CS202085B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents
Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDFInfo
- Publication number
- CS202085B2 CS202085B2 CS792679A CS267979A CS202085B2 CS 202085 B2 CS202085 B2 CS 202085B2 CS 792679 A CS792679 A CS 792679A CS 267979 A CS267979 A CS 267979A CS 202085 B2 CS202085 B2 CS 202085B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- optionally
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 27
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- -1 4-methyl-7-oxaloiminocoumarin Chemical compound 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTBLSFJBLZJRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dimethyl-4-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 OYTBLSFJBLZJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOIYYNYRMVANT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dimethyl-4-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 XYOIYYNYRMVANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMINBMHVCMNDFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-4-oxo-2-phenylchromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound O1C2=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 WMINBMHVCMNDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-hydroxy-4-methyl-2-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(O)C(NC(=O)C(O)=O)=CC2=C1OC(=O)C=C2C RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-methoxy-4-methyl-2-oxochromen-8-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C(NC(=O)C(O)=O)C(OC)=CC=C21 PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGTVBGTLXNVIG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)COC)=CC=C21 XSGTVBGTLXNVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOBLKJOBUSLGT-UHFFFAOYSA-L [Fe+2].[O-]S(=O)S([O-])=O Chemical compound [Fe+2].[O-]S(=O)S([O-])=O CLOBLKJOBUSLGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KRRYGFCJUCTWMH-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonyloxyethane Chemical compound CCOS(F)(=O)=O KRRYGFCJUCTWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=N1 ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I
(I) v němž
R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce
nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikovanou nebo alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NRg- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg-, ve které
Rl a R? znanenají nezávisle na eobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uh.íku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhLíku, alkoxylem a 1 až 7 atomy Uhlíku, hydroxyskupinou nebc^/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo enamenají společně 3- až 5člemný alkylenový zbytek se ' 3 až 7 atomy uM.íku a
může znamenat také hydroxytkupiau, alkaaoyloxytkupiau se 2 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až , 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovsnou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a
znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy utisku, ve volné formě nebo ve formě solí, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické přípravky, které tyto sloučeniny obsahuj a jejich poiuití.
KarSoxytkupinlu esterif kOiVιnllu alkanolem s 1 až 7 atomy ^Ιί^™^ fnaylakkιn’lonem s 1 · až 4 atomy uhlíku v elkaalllvé čássi, který je popřípadě tUSstitulián alkylový skupinou s 1 až 7 atomy uh-íku, alkoxytktρialt s 1 až 7 atomy uilíku, ^^^oxyskup^nou nebo/a halogenem, je například metihoxy-, ethany-,· propoj-, itlprlpl:χy- a Sutl:χykш'SoxnУ..
Skupinu R-CO-NR^- ^β^ι^ίοί 1,2-fany-lenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, · například jeden nebo dva, další ^tab^^enty, jakožto které přicházejí v úvahu například alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uh,íku, · jako dále uvedený, nappíklad meetwl, alklxytkupiaa s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například' methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor. *
Alkaalyllvlt skupinou s 1 až 7 atomy uU-íIu je nappíklad skupina acetylová, prlpilayΙ^Ζ, Sutyrylliá nebo piiallylliZ.
Alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherlí kovanou Uydrlxymethylovou skupinou je alkoxymetalová skupina 1 až 7 atomů uilíku v alklxytkupiaě a hydroxymethylovou skupinou esterifkovanou a^anovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je alkaalylcxymethyllvá skupina lbsthutící 1 až 7 atomů uhlíku v alkanlyllvé čássi.
Alkanoyllχytktpiaou s 1 až 7 atomy uhlíku je například acntlxytkupiaa nebo prlpil!ayllKyskipina.
3- až 5členmý alkylealiý zbytek se 3 až 7 atomy uilíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například ^З^^руПс^^ю zbytkem, ^^^уПоиои^ sbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-meeiuУ-1,4-Sutyeeno^ým zbytkem.
Popřípadě, jak uvedeno, ^ЬзЬИш^аг^ш fenylo^ým nebo zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyskupinou nebo chlorem tubstituovaaý feny! nebo pyridyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí:
Popřípadě, jak uvedeno, tubstituovarým fenylem., jakož i fenylem v případě substituované ber^y^vé skupině nebo v Snnzoyllxytkupiaě je například popřípadě jednou nebo aёkklikrZtn, například jednou nebo dvalkrát, substituovaný fen^l, přičemž jako tubsSitunaty pPicházeeí v úvahu především azylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxytkupiaa β 1 až 4 · atomy uhlíku nebo halogeny, ^^j^p^zíkl^e^d jak jsou uvedeny dále, jakož i lupina, jako je feny!, o-, m- nebo p-tdyl, o-, m- nebo p-ahisyl, o-, m- nebo p-chllrinayl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-di3
Popřípadě, jak uvedeno, substituovaým pyridylovfa zbytkem je například popřípadě jednou nebo někoOikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako --pjyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, 6-metthl-2-pyridyl nebo ó-meehoox-2-pyyidyl.
Alkylový zbytek s 1 vž 7 atomy uhlíku obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo . rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je metř^l, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále isopropyl, sek. nebo isobutyl.
Alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i alkoxyskupina v vlkoxymethylové skupině obsAnuící 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyslupina, isopropoxyskupina, butoxyskupinv nebo amloxyskupina.
Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i al^kanoy^Lová skupina v aL^^^noyloxyskupině s 1 až 7 atomy uhlíku a v alkanioyloxymethylové skupině s 1 až 7 atomy uhlíku v VLkanoylové části obsahuje především až 4 vtomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina vcetylová, prupionyluoá, butyrylová nebo isobutyrylová.
Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.
Solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R1 nebo/a Rg znameeaVí kvrboxylovou skupinu, jsou soli s bázemi, především příslušné farmaceuticky pouužtelné soli, jako jsou soli s vlkaicclými kovy nebo 3 kovy alkaliclých zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, dále amoniové soli s amoniakem v s aminy, jako s nižšími alkyl aminy nebo hydroxχ(nažží)vlkylεeiay, například s trieethyaminee, tretthyVmnanee nebo s di- nebo tri-(--hydroxye thyl)aminem.
Nové sloučeniny maví cenné fvrmakologické vlastnosti. Zejména vykazuj antivlergickéúčinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od vsi 1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle ' metody, kterou popeeli Goose a Blair, immnaUogy, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní vnafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovvry, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (195β). Uvedené látky .způsobují dále inhibici imu^<^3.o^^icky indukovaného uvolňování histÉminu, například z perituatálaích buněk krys infikovaných in vitro Nippostrcngylus brasilitasis (srov. Dukor a další, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých broncho'kouatrikčních moOldlech, jak se dá prokázat například v rozm^;^:í dávky od vsi 1 do vsi 3 mg/kg i.v. pom<^o^:í broachokouasrikct u krysy, která byla vyvolána igE-protilátkou a v rozsahu dávek od vsi 1 mj/kg i.v. pomocí bronchokouaSrikct u eoočett, která byla vyvolána ÍgG--pooilátkou. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tudíž pou^telné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě v profylaxi alergických uatleoocana, jako je astma, v to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřn^i faktory, nebo dalších alergických onem^oc^Ž^níí, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka v ekzémy.
Vynniez se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená karboxyskupinu, hydroxymethýlovou skupinu, karboKyskupinu esterifHovenou Vlkanolem s 1 až 7 vtomy uhlíku nebo ethe^íHo varnou hydroxymethylovou skupinu nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce
kde Ph a X maj dále uvedené význam/, mono- nebo alkylem s 1 až 7 atomy Uhíku diaubstituovsnou karbamoylovou skupinu,
Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obbsahjíí, popřípadě jak uvedeno dále, substiuuověrnou
1,2-fyiylonovou skupinu,
X znamená skupinu -CO-CR^CRg-, ve které
R| a Rg znanenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako aceeyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako mee^h/, nebo poppípadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo pyridyl^ový zbytek nebo společně představuj tri-, tetra- nebo pnatjmethylenovou skupinu a
Rg může znamenat - také hydíroKyskupíLnu nebo аlkoxytktpiаt s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methomyskupinu, a
Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh-íku, přičemž jako substitunаty fenylového zbytku, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházeeí v úvahu alkylový zbytek s 1 až - 4 atomy uhlíku, jako metihy., alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako me thoo sapina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě sooi.
Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce Ia
(Ia) a jednak sloučenin obecného vzorce Ib
O
(Ib) v nichž
R znamená karboxy skupinu, alkoKykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako methoo- nebo ethoKykarbonyl^ovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku v jlkoxytkupiaě, jako methoO“ nebo ethoxymethylovou skupinu, nebo al^k^an^oyl^c^iy^^^thyl^ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alk^anoy^-ové č^E^st., jako acetoxymethylovou skupinu,
Ph' znamená 1^-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Ro-CO-NH a která je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,
Rj a Rg znamenají společně - tri-, tetra- nebo _pentamethylenovou skupinu nebo
Rj - znamená vodík, alkjaoylovou skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku, jako -acetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,.nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg znamená některý z významů uvedených pro Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxy- r skupinu s 1 až 4 atomy mlíku, Jako methozxysloupinu, přičemž'jako subsSituenty případně substituované 1,2-fenyienové skupiny Ph' a substiuuovemého fenylového a p;yridylového zbytku Rj nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová slkipina, ' alkoxyskupina s 1 až atomy mlíku, jako methorxy stopina, halogen, jako chlor nebo/a vždy ve volné formě nebo ve formě sooi.
Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němž
Ro znamená karboxyskupinu nebo alkuxykarSonylovou skupinu s 1 až 4 . atomy uh.íku v alkoxyskupině, jako methozxy- nebo nthoxykarSunylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
Ph* znamená 1 ,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Rq-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methorxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,
Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methooxyskupinu nebo acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
Rg má některý z významů uvedených pro Rj nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
Rq a Ph' maaí shora uvedené významy a
Rj a Rg znamennaí nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu .s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, vždy ve volné formě nebo ' ve formě sooi.
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ic
(Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a Ry znamená skupinu vzorce Rj-CO-ΝΗ-, ve které
Rj znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě. alkoxykarSunylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové č^í^s^tL s celkem až 5 atomy mlíku, jako . je methorxy- nebo nthuχykarSonyluvá skupina nebo hydroxymethylová skupina, a druhý znamená vodík, a
Rj a Rj znamenaí nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě s^oLL.
2020Θ5
Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny sloučeniny obecných vzorců II a III obecného vzorce I vyrábbjí například tím, že se
(II)
X4 - ch - R,
Yg - C = 0 (III) popřípadě ve formě solí vzájemnou reakcí konddnzzjí, přičemž alespoň jeden ze zbytků Y, a Yg znamená hydroxyskupinu, a v případě, že Y, má význam rozdílný od hydrom/sta-ipiný, znamená e^^tíkov vanou hydroxyskupinu nebo hydrlxyskupizu esterifiУoeιмllu karboxylovou kyselinou a v případě, že Yg má význam rozdílný od hydroxyslkipini, znamená etherif Ho vinnu nebo esteriiHovinou hydroKyskupinuj jeden ze zbytků Y-j a Y^ znamená skupinu -C(=O)-Rg a druhý znamená vodík, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná vHná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
EstnrifiOovιznu hy(drlxyskupinlu je například hydrlχyskupina nstnrifiloveшá hafogenovodíkovou kyselinou, jako bryiovodíkyvyu kyselinou nebo chlorovodíkovou kyselinou nebo kerblxylovou kyselinou.
Hzdroxyskupizlu este^ík^vanou karblxyflvlu kyselinou je například hydrlxyskupina esterifioovímá alkankarboxylovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo hydrlxyskupiza esteriiHovEná případně substiuuovanou benzoovou kyselinou, jako acetlxyskupina nebo benzoyloxyskupina. .
EthnrifiOovιnoj hydírox^skupinou je například alkoxiskupina s 1 až 7 atomy uilíku, jako mm Unixy skupina nebo ethlxysiupina.
Solemi sloučenin obecného vzorce II popřípadě III jsou zejména soH s kovy, jako soH s alkalickými kovy, například soH sodné nebo draselné zmíněných sloučenin.
Kondenzace se může provádět obvyklým způsobem, zejména způsobem známým z fieeratury pro analogické reakce, popřípadě v přítomno^i kondenzačního činidla nebo/a při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční si^ěi.
Kondenzačními činidly . jsou přitom například obyklá kyselá nebo zásaddtá kondenzační činidla. Kyselými kyn<^ι^J^:^j^<^l^:íϋ činidly jsou nappíklad protonové kyseliny, jako karboxyllvé kyseliny, například kyselina octová nebo kyselina trifjooroitloáJ organické sulfonové kyseliny, například kyselina benzen-, ^-toluen-, p-brombenzen- nebo methrnisulfonová nebo především mineed^! kyseliny a popřípadě jejich .kyselé soH, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina j^^odí^vé, kyselina kyselý síran draselný, _ kyselina fosforečná nebo tyselina pollfoifornčzá, nebo anlhydridy kyseliny, například acetanhyddid, ecetylihlyrid, kysličník fosforečný nebo oixyjhhorid fosforečný, nebo tewlsovy kyseliny, výhodně halogenUy, například fluoridy, chLoridy nebo bromidy prvků 3., ' 4. nebo 5. hlavní skupiny nebo 2. vedleeS! skupiny periodického systému, jako boru, hliníku, antimonu, zinku, cínu nebo kadmia, jako je například chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý, fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid antimmičný· Bazickými kondenzačními činidly jsou například slabě nebo mírně bazická kondenzační činidla, jako soH iarboxyflvých kyse^n s al^^IL^c^íL kovy nebo soli amojmé, například octan sodný, nebo terč, organické dusíkaté báze, například pyridin nebo trietlyrlmin, . nebo silně bazická iln(^<^]^s^ι^<^r^:í činidLa, jako alkalické kovy nebo jejich hydridy, amidy, alkoxidy nebo deriváty ·uhlovodíků, například sodík, draslík, hydrid sodný, amid sodný, diisopropylcminlihhiím, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo tritylnatiim.
Inertními rozpouštědly jsou například polární inertní rozpouitědla, jako nadbytek kyselin uváděných jako kondenzační činidla, anhydridů kyselin nebo dusíkatých bází, alkoholy, například methanol, ethanol, glykol, glykol- nebo diethylellglykomonoπmehhtlther, ketony, například aceton, N,N-dially<lkarboxímidy, například dimethylformamid, sulfoxidy, například dimeelrhtsгU.foxid, nebo karboxylové kyseliny, jako nižší alkanové kyseliny nebo jejich anhydridy, například kyselina octová, acetanhydrid nebo acetylchlorid.
Převedení případně získaného mmziproduktů se provádí například mírnou hydrolýzou a může se provádět současně s cyklizací nebo po cykkizaci, v posléze uvedeném případě například krákkodobým působením vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.
Tak lze při výhodném provedení shora popsaného postupu kondenzoval například sloučeninu obecného vzorce II, v němž Yi znamená hydroxyskupinu a Y^ znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg, se sloučeninou obecného vzorce · III, v němž Yg znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Y^ znamená skupinu · vzorce -CHg-JR, v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako alkoxidu alkalického kovu, například příslušného alkoxidu sodného s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxidové části. Při jiném výhodném provedení postupu podle vynálezu lze sloučeninu obecného vzorce II, v němž Y, znamená hydroxyskupinu a Y^ znamená vodík, kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III, v němž Yg znamená alkoxyskupinu s 1·až 4 atomy uhlíku a Y^ znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg, v přítomno ti silně kyselého kondenzačního · činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovoddkové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné.
Sloučeninu obecného vzorce I získanou postupem podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přemměnt na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Tak lze například esterifkovanou karboxylovou skupinu R rceate^^-kovat na jinak este^i^ovnou karboxylovou skupinu R obvyklým způsobem, například reakcí se solí kovu, například se solí sodnou nebo se solí draselnou, ddpovOddjícího alkoholu nebo se samotným tímto alkoholem v přítomno ti katalyzátoru, například silné báze, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako mi^n^i^ť^lLní tyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické sifonové kyseliny, například p-tdluensulfonsvé kyseliny, nebo Lewisovy kyseliny, například bortriíuwid-e therátu.
Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze dále hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku Rg vzájemně přemměnt.
Tak je možno například volnou · hydroxylovou skupinu Rg e8tetffiksojt reakcí s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovdu kyselinou s 1 až 7 atomy uhLíku, například s kyselinou octovou, na alkandyldxyзkupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na popřípadě, jak uvedeno shora surstiUuovjnd>u renzoyldχyskupinu R, nebo/a Rg nebo etherif Hovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na jlkdxyskupinu s i až 7 atomy uhlíku Rj nebo/a Rg.
Funkčně obměněnou aUta^ovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je přioom například anhydrid, jako sy^e^cký anhydid, nebo anhydrid s halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo rrdmovodíkdodu kyselinou, reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je například fenylester, p-nitrofenylester nebo alkjnkatrdxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, nebo reaktivní amid, například N-alkanoylimidazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoyldvé části nebo ^-alkanoyt-3,5-dimethylpyrjzol · s 1 až 7 atomy uhlíku v jlkandylové části.
Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní esterifikované alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alianoly s 1 až.7 atomy uhlíku esterifikované minerální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například ρ-tolueo-, p-brombeezee-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethansulfonovou kyselinou, nebo fuuorsuioonovou kyselinou, jakož i diaeoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. ' Jako etheellikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy Uilíku, odppoídaajcí jodidy a bromidy, například ' meeýljodid, dialkTlsiufáty s 1 až 7 atomy uhLíku v alkylech, například dimelýl- nebo diethUatuiát nebo eetýlfluorsul·fonát, alkllsulfooátl s 1 až 7 atomy mlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atom'uhLíku, například methyl^t^ufo^É^t., p-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansullonáty, jakož i diazomethan.
Tyto reakce je možno provádět obvyklým způsobem, při reakci s diaeoakkimem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním roepouutědle, jeko v etheru, například’v tetrchydroluranu, nebo při poouití reaktivních es tarifovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v příoomnoosi bazického kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhlčitanu- sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvwterní dusíkaté báze, například pyridinu, ^^-^^110^ cM.nolinu, trletýkmiou . nebo tetraetýl- nebo benzyltrittýlmoonumýdroxidu, nebo/a rozpouštědla obvyklého pro přísuušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem funkčního derivátu kyseliny používaného pro esteeifikaci, například anýdridu nebo chloridu alkamové kyseliny se ' 2 až 7 atomy uh.íku, nebo alkylhalogenidu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alky^u-látu s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro etheeriikaci nebo/a jako bazického kondenzačního činidla používané terč, dusíkaté báze, například eriehýkminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty. Doopouučt' lze zejména eeeýlaci pomocí meeýyjodidu ve směsi a uhličitanu draselného při teplotě varu, jakož i acylaci pomocí anýdridu aramové kyseliny s 1 až 7 atomy miíku při teptata 50 až 150 °C nebo pomooí alkanoylchloridu se 2 až 7 atomy uhlíku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a eriehýkeimu při teplotách mezi -20 a +100 °C.
Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo především alkano^^Lox^skupiou se 2 až 7 atomy uhlíku,popřípadě substiuuovanou benzo^:loxysku^:Lou ve významu Rg, přeměnnt na hydroxyskupinu, například v příoomnoosi kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouutědle, například v ethanolu'nebo kyselině octové.
Déle je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu oairadit alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě případně substituovanou benzoylovou skupinu ve významu symbolu Rg nebo/a především Rj vodíkem. . Tak lze alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substiuuovanou benzoylovou skupinu oddšěppt obvyklým způsobem, jako působením bazických činidel, jako.alkálí, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku miičitírnu sodného, výhodně asi 5% roztokem miičitjnu sodného.
Dále lze hydroxymetýlovou skupinu R esterifikovat reakcí s esterifkkčČním činidlem, jako s aoýdridem klkknkvé kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s odpoovdajíci chloridem, výhodně v přítomnoosi báze, jako erietýkmioU nebo pyridinu, na klkаmoyloxyee týlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možých isomerů nebo jejich · směěs, například ve formě ' isomerů co do orientace X, dále vždy podle počtu asyneerických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako racemáty, směsi diastereosoomerů nebo jako směsi racemátů.
Získané směsi isomerů s přihlédnuti k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se mohou dělit oa základě fyzikálně chemických rozdílů složek známým způsobem oa čisté isomery, diastereoeerl nebo racemáty, například cihiomekooгaklí nebo/a Λ^^οί kry8kakizkcí.
Získané.raeemáty se dají dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomooí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemickou kyselinou soli a rozdělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnooti, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvoonit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
Získané volné sloučeniny vzorce I, například takové, ve ·kterých R · znamená karboxylovou skupinu, se m^o^ou převádět na soli o sobě známým způsobem, kromě jiného působením báze nebo vhodné soli karboxylové kyseliny, obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.
Získané soli se mohou přeměnit* o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s kyselým činidlem, jako s minnrální kyselinou. .
Tyto sloučeniny včetně svých solí· se mohou získávat také ve formě svých hydrátů/nebo včetně rozpouštědla používaného ke krystalizaci.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve·formě jejich solí · se v části 'předchozí i následnicí rozuměěí volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smslu a účelu popřípadě také příslušné soli, popřípadě volné sloučeniny.
Vynalez se týká také těch forem provedení postupu, při nichž· se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meeiprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo/a racemátujpoppípadě antipod nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.
Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami.
Tak lze například výchozí látky obecného vzorce II vyrábět tím, že se ve sloučenině obecného vzorce IV
(IV) v němž ‘
R” znamená acylaminoskupinu rozdílnou od skupiny RCONRj-, nitroskupinu nebo aminoskupinu a
R, Ph, Yj a Yg mají shora uvedené významy, převede acyljminoskúpina R obvyklou hydrolýzou na skupinu -NHRj nebo·nitroskupina R obvyklou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, načež se·popřípadě alkyluje nižším alkyťovým zbytkem a skupina -NHR^ se obvyklým způsobem, například reakcí se sloučeninou vzorce R-CO-Hha, v němž R má shora uvedený význam a Hal znamená chlor nebo brom, výhodně v · přítomno ti zásaditého kondenzačního činidla, jako terciární organické dusíkaté báze, například pyridinu nebo triethyaminu, acyluje na žádanou skupinu RCO-. Nitrosloučeniny vzorce IV se redukují například dithioničtaneem sodným nebo železem a kyselinou chlorovodíkovou, popřípadě zinkem a kyselinou · octovou. O-dpoládaící acylaminosloučeniny obsah^ící acylaminoskupinu, která se liší od skupiny vzorce RCONRR-, se hydro lyžuj například v přítomno ti kyselého nebo zásaditého činidla, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové nebo hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Při postupu podle vynálezu'se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsauj sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo.jejich'farmaceuticky použitelné soli. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enterální, jako orální.nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci a k inhalaci pro teplokrevné jedince a obi^aa^i^^jzí .farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky závisí na druhu'teplokrevného jedince, na stáří·a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obshiují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do.asi 90 % účinné látky. Farmaceuuické přípravky podle vynálezu jsou například takové, ktéré se ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampple.
Farmaceujické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem,·například pomocí běžných mísících, ·granul^ních, dratovac^h, rozpouštěcích nebo lyofilizačních. postupů. Tak je možno získat farma eutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směS/popřípadě granuLát, je-li to žádoucí nebo je-li to .nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo · na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnila, . jako cukr, například laktóza, sacharóza, шитИ nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté., například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako.zmbazvvCёlý škrob, například z^azovaš^ kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragant, meethycelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, ného/a popřípadě látky umožňuje! rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále kcrboxymethylovclý škrob, příčně zesítěný polyvinylp;yrrolidol, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, icp^íklad kyselina křemičitá, mmatek, kyselina stearová nebo její sooi, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol.’ Jádra dražé · se opat-řují vhodnými povlaky, které jsou ·popřípadě rezistentní vůči žaludeční šťávě, přičemž obsáhlí kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, matek, polyvilylpyrrolidol, polyethylenglykol nebo/a ·kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve smmsích rozpouštěděl nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šťávě, roztoků·vhodných přípravků na bázi celulózy,.jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypгopalmeehhlceljlózy. K tabletm nebo k·povlakům · jader dražé se mohou přidávat barviva.nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálně aplikovatelnými farmcceuticlý;mi přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a zi^^čovaia, . jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve smmsi s plnidly, jako je la^kt^óza, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měklých.kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodněvevhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, .přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházej v úvahu například čípky, které sestávají z komiinacé účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako . základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, paraD^cké uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vySSÍ alkonoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahu! kombbnaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo ^^jr^^ini^^ké uhlovodíky.
202065
Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné'roztoky účinné látky·ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovíddjící olejovíté suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, Které obsahují látky ' zvyšující . vfskozitu, jako . je například nαtrU^mkαrbnχlnithhllceulózα, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.
Inhalačními přípravky pro léčení·dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahuUí kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou· varu nižší než je teplota místnooti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je faimakologicky·účinná látka přítomna v roztoku, obsahuj kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod·tlakem, přičemž · se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby. '
Farmaaeutické · přípravky pro topikální a lokální pouUítí jsou například pro léčbu pokožky představovány kapslemi a krémy, které obsahuj kapalnou nebo polopevnou emmUzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž tyto maati obsahuUí výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahuUí účinnou látku ve vodném nebo ďlej^wiéém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsUiuUí. účinnou ' sloučeninu. ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznice bonbóny, které obsahuUí účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chutové přísady, jakož i pastilkami, které účinnou látku ·v inertní hmoo.<ě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arahské gumy.
Vynález se rovněž týká pouUžtí nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických.přípravků. Denní dávka, která se aplikuje teplokrvnýfa jedincům o hrnooncsti asi 70 kg, činí asi 200 až asi 1 200 mg.
NásleduUící příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomeezUí. Teploty jsou udávány ve stupních Ceesia.
Přikladl
5,8 g m-rnethhoyoxalylcamnooenolu se suspenduje v 50 ml 33% roztoku bromovodíku ·v Ikrselině octové. K této suspenzi se přikape během 5 minut 4,6 g e-thylesteru acetoctové kyseliny. Po odeznění slabě exothermní reakce se směs míchá 5,5 hodiny při ·teplotě místnooti a 1,5 hodiny při teplotě 30 až 40 °C. Reakční směs se vylije na ledovou vodu, směs se zfilmuje, a zbytek na filtru se promyje studenou vodou. Získá se 7-metho:χyoxalylamino-4-methllkumarin o teplotě tání 248 až 251 °C.
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
5,45 g m-joninofenolu se rozpustí při teplotě 55 °C ve 40 ml ethylacetátu. · Při 40 °C se rychle přikape 8 g ionooithyhlsterchhoridu oxalové kyseliny, přičemž vnitřní teplota vystoupí až na 60 °C. Reakční směs se ponechá 5 minut ‘vaa-it pod · zpětným chladičem a 3 hodiny se dále míchá při teplotě místnosti, potom se zfiltruje a zbytek na filtru se suspenduje ve 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 45 minutách míchání při teplotě místnosti se směs znovu zfiltruje a zbytek na filtru se vysuěí ve vakuu. Získá se m-methoxyoxalylaminofenol o teplotě tání 228 až 230 °C.
Příklad 2
К 6,7 g 5-methoxyoxalylamino8alicylaldehydu (z 5-nitrosalicylaldehydu redukcí nitroskupiny a kondenzací s monomethylesterchloridem oxalové kyseliny) v 65 ml absolutního ethanolu se přidá 4,6 g methylesteru 2-pyridyloctové kyseliny a 1,4 g piperidinu a směs se zahřívá 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 5 °C a zfiltruje se. Získá se 6-methoxyoxalylemino-3-(2-pyridyl)kumarin o teplotě tání 240 až 242 °C (rozklad).
Příklad 3
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 a 2 lze dále vyrobit následující sloučeniny: 7-methoxyoxalylamino-4,6-dimethylkumarin, teplota tání 222 až 225 °C, 7-oxaloemino-4-methylkumarin, teplota tání 236 až 238 °C (rozklad), sodná sůl, teplota tání přes 300 °C, 7-methoxyoxalylamino-3-fenylkumarin, teplota tání 250 až 252 °C,
6- methoxyoxalylaminokumarin, teplota tání 239 až 241 °C,
7- methoxyoxalylamino-3,4-dimethylkumarin, teplota tání 258 až 260 °C, 7-ethoxyoxalylamino-4-aethyl^umarin, teplota tání 218 až 220 °C, 7-oxaloamino-3,4-dlmethylkumerin, teplota tání 233 °C, 7-(4-methylkumaryl-7)aminooxalylamino-4-methylkumarin, teplota tání přes 300 °C, 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-N-ethylkumarin, teplota tání 136 až 138 °C, 7-oxaloamino-4-methyl-N-ethylkumarin, teplota tání 142 °C, 7-methoxyoxalylamino-N,4-dimethylkumarin, teplota tání 164 až 165 °C,
7- oxaloamino-N,4-dimethylkumarin, teplota tání 162 až 164 °C,
8- methoxyoxalylamino-4-methyl-7-methoxykumarin, teplota tání^228 až 229 °C, 6-methoxyoxalylamino-4-methy1-7-hydroxykumarin, teplota tání přes 270 °C,
6- oxaloamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, teplota tání přes 270 °C,
7- oxaloaminO“4,6-dimethylkumarin, teplota tání 250 až 251 °C (rozklad), 7-methoxyoxalylamino-3,4-tetramethylenkumarin, teplota tání 231 aŽ 232 °C,
7- oxaloamino-3,4-tetramethylenkumarin, teplota tání 235 °C (rozklad), 6-oxaloamino-3-(2-pyrldyl)kumarin, teplota tání 240 °C (dihydrát, rozklad),
8- methoxyoxalylaminokumarin, teplota tání 222 až 223 °C,
8-oxaloamino-4-methyl-7-methoxykumarin, teplota tání 221 až 222 °C,
6- oxaloaminokumarin,
7- hydroxyacetylamlno-4-methylkumarin, teplota tání 253 až 254 °C, 7-methoxyacetylamino-4-methylkumarin, teplota tání 168 až 171 °C, 6-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 242 až 244 °C,
6- oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 265 °C,
7- methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 228 až 229 °C, 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 234.až 240 °C, 7-oxaloamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 243 °C.
Příklad 4
Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu,se připraví následujícím způsobem: Složení (pro 1 000 tablet):
7-oxaloamino-4-methylkumarin laktóza
100 g g
pšeničný škrob 73 g koloidní kyselina křemičitá . 13 g hořečnatá sůl kyseliny stearové ' 2 g mastek '2 g voda podle potřeby
7-oxaloamino-4-methylkumaain se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu'se zmaazovoí pomocí pětinásobného mooství vody na vo&ií lázni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem,aS vznikne slabě plastická hmota. Plastická hmota se protlačí sítem- o - velikost! otvorů asi 3 mm,.vysuší se a získaný . suchý gronu.át se znovu protiuče sítem. Potom se přimisi zbývaaící pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl- kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hrnco^o^ 0,25 g (opatřené rýhou).
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsaauuící - 100 mg některé jiné sloučeniny obecného vzorce I, které jsou uvedeny v - příkladu 1 aS 3.
Příklad 5
Asi 2% roztok účinné látky podle vynálezu ve volné. formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve - vodě, vhodný k inhalaci, se může vyrobbt například o následující sloSení:
účinná - látka, například 4-methyl-7-oxaoaminokumaain 2 000 mg stat^blizátor, například dvojná sůl ethylenamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchUoгid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpučí za přídavku ekvimolárního c^os^í 2 - N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. - Potom se přidá ttobilizátlr a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech sloSek se - získaný roztok dopPní - na 100 ml, naplní se do lahviček a ty se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou výrost také 2% inhaloční roztoky ^ββΟ^ίί- některou jinou účinnou látku.z příkladů 1 aS 3·
Příkladě
Asi 2% vodný roztok ve vodě- rozpustné účinné látky podHe vynálezu ve formě- volné nebo ve formě sodné soU, vhodný k in-haloci, se může připravit například o následujícím sloSení:
účinná látka, například sodná sůl 3,4-dimetUyl77oχalOamlOnokumariOu ttobilizátlr, například dvojná sůl ethylendiamintetrooctové kyseliny konzervační činidlo, například benzalkoniumchUorid voda, čerstvě destilovaná
000 mg mg mg do 100 ml
Výroba:
Účinná látko se rozpissí v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá ^o^lizát^ a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech sloSek se získaný roztok doplní na 100 ml a plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyrobbt také 2% roztoky pro inhalaci, které obssOhiuí jako účinnou látku reokční produkt z příkladů 1 aS 3.
Příklad 7
Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné к insulfaci, se mohou
| vyrobit například 0 následujícím složení: | na 1 kapsli: |
| účinná látka, například 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin laktoza, jemně rozemletá | 25 mg 25 mg |
Výroba:
Účinná látka a laktoza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí.
Analogickým způsobem se motyku vyrobit.také kapsle pro insulfaci, které obsahují jako účinnou látku některý jiný reakční produkt vyrobený podle příkladů 1 až 3»
Claims (22)
1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I v němž
R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikovanou nebo alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována 'alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg-, ve kterém
Из a H? znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu β 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až·7 atomy uhlíku nebo · popřípadě alkylem s . 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s . 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substiuuo vanou benzoyloxyskupinu · nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atcmy uhLíku, a znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1·až 7 ·atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců II a· III
A O (III) uvádějí ve vzájemnou reakci popřípadě ve formě solí, přičemž alespoň jeden ze zbytků Yj · č Yg znamená hydroxyskupinu, a v případě, že Y, má význam · rozdílný od hydroxyskupiny, pak znamená etherffkoověrnou hydroxyskupinu nebo hydroxyskupinu esteriiioovímou karboxylovou kyselinou a v případě, že Yg má význam rozdílný od hydroxyskupiny, pak znamená etheriiikovanou nebo este^iko^enou hydroxyskupinu, jeden ze zbytků Y^ a Y^ znamená · skupinu -C(=O)-Rg a druhý znamená vodík, načež se · popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a·popřípadě se získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná·solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo · se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
R, Ph · a X máčí, významy uvedené v bodě 1 ,
R1 a Rg· znamenné! aezávOsle na sobě vodík, alkαnoylooot skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo pyridylovou nebo fenylovou skupinu, · která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až · 7 attmy uhlíku, hydroxysiupinou nebo/a halogenem, ' ·
Rg znamená také hyd^ox^s^^i-nu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku · nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem subs^^ovanou benzoyloxyskupinu, a
Rj znamená · vodík, ve volné formě ·nebo ve formě sooi, v^s^r^e^č^č^ující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II e III, v nichž alespoň jeden ze zbytků Y, a Yg znamená hydroxyskupinu, a v případě, že Y1 má význam rozdílný od hydroxyskupiny, pak ·znamená hydroxyskupinu este^iko^enou karboxylovou kyselinou a v případě, že Yg má význam rozdílný ,od hydroxyskupiny, · pak znamená etherifkoovanou nebo · esteríÍíoovénou hydroxyskupinu, Y^, Y^, R, Ph a X mači význam uvedený v bodě 1 a R1 a Rg maj shora uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 2, ·vyz^ač^ící se tím., že ,se jako výchozích látek používá slouče- nin obecných vzorců II a III, v nichž Y, znamená hydroxyskupinu, Yg znamená αlkoxysiupťnt s 1 až 7 atomy uhlíku, ·Yj znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg a·Y^ znamená' . vodík.
I
202085 , 16
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III, v - nichž R znamená hydroxyskupinu, Yg znamená alkoxystaipinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Yj znamená vodík a Y^ znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg.
5· Způsob podle bodu 4, vyzneauujcí se - tím,.že se reakce provádí v přítomnosti'kyselého kondenzačního činidla. .
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin, v nichž
R znamená karboxyskupinu, hydro-Kymet^/lovou skupinu, alkanolem s 1 ' až 7 atomy uhlíku esterifkovanou karboKyskupinu nebo etherifiOovantu hydroxymm nýtovou skupinu nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy Uh.íku, skupinou vzorce zx\
-Ph—o ve - které Ph a X mmai dále uvedené významy, mono- nebo alkylem s 1 až 7 atomy.uhlíku disubstituovanou karbamcylovou skupinu,
Ph - znamená skupinu ^^βι^ΐοη^^, která obsahuje skupinu R-CO-NRj- a popřípadě - je substínována, jak uvedeno dále,
X ' znamená skupinu -CO-CR^CRg-, - kde '
Rl a Rg znamenaaí nezávvsle na sobě vodík, alkaatyltvtu skupinu s 1 až - 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substínovanou ienylovou nebo iyridytootu skupinu nebo společně - znamenaaí tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a
Rg znamená také hydroxyskupinu nebo alkoKyskupinu s 1 až 4 atomy - U^íku, a
R^ znamená vodík nebo alkylová skupinu s - 1 až 4 - atomy Uhlíku, přičemž jako - subssituenty ienylové skupiny, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridytové . skupiny přicházeei - v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy UhLíku, alkoKyskupina s 1 až 4 atomy Uhlíku, halogen a hydraxystaipina.
7. Způsob podle jednoho z bodů 2 až 5, vyznačujcí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin, v nichž '
R znamená karboKyskupinu, alkanolem s 1 až 7 atomy Uilíku esterifkOovодtu karbtxy8kuiiau nebo popřípadě alkylová skupinou s 1 až 4 atomy Uilíku mono- nebo di8uS8tituovaatu karbamoylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-^1^6^vou skupinu, která obaluje skupinu R-CO-NH- a která je popřípadě, jak uvedeno dále, substituována a
X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg, ve které
Rj a Rg znamenal na sobě vodík, alkaaoyltvou skupinu se 2 až 4 atomy UiHku, - alkylová skupinu s 1 až 4 atomy - Uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substi^Uovanou festovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg - může znamenat také hydroxyskupinu nebo alktxyskupiau s - 1 až 4 atomy Uhlíku, přičemž
R^ znamená vodík a jako sufabsituenty ienytové skupiny, 1,2-fenylenové Skupiny Ph a pyridytové skupiny' .
přicházejí v úvahu alkylová skupina a 1 my uhlíku nebo halogen.
až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4< ato-
8. Způsob podle bodů 2, 3, 4, 5 nebo 6, Ia k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce (la) v němž
R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH- a která je navíc popřípadě, jak uvedeno dále, substituována,
R1 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou skupinu nebo nebo pyridylovou skupinu a
R2 má význam uvedený pro Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph a substituované fenylové nebo pyridylové skupiny Rj nebo/a R2 přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II а III, v nichž R1 a R2 mají shora uvedené významy, R má význam uvedený v bodě 2 a a Y2 mají významy uvedené v bodě 2, 3, 4, 5 nebo 6 a Yj a Y^ mají význam uvedený v bodě 1, 3, 4 nebo 5 a Rj znamená vodík.
9. Způsob podle bodu 1, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němž
R znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH- a která je popřípadě navíc, jak uvedeno dále, substituována,
Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu, a
R2 má význam uvedený pro symbol Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako ·substituenty substituované fenylalkoxykarbonylové skupiny R, s 1 až . 7 atomy uhlíku v·alkoxylové.části, přídavné substitoované 1,2-fenylenové skupiny Ph.a substituované fenylové nebo pyridylové skupiny R, nebo/a Rg přicházejí v·úvahu nižěí alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxyelkipina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznaču^cí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II a III, v nichž
Rj a Rg maaí shora uvedené významy,
R má shora uvedený význam,
Yp Yg, Yj a Yj maaí významy uvedené v bodě 1 a
Rj znamená vodík.
10. Způsob podle bodů 2·, 3» 4, 5 nebo 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib (Ib) v němž
R znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s . celkem až 5 atomy uhlíku,
Ph znamená l^-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH-, a která ··je v některé z volných poloh popřípadě subst^nc^na alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupihou nebo halogenem, .
R1. znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou.skupinu a
R1 a Rg znamenna! nezávisle na sobě vodík, · alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ' ve volné·formě nebo ve formě soli, iyznačutící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, · v nichž R( · a Rg mmaí shora uvedené význam, R má význam uvedený v bodě 2, Yj · a Yg mmaí významy uvedené v bodě 2, 3, · 4 nebo 5 a 6 a Y-j a Yj mmaí významy uvedené v·bodě 13,4 nebo 5 a R, znamená vodík.
11. Způsob podle bodu·2, 3,. 4, 5 nebo 6 k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce
Ic (Ic) v němž jeden ze zbytků a Rg znamená skupinu vzorce R-CO-NH-, v němž R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, . a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rj a Rg znamenají ' vodík nebo alkylovou skupinu s-1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznaaující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II a III, v nichž Ph znamená 1,2-(4-Rj-5-Rj)-fenylový zbytek,
R, 'Ri , R2, Rg a R4 mmaí shora uvedené významy a Y, a Yg m^aíí významy uvedené v bodě - 2, . 3,
4 nebo 5 a Yg a Ϊ^ maaí významy uvedené v bodě 1 3,4 nebo 5.
12. Způsob- podle bodu 1, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic (Ic) v němž ' · jeden ze zbytků R4 a Rg znamená skupinu vzorce R-CO-NH-, v- němž R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R| a Rg znαmenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy- uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, oyznajující se tím, že -se jako výchozích látek používá sloučenin vzorci! II a III, v nichž
Ph nnmiená 1,2-(4-Rg-5-R4)fany0ohou stopám, R, R, g21 R4 -g5 rnaí 5 shoa amenné vyzum^,
Ϊρ Yg, Υγ a 4 j mají х^папу uvedené v bodě 1, a
Rg nucená vodík. ·
13. Způsob podle bodu 1, k výrobě 4-eethyl“7-eetSoxyoxalylímiaokueeαiau, vyznnau-uící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, přičemž Yp Yg, Yg a Ϊ4 mmaí významy uvedené v bodě 1, R znamená esterifiOovшlhu kαrbhxystopiau, Rg znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke zbytku Yg a zbytek Ph není navíc substituován, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, . ve které R má význam rozdílný od eetSo:^χyкíαίrbhIaylhvé . skupiny, se zbytek R reeesteif ikuje na eethoχyka:obonylovou skupinu.
14. Způsob podle jednoho z bodů 2 až 5, k výrobě 4-eethyl-7-eetSoxyhxаlylíminhkuIneainu, vyznаjující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II - a III nebo jejich solí, přičemž Y^ Yg, Yg a Y4 m^ají významy uvedené v bodě 2, 3 nebo 4, R znamená esterifkovanou karboxyskupinu, Rg znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yg a skupina Ph není navíc substituována, R1 znamená vo.dík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, ve - které má R význam rozdílný od methoxykarbonylové - skupiny, se skupina R reesterifIkuje na methhχyk1пrbh]aylovou skupinu.
15. Způsob podle bodu 1i k výrobě 4-methyl-7-oxaloiminokumarinu a jeho solí, vyznaču- jící se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců' II a III nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, γ a Y^ mají významy uvedené v bodě 1, R znamená karboxyskupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=0)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph není navíc substituována, Ri znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, · a získaná kyselina se popřípadě převede na sůl nebo se · získaná sůl převede na·kyselinu nebo na jinou sůl. * ' .
16. Způsob podle jednoho z bodů 2 až 5, k výrobě 4-methyl-7-oxaoominokumárinu a jeho solí, se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, Yj a Y^ maaí význam uvedený v bodě 2, 3 · nebo 4, R znamená karboxyskupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině ·Yj a skupina Ph není navíc substituována, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a získaná, kyselina se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
17. Způsob podle bodu 1 , k výrobě 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalyliminokumea’‘inu, vyznačující se · tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III · nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, Y- a Y^ maaí významy uvedené v bodě 1, R znamená esterifikovanou karboxyskupinu, R-j · znamená vodík, skupina R-C(=0)-NH- je vázána v p-poloze ke · skupině Yj a skupina Ph je substipována v p-poloze ke skupině Y, methylovou skupinou, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, ve které R má význam rozdílný od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterif^í^k^uje na · methoxykarbonylovou skupinu.
18. Způsob podle jednoho z · bodů 2 až 5, k výrobě 4,6-dimethyl77-methoxyoxalyliminokumaainu, vyznáauující se tím, že se jako · výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II · a III nebo jejich · solí, v nichž Yp· Yg, Yj a Y^ maaí významy uvedené v bodu 2, 3 nebo 4, R znamená esterffkkovrniou karboxyskupinu, R znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v · p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph je navíc stb8tftuooána v p-poloze ke skupině Y, methylovou skupinou, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, ve které · R má význam rozdílný od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu.
19. Způsob podle bodu 1, k výrobě 4,6-dimethyl-7-oxaloiminokumarinu a jeho solí, vyznaauuící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich sooí, v nichž Yp Yg, Yj a Y^ maaí významy uvedené v bodě 1, R znamená karboxyskupinu, R znamená vodík, skupina R-C(=Ó)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y-j a skupina Ph je navíc substftuooána v p-poloze ke skupině Y, methylovou·skupinou, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a popřípadě se získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
20. Způsob podle bodu 1 , k výrobě 4-methyl-7-hydroxyacetylminokumarinu, .
se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III·nebo · jejich solí,·v nichž Yp Yg,·Yj·a Y^ maaí významy uvedené v bodě 1, R znamená·hydroχyacetylooou skupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj · a skupina Ph není navíc substituována, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu.
21. Způsob · podle · bodu 1, k výrobě · 3,4-tetrmrt^ylen-7ooxa0oадlinokumarinu a jeho solí, oyznajutící se ·tím, že se jako výchozích·látek používá·sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, Yj a Y^ maaí významy uvedené · v bodě ' · 1, R znamená esterifikovanou karboxyskupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y^ a skupina Ph není navíc substituována, a R1 a Rg znamenaa! společně tetrimethylenovou · skupinu, a v získané sloučenině,·ve které má skupina R význam rozdílný od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterif lícuje na methoxykarbonylovou skupinu.
21 202085
22. Způsob podle bodu 1, k výrobě 3 ^-tetrmetkylen-T-oxalomiinokimarinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, v nichž 'ϊρ Yg, Y^ a Y^ maj významy uvedené v bodě· 1, R znamená karbooyskupinu, Rr znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph není navíc subs tipována a R! a Rg znrmeniLrí společně tetamethyrlenovou skupinu, a popřípadě se získaná kyselina převede na sůl nebo se · získaná sůl· převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU75688A LU75688A1 (cs) | 1976-08-31 | 1976-08-31 | |
| CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202085B2 true CS202085B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=19728338
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783854A CS202082B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS79270A CS202083B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-01-11 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783854A CS202082B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
| CS79270A CS202083B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-01-11 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4205082A (cs) |
| JP (1) | JPS5340774A (cs) |
| AR (2) | AR218878A1 (cs) |
| AT (6) | AT371462B (cs) |
| AU (1) | AU514765B2 (cs) |
| BE (1) | BE858240A (cs) |
| CA (1) | CA1194493A (cs) |
| CH (10) | CH635092A5 (cs) |
| CS (5) | CS202079B2 (cs) |
| CY (1) | CY1176A (cs) |
| DD (1) | DD133949A5 (cs) |
| DE (1) | DE2737407A1 (cs) |
| DK (1) | DK156066C (cs) |
| ES (6) | ES462001A1 (cs) |
| FI (1) | FI78084C (cs) |
| FR (1) | FR2364913A1 (cs) |
| GB (1) | GB1561731A (cs) |
| GR (1) | GR71904B (cs) |
| GT (1) | GT198302906A (cs) |
| HK (1) | HK13083A (cs) |
| HU (1) | HU182937B (cs) |
| IE (1) | IE45478B1 (cs) |
| IL (1) | IL52857A (cs) |
| KE (1) | KE3257A (cs) |
| LU (1) | LU75688A1 (cs) |
| MY (1) | MY8400089A (cs) |
| NL (1) | NL7709556A (cs) |
| NO (1) | NO150279C (cs) |
| NZ (1) | NZ185052A (cs) |
| OA (1) | OA05758A (cs) |
| PL (1) | PL200583A1 (cs) |
| PT (1) | PT66949B (cs) |
| SE (1) | SE437026B (cs) |
| SU (3) | SU784771A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775252B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS55149279A (en) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Chromone derivative |
| US4287126A (en) * | 1980-03-10 | 1981-09-01 | Warner-Lambert Company | (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives |
| US4571405A (en) * | 1984-05-29 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
| DE3614647A1 (de) * | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Euratom | 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase |
| US5544548A (en) * | 1993-08-31 | 1996-08-13 | Ntn Corporation | Cold forming method of toothed ring-shaped products and forming apparatus for its use |
| AU2825899A (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| JP2003073374A (ja) * | 2001-08-31 | 2003-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ２環性芳香族アミン誘導体 |
| WO2009060835A1 (ja) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Kyoto University | 新規ユビキリン結合性小分子 |
| CN111115776A (zh) * | 2020-01-04 | 2020-05-08 | 山东得和明兴生物科技有限公司 | 一种新型环保杀菌除臭剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH272256A (de) * | 1946-06-14 | 1950-12-15 | Ciba Geigy | Waschmittel für Textilien. |
| US3008969A (en) * | 1958-05-21 | 1961-11-14 | American Cyanamid Co | 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins |
| US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
| CH505089A (de) * | 1968-08-23 | 1971-03-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen |
| GB1290174A (cs) * | 1969-05-20 | 1972-09-20 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | |
| US3947462A (en) * | 1974-05-22 | 1976-03-30 | Abbott Laboratories | 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters |
| US3937719A (en) * | 1975-01-06 | 1976-02-10 | American Home Products Corporation | (4-oxo-4h-1-benzopyran-2-yl)-oxamic acid, salts and esters anti-allergic agents |
-
1976
- 1976-08-31 LU LU75688A patent/LU75688A1/xx unknown
-
1977
- 1977-08-01 HU HU77CI1760A patent/HU182937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 US US05/826,224 patent/US4205082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-19 DE DE19772737407 patent/DE2737407A1/de not_active Withdrawn
- 1977-08-23 PT PT66949A patent/PT66949B/pt unknown
- 1977-08-26 GB GB35943/77A patent/GB1561731A/en not_active Expired
- 1977-08-26 DD DD77200764A patent/DD133949A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CY CY1176A patent/CY1176A/xx unknown
- 1977-08-29 CH CH1050077A patent/CH635092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 GR GR54251A patent/GR71904B/el unknown
- 1977-08-29 FR FR7726212A patent/FR2364913A1/fr active Granted
- 1977-08-29 CA CA000285698A patent/CA1194493A/en not_active Expired
- 1977-08-30 NZ NZ185052A patent/NZ185052A/xx unknown
- 1977-08-30 CS CS775657A patent/CS202079B2/cs unknown
- 1977-08-30 AU AU28370/77A patent/AU514765B2/en not_active Expired
- 1977-08-30 SE SE7709733A patent/SE437026B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 BE BE180540A patent/BE858240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 DK DK385677A patent/DK156066C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 FI FI772565A patent/FI78084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AT AT0586280A patent/AT371462B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 IE IE1808/77A patent/IE45478B1/en unknown
- 1977-08-30 AT AT0624577A patent/AT371458B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NO NO772997A patent/NO150279C/no unknown
- 1977-08-30 IL IL52857A patent/IL52857A/xx unknown
- 1977-08-30 ZA ZA00775252A patent/ZA775252B/xx unknown
- 1977-08-30 NL NL7709556A patent/NL7709556A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-31 PL PL20058377A patent/PL200583A1/xx unknown
- 1977-08-31 AR AR269028A patent/AR218878A1/es active
- 1977-08-31 ES ES462001A patent/ES462001A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 OA OA56271A patent/OA05758A/xx unknown
- 1977-08-31 JP JP10372577A patent/JPS5340774A/ja active Granted
- 1977-08-31 SU SU772517660A patent/SU784771A3/ru active
-
1978
- 1978-06-13 CS CS783854A patent/CS202082B2/cs unknown
- 1978-06-13 CS CS783852A patent/CS202080B2/cs unknown
- 1978-07-14 ES ES471744A patent/ES471744A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471742A patent/ES471742A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471745A patent/ES471745A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471743A patent/ES471743A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471746A patent/ES471746A1/es not_active Expired
- 1978-09-04 SU SU782658398A patent/SU786897A3/ru active
- 1978-09-04 SU SU782656053A patent/SU741797A3/ru active
-
1979
- 1979-01-11 CS CS79270A patent/CS202083B2/cs unknown
- 1979-04-19 CS CS792679A patent/CS202085B2/cs unknown
- 1979-05-10 AR AR276471A patent/AR231539A1/es active
- 1979-11-21 US US06/097,025 patent/US4309353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-01 AT AT0054480A patent/AT371461B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054380A patent/AT371460B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054280A patent/AT371459B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-01 AT AT0151981A patent/AT372955B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-12 CH CH424482A patent/CH640524A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424582A patent/CH640527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424382A patent/CH639967A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424682A patent/CH637389A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-21 KE KE3257A patent/KE3257A/xx unknown
- 1983-03-22 CH CH156783A patent/CH640231A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156883A patent/CH640526A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH157083A patent/CH640528A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156983A patent/CH642650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156583A patent/CH640525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 HK HK130/83A patent/HK13083A/xx unknown
- 1983-07-19 GT GT198302906A patent/GT198302906A/es unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY89/84A patent/MY8400089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0150255B1 (en) | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators | |
| US3470188A (en) | 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes | |
| CS202085B2 (en) | Method of producing novel derivatives of benzopyran | |
| GB1588096A (en) | Pyrrole derivatives | |
| US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| NZ206696A (en) | 1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3728340A (en) | Piperazine derivatives and processes for their manufacture | |
| US3221017A (en) | Aralkoxyamides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US2773900A (en) | Substituted aryl amino alkyl ethers | |
| FI66858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| EP0102195A2 (en) | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity | |
| PL101949B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime | |
| US4198412A (en) | Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions | |
| US4028364A (en) | 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl-diphenyl-alkanones and related compounds | |
| US3657253A (en) | 3-aryloxy-8-carbamoylnortropanes | |
| US4720496A (en) | Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics | |
| US4239896A (en) | 5-(Optionally substituted 2-aminophenyl)-1H-pyrazole-3-methanol | |
| PL93795B1 (en) | 3-amino-(delta)*su2-pyrazoline derivatives and process for the preparation of same[ca954518a] | |
| US3501485A (en) | Certain pyridinemethanol carbamate derivatives | |
| JPS596851B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CS202081B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu | |
| US3166568A (en) | Therapeutic compositions containing | |
| EP0486211A1 (en) | Isoquinoline derivatives |