied eines carbo-cyclischen oder heterocyclischen aromatischen System ist, beispielsweise ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenol oder ein durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Hydroxypyridin. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Phe-noxy-, Tolyloxy-, Anisyloxy- und Chlorphenoxycarbonyl, sowie 2-, 3-, 4-Pyridyloxycarbonyl.

Amidiertes Carboxy weist als Aminogruppe beispielsweise eine freie oder eine durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituierte Aminogruppe auf.

In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl, das durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann, oder z.B. 5- bis 8gliedriges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, z.B. methyliertes, gegebenenfalls monooxa-, -aza- oder -thianaloges 4- bis 7gliedriges Alkylen, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentamethylen. Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt: Mono- oder Diniederalkylcarbamyl, wie N-Methyl-N,N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkyl-carbamoyl, wie N-Benzyl- oder N-(l- oder 2-Phen-äthyl)-carbamyl oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho-lino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, z.B. 4-Methyl-piperazinocarbonyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben und/oder an zwei benachbarten Ringatomen durch eine Gruppe -OX- der angegebenen Bedeutung substituiertes Phenyl. Durch einen solchen Rest substituierte Carbamylgruppen sind beispielsweise N-Phenyl-, N-Tolyl-, N-Anisyl-, N-Chlorphenyl- und N-Naphthylcarbamyl sowie Gruppen der Formel

-CONR3-Ph —O

zu nennen.

Die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes 1,2-Phenylen Ph kann ausser dieser Gruppe noch mindestens einen, z.B. einen oder zwei, weitere Substituenten, als welche beispielsweise Niederalkyl, wie die nachstehend genannten, z.B. Methyl, Niederalkoxy, wie die nachstehenden, z.B. Methoxy, Halogene, wie die nachstehenden, z.B. Chlor, und Trifluormethyl in Betracht kommen, aufweisen.

Acyl ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure oder von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl.

Von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.

Von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640231

dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl, wie freies oder wie vorstehend angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy, z.B. Carboxy, Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Carbamyl.

Gegebenenfalls veräthertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einem Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol veräthertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder Phenoxy.

Gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einer Nideral-kancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure verestertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalka-noyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

3- bis 5gliedriges Niederalkylen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Propylen-1,3, Butylen-1,4, Pentylen-1,5 oder 2- oder 3-Methylbutylen-l,4.

In einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus.

Ein solcher Rest ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Niederalkylrest, ein cyclo-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Adamantyl oder monocyclisches 5- bis 8gliedriges Cycloalkyl oder Cycloal-kenyl, z.B. 1-Cycloalkenyl. Als Beispiele für solche Reste sind insbesondere zu nennen: Methyl, Äthyl, Isopropyl und Butyle, Benzyl und Methyl-, Methoxy- und Chlorbenzyle, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Cycloheptyl und 1-Cycloheptenyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest weist beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, auf und ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie eines der nachstehenden, oder ein 5- oder 6gliedriger, ein Stickstoff*, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisender Heteroarylrest, wie beispielsweise einer der nachstehenden. Beispiele sind vor allem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes Phenyl oder Pyridyl.

Vor- und nachstehend gilt:

Gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Benzoyl, Benzoyloxy und aromatischen Alkoholen ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z.B. ein-oder zweifach, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene, z.B. die nachstehend genannten, Hydroxy sowie Trifluormethyl in Betracht kommen, wie Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Anisyl, 0-, m- oder p-Chlorphenyl oder 2,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl.

Gegegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und solches in heteroaomatischen Akoholen weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatom(e) bis zu zwei Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome auf und ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes Pyridyl, Thienyl oder Furyl, wobei als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogene, vor allem jeweils die nachstehend genannten in Betracht kommen, wie Pyridyl-2, -3 oder -4,6-Methylpyridyl-2,6-Methoxypyridyl-2- oder 3-Thienyl.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.- oder iso-Butyl.

Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopro-poxy, Butoxy oder Amyloxy.

Niederalkanoyl sowie solches in Niederalkanoyloxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R: und/oder R2 für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen z.B. Trimethylamin, Triäthyl-amin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Gooseund Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der immunologisch induzierten Histaminfreisetzung, z.B. aus Peritonealzellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestierten Ratten in vitro (vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) im Druck). Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstrilctionsmo-dellen hochaktiv, wie sich z.B. im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 3 mg/kg i.v. anhand der durch IgE-Antikörper ausgelösten Bronchokonstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i.v. anhand der durch IgG-Antikörper induzierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die Verbindungen der Formel I sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4-oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes,

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 231

6

z.B. Äthylthiocarbonyi. Derartige Gruppen Xi können hydrolytisch in die Oxalogruppe überführt werden.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen oder vorzugsweise sauren Hydrolysemittels, wie eines Alkali-metallhydroxydes, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,

oder vorzugsweise einer Protonensäure, vorzugsweise einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, z.B. von Essigsäure oder p-ToluoIsulfonsäure.

So kann man beispielsweise eine beliebige funktionell abgewandelte Oxalogruppe X: durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, oder eines Alkalime-tallhydroxides, z.B. von Natron- oder Kalilauge, bei der Hydrolyse von Cyanocarbonyl- oder von Thiooxalogruppen zur Oxalogruppe vorzugsweise sauer und/oder in Gegenwart eines Oxydationsmittels, z.B. von Wasserstoffperodix, in die freie Oxalogruppe überführen. Dabei arbeitet man erforderlichenfalls in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, Keton oder Äther, z.B. in Äthanol, Aceton oder Dioxan, und/oder unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. bei etwa 0°C bis etwa 100°C.

Eine veresterte Oxaloylgruppe Xi kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, bei-. spielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zur freien Oxalogruppe Ri-CO- überführt werden.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

So kann man beispielsweise eine freie Carboxylgruppe R in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einem gegebenenfalls durch gegegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl substituierten Diazoniederalkan oder Trinieder-alkyloxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Dinieder-alkylcarboniumsalz, wie Hexachloroantimonat oder Hexa-fluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester, z.B. einem Niederalkancarbonsäureester, Triniederalkylphosphit, Diniederalkylsulfit oder dem Pyro-carbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure- oder Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, des entsprechenden Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.

Die Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer Protonensäure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzol-sulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasser-bindenden Mittels und/oder unter destillativer, z.B. azeo-troper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z.B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Ausge-s hend von einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von io Natrium- oder Kalium- oder Calciumhydroxid oder -car-bonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin, und/oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einer der vorstehenden tertiären Stickstoffbasen oder eines polaren Lösungsmittels, z.B. in Dits methylformamid, und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z.B. von p-Toluol-sulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, z.B. 20 von Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erfolgen.

Eine freie Carboxylgruppe R kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoff-25 atom aufweisenden Amin in üblicher Weise, unter Dehydra-tisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z.B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.

30 Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R können aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl ist, zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise mittels eines 35 Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z.B. mittels Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder Thioylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d.h. Ester mit elektronenanziehenden Struk-40 turen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z.B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z.B. wie nachstehend für die Umesterung, 45 Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter und amidierter Carboxylgruppen R beschrieben, mit einem entsprechenden Alkohol, Ammoniak oder dem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin zu der gewünschten Gruppe R umsetzt.

so In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann man weiterhin gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R2 ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe R2 durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abge-55 wandelten Carbonsäure, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, zu einer mit einer Carbonsäure veresterten Hydroxygruppe Ri und/oder R2 verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederal-kylierungsmittel, zu einer verätherten Hydroxygruppe, z.B. 60 einer Niederalkoxygruppe, Ri und/oder R2 veräthern.

Eine funktionell abgewandelte Carbonsäure ist dabei beispielsweise ein Anhydrid, wie das symmetrische Anhydrid derselben, oder ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ein reaktionsfähiger 65 Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl-oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazol.

POOR QUALITY

5

640 231

io gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi =CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6glied-riges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Penta-methylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, 1,2-Phe-nylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel 20 Ia

Bedeutungen haben und Ri' und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl bedeuten, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic ló\ /\ /% A

• e o

I II I

r7A/V\

(Ic),

15

R1 I 2

worin einer der Reste Ró und R7 eine Gruppe der Formel Ro'-CO-NH-, in der Ro' Carboxy darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, in freier From oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel

-C-NH-Ph'

1

(Ia),

2SR'-P

(III),

andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib 0

30

0 II

R -C-NH-Pn' II

0 Vv

(Ib) ,

40

45

50

worin jeweils Ro Carboxy bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH- enthaltendes, zusätzliches gegebenenfalls wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' und R2' gemeinsam Tri-, Tetra- und Pentamethylen bedeuten oder Ri' Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R2' eine der für Ri ' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, bedeutet, wobei als Substituenten von zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl Ri ' und/oder R2' Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur 55 Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin Ro Carboxy bedeutet, Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe Ro-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, Hydroxy oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Rr' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Acetyl, Phenyl oder Pyridyl ist, und R2' eine der für Ri' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, bedeutet, andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin Ro und Ph' die vorstehenden

60

65

worin R' eine Gruppe der Formel X1-NR3- und Xi eine funktionelle abgewandelte Oxalogruppe bedeutet, die als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, die Cyanogruppe, eine Iminoester-, Iminoäthergruppierung, eine Amidinogruppe, eine mit einer Halogenwasserstoffsäure veresterte und/oder mit einem Niederalkanol verätherte Orthosäuregruppierung oder eine gegebenenfalls veresterte Thiocarboxylgruppe,

oder gegebenenfalls zusätzlich als funktionell abgewandelte a-Carbonylgruppierung Thioxomethylen, Iminomethylen oder eine veresterte und/oder verätherte Dihydroxymethy-lengruppierung aufweist, R' durch Hydrolyse in die Gruppe der Formel RCO-NR3- überführt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Veresterte und/oder verätherte Dihydroxymethylgruppie-rungen sind beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, veresterte und/oder mit einem Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol, verätherte Dihydroxymethylengruppen. Als Beispiel seien vor allem Dihalogenmethylengruppierungen, die Dichlormethylen, Niederalkoxyhalogenmethylengruppierungen, wie Methoxy-oder Äthoxychlormethylen oder Diniederalkoxymethylen-gruppierungen, wie Dimethoxy- oder Diäthoxymethylen, genannt. Veresterte oder amidierte Carboxylgruppen haben die eingangs genannten Bedeutungen. Anhydridisierte Car-boxygruppen bedeuten z.B. Halogen-, z.B. Chlorcarbonyl.

Iminoestergruppierungen sind z.B. Imid- bzw. Amidhalo-genidgruppierungen, z.B. Iminochlor- oder Aminodichlor-methyl, Iminoäthergruppierungen, z.B. Niederalkyl- oder Niederalkyleniminoäthergruppierungen, z.B. Methoxy- oder Äthoxyiminomethylen, 4,4- oder 5,5-Dimethyloxazolinyl-(2) oder 4,6,6-Trimethyl-dihydro-oxazinyl-(2). Amidinogruppen sind z.B. Amidino- oder Niederalkyl-, z.B. Methylamidino. Mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, veresterte und/oder mit einem Niederalkanol verätherte Orthosäuregruppierungen sind z.B. Triniederalkoxy-, Niederalkoxyhalogen- oder Trihalogenmethylgruppen, vor allem Trimethoxy- oder Triäthoxymethyl, Äthoxydichlor-methyl oder Trichlormethyl, und gegebenenfalls veresterte Thiocarboxylgrupen z.B. Niederalkylthiocarbonylgruppen,

POOR QUALITY

VerätherndeTwittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organisches Sulfonsäuren, z.B. mit p-Toluol-, p-Brom-benzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoal-kane. Als veräthernde Mittel sind insbesondere Niederal-kylchloride, -jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederal-kylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methyl-fluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-toluol-, -p-brombenzol-, -methan- oder -äthansul-fonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzung mit, vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmittel, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Diazoalkan z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Tetra-hydrofuran, oder bei der Verwendung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quanternären Stickstoffbase, z.B. von Pyridin, oc-Picolin, Chinolin, Triäthyl-amin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhy-droxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -Chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkyl-halogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/ Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50 bis 150°C oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen —20 und -100°C.

Umgekehrt kann man auch veräthertes oder vor allem verestertes Hydroxy R2 in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Jodwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol oder Essigsäure, in Hydroxy umwandeln.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung Acyl R2 und/oder vor allem Ri durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Carboxygruppe R2 und/

oder vorallem Ri in üblicher Weise, z.B. thermisch, decarbo-xylieren oder die Acylgruppe Ri einer Carbonsäure in üblicher Weise, wie durch Einwirkung basischer Mittel, wie von Alkalien z.B. von unverdünnter Natronlauge oder vor allem Sodalösung, vorzugsweise von etwa 5%iger Sodalösung, abspalten.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. als Isomeren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematge-mische, vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden,

649 231

beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemi-schen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenene Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z.B. solche, worin R, Ri und/oder R2 für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/ oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel III können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel

H-NR3-P.i1 I (II)

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer entsprechenden Säure, z.B. der Formel Xi-OH (lila) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe R0-NR3- bedeutet, überführt.

Funktionelle Derivate von Säuren der Formel lila sind vor allem eine veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamyl, z.B. Carbamyl oder Imidazolyl-l-car-bonyl, oder Halogencarbonyl, z.B. Chlor- oder Bromcar-bonyl, oder eine Grtippe der Formel -CON3 oder CON2® Hai® enthaltende Säurederivate. Als Beispiele für Säuren der Formel lila und deren funktionelle Derivate seien insbesondere genannt:

Als funktionelle Derivate von Säuren der Formel lila kommen z.B. Oxalsäurediniederalkylester, Oxalylhaloge-nide, wie Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Triniederal-koxy- und Dihalogenniederalkoxyessigsäureniederalkyl-ester, wie Oxalsäuretetraäthylester oder Dichloroxalsäuredi-äthylester, Oxalsäureiminodialkylester, wie Oxalsäuremono7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640231

8

oder -diiminodiäthylester, Oxalsäureamidine, wie N-Nieder-alkyloxalsäureesteramidine, Oxalsäuredithioniederalkyl-, wie -dimethylester, Cyanoformylchlorid oder Cyanogen in Frage.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel lila und deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z.B. von Phos-phorpentoxid, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z.B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 100°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff.

Als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Imino-äthergruppe aufweisende funktionell abgewandelte Oxalogruppe können umgehend von der entsprechenden Cyano-carbonylverbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol, z.B. Aminoniederalkanol, hergestellt werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Supposito-rien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphat, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvi-

nylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregu-lier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrund-masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atem wege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Ver-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

640231

Wendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 20 mg bis etwa 1200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

1 g 4-Methyl-7-trichloracetamido-cumarin werden in 100 ml Äthanol von 100 ml 25%ige Natronlauge 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum abgezogen, der wässrige Rückstand mit 2n-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene 4-Methyl-7-oxalo-amino-cumarin vom Fp. 236-238° (Zers.) abgesaugt.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

63 g Trichloracetylchlorid in 400 ml Toluol werden vorsichtig mit einer Lösung von 30,6 g 7-Amino-4-methyl-cumarin in 1000 ml Toluol versetzt. Man lässt 16 Stunden unter gelindem Erwärmen nachrühren, dampft unter vermindertem Druck ein, saugt ab und kristallisiert aus Toluol um. Man erhält so das 7-Trichloracetamido-4-methyl-cumarin.

Beispiel 2

12,3 g 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin werden in 500 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 7,5 g Triäthanolamin und kocht, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird im Vakuum eingeengt. Das ausgefallene Triäthanolammonium-salz von 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin schmilzt bei 141-142,5°.

In analoger Weise erhält man das Diäthanolammonium-salz, Fp. 197-199°, und das Monoäthanolammoniumsalz, Fp. 206-208°.

Beispiel 3

3 g 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin werden durch Erwärmen in 30 ml Dimethylformamid gelöst und mit 10,2 ml 1 normaler Natronlauge versetzt. Die entstandene Suspension wird mit 50 ml Wasser verdünnt und über Nacht gerührt. Das so erhaltene Natriumsalz des 7-Oxaloamino-3-phenyl-cumarins wird abgenutscht, nachgewaschen und getrocknet. Es schmilzt bei über 270°.

Beispiel 4

In analoger Weise wie im Beispiel 3 erhält man ausgehend von 4-Methyl-7-(4-methylcumaryl-7)-aminooxalylamino-cumarin das Natriumsalz des 4-Methl-7-oxaloamino-cumarin, Fp. über 300°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:

10,5 g 7-Amino-4-methyl-cumarin werden in 6 g Triäthyl-amin und 70 ml Dimethylformamid gelöst und unter Aussen-kühlung und Rühren tropfenweise mit 3,8 g Oxalylchlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, giesst auf Eiswasser, säuert mit 2n-Salzsäure auf pH=5-6 an und nutscht ab. Das kristalline Material wird in Äthanol aufgeschlämmt, in der Wärme digeriert und abgenutscht. Man erhält so 4-Methyl-7-(4-methylcumaryl-7)-aminooxalyl-amino-cumarin. Dieses Produkt wird nochmals mit Dimethylformamid digeriert und erneut abgenutscht. Es schmilzt bei über 300°.

Beispiel S

In analoger Weise wie in Beispiel 1-4 beschrieben erhält man:

4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin Natriumsalz, Fp. 236-238°, N-Äthyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin, Fp. 142°, N-Methyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin, Fp. 162-164°, 8-Oxaloamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, Fp. 221-222°,

6-Oxaloamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, Fp. über 270°, 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin, Fp. 250-251°,

7-Oxaloamino-4-methylcumarin, Fp. 236-238°, 4-Methyl-7-oxaloaminocumarin, Fp. 236-238° 6-Oxaloamino-3-(2-pyridyl)-cumarin, Fp. 240° (Zers.),

6-Hydroxy-4-methyl-5-oxaloamino-cumarin, Fp. 221-222°,

7-Oxaloaminocumarin, Fp. 249° (Zers.), Triäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-cumarin, Fp. 141-142,2°

Diäthanoiammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-cumarin, Fp. 197-199°,

Monoäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-cumarin, Fp. 206-208°,

4-Methyl-7-methoxy-8-oxaloamino-cumarin, Fp. 221-222°.

Anwendungsbeispiele:

Präparat 1

Tabletten, enthaltend 0,1 g 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin 100 g

Lactose 50 g

Weizenstärke 73 g

Kolloidale Kieselsäure 13 g

Magnesiumstearat 2 g

Talk 12 g

Wasser q.s.

Das 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nachmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g (mit Bruchkerbe) verpresst.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der in den Beispielen 1-5 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Präparat 2

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Lösung

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 231

10

eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin 2000 mg Stabilisator, z.B. Äthylendiaminteträesssigsäure-

Dinatriumsalz ' 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg

Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen, enthaltend eine der in den Beispielen genannten Zielverbindungen als Wirkstoff, hergestellt werden.

Präparat 3

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoff kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslö-5 sungen enthaltend eine andere Zielverbindung der Beispiele 1-5 als Zielverbindungen hergestellt werden.

Präparat 4

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes io enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin 15 Lactose, feinst gemahlen

25 g 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt, das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 20 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine Zielverbindung gemäss einem der Beispiele hergestellt werden.

25 Präparat 5

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin-natrium

Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung

Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel

30 Zusammensetzung Wirkstoff, z.B. 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin 25 g 2000 mg Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

35 Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine andere Zielverbindung gemäss einem der 40 Beispiele 1-5 hergestellt werden.

B

Claims

POOR QUALITY 640231 - - PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

Ó Rj

11 1

R-C-N-Ph<^ [ (I)

worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phe-nylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi=CR2 bedeutet, in der Ri und R: unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-rest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R: auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und Rj Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

R'-PE j (III),.

worin R' eine Gruppe der Formel X1-NR3- und Xi eine funktionell abgewandelte Oxalogruppe bedeutet, die als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, die Cyano-gruppe, eine Iminoester-, Iminoäthergruppierung, eine Ami-dinogruppe, eine mit einer Halogenwasserstoffsäure veresterte und/oder mit einem Niederalkanol verätherte Ortho-säuregruppierung oder eine gegebenenfalls veresterte Thio-carboxygruppe oder gegebenenfalls zusätzlich als funktionell abgewandelte a-Carbonylgruppierung Thioxomethylen, Imi-nomethylen oder eine veresterte und/oder verätherte Dihy-droxymethylengruppierung aufweist, R' durch Hydrolyse in die Gruppe der Formel RCO-NR3- überführt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

2

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und R2' eine der für Ri ' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi =CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalka-

, noyl, Benzoyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform, herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy bedeutet, pH die Gruppe R-CO-NR3-enhaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi =CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalka-noyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis ógliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Hete-roaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R: auch gegebenenfalls mit einer Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

Rl

R -C-Nli-Ph* I Uà),

\A '

0 No worin jeweils Ro Carboxy bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' und R2' gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder Ri' Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phènyl oder Pyridyl bedeutet und R2' eine der für Ri' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Nieder-alkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl Ri' und/oder R2' Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

0

° /s/i

R -C-NH-Ph1 II (Ib),

o \ • '

worin jeweils Ro Carboxy bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' undR2' gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder Ri' Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R2' eine der für Ri ' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Nieder-alkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl Ri' und/oder R2' Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

6\ ^ \/ 3

Î lì I (Ic),

• • •

worin einer der Reste Rò und R7 eine Gruppe der Formel Ro' -CO-NH-, in der Ro' Carboxy darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, in freier Form oder in Salzform darstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch 4 definierten allgemeinen Formel Ia, worin Ro Carboxy bedeutet, Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe Ro-CO-NH- enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy, oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' Wasserstoff,

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ic

R • • R

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-Methoxy-4-methyl-8-oxaloamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.