CS202082B2

CS202082B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran

Info

Publication number: CS202082B2
Application number: CS783854A
Authority: CS
Inventors: Pier G Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-31
Filing date: 1978-06-13
Publication date: 1980-12-31
Also published as: SE437026B; NZ185052A; FR2364913A1; JPS6160072B2; ATA624577A; DK385677A; FI772565A7; SE7709733L; AU2837077A; CS202079B2; ES471746A1; ES471744A1; AT371460B; SU741797A3; MY8400089A; ES471745A1; CS202085B2; CH639967A5; HU182937B; SU786897A3

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů benzopyranu

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I

(I) v němž

И znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanqlem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce

nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikovanou nebo alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu,

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsíOiuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována-alkylovou skupinou s 1 až 7 ' atomy uh.íku, alkoxyskipinou s 1 až 7 atomy uh-íku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,

X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRr-, ve které

Rl a Rg-zna&enají nezávisle na sobě vodík, - alkernoylovou skupinu s . 1 až 7 atomy . uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy UhLíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu a 1 až 7 atomy uh.íku nebo popřípadě Лkylem s 1 až 7 atomy uhLíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uh.íku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo p;yridylový zbytek nebo znamení společně 3- až 5-ělenný alkylenový zbytek se 3 - až 7 atomy uhlíku a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu, jlkjnoyl.oxyskupinu se 2 až 7 . atomy uilíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s- 1 až 7 - atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 -až 7 atomy uhlíku, a

Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 at(my uhlíku, ve volné formě nebo ve -formě solí, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické přípravky, které tyto sloučeniny - obes^uj a jejich μου^Κί.

Karboxyskupinou nstnrlfiOovшt alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylakkmolm s 1 až 4 atomy uhlíku v jlkanlllvé čássi, který je popřípadě substituován alkylové skupinou s 1 až 7 atomy uh.íku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, ^^^oxysku^^nou nebo/a halogenem, je například metho^qy, ethox^-, is^Topo^y- a bu^tox^l^i^irbc^r^y^y.

Skupinu R-CO-NR^- U^c^e^a^hujc^^í 1,2-fenylenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden nebo dva další sut?sSittnnty, jakožto které přicházejí v úvahu například alkylový - zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedeiý, - například meUwl, alkoxyskupina a 1 . až 4 atomy uh.íku, - jako dále uvedená, například methozxyslkipina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor.

Alkanoylovou skupinou s 1,až 7 atomy uhlíku je například skupina acetylová,- propily- lová, butyrylová nebo piojllyíloá.

Alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku ntUnrifilovодlu hydrox^ethylovou skupinou - je alkoxymetltylová skupina obesa^ic^ 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxyskupině a hydrosymetlhylovou skupinou esterifUovanou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je jlkjnoyloχymetUylová sku' plna lb8sautjcí 1 - až 7 atomů u^íku v al kanálové čássi.

Alkanoyloxyskupino.u s 1 až 7 atomy uhlíku je například acetoxyskupina nebo 'prlpilyyll·xyskupina.

3- až 5-členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propyeeno5ýfa zbytkem, 1,4-Sutynenovým zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-teeС^уПсши^ zbytkem.

Popřípadě, jak uvedeno, subs tipovaným fenylovýta - nebo pyridylovýfa zbytkem je například popřípadě methylem, metho^skupinou nebo chlorem substituovaný feny! nebo pyridyl.

Pro shora uvedené a dále uvedené platí:

Poopípadě/jak uvedeno ^^Βϋ^ονίΜ^ fenylemjakož i fenylem v případně substituované Ьпп2оу1^ skupině nebo v b^i^:^i^j^2Loxysk^]^:ině je například popřípadě jednou nebo nekonk^áte, například jednou nebo dvakrát, substituovený fenyl, přičemž, jako substituenty přicházejí v úvahu především alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhLÍku nebo halogeny, , například jak jsou uvedeny dále, jakož i hydroxp slupina, jako je fenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-nisyl,.o-, m- nebo p-chlorfeny! nebo 2,4-, 3,5- nebo

2,6-Cichlorfervl·

Popřípadě, jak uvedeno_?substtthvvf]ým · pyridyovým zbytkem . je například popřípadě jednou nebo několikráte subísti^^c^i^aný pyridylový ' zbytek, · jako ' 2-pyridyl, 3-pyridpl nebo 4-pyridyl_r6-г^Уу 1-2-pyridyl nebo 6-merhi>oy-2-pyridyl.

Alkylový zbytek s ’ 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může . mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je mettyl, ethyl, proppl nebó n-butpl nebo dále isopropyl, sek. nebo isobutyl.

Alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhLíku,jakhž i alk^oxyskup:ina v alkoxymethylové ' skupině, obsíahijící 1 až 7 atomů uhlíku v al.k^oxplové části, obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako'je methoxpskupifá, ethoxyskupina, propox^isk^j^i-na, isopropoxyskupina, butoKyskupina nebo amrloxpskupina.

Alkanoylové skupina s 1 až . 7 atomy uhlíku,jakož i aL^k^anoylová skupina v , alkanoploxyskupině s ' 1 · až 7 atomy uhlíku·a v llkanhyloxymethylové skupině s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části, obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může·mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina metylová, propionylová, butyryl^ová nebo isobutprplová.

Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chLor nebo brom. .

Solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R, nebo/a Rg znamema! karboxylovou skupinu, jsou soli s bázemi, především příslušné farmaceuticky pou^telné· soli, jako jsou soli s alkaicdými kovy nebo s kovy alkalických zemn, například soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, dále ·amoniové solí s amoniakem a s aminy, jako . s nižšími alkyl aminy nebo hydrorxpnnžšDalkpl. aminy, například s trimethylminem, ίΓ^ϋγΙ^ήπθΏ pebo s di- nebo tri-(2-hydroxyethpl)minem. '

Nové sloučeniny maj cenné · Olrrmlkologické vlastnosti. Zejména vykazuj antialergické účinky, které byly prokázány například na ·kryse v dávkách od · asi 1 až · do asi 100 · mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní 1пи0у11х1 (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsaH . Goose a Blair, Immudogy, sv. 16, str. 749 <1969), přičemž pasivní kožní 1П80р11хг byla vyvolána způsobem, který Ovary, Progr. Allergp, sv. 5, str. 459 (1958). Uvedené lákly způsobují dále izhibici imunologicy nuvolňování histiminu, například z sθríthfrálfính . buněk · krys infikovaných in vitro · Nippostronysplus brasilíensís (srov. a dulši, Intern. Arch. Allex'gy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné při. různých brofchokohfSrikčfích moodeech, jak se dá·prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 · do · asi 3 mg/kg í«v. · pomocí bronchokohfSrikcr · u krysy, která byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg í.v. pomooí bronchokonntrikce u moočete, která byla·vyvdána IgG-ppohilátkhu. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž soujitrlfé jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě a profylaxí alergických onemoonnnn, jako je astma, a to jak astma vyvolané · vnějšítai faktor-p^tak í astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických onemohnfnf, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.

Vynález·se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž

R · znamená karboxis^^^inu, hydroxymeethylovou skupinu, karboxiskupinu rstrrOikhovínlhu alklfhlem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo etherfikovvanou hydr.oxymethylovhu skupinu nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy^uhhíku nebo skupinou vzorce

kde Ph a X mají dále uvedené významy, mono- něho alkylem s 1 až 7 atomy Uhlíku disubstituověrnou karbamoylovou skupinu,

Ph· .znamená skupinu R-CO-NR^- obbsaujííí, popřípadě jak uvedeno dále, substituovsnou 1,2-feryHenovou skupinu,

X znamená skupinu -^CO-CRf=CRg~, ve které

Rf a Rg znamenaj nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy· Uhlíku, jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až · 4 atomy Uilíto, jako mettul, nebo popřípadě jak uvedeno dált^substijuoverý fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně předatavvj tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy míku, jako methooxyskupinu, a

Rj znamená·vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy Unlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházej v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako βθ^Ι, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy Uhíku, jako methooxyskupina, halogen, jako · chlor a Uydroxytkupina, ve volné formě nebo· · ve formě sooi.

Vynález se dále· týká zejména jednak sloučenin' obecného vzorce la

(Ia) a jednak sloučenin obecného vzorce lb

v nichž .

R znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy UhLíku v alkoxylové SásU, jako methooqy- · nebo ethoxykarbonylovou skupinu, tydroxymettylovou skupinu nebo alkoxymettylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoKyskupiné,·jako methoxy- nebo ethoxymettylovou skupinu, nebo alkanoyloxymettylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v·alkanoylové čássi, jako acetoxymettylovou stopinu,

Ph' znamená 1,2-fetyeenovou skupinu, která obsahuje skupinu Rq-CO-NH- a která · je navíc popřípadě substituována, jak·uvedeno dále,

Rf* a Rg znanennaí společně tri-, tetra- nebo penta-mettylenovou stopinu nebo

Rf* znamená vodík, ·alkEnoylovou stopinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako a^t^Lovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako mettylovou·skupinu, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou rentovou nebo pyridylovou stopinu a

Rg znamená některý · z významů uvedených pro Rf* nebo znamená tydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy Uilíku, jako methosqrskupinu, přičemž · jako ^Ьь^^г^ případně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph* a substiUuováného fenylového· a pyridylového zbytku Rf* nebo/a Rg přicházej v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy Uilíto, jako mettylová stopina, alkoxltkupiea s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxystopina, halogen, jako chlor nebo/a tydroxyskupina, vždy ve volné formě nebo ve formě · scoi.

Vyyniez se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němž

R_o znamená karboxyskupinu nebo' alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxrslnipinš, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu nebo· hydroxymethylovou skupinu,

-Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Rq-CO-NH- a·která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,

R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alksnoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu- nebo acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a

Rg má některý z významů uvedených pro R, nebo znamená · hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v·němž

Rq a Ph* mají shora uvedené významy a „

Rj a Rg · znamenaaí nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy · dnlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.

Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ic

v němž jeden ze zbytků Rg a Ry znamená skupinu vzorce R*-CO-NH-, ve·které

Rq znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části s celkem až 5 atomy· uhlíku, jako je? methoxynebo ethoxykarbonylová skupina nebo hydroxyrnetýlová skupina, a druhý znamená vodík, a

Rj a R^ znai^ee^aj:í nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh.íku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.

* Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známými metodami.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tfo, že se sloučenina obecného vzorce II ·

(II)

v němž buá Yj znamená skupinu -CRgsCRj-Yg, popřípadě -CO-CR^CRg-Y^a

Yg znamená popřípadě etherifikovenou nebo karboxylovou ýselinou esterifikovirnou ýdroxylovou skupinu, nebo Yj znamená vodík a *

Yg znamená skupinu -O-GRg=CR₁-Yj,popřípadě -O-CO-CR^eCRg-χ, nebo R znamená skupinu -C(O)Y^ a

Yg znamená skupinu -Ο-Ο(Ο)-Υθ, a

Y-} znamená popřípadě funkčně obměněnou karboxylovou skupinu,

Y4 znamená popřípadě etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxyskupinu, přičemž skupina -CO-CR^CRg-OH, popřípadě skupina -O-CO-CRj=CRgOH, může být přítomna taká v tautomerní oxoformě znázorněné vzorci -CO-CHRj-C(O)-Rg, popřípadě -O-CO-GHRj-C(O)-R₂, jeden ze zbytků Y^ a Yg znamená skupinu -CHgR₁ a druhý znamená skupinu Rg nebo etherifikovanou hydroxyskupinu, a R, Ph, Rj, Rg a R3 mají shora uvedené významy, nebo sůl této sloučeniny intramolekulárně cyklizuje, a v popřípadě získané sloučenině obecného vzorce I*

R-C-Á-Ph . ^(I·'⁵ v němž Xj znamená skupinu -C(=Y₀)-CR=CRg- a

Y_Q znamená funkčně obměněnou oxoekupinu, se skupina Y_Q převede na oxoskupinu, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a popřípadě se provede jedna nebo několik uvedených fakultativních přídavných operací.

Funkčně obměněnou karboxylovou skupinou je například kyanoskupina nebo esterifikovaná nebo anhydridisovaná karboxyskupina. Esterifikovanou karboxyskupinou je výhodně karboxylové skupina esterifikovaná nižším alkanolem, s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina. Anhydridieovanou karboxyskupinou je například karboxyskupina anhydridisovaná karboxylovou kyselinou, jako alkankarboxylovou kyselinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové části nebo případně substituovanou benzoovou kyselinou, nebo halogenovodíkovou kyselinou, například acetoxykarbonylová skupina, benzoyloxykarbonylová skupina nebo brom-, popřípadě chlorkarbonylová skupina.

Funkčně obměněnou oxoskupinou Y_Q je například thioxoskupina nebo především iminoskupina, výhodně primární iminoskupina, která může být přítomna také ve formě adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu.

Etherifikovanou hydroxyskupinou je například alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Esterifikovanou hydroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná karboxylovou kyselinou nebo reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina.

Hydroxyskupinou, která je esterifikována karboxylovou kyselinou^je například alkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovaná benzoyloxyskupina, například acetoxyskupina nebo benzoyloxyskupina.

Reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná minerální kyselinou, jako kyselinou halogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, nebo organickou sulfonovou kyselinou, například kyselinou methansulfonovou, benzensulfonovou, p-brombenzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou.

Solemi sloučenin obecného vzorce II jsou zejména soli s kovy, jako jsou soli s alkalickými kovy, například soli sodné nebo soli draselné, odvozené od sloučenin s fenolickou hydro xyskupinou Yg, karboxylovou skupinou Yj nebo/a R, enolickou·hydroxyskupinóu Y^ nebo/a od skupiny R|-CH^- ve významu symbolu Y^ nebo Yg

Intrsmolelkilární cyklizace se může provádět obvyklým způsobem, · zejména · způsobem, který je znám z literatury pro analogické reakce, popřípadě v · přítcmnosti kondenzačního činidla nebo/a při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční směěi.

Kondenzačními činidly jsou přioom například obvyklá kyselá nebo zásaditá · kondenzační činidla. Kyselými kondenzačními činidly jsou například protonové kyseliny, jako karboxylová kyseliny, · například kyselina octová nebo kyselina trifUuoгsetsv-, organické sulfonové kyseliny, například kyselina benzen-, ρ-toluen-, p-brombenzen- nebo methwnsulfonové, nebo především minerální kyseliny a popřípadě jejich kyselé soli, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselý síran draselný, kyselina fosforečná nebo kyselina pólyfosforečná, nebo anhydridy kyseliny, například acetanhydrid, acθtylchlsrid, kysličník fosforečný nebo oxylhorid fosforečný, nebo Lewisovy kyseliny, výhodně halogenidy, eappíklad_ιflusridy, chloridy nebo bromidy prvků 3·, 4. nebo

5. hlavní·skupiny nebo 2. · vedlejší skupiny periodického systému, jako boru, hliníku, aiti- monu, zinku, cínu nebo kadmia, jako je například chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý, fluo rid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid antimoničný. Bázickými kondenzačními činidly jsou například slabě nebo mírně bázická kondenzační činidla, jako soli karboxylových kyselin s alkaicclými kovy nebo soli amosneé, například octan sodný, nebo terč, organické dusí^k&^{té b}áze^, ^^j^i^:í^kla^{d p}yri^din neto trieU^yrlmie^, nebos^ně tázictó kondenzační ^čie:ⁱlla^, jako alkalické kovy nebo jejich hydridy, amidy, alkoKicly nebo deriváty uhlovodíků, například sodík, draslík, hydrU sodný, amid sodný, diissprspyλaminlithU1m, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo tritynnariům.

Inertními rozpouštědly jsou například polární inertní rozpouutědla, jako nadbytek ‘ kyselin uváděných jako kondenzační činidla, anhydrU kyselin·nebo dusíkatých bází, alkoholy, například methanol, ethanol, glykol, glykol- nebo diet^yrlenglyks;msnomethytether, ketony, například aceton, Ν,Ν-diaDyfkkabboximidy, například dimethylf ormamid, sulf oxidy, například diiiehytsulfsxid, nebo karboxylové kyseliny, jako nižší alkenové kyseliny nebo jejich anhydridy, například kyselina octová, acetanhydrid nebo acetylchLsril.

Převedení popřípadě získaného meziproduktu · vzorce I' se provádí například mírnou hydrolýzou a může se provádět současně s cyklizací nebo po cykkizaci, v posléze uvedeném případě například krákkodobým působením vodného roztoku ^seliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Tak · lze při výhodném provedení shora uvedeného postupu uvádět v reakci například sloučeninu obecného vzorce II, v němž Yj znamená skupinu vzorce -CRg^řR-YY, Rg znamená vodík nebo popřípadě substituovaný, popřípadě heteroanalogický uhlovodíkový zbytek, Yg znamená popřípadě · e^e^I^ov^ou nebo karboxylovou kyselinou esterifkOovεelou hydrsxyskupinu a Y-j znamená popřípadě ester íi^vv^^ nebo anlhydridiзovбnsu karboxyskupinu nebo kyanoskupinu, popřípadě v přítomnooti kyselého nebo slabě až mírně zásaditého kondenzačního činidla, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž -0X- znamená skupinu -OOC-CŘ =CRg-. Použižvv-li se jako výchozích látek sloučenin, v nichž Yj znamená popřípadě esterH^-cvanou karboxyskupinu, pak se jako kondenzačního činidla používá například protonové kyseliny, například kyseliny jslovodíkové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny brsmosoSdkové, kyseliny sírové nebo kyseliny tr^^^:lu^c^i^c^ei^c^vé. Poouívv-li se jako výchozí látky sloučeniny, ve které Yg znamená etherifkoovarnou hylróxyskupinu a Yj znamená kyanoskupinu,·provádí ·se cyklizace výhodně v přítomnooti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, přičemž se·primárně vzniklý meeiprodukt vzorce I* hydrolyzuje v kyselém prostředí reakční směsi.

Při dalším výhodném provedení shora uvedeného postupu·se například sloučenina obecného vzorce II, v němž Yj znamená skupinu vzorce -COCffiR-CO-Rg a Yg znamená popřípadě etherifikovanou hydroxyskupinu nebo Y^- znamená skupinu vzorce -OCRg^CRj-Yj a Yg znamená vodík, a v němž Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku · nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy Uilíku nebo/a hydroxyskupinou substituovanou fenylovou skupinu a Y. znamená.popřípadě esterifioovanou nebo halogenovodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou kyselinou, arihydridisovénou karboxylovou skupinu, cyklizuje.v přítomnossi kyselého kondenzačního činidla na sloučeninu obecného vzorce I, v němž -XO- znamená skupinu -COCR^CRgO-.. Jako kyselé konde^zattí' činidlo . se při postití výchozích látek, v nichž Y, znamená skupinu -O-C^^R^Yj a Y3 znamená popřípadě esterifiOovιnюt karboxylovou skupinu, používá výhodně minerální kyseliny, například kyseliny sírové nebo kyseliny . polyfosforečné, kyseliny jodovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, nebo anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného nebo acetylchlsгiet, nebo po^^íVáH se výchozích látek, v nichž Yj znamená skupinu -O-CRg^R^-Yj a Yj znamená h^^Logu^l^t^x^bc^rny, jako chlsrkarbslnУ·» pak se používá výhodně. Lewisovy kyssliny, například chloridu hlioiééhO.

Při dalšfo výhodném provedení shora uvedeného postupu lze například cytí-izovat sloučeninu obecného vzorce II, v němž Y, znamená skupinu -COYj a Yg znamená.skupinu -OCOYg, Yj znamená skupinu -CHgR^, Yg znamená skupinu Rg nebo lthlrifiSoaanst hydrsxyskupínu a Rg znamená vodík, azylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem 8 1 až 7 atomy uhlíku, alksxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo/a hydrsxyskupinou substiuuovanou fenylovou skupinu. Přioom se za výchozích látek, v nichž Yg znamená etherifiOovanst hydroxyskupinu, získávají sloučeniny vzorce I, v němž -OX- znamená skupinu -OCORpC (OO)-, . a za použžtí výchozích látek, v nichž Yg znamená skupinu Rg, získávvaí sloučeniny obecného vzorce I, v němž -OX- znamená skupinu'-OCRggCRj-CO-. Výhodně se pracuje v přítomnoosi zásaditého kondenzačního činidla, přičemž vychází-li se z výchozích látek,.ve kterých Yg znamená skupinu . Rg, používá se výhodně slabě až mírně zásaditých ko^<^<^l^:^ι^<^l^:íhh činidel, jako karbonylátu alkalhckéhs kovu, například octanu - sodného, nebo, vyc^áz-li se z výchozích látek, v nichž Yg znamená lthlгifkOovεmst hydroxyskupinu, používá se silně bázického kondenzačního činidla, například sodíku, hydridu sodného nebo epoxidu sodného. .

Sloučenina obecného vzorce I získaná postupem podle vynálezu se může o sobě .známým způsobem přeměnnt na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Tak lze například volnou karboxylovou skupinu R reakcí s amoniakem nebo s sdppsOdaaícím aminem obsahujícím alespoň jeden. .. atom vodíku, převádět obvyklým 'způsobem, za dehydratace intermediálně vzniklé amoniové аоП, například azeotropní eeltilahí s benzenem nebo toluenem nebo zadíváním za sucha, na amidovanou karboxylovou skupinu R.

_z Esterifk0ov8nZ karboxylová skupina R se může dále obvyklým způsobem, například reakcí se sooi kovu, jako se sooi sodnou nebo se sooi draselnou, přísněného alkoholu nebo se samotným tímto alkoholem v příSomnosSi katalyzátoru, nappíklad silné báze, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako kyseliny, napPíklad kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické kyseliny sulfonové, například kyseliny p-tslueosйlfsoové, nebo Lewi.sovy kyseliny, například ' bostriftusrie-etherátt, rleaterifiкsvat na jinou lstlři:fisovímst karboxylovou skupinu R.

Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze dále hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a slkаooyloxyskupiou s 1 až 7 atomy uhlíku Rg vzájemně přemést.

Tak je možno.nappíklad volnou hydroxylovou skupinu Rg esterifikovat reakcí s výhodně funkčně obměněnou slkaokarbsxylsvou kyselinou se 2 až 7 atomy uilíku, například s . kyselinou octovou, na slкsosylsxysкtpiou se 2 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na poppípadě^ak uvedeno shořa_;substipovanou . benzoyloxyekupinu R, nebo/a Rg nebo etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na аlkoxyskupiou s 1 až 7 atomy uhlíku R1 nebo/a Rg.

Funkčně obměněnou slкansvsu kyselinou s 1 až 7 atomy uřh.íku je přioom například anhydrid, jako a^merický ^: s]nhrddie, .nebo aιOhyirie s halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, reaktivní ester, tj. ester se strukturou.přitahnuící elektrony, jako je například fenylester, p-nitrofenylester nebo kya]omlhhlesteř alкanкsrbsxylsvé kyše liny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, nebo reaktivní amid, například N-alkanoylimidazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové'části nebo N-alkmnory-3,5-dimethylpyrazol s 1 až 7 atomy ůilíku v alkanoylové částti.

Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku -jsou například reaktivní esterifioovsrné_alkoholy s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s . 1 až 7 atomy uhlíku esterifíoované minnrální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromcvodíkovou’ kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou ' kyselinou, · například ρ-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethensulfonovou kyselinou, nebo iluorsuifonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako etheriiikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpooíddjjcí jodidy a bromidy, například metthyjodid, dialkylsuliáty s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsu.iát nebo methyliluorsulionát, alkylsulionáty s 1 až 7 atomy uhlíku,_ jako jsou alkylsulionáty s 1 až 4 atomy ^líku, například meehyysuufonnt, p-toluen-, p-brombenzen-, methan- nebo ethansulionáty, jakož i diazomethan.

Tyto reakce je možno provádět obvyklým způsobem, při reakci s diazoalkoeem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním·rozpouutědle, jako v'etheru, například v tetrařydroiuranu, nebo při pouužtí· reaktivních este^ik^vaných alkanolů s 1 až 7 atomy ·uhlíku, například v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako organické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvarterní dusíkaté báze, například pyridinu, rlir-piisSinu, chinolinu, treeУhyrminu nebo tetraethyl- nebo benzyltreeУУyrшsonUшhydroxidu, nebo/a rozpouštědla obvyklého pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem·funkčního derivátu kyseliny používaného pro esteriiikaci, například anhydridu nebo chloridu aSkanové kyseliny se 2 až 7 atomy Uhlíku, nebo alky l·halsgtnišu · s 1 až 7 atomy uhlíku nebo rlkylsULittu s 1 · až 7 atomy uhlíku, které se ·používají například pro etУetiiiiaci, nebo/a jako bázického kondenzačního činidla používané terč. · dusíkaté báze, například treehyaminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšení teploty. Doopouučt lze zejména meethlaci pomocí meUhrljodidu ve směsi amУsú.koholu a uhličitanu draselného při teplotě varu, jakož i acylaci pomoc:! anhydridu ^kanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku při teplotě 50 až 150 °C nebo pomocní rlianoylchlsridu se 2 až 7 at^o^my uh.íku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a trlehiylaminu při teplotách mezi -20 a +100 °C.

Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo především aSkrncySoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku popřípadě substiuovanou benzoyloxyskupinu ve významu Rg, přeměnnt na hydroxyskupinu, například v přítoшlosti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouutědle, například v ethanol nebo kyselině octové.

Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nahradit aSkancySovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substiuuovanou btnzcyScvcu skupinu ve významu symbolu Rg nebo/a především R, vodíkem. Tak lze alkrncyScvcu skupinu s 1 až 7 atomy .uhlíku nebo popřípadě substiuuovanou btnzcyScícu skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bázických činidel, jako alká^í, například zředěného · hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu sodného.

Dále je možno karboxyskupinu ve významu symbolu R popřípadě přítomnou ve i-mmě soli nebo ve iormě alkylesteru s 1 · až 7 atomy uhlíku, redukovat na hydrcxymethyScvcu skupinu. · Ve iormě soli příto^mná cxaloskupina R-C(=O) se redukuje výhodně boranem, jako diboranem nebo komppeíxní sloučeninou boranu a etheru, například boranem v tttrehyrdrsfuranu, zatímco oxaloskupiny přítoomné ve i^mě esteru se redukují výhodně natrU^шanilnnobsrУydridem, ·který lze získat reakcí hydridu sodnobocitého a a^i^ta^íLll^n^u v pyridinu.

Oxidace se může provádět obvyklým způsobím reakcí s vhodným oxidačním činidlem. Vhodnými oxidačními činidly jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo pik^]^:iná.t stříbra, kyslíkaté kyseliny těž202082 kých kovů, zejména čtyřmocného manganu, aedmimocného manganu, . šestimocného chrómu a šestimocného železa, nebo halogenů popřípadě jejich anlhfdridů nebo tolí, jako je kyselina chromová, kysličník ctardččtý, dvojchrroman -draselný, mongolstan draselný, kysličník monannčitý, železan draselný, jodist^en sodrý, jodičnan sodný nebo octan olovi-čitý.

Reakce s těmito oxidačními činidly - se provádí obvyklým způsobem, například v inertofo rozpouštědle, jako je aceton, kyselina octová, pyridin nebo vo^a, nebo ve směěs, ' výhodně vodné, inertních rozpouštědel.

Dále lze hydrox^ethylovou skupinu R esterifikovat reakcí ' s esterifiaačním činidlem, jako s anhydridem aDamové kyseliny se 2 . až 7 atomy Uth.íku nebo s odppvvdajícím chloridem, výhodně v přítomnost báze, jako treehyiaminu nebo pyridinu, na alianoylvxymethylcvou skupinu - se 2 až 7 atomy uh.íku.

Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů,- vyskytovat ve formě některého z moŽxných isomerů nebo jejich smě^, například ve formě isomerů co do orientace X, dále vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi Х^шег^ jako racemáty, směsi diastereoSvoetrů nebo jako směsi m^cem^itů.

Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se - mohou dělit na ' základě fyzikálně chemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, dia^e^cm^y nebo racemáty, například clwomnovaaaií nebo/a Trakční krystalizaci.

Získané racemáty se daaí dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého ^akčního produktu s opticky aktivní bázi, která - tvoří - s mc^ickou kyselinou sod s rozdělením tímto způsobem získaných sod, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, na - diatttrtceery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel u/dnit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů. '

Získané volné sloučeniny vzorce I, například takové, ve kterých R znamená кnrbvχylcvou skupinu, se mohou převádět na sod o sobě známým způsobem, kromě jiného působením báze nebo vhodné - s^o^i karboxylové kysedny, obvykle v přítomno d rozpouštědla nebo ředidla.

Získané sod se mohou přemést o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, n^j^p^zíkl^a^d reakcí s kyselým činidlem, jako s mineeální kyselinou.

Tyto sloučeniny včetně svých sod se mohou získávat také ve formě svých hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke kryssalizaci.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě - a ve foímě jejich solí se v části předchozí i nássedduící rvzumělí volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smslu a účelu popřípadě - také příslušné sod, popřípadě volné sloučeniny.

Vynález se týká také těch forem - provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na lbbovohéém stupni postupu a provedou se ch^ějcí stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě sod nebo/a racemátů popřípadě antipod nebo se zejména tvoři za reakcích podmínek.

Tak lze například při obměně způsobu cyklizace podle vynálezu sloučeninu obecného vzorce III

О

К о r₃ Л-Ъ

II I³ /

R-C-N-Ph

(III) v němž

R, Rj, R a Ph mají shora uvedené významy, , ϊγ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhLíku, alkoxyskupinou ·s 1 až 7.atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovénou fénylovou skupinu nebo etherifioovímou nebo esteriiioověrnou hydroxyskupinu a

Yq znamená popřípadě etherifíocvěrnou, karboxylovou kyselinou este^íkovnou nebo ve formě soli přítomnou hydroxyskupinu (fenolovou složku) kondenzovat s kyselinou vzorce IV

RjCHg-COOH (IV) (kyselinová složka), přítomnou výhodně ve funkčně obměněné formě, jako ve formě anhydridu, například jako symeerického anhydridu, nebo ve formě esteru, například jako nižšího alkylesteru, jako meetylestoru nebo ethylesteru, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž -OX- znamená skupinu vzorce -OOC-CR =CR2“, v němž Rg znamená vodík, alkylovou · skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo · popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až;7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou fenylovou skupinu nebo hydroxyskupinu. Přitom se intermediárně tvoří sloučenina·obecného vzorce II, například taková, ve které Y1 znamená popřípadě v esterové formě přioonmou skupinu vzorce -CRg-CR-COOH a Yg znamená skupinu Yg nebo Y, znamená skupinu -COY^ nebo skupinu vzorce -COYy 9 Yg znamená skupinu -OOCYg vzorce -OOCCHgRj se shora uvedenými významy Rg a Υγ, která se za reakčních podmínek cyklizuje podle vynálezu. Shora uvedená kondenzace se může provádět obvyklým způsobem. Používá-li se jako výchozí látky anhydridu kyseliny vzorce RCHgCOOH, v němž R1 znamená vodík nebo aliylooou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou з 1 až 7 atomy uhlíku, alkoKyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou fenylovou skupinu výhodně symeerického anhydridu této · kyseliny, pak se kondenzace provádí výhodně v přítomiooti soli karboxylové kyseliny s alkaltokm kovem, například soli sodné, nebo soli amonné, například · octanu sodného nebo sodné soli kyselin tdpooOdajících použitému arihydridu, výhodně v karboxylové kyselině, například v kyselině tdpotOdající použité soli nebo arihyůrldu, nebo v anhydridu kyseliny, například v nadbytku použitého anhydridu, jako rozpouuitědla. PootívOáli se jako výchozí látky esteru kyseliny vzorce Rj-Hg-OOH, v němž R| znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy ui1ííu, alkoxyskuρintu s 1 až 7 atomy uKLííui., hydroxyskupinou nebo/a halogenem subst.i.tuoosntu fenllooou skupinu, alkanollooou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě aliylooou skupinou s 1 až 7 atomy ^Líku, alkoxysiupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substitoovanou benzolovou skupinu, · například nižšího alkylesteru jako met^de e toru, pak · se pracuje výhodně v přítomnosti alkalického kovu, nebo alkoxidu’ alkalického kovu, například sodíku nebo m^1th^:^:Ldu sodného, popřípadě v nadbytku použitého esteru nebo v odpo^^dajíc^m alkoholu·

Analogickým způsobem je možno také sloučeninu obecného vzorce V (V)

kondenzovat s vzorce V!

Rg-COOH (VI) příOomnou ve foraě anlhfdridu, například jako halogenidu, jako chloridu, nebo jako symeerického aritydridu,.přičemž R a Rg znamennjí vzájemně nezávisle vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uilíku, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 ' až 7 atomy Vilíku, hydroxyskupinou nebo/a- halogenem substituovanou fenylovou skupinu, v příoomnooti bázického kondenzačního činidla, při reakci s halogenidem kyseliny například uhličitému alkaicckého kovu, například - draselného v acetonu, a při reakci se anhydridem kyseliny například korboj^/látu alkaicckého kovu nebo jmoniummfij‘booςylátu, napřiklad octanu sodného nebo sodné solLi jedné z kyselin odpooíddaících použitému - anhydridu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž skupina -OX- znamená skupinu -O-CRgsCřR-CO-, a R| a Rg mmaí shora uvedené významy nebo Rj znamená skupinu RgCO. Přioom se intermediárně tvoří sloučenina obecného vzorce - II, v němž Y, znamená skupinu -COY^ vzorce -COCHgRj a Yg znamená skupinu -OOCYg vzorce -OOCRg, která se - popřípadě po předchozí acylaci skupiny vzorce -COCHggj, například vzorce -COCH^, cyklizuje na skupinu -CO-CHRpCO-Rg, například vzorce -COCHgCORg, postupem podle vynálezu. Poo^jceH se k reakci místo kyseliny vzorce RgCOOH, popřípadě příoomné ve formě -anhydďidu, obvyklým způsobem, například v přítomnosti alkalického' kovu, například sodíku nebo přísněného alkoxidu, nappíklad -IIoxííu sodného, (Ип^-гЬ kyseliny mičité a dintlцrlkabbonátee, pak se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž -OX- představuje skupinu vzorce --OOC-CIR=C(OH)- se shora uvedeným - význemem Rj. Přioom se int-rendiárně tvoří sloučenina obecného , vzorce II, v němž Y| znamená skupinu COY^ vzorce -COCHgRj a Yg znamená nrlnrifiOívιnlOu kjгbo:χyloxytkupinu, které se cyklizuje za r^eakčních podmínek podle vynálezu.

Př jiné obměně cyklizačního postupu podle vynálezu je možno kondenzovat například sloučeninu obecného vzorce VII ^OH (VII) v němž

R, Rj a Ph shora uvedené významy, v příoomnoosi silně kyselého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromooooíkové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné, nebo aprotického kyselého kondenzačního činidla, jako anhydridu anorganické tyseliny, například kysličníku fosforečného nebo ox^í^c^h-oiridu fosforečného, nebo Lewisovy kystniny> například chloridu hlinitého, s esterem kyseliny vzorce VIII

RgCO-CHIR -COOH (VIII) v'němž

R a Rg znamennjí na sobě nezávisle vodík, alkylovou akupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, ' alkoxyskupinou s 1 až · 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou fenylovou skupinu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu -CRg^CRj-CO- se shora uvedenými významy R( a Rg. Přitom se intermediálně tvoří alespoň sloučenina obecného vzorce II, například taková, ve které Yi znamená skupinu vzorce -COCCRj-CCOORg- nebo v esterové formě příoomnou ·skupinu vzorce -CRg(OR)-CRR|-COOR popřípadě -CRgsCRj-COOH a Yg znamená hydroxyskupinu, nebo/a taková, ve které Y^ znamená v esterové formě·příoomnou skupinu vzorce -OCR₂=CR|-COOR a Y znamená vodík, která se potom cyklizuje za reakčních podmínek podle vynálezu. Přioom se poměr moossví získaných isomerů co do orientace · skupiny ·X určuje polohou skupiny RCCOl—R^— ku hydroxylové skupině, jakož i . povahou a polohou dalších substituentů zbytku Ph a reakčními podmínkami. · Meea-poloha skupiny RCOO-R^- a další substituenty pos^lujcí elektrony, například nižší alkylový zbytek, nižší alkoxyskupina nebo halogen, v meea-poloze a mírné reakční prostředí, například směs kyseliny sírové a kyseliny octové příznivě ovlivňuje tvorbu těch isomerů, ve kterých skupina -OX- je představována skupinou vzorce -CR^CRr -COO-. Nej-li splněn tento předpoklad nebo/a pouužvv-li se silně kyselého, kondenzačního činidla, jako Lewisových kyselin, například chloridu hlinitého, nebo anorganických anhydridů kyseliny, jako oxycřh.oridu fosforečného, chloridu fosforečného nebo kysličníku fosforečného, pak je naproti tomu příznivě ovlivněn vznik těch isomerů, ve kterých je skupinou -—X- skupina vzorce -CQ-CR=CRg0-.

Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o dami.

sobě známými metoTak lze například v^^c^lhc^T^lí látky obecného vzorce II vyrábět tto, · že se ve sloučenině obecného vzorce IX

(IX)

v němž R	znamená acyl aminoskupinu rozdílnou od·skupiny RCONNR-, nitroskupinu nebo aminoskupinu a ,
Ph, Y\|	a Yg ma j shora uvedené významy,

převede acylaminoskupina R obvyklou hydrolýzou na skupinu -NHR nebo nitroskupinu· R obvyklou . redukcí nitro skupiny . na aminoskupinu, načež se popřípadě alkyluje nižšto alkyrlo-ýfa zbytkem a skupina -NRR^ se obvyklým způsobem, například reakcí se sloučeninou vzorce R-CO-HrI, v němž R má shora uvedený význam a Ral znamená chlor nebo brom, výhodně v přítomnost zásaditého kondenzačního činidla, jako terciární organické dusíkaté báze, například . pyridinu nebo triehlyrlminu, acyluje na žádanou skupinu RCO-. Nitrosloučeniny vzorce IV* · se redukují · například PitUioničtlnnem sodným nebo železem i · kyselinou chlorovodíkovou popřípadě ziikcem . · i kyselinou octovou. Opoovdajcí acylaminosloučeniny obseaiuuící. acylaminoskupinu, . která se liší od skupiny vzorce RCONNR-, se hydro lyžuj například v přítomnooti kyselého nebo zásaditého činidla, například kyseliny · chlorovodíkové nebo kyseliny sírové nebo hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.

Výchozí, látky vzorce II, v němž Yi znamená skupinu -CO-CR^CRgY^ vzorce -COCffij-C(0)Rr>—, v němž Rg znamená vodík nebo popřípadě substiuuovaný, popřípadě heteroanalogický uhlovodíkový zbytek, a Yg znamená popřípadě etherifkoovanou hydroxyskupinu, lze dále vyrábět tím, že se sloučeniny obecných vzorců X ·

	R-C-N-Ph \	(X)
a vzorce XI	r₂co-y₁₀	(Π)
v nichi

jeden ze zbytků Yg a Y,θ znamená skupinu vzorce -CHgR] a druhý z těchto zbytků znamená etherifikovanou hydroxyskupinu, jako .nižší alkoxyskúpinu,-například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, a

R, R, Rj e Ph mají významy uvedené na začátku a

Yg . a Rg mají shora uvedené významy, podrobí obvyklé esterové kondenzzai, například reakcí v přítoranoti silně bázického kondenzačního činidla, jako alkalického kovu nebo hydridu, amidu nebo alkoxidu alkalického kovu, například sodíku,- hydridu sodného, dlisopropylaninnithia nebo methoxidu sodného, a popřípadě _ za použití sloučeniny, ve které R^ znamená vodík, jako výchozí látky, se vzniklá skupina vzorce -COJHh-C(0)-R₂- obvyklým způsobem, například převedením na sůl s kovem v poloze alfa, výhodně reakcí s některým z uvedených silně bázických ko^<^<^i^:^i^(^i^:ích činidel, například s diisкprкpylaminZithiem₁ a následující reakcí s halogenidem, například s chlorddem nebo bromidem, - alkýlovému zbytku s 1 ai 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 ai 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 ai 7 atomy uhlíku, hydroxysкupinкu nebo/a halogenem s^st^^vn^mu ienylovému zbytku nebo al-kanové kyselině se 2 ai 7 atomy uhlíku nebo -popřípadě alkylem s 1 ai 7 atomy uhlíku, alkoxylem-s 1 ai 7 atomy uhlíku, hydroxysкupizou nebo/a halogenem substituované benzoové kyselině odpo^ddaicí kyselině, substituuje v poloze alfa.

VýcHozí látky obecného vzorce II, v němi Yj znamená skupinu vzorce -OCRg=CRj-COOH, která je popřípadě příoomná ve formě esteru, a Rg znamená vodík, alkylovou skupinu se 2 ai 7 atomy uhlíku nebo popřípadě azylovou skupinou s 1 ai 7 atomy uhlíku, aiioxysiupinou s 1 ai 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substiuuovínioufexilovou skupinu a Yg znamená vodík, je - možno dále vyrobit tím, ie se sloučenina vzorce XII

(XII) a sloučenina příto^mná ve formě esteru, například ve formě meetylesteru nebo ethylesteru, vzorce - XIII ^YY,^^<^^R2⁼^¹^12-^COOH v nichi buá Yj znamená halogen, například chlor -nebo brom a

Yj 2 znamená zbytek R, nebo Y|a Yj₂ společně představují přídavnou vazbu, a ' R, R, R a Ph mej shora uvedený význam a

Rg má shora - uvedené významy a

M znamená alkalický kov, - například sodík, obvyklým způsobem kondenzuje. ' (XIII)

Vtehozí látky obecného vzorce II, - v němž Yg znamená popřípadě etherifikovťrnou ' hydroxyskupinu nebo hydroxyskupiny, která je esterifioována iarboxylovou kyselinou a Yj znamená skupinu vzorce -CRg-CRf-Yp kde Rg znamená - vodík alkyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, - hydroxyskupinou nebo/a halogenem - substituovanou fenylovou skupinu, je možno dále vyrobit tím, že - se sloučenina vzorce XIV ,

(XIV) a sloučenina přítomná výhodně ve - formě esteru vzorce XV (XV·) v nichž .

Rf, R, R^ a Ph mají význam uvedený na začátku a

Rg má shora uvedené významy,

Yf3 znamená vodík nebo halogen, například brom nebo chlor, kondenzuj obvyklým způsobem, při reakci s alia-halogenestery, výhodně v přítomno ti zinku nebo- při reakci s estery pomoci uhličitanu draselného - a acetonu, a v získtmém kondenzačním produktu se popřípadě etherifíoovarná hydroxyskupina Yg převede na hydroxyskupinu obvyklým způsobem, například pomocí kyseliny jodovodíkové. '

Reakce vedoucí k přípravě výchozích látek obecného vzorce II, například shora popsané, se však mohou provádět - také v pozměněném poiřadl. Tak lze například místo - uvedených výchozích látek vzorce X, XII nebo XIV kondenzovat sloučeniny vzorců XVI, - XfH nebo ШП

(XVI) (XVI) nebo

(Mil) v nichž

R¹ znamená vodík, nitroskupinu, skupinu “NHR-j nebo acylovanou aminoskupinu lišící se od skupiny RCONRr-, uvedeným způsobem a v získané sloučenině vzorce lila se skupina R' uvedeným způsobem převede ' na Žádanou skupinu -NCR. „

P4 postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na·začátku označeny jako zvláště cenné.

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky pouužtelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se · jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enteiraální, jako orální nebo - rektální, jakož i po^(^i^tt^i'í^l.n:í aplikaci a k ·inhalaci pro teplokrevné a obsahuuí farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použiteniým nosičem. - Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáří a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.

Nové farmaceutické · přípravky obsáhli uf například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceuuické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vystytuuí ve formě aerosolu nebo, sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampuue.

Farm^cc^e^1;ické přípravky podle vynálezu se vyrábbjí o sobě známým způsobem, například ’ pomooí běžných mísících, grcnulcčnícU, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilicačnícU postupů. Tak je·možno získat farmaceutické - přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kornmbnuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuuuje, · a směs u^]^Uří^p^c^dě granuuát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomoccných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plniHa, jako cukr, například lcktózc, sacharóza, marnit nebo sorbbt, přípravky na ’bázi celulózy nebo/a fosforečnany· vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo kyselý · fosforečnan vápenatý, dále pojdla, jako zmmαorvCělý škrob, například zme^azovat^lý kukUřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragait, ienhuУcelulóza nebo/a uolyvipylpyrrrlidrt, nebo/a popřípadě látky umožňuuící rozpad, jako ·jsou shora uvedené škroby, dále karbrxymmt}uylovatý škrob, zesítěný polyvityluyrrrliclrt, agar, kyselina dginová nebo její sůl, jako dginát sodty. Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutost a luurikááory, například kyselina křemiiitá, maatek, kyselina stearová nebo její soH, ’ jako je hořečnatá ’ sůl tyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a pólyettylenglykol.’ Jádra dražé se oppařuuí , vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resi^entní vůči žaludeční šťávě, · přičemž obstauu! kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat · popřípadě’ arabskou gumu, maatek, polyvinylpyrrrlidrt, polyetUylntglykrl nebo/a kysličník titctiiitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve si^aích rozpouštědel nebo k výrobě povlaků resittetttícU vůči žaludeční šťávě, roztoků vhodi^ch přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát tydrr:χyuooulLiithhllclulózy. K tableáim nebo k povlalům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k idemtfikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími, orálně aplikovatelnými· farmaceutickými přípravky jsou zasouvací · kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a zmёačoradda_> jako je glycerin nebo sorbit·. ’ Zasouvací kapsle mohou obsaiovat účinnou látku ve formě granátu, napekl ad ve směsi . s plnidly, jako je L-c^ózc, po^dly, ‘jako jsou škroby, nebo/a lubrikátriy, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stcbrlizátriy. V měkkých kapslích je účinná látka ’ rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, ’ jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné pólyettylang-ykoly, přičemž se. mohou rovněž přidávat sta^blizátory.

. 17 202082

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky -přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu .čípků. Jako základová hmota pro přípravu Čípků se hodí- například přírodní nebo syntetické griglyceridy, pariOrinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou podívat také ielatinové rektální kapsle, které obsahuuí kombinaci.účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parOfinické .uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále - suspenze účinné látky, jako jsou odpovídsaící olejovité suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, nappíklad sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční - appikaci, které obseanu* látky zvyššúící - viskositu, jako je například natrž^шkario:χybehylcelulóza, soobbt nebo/a dextran a popřípadě - také statbiizátory. ' _v

Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo . spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve l^ormě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. - Přípravky s vlastnosto!^ dispergovaného pudru obstamu! kromě účinné látky obvylkLe kapalný propelant s teplotou' varu nižší než je teplota místnosti a popřípadě nosné -látky, jako jsou kapalné nebo pevné n^ionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla.- Přípravky, - ve kterých je farmakologicky účinná látka přítomna v roztoku, obsía^í - kromě této účinné látky vhodný propplant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo neb'o/a stablizátor. - Místo propelantu se může pouuivat také vzduch pod přičemž se -tento - tlakový - vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby.

FarbaaeuUické přípravky pro topikšlmí a lokální - pcou^-í jsou například pro léčbu, pokožky představovány kapslemi a krémy, které obstOmu! kapalnou nebo polopevnou eauuzi oleje ve vodě nebo vody v o^l^ei, a mastmi (přičemž tyto vbssαϊuUÍ výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které - ' o^j^gj^u^ují účinnou látku ve vodném nebo vlejvíiééb roztoku a očními baatmi, které se-výhodně - přípravuuí ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cesD, jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, - a nosními .kapkaní, které obsáhlí účinnou sloučeninu V vodném nebo - vlejvíiééb roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznice bonbony, které obí^ea^uují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru á arabské gumy nebo tragantu, a ke - které se mohou přidávat chuťové přísady, jakož i - pastilkami, které obí^É^a^uují účinnou látku y inertní hmooě, například ze - želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské -gumy.

Vynález se rovněž týká potužií nových sloučenin vzorce I a jejich sdí jako ίαΜαΙα)]!gicky účinných sloučenin, zejména jako - aitialergik, výhodně ve formě farmaceutických - přípravků. Demrí dávka, která se aplikuje teplokrvným jedincům o hbo0ntvsi as ji 70 - kg, činí asi 200 až asi 1 200 ад.

Nááleddujcí příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však - rozsah vynálezu v žádném případě nen^mzuují.

Příklad!

5,8 g b-meZhovyovaαylaninofenolu se suspenduje v 50 m 33% roztoku bromovouíku v kyselině octové. K této sus]^<^r^2^di se přikape během 5 minut 4,6 g - ethllzltzru acetonové - kysse!ny. Po odeznění slabě exothermií reakce - se směs míchá 5,5 hodiny při teplotě místnoH a

1,5 hodiny při- teplotě 30 až 40 °C. Reakční směs - se vylije na ledovou vodu, směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje studenou vodou. Získá se- , 7-bethoзχгlvααylαminoo4-bee)u'lkumain o t. t. 248 až 251 °C. ·

Výchozí látka se může vyrobt následující způsobem:

5,45 g m-aminofenolu se - rozpučí při teplotě 55 - °C ve 40 ml ethylacetátu. Př 40 °C se rychle přikape 8 g molOlete^yUentencCUoriěu oxalové k^i^^^e^liny, přičemž vnitřní teplota vystoupí a^ž na ⁶⁰ °C. směs se ponec^ 5 ^- minut v^it pod zpětným chladičem a 3 hodiny se dále míchá při teplotě místnnosi, potom se zfiltiuje a - zbytek na filtru se suspenduje ve 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 45 minutách míchání při teplotě místno^i se směs znovu zfiltruje a zbytek na filtru se vysuší ve vakuu. Získá se m-mmehulyylajylaminofenol o t. t. 228 až 230 °C. ·

P ř í k 1 a d ' 2 g 7-metUo5χloxaly^yjmino-4-metUylkιumβjIinu se suspenduuí v 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sl^dn^ául a suspenze se mí^{chá 2,}5 ^hodiny při teploto ^{30 -} a^ž 35 °C. ^Zís^ká se ^čirý roztok ^který se llk^rУenϊ zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se Kdfltruje a překrysta- luje se z acetonu. Takto se získá 2,6 g 4-metUyl-7-oxa0αадinoktmarinu o t. t. 236 - až 238-°C (rozklad). Sodná sůl taje nad 300 °C.

Příklad 3

K 6,7 g 5-methoJQrylaαylαminolsαicylaldeUydu (z 5-nitrosalCcyalěnUydt redukcí nitroskupiny a kondenzací s molnomtjtulβnter chloridem oxalové kyseliny)- v 65 ml - absolutního mhanolu se přidá 4,6 g me^^^8^™ 2-pyridyllCtooé kyseliny a 1,4 g piperidinu - a směs se zahřívá 3 hodiny k - varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 5 °C a zfiltruje se. ^Zís^ká se ⁶-meⁿhooyolaly^ylalinn-³з(2-pyyi^dyl)^kumarin o to t. 24⁰ až ²4² °C (rozklad).

P ř - í k 1 a d 4

1.4 g sodíku se předloží v 60 ml tetrihydrofuranu. Potom se pommlu přidá 9 g mmttýlesteru acntlctloé kyseliny. Vnntřní teplota přitom vystoupí na 52 °C. Směs se dále míchá hodiny při teplotě 40 °C - - až se sodík zcela rozpuusí. - K tmavě červenému roztoku se přikape během 15- minut 6 g -2-αcntoχy-4-mntUlχyoxalylαminobennzlУchUoridu v 50 ml teto stydní uranu. Směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se získaná suspenze ochladí a zbytek na filtru se rozpučí v . ledové vodě. Směs se slabě okysel 1 N -kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina se o^dilti^uje. Žlutý produkt se digeruje s methanolem, oddiltiuje se a vysuuš. Získá se 3-acntyl-4-tynooxy-7-nthloxlOxaljmiinoktImarin o t. t. 205 až 206 °C.

Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:

41.4 g ' 4-jminolaαicylloé kyseliny se rozpuusí ve 420 ml acetonu. Za chlazení ledem se přikape 18,3 g molnlmtnyUejttnchloriěu lχjlloá kyseliny ve 120 ml acetonu. Mléčná' - suspenze se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a vylije - se na 300 ml ledové vody. Suspenze se a zbytek na filtru se vysuší. 31,2 g této 4-methoxyoxa, loaminosalkylové kyseliny (t. t. 229 až 231 ^‘se zadívá 4 hodiny se 600- ml benzenu a 300 ml jcetαntydridt k varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom odppaí ve - vakuu k suchu, a zbytek se překrystaluje ze směsi dicUlometUjnu a etheru a z mmíhanolu. Takto získaná

2-jcntoxy--4-meUhoJyl)xαlyαшnnIOsbenzolvá kyselina se převede v dioxanu působením chloridu fosforečného na chlorid kyseliny.

Příklad 5 .

4,25 g 2-Uydrlxy-4-metUoxylxalyljminlpropiofenonu (který lze získat z 2-Uyěrlqy4-αcntylíminlprlpilfenonu ziýde lnění m chlorovodíkem v kyselině octové a kondenzaaí s monornmetylnstnrcUlorěeem kyseliny valové) se zadívá s 2,4 g SnnzolУchllridu a 17 g Ulličitant draselného ve 380 ml acetonu 8 hodin k varu - pod zpětným chladičem. Aceton se ve - vakuu odppař a ke zbytku se přidá ledová voda. Nerozpustný poddl se odfaxuje a postupně se promyje ledem . ochlazeným zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se 7-mmthOl^χΌla^αy^y(jninnl^-2^fnnyl-3-mntUyl-4lOxo-4H-1^sbenzlpyrnn o ^t. to ²³⁹ °C.

P ř í k 1 a d 6

1,5 g sodíku se rozpustí v 50 ml methanolu. Metanol se odstraní ve vakuu. Zbylý methoxid sodný se suspenduje v 15 ml dimethylformamidu a přidá se k roztoku 13,25 g 2-metho:xy-4-methoxyoxalyliminopropiofenonu (který Lze připravit z 2-hydroxy-4-metho:xřoxalylaminopropiofenonu a mettyljodidu) ve 130 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá - 15 minut při.teplotě místnosti, přidá se 3,7 g ethllacetátu v 10 ml dimethylforaamťdu při teplotě 5 °C pokapkách a - směs se míchá přes noc . při teplotě míítnoosi. Směs se potom vylije na led, slabě se olqrislí a odfiltruje se produkt. Produkt se vyjme kyselinou jodovodíkovou, dvě hodiny se mírně zahřívá k varu pod zpětným chladičem, vylije se do malého - mnoství ledové . vody, roztok se zalkalizuje koncentrovaným rozookem hydroxidu sodného a dále se míchá, 3 hodiny při teplotě mís^ncos!. Vyloučená sodná sůl 2,3-dimethyl-7-oxaoomino-4-oxo-4H-1-benzopyranu se oddiltruje a vysuší se ve vakuu. Tato látka taje - při teplotě nad 290 °C.

P ř í -k 1 a d 7

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 6 se -mohou vyrobit následující sloučeniny: ,

7-methoxyloaaylamino-4,6-dimethylkumaain, t. t. 222 až 225 °C, 7-sxaloamino-4-methllkummáin, t. t. 236 až 238 °C (rozklad), sodná sůl, t. t. nad 300 °C, 7-methoxχloalylaminooЗ-fenllkummlin, t. t. 250 až 252 °C, ó-methozxyoxalylaminotomaain, t. t. 239 až 241 °C, 7-methoэχloaaylшninooЗ,4-dimethylkummain, t. t. 258 až 260-°C, 7-ethoxyoxmlilamino-4-methylkummain, t. t. 218 až 220 °C, 7-oxalsamino-3,4-fimethllkummrio, t. t. 233 °C, '

7-(4-methlL.kumma-7-ll)fiminooxalllímioo-4-methylkummain, t. t. nad 300 °C, 7-mmthosχloaayla]minos4-Inee^hl~N-ethylkummain, t. t. 136 až 138 °C, ,

7-oxiloamino-4-meetýiL-N-ethylkummrin, t. t. 142 °C, 7-methosχy)oxlyllInino-N,4-fime thylkummain, t. -t. 164 až 165 °C,

7- oxaloemino-N ,4-dime thylkummain, t. t. 162 až 164 °C,

8- methODςyloa^aylamino-⁴-methyl-7-mtt^hox^lkummain^, t. ^t. ²²⁸ a^{ž 2}29 °^C, б-meehoxyloaaylminoo4-meethl-7-hlfroxykшnmain, t. t. přes 270 °C, ¹

6- oxalolmino-4-methyl-7-tψ’froxykummain, t. t. přes 270 °C,

7- oxrnloaminc^ ^-dimethilkuuaiin, t. t. 250 až 251 °C (rozkLad),

7- me thoxyooxlyllmino-3,4-tetamet^ψΊenkummrio, t. t. 231 až 232 °C, 7“OxaasíaIlinooЗ_>4-tetrímtthyleokumaain, t. -t. 235 °C (rozklad), 6-sxalsaninoo-з(2-pyrifll)kjmmain, t. t. 240 °C (dihldrát,.rozklad),

8- methoxyoxmlylaminokiunaain, t. t. - 222 až 223 °C, i \»

8-sxalsamins-4-methll-7-methoxyku!nmain, t. t. 221 až 222 °C,

6- oxaloaminokwnmain,

7- hydroxyacetylamino-4-methylkumaain, t. t. 253 až 254 °C,

7-methoxyyaetilamino-4-methylkummain, t. t. 168 áž 171 °C,·

6-methooχloxaylιaninoo2,3-fimethyl-4-sxo-4H-1-beozopyrao, t. t. 2,2 až 244 °C,

6- oxaloaminc)-^ ,3-dimethil-4-oxo-4H-1-benzopyran, - t. t. nad 265 - °C,

7- methoxyoxxlylamino-2,3-dinletiyL144ooxo44H-1 -benzopyran, t. t. 228 až - 229 °C, 7-oxllolmino-2,3-fimethyl-4-oxo-4H-1-lenzopyran, t. t. 234 až 240 °C a 7-oxaloemino-2-fenll-3-methyl44ooχo-4H-1-beozopyrao, t. t. 243 °C.

Přiklade

Tablety, které obsahuj 0,1 g 7-oxaloamino-4-methilkumarinu se připraví následujícím

způsobem: ''
Složení (pro 1 - 000 tablet):
7-oxal^ oa^ino-4-ш^ th^lku^e^a^ iLn	100	g
laktóza	50	g
pšeničný škrob	73	&
koloidní ky^ina křemičitá	13	ε
hořečnatá sůl kyseliny stearové	2	g

mastek voda

8 podle .potřeby

7-oxaloamino-4-methylkumarin se smísí 8 jedním dílem pšeničného škrobu, a laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, až vznikne slabě plastická hmota. Plastická hmota se protlačí sítem o velikost otvorů asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).

Analogickým způsobem se mohou vyrobit_#také tablety obsahující 100 mg sloučeniny obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladu 1.

Příklad 9

Asi 2% vodný roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve vodě, vhodný к inhalaci, se může vyrobit například o následujícím složení:

účinná látka, například 4-methyl-7-oxaloaminokumarin 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylenamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml

Výroba:

Účinná látka se rozpustí za přídavku ekvimolárního množství 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml, naplní se do lahviček a ty se plynotěsně uzavřou. ' j ·

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% inhalační roztoky obsahující účinnou látku z příkladu 1·

Přikladlo

Asi 2% roztok ve vodě rozpustné účinné látky ve formě volné nebo ve formě sodné soli, vhodný к inhalaci, se může připravit například o následujícím složení:

účinná látka, například sodná sůl

3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarinu 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchlorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml

Výroba:

Účinná látka se rozpustí v čerstvě destilované vodě. Potom ee přidá stabilizátor á konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 ml a plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% roztoky pro inhalaci, které obsahují jako účinnou látku reqkční produkt z příkladu 3 až 6.

Přikladli

Kapele obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné к insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:

Složení:

účinná látka, například 7-metho3x/oxaly lamino-^methylkummain /25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mg

Výroba:

Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom . proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také . kapsle' pro · insulfaci, které obsáhl jí jako účinnou látku reakční produkt vyrobený podle příkladu 2.

Hříkle^d12

Kapsle uí^<^:í asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné . pro insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:

Složení:

účinná látka, například 3,4-^d:^met^hyl^-7o^2^iaoam^:^r^c^k^u^f^i'in25 mg laktóza, jemně rozemletá25 mg

Výroba:

Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem·a po částech · vždy · po 40 mg se plní -do 1 000 želatinových kappsf.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také kapsle pro insulfaci obsánuící vždy · některý jiný reakční produkt z příkladu 3 až 6 jako účinnou látku.

Claims

PŘEDMĚT ' VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I (I) v němž

R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku» hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterffikovoiou karboxylovou skupinu, nebo · amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce · nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy · uhlíku etherf:iikovaiLku nebo alkarnovou kyselinou s 1 · až 7 atomy ·uhlíku ester ϋί^ vénou hydrox^ethylovou skupinu, .

Ph znamená 1,2-fenylenkoku skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NRj- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrkxyskupfnou nebo/a halogenem, znamená skupinu vzorce -CO-CRj=CRg-, ve kterém

R a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1.až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 · až 7 atomy uhlíku, .alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovůu skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, h^<^^rox^skupinou nebo/a halogenem . substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znameenaí společně 3- až 5-člerrný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy · uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinou nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznaautící · se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) v němž ' bud Y, znamená skupinu -CRg=CR-Y3> popřípadě skupinu -CO-CRpCRg-Yj a

Yg znamená hydroxyskupinu, která · je popřípadě nthnrifikováaa nebo je esterifioovéna karboxylovou kyselinou, nebo Y, znamená vodík a

Yg znamená skupinu -O-CRg-CR-Y^, popřípadě skupinu -O-CO-CR^CRg-Y^, nebo . . Y| znamená skupinu -C(O)Yj a ,

Yg znamená skupinu -O-C(O)-Yg, přičemž

Yj znamená popřípadě funkčně obměněnou karboxyskupinu,

Y4 znamená hydroxyskupinu, která, je popřípadě etherifkkována nebo este^í^ována, přičemž skupina -CO-CR=CRg-OH, popřípadě O-CO-CR^ =CRg-OH může být příoomna také v tautomerní oxoformě znázorněné vzorcem -CO-CIHR-C(O)-Rg popřípadě -O-CO-CHR-C(O)-Rg, jeden ze zbytků Yj a Yg znamená skupinu -CHgR, druhý z těchto zbytků znamená skupinu Rg nebo etherifkoovanou hydroxyskupinu, a

R, Ph, R , Rg a Rj ma^í shora uvedené významy, ’ nebo sůl této sloučeniny intrmolekulárně cyklizuje a v případě získané sloučenině obecného vzorce I .. ,

ď) v němž

Xj znamená skupinu -C(=Yo)-CRj=CRg- a

Y. znamená funkčně obměněnou oxoskupinu, se zbytek Y_Q převede na oxoskupinu,·načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a popřípadě se získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu. , • 23 - 202082
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I·, v němž

R, Ph a X mají významy uvedené v bodě 1,

R| a Rg znamennjí nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou . skupinu s 1'až .7 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a. halogenem, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 .až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a . halogenem substituoianý pyridylový nebo fenylový zbytek a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkgmoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s . 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu, a

R znamená vodík, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznaču^cí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž buá . Y, znamená skupinu -CRg=CRj-Y3, popřípadě -CO-CR^CRg-Y^ a

Yg znamená. popřípadě karboxylovou kyselinou nstnrifi0ivín:lou hydroxyskupinu, nebo Yj znmená vodík a

Yg !^ia^niť^ná škupánu oOcCR₂=CRi-Yj, , popříaddě oO-CO-CR^cCRg-.Y^ nebo Yj znamená skupinu -C(O)-Y^ a .

Yg znamená skupinu -O-C(O)-Yg, přičemž

Yj znamená popřípadě esterlí^wanou nebo aahydridisovčnou karboKyskupinu,

Y^ znamená popřípadě . este^i^ovenou nebo . nthnrifíOovčnou 'hydroxyskupinu, přičemž skupina -CO-CR|=CRg-OH, popřípadě -O-CO-CRj=CRg-OH,.může být příoomna také v taut^om^i^i^zí oxoformě představované skupinami vzorců -CÓ-CHRj-CCCO-Rg, popřípadě -O-CO-CHR|-C(O)-Rg, jeden ze zbytků Y^ a.Yg znamená skupinu -CHgR^. a druhý znamená skupinu '.Rg nebo nťherifiíovanou hydroxy-skupinu, ·

R, Ph a X mmají význam uvedený v . bodě 1a

R , Rg a R mmaí shora.uvedené významy, · nebo sůl této sloučeniny iatrlmolníuláraě kondenzuje, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solity/orná sloučenina se převede na sůl nebo se.získaná sůl. převede na volnou sloučeninu.,
3. Způsob podle bodu 1, iyznačující se tím, .že se jako.výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž

Y . znamená skupinu vzorce -CPg=CR-Y-p

Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhLíku nebo popřípadě alkylovou.skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoχysíupLnou s 1 až 7 atomy uhlíku, h^^^^roxyskupinou nebo/a halogenem subзtijuoi^,čmou fenylovou nebo pyridylovou skupinu,

Yg znamená popřípadě nthnrifí0ovčalOj nebo karboxylovou kyselinou nstnrifkOiVδaoj hydroxyskupinu a

Y-j znamená popřípadě nstnrifíOivaaou . nebo anhydridisovanou ·karboxyskupiLnu nebo kyanoskupinu, a v případně získané sloučenině obecného vzorce I*, v němž Y_Q znamená primární ieinosíupinu, se tato iminoskupina hydrolyzuje.na oxoskupinu.
4. Způsob podle bodu 2, vyudící se tím, že . se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž i, znamená skupinu vzorce -CRR=CRj-Y-,

Rg .znamená alkylovou skupinu s . 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkyloiou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovanou fenylovou nebo pyrLdyloiou skupinu,

Yg znamená popřípadě íαrboxyloiou kyselinou nstnriLk0ivιnlOu hydroχyskuíiau a

Y-j znamená popřípadě esterif ^wanou nebo aahydridisoiaaou kαrboχyskupiau.
5. Způsob podle bodu 1, vyznač^ící se tm, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž

Yj zníamen skupinu vzorce -COCffiR-CO-Rg a ,

Yg znnmien popřípadě ntUnгifkOvvanou hydгrxytSkpinu nebo

Yj zmarneá skupinu vzorce -NCRg^Rj-Y^ ·a

Yg ζη^^ού voddk, a

Rg znanieiá vodík, dkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku· o popřpadě · lSkyrvoko skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, clSrxytSupinok· s 1 až 7 · atomy uhlíku, Uydroxyskupinru nebo/a halogenem subsťiuuovanou fenylovou nebo pyгidylovrk skupinu a

Y3 znamená po případě nttniifkOvvιnlrk nebo kyselinou hal.rgnnovodíSrvou anhydridiso vanou

Sairoxytkupink, která se rykSizkjn v přítomnoosi kyselého kondenzačního činidla. .
6. Způsob podle bodu 2, vyzn^^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž

Yj znmená slupinu vzorce -O-CRgsCRj-Y^ a

Yg znmnená' vodík,

Rg · znamená vodík, azylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkyl o vou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alSrxytSupitok s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrox/skupinou nebo/a . halogenem tubstikuovanok fen/lovou nebo pyridylovou skupinu a

Yc znamená popřípadě esterlí krvvíMlrk nebo kyselinou halrgnnovrdíSovrk anuydгidisovcnrk kairoxytkupink., cykSizkjn v příromtorti kyselého kondenzačního činidla. .
7. Způsob podle bodu 1, 3 nebo 5, vyzn^uumí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin, v nichž

R znamená kairrxytkupink,· hydroxyini thylovou skupinu, alkanolei s 1 až 7 atomy uhlíku es terif kov vanou Sairoxytkupinu nebo ntUn:rifSOvvιnlrk hydroxyini tulovou skupinu nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou vzorce • ve které Ph a X ma^í dále uvedené významy, mono- nebo alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku diskrttikuovcnok Sarbamoylrvrk skupinu,

Ph znamená skupinu 1 ,2^6/^^^, která obsahuje skupinu R-CO-RR^- a popřípadě je substi^ována jak · uvedeno · dále,

X znamená.skupinu -CO-CRj=CRg-, · kde ·

Rj ’ a Rg znamenal tezávVtln na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alk/lovou skupinu s 1 až 4 akomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substi^ovanou fen/lovou nebo pyridylovou skupinu nebo společně znamentCí tri-, tetřa- nebo penkamekhyl.enrvou skupinu a

Rg může znamenak také UydгrxytSupink nebo ’clkoxytSkpitk·s 1 až 4 akomy uhlíku, a

Rc znamená vodík nebo d-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako tkbbSitkntty fenylové skupiny, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylové skupiny přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 · až 4 akomy uhlíku, a^oK/skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a Uydгrxyskлpita.
8. Způsob podle bodu 2, 4 nebo 6,· vyznačuje! se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin, v, nichž

R · znamená kcirrxytkupinu, alk atolem s 1 · až 7 atomy uhlíku es terif kov vinou Sar^,roxyskkpink nebo popřípadě al-kylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku mono- nebo ditkrstikuovanou Saibamoylrvrk skupinu,

Ph · znamená 1,2-fery^rlenovrk’skupinu, · která obsahuje skupinu R-CO-RH- a která je popřípadě, jak uvedeno dále, substituována a .

X znamená skupinu vzorce -CO-CRpCRg, · ve které

Rj ·a Rg · znamenají nezávisle·na sobě.vodík, . alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 · atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a

Rg · může znamenat také ýdroxyskupiau nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž

Rj znamená vodík a jako substitu^ty fenylové skupiny, 1,2-fnnylenové skupiny Ph a pyridylové skupiny přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ·. alkoxyskupi, na s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen.
9. Způsob podle bodu 2, 4 nebo 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němž

R znamená karboxyskupinu nebo „lkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,

Ph · .znamená 1,2~fnnylenovou skupinu, která obsahuje . skupinu R-CO-NH- a která je navíc popřípadě, jak uvedeno dále, substituována,

R1 znamená vodík, alkaaoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno · dále,·substituovaaou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu· a

Rg má význam uvedený pro R nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako ttbstitunaty přídavně sub8tituovaaé 1,2-fnayleaové skupiny · Ph·a subeti-uiované fenylové nebo pyridylové skupiny R| nebo/a Rg přicházejí·v·úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě vyzuna^^! se tím, .že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II, v němž R, a Rg mmjí shora uvedené významy, . R má význam uvedený v bodě 2 a a Yg mm jí významy uvedené v bodě 2, 4 neboje a Rg znamená vodík.
10/. Způsob podle bodu 1, 3 nebo 5, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němž·

R znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové· části, hydroxymetýlovou skupinu nebo ·a}.koχyeenýlovou skupinu s 1 až 7 · atomy uhlíku v · alkoxylové č^s^I^í.,’

Ph znamená 1,2-fnnylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH- · a·která je popřípadě navíc, jak uvedeno dále, substituována,

Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu- s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s taž 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, sub stmuo věrnou fenylovou nebo pyridylovou skupinu, a·

Rg má význam uvedený pro symbol R^ nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty substituované fenyl(niŽSí)alkoxykarbonylově skupiny R, přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph a substituované fenylové nebo pyridylové skupiny R^ nebo/a R₂ přicházejí v ú\*ahu alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskuplna s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce IX, v němž Rj a Rg mají shora uvedené významy, R má význam uvedený v bodě 2,

Y| a Yg mají významy uvedené v bodě 1, 3 nebo 5a

R^ znamená vodík.
11. Způsob podle bodu 2, 4 nebo 6, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorc^ Ib (Ib) v němž

R znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku,

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH-, a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskuplnou nebo halogenem,

R₁ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a

R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorce II, v němž Rj a Rg mají shora uvedené významy, R má význam uvedený v bodě 2, Yj a Yg mají významy uvedené v bodě 2, 4 nebo 6 a R^ znamená vodík.
12. Způsob podle bodu 2, 4 nebo 6, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic v němž jeden ze zbytků R^ a znamená skupinu vzorce R-CO-NH-, v němž R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rj a Rg znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že Se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II, v němž Ph znamená 1,2-(4-Rj-5-R^)fenylový zbytek, R, Rj, Rg, R-j a R^ mají shora uvedené významy a Y| a Y₂ mají významy uvedené v bodě 2, 4 nebo 6.
13. Způsob podle bodu 1, 3 nebo 5, k výrobě.derivátů benzopyranu obecného vzorce Ie (Ic) v němž jeden ze zbytků R^ a R^ znamená skupinu vzorce R-CO-NH-, v němž R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu . s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rj ' ' a Rg. znamenají ' vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznajující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorce II, v němž

Ph znamená 1,2-(4-R₃-5-R₄ifanyeenovou skupinu,

R, R, Rg, R a R^ maj shora uvedené významy,

Y| a Yg maj významy . uvedené v bodě 1, 3 nebo 5 a ,

R znamená vodík.
14. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3 k výrobě 4-methyl-7~methoχyoxalyljmiaokшnaainu, vy- značující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž Y, znamená skupinu -CRg=CR-Y_3> Rg znamená methylovou skupinu, Rj a R^ · znαmenají vodík, . skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y, a skupina Ph není .navíc substituována, Yg a Y^ maaí významy uvedené v bodě 3 a R znamená esterifkkvvimou karboxylovou skupinu, nebo její . soli a v získané sloučenině, ve které R znamená esterfik^vanou karboxylovou skupinu, která se liší ' od methoxykarbonylová skupiny, se skupina R reesteriiikuje na metbox/karbonylovou skupinu. .
15. Způsob podle jednoho.z bodů 2 a 4, k . výrobě 4”mettyl-7-methoxyoxalylíminokumaainu, vy- znaauuící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzdrce II, v němž Y, znamená skupinu -CRg^CR-Yj Rg znamená methylovou skupinu, R| a R.znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yf a zbytek Ph není navíc substituován, Yg a Y^ maaí významy uvedené v bodě 4 a R znamená esterifkkovíalku karboxylovou skupinu, nebo její soli a v získané sloučenině, ve které R znamená esterifkkov^alku karboxylovou skupinu, která se liší od methkxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu. < ·
16. Způsob podle jednoho z .bodů 1 a 3, k výrobě 4-methyl-7-oxalominokumarinu a jeho solí, vyznnačjcí se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž Yt znamená skupinu -CRg=CR-Y-, Rg znamená methylovou skupinu, R| a R^ zaamenají vodík, skupina r_C(=o)-.OT- je vázána v p-poloze ke skupině . . a skupina Ph není .navíc ' substituována, Yg a Yj maj významy uvedené v bodě 3 a R znamená karboxyskupinu, nebo její soli a získaná kyselina se popřípadě převede na sůl nebo se získaná.sůl .převede na kyselinu nebo na jinou sůl.

. i .
17. Způsob podle jednoho z bodů 2 a 4, vyznajutící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž Y^ znamená skupinu -CRg=CRR, Rg . znamená methylovou skupinu, R.a R, znamenají vodík, skupina R-C(=O)-NH- je.vázána v p-poloze ke skupině Y1 a skupina Ph - není.navíc substituována, Yg a Yj maaí významy uvedené v bodě 4 a R znamená karboxyskupinu, nebo její so.i a získaná kyselina se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl ' převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
18. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y^ znamená skupinu CRg=CR^-Yj, Rg znamená methylovou skupinu, Rj a R^ znamenají vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y^ a skupina Ph je v p-poloze к oxyskupině substituována methylovou skupinou, Yg a Y^ mají významy uvedené v bodu 3 a R znamená esterifikovanou karboxyskupinu, nebo její soli, a v získané sloučenině, ve které R znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu rozdílnou od methoxykarbonylové skupiny, se tato skupina R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu.
19. Způsob podle jednoho z bodů 2 a 4, к výrobě 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž

Y^ znamená skupinu -CRg=CR^-Y^, Rg znamená methylovou skupinu, R^ a R^ znamenají vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke 3kupině Y^ a skupina Ph je substituována v p-poloze к oxyskupině methylovou skupinou, Yg a Y^ mají významy uvedené v bodě 4 a R znamená e8terifikovanou karboxylovou skupinu, nebo její soli a v získané sloučenině, ve které R znamená esterifikovanou karboxyskupinu rozdílnou od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu.
20. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě 4,6-dimethyl-7-oxaloaminokumarinu á jeho solí,, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž Y^ znamená skupinu -CRg=C^R ₁-Yj, Rg znamená methylovou skupinu, R^ a R-^ znamenají vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y^ a skupina Ph je navíc substituována v p-poloze ke skupině Yg methylovou skupinou, Yg a Yj mají významy uvedené v bodě 3 a R znamená karboxylovou skupinu, nebo její soli a získaná kyselina se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
21. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě 3,4-tetraměthylen-7-methoxyoxalylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž Y^ znamená skupinu -CRg=CR₁-Y^, a Rg znamenají společně tetramethylenovou skupinu, R^ znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y₁ a skupina Ph není navíc substituována, Yg a Yj mají významy uvedené v bodě 3 a R znamená esterifikovanou karboxyskupinu, nebo její soli a v získané sloučenině, ve které R znamená esterifikovanou karboxyskupinu rozdílnou od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu.
22. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě 3,4-tetramethylen-7-oxaloaminokumarinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y₁ znamená skupinu -CRg=CR|-Yj, R^ a Rg znamenají společně tetramethylenovou skupinu, R^ znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph není navíc substituována, Yg a Y^ mají významy uvedené v bodě 3 a R znamená karboxylovou skupinu, nebo její soli a získaná kyselina ве popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
23. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 3, к výrobě 4-methyl-7-hydroxyасеtylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny'obecného vzorce 11, v němž Y₁znamená skupinu -CRg=CR₁-Y^, Rg znamená methylovou skupinu, Řj a znamenají vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph není navíc substituována, Yg a Y^ mají významy uvedené v bodě 3 a R znamená hydroxyacetylovou skupinu.