CS202085B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents

Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDF

Info

Publication number
CS202085B2
CS202085B2 CS792679A CS267979A CS202085B2 CS 202085 B2 CS202085 B2 CS 202085B2 CS 792679 A CS792679 A CS 792679A CS 267979 A CS267979 A CS 267979A CS 202085 B2 CS202085 B2 CS 202085B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
optionally
substituted
Prior art date
Application number
CS792679A
Other languages
English (en)
Inventor
Pier G Ferrini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS792679A priority Critical patent/CS202085B2/cs
Publication of CS202085B2 publication Critical patent/CS202085B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I
(I) v němž
R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce
nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikovanou nebo alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NRg- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg-, ve které
Rl a R? znanenají nezávisle na eobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uh.íku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhLíku, alkoxylem a 1 až 7 atomy Uhlíku, hydroxyskupinou nebc^/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo enamenají společně 3- až 5člemný alkylenový zbytek se ' 3 až 7 atomy uM.íku a
může znamenat také hydroxytkupiau, alkaaoyloxytkupiau se 2 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až , 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovsnou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a
znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy utisku, ve volné formě nebo ve formě solí, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické přípravky, které tyto sloučeniny obsahuj a jejich poiuití.
KarSoxytkupinlu esterif kOiVιnllu alkanolem s 1 až 7 atomy ^Ιί^™^ fnaylakkιn’lonem s 1 · až 4 atomy uhlíku v elkaalllvé čássi, který je popřípadě tUSstitulián alkylový skupinou s 1 až 7 atomy uh-íku, alkoxytktρialt s 1 až 7 atomy uilíku, ^^^oxyskup^nou nebo/a halogenem, je například metihoxy-, ethany-,· propoj-, itlprlpl:χy- a Sutl:χykш'SoxnУ..
Skupinu R-CO-NR^- ^β^ι^ίοί 1,2-fany-lenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, · například jeden nebo dva, další ^tab^^enty, jakožto které přicházejí v úvahu například alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uh,íku, · jako dále uvedený, nappíklad meetwl, alklxytkupiaa s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například' methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor. *
Alkaalyllvlt skupinou s 1 až 7 atomy uU-íIu je nappíklad skupina acetylová, prlpilayΙ^Ζ, Sutyrylliá nebo piiallylliZ.
Alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherlí kovanou Uydrlxymethylovou skupinou je alkoxymetalová skupina 1 až 7 atomů uilíku v alklxytkupiaě a hydroxymethylovou skupinou esterifkovanou a^anovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je alkaalylcxymethyllvá skupina lbsthutící 1 až 7 atomů uhlíku v alkanlyllvé čássi.
Alkanoyllχytktpiaou s 1 až 7 atomy uhlíku je například acntlxytkupiaa nebo prlpil!ayllKyskipina.
3- až 5členmý alkylealiý zbytek se 3 až 7 atomy uilíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například ^З^^руПс^^ю zbytkem, ^^^уПоиои^ sbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-meeiuУ-1,4-Sutyeeno^ým zbytkem.
Popřípadě, jak uvedeno, ^ЬзЬИш^аг^ш fenylo^ým nebo zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyskupinou nebo chlorem tubstituovaaý feny! nebo pyridyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí:
Popřípadě, jak uvedeno, tubstituovarým fenylem., jakož i fenylem v případě substituované ber^y^vé skupině nebo v Snnzoyllxytkupiaě je například popřípadě jednou nebo aёkklikrZtn, například jednou nebo dvalkrát, substituovaný fen^l, přičemž jako tubsSitunaty pPicházeeí v úvahu především azylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxytkupiaa β 1 až 4 · atomy uhlíku nebo halogeny, ^^j^p^zíkl^e^d jak jsou uvedeny dále, jakož i lupina, jako je feny!, o-, m- nebo p-tdyl, o-, m- nebo p-ahisyl, o-, m- nebo p-chllrinayl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-di3
Popřípadě, jak uvedeno, substituovaým pyridylovfa zbytkem je například popřípadě jednou nebo někoOikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako --pjyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, 6-metthl-2-pyridyl nebo ó-meehoox-2-pyyidyl.
Alkylový zbytek s 1 vž 7 atomy uhlíku obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo . rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je metř^l, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále isopropyl, sek. nebo isobutyl.
Alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i alkoxyskupina v vlkoxymethylové skupině obsAnuící 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyslupina, isopropoxyskupina, butoxyskupinv nebo amloxyskupina.
Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i al^kanoy^Lová skupina v aL^^^noyloxyskupině s 1 až 7 atomy uhlíku a v alkanioyloxymethylové skupině s 1 až 7 atomy uhlíku v VLkanoylové části obsahuje především až 4 vtomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina vcetylová, prupionyluoá, butyrylová nebo isobutyrylová.
Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.
Solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R1 nebo/a Rg znameeaVí kvrboxylovou skupinu, jsou soli s bázemi, především příslušné farmaceuticky pouužtelné soli, jako jsou soli s vlkaicclými kovy nebo 3 kovy alkaliclých zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, dále amoniové soli s amoniakem v s aminy, jako s nižšími alkyl aminy nebo hydroxχ(nažží)vlkylεeiay, například s trieethyaminee, tretthyVmnanee nebo s di- nebo tri-(--hydroxye thyl)aminem.
Nové sloučeniny maví cenné fvrmakologické vlastnosti. Zejména vykazuj antivlergickéúčinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od vsi 1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce PCA), který byl prováděn analogicky podle ' metody, kterou popeeli Goose a Blair, immnaUogy, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní vnafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovvry, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (195β). Uvedené látky .způsobují dále inhibici imu^<^3.o^^icky indukovaného uvolňování histÉminu, například z perituatálaích buněk krys infikovaných in vitro Nippostrcngylus brasilitasis (srov. Dukor a další, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých broncho'kouatrikčních moOldlech, jak se dá prokázat například v rozm^;^:í dávky od vsi 1 do vsi 3 mg/kg i.v. pom<^o^:í broachokouasrikct u krysy, která byla vyvolána igE-protilátkou a v rozsahu dávek od vsi 1 mj/kg i.v. pomocí bronchokouaSrikct u eoočett, která byla vyvolána ÍgG--pooilátkou. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tudíž pou^telné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě v profylaxi alergických uatleoocana, jako je astma, v to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřn^i faktory, nebo dalších alergických onem^oc^Ž^níí, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka v ekzémy.
Vynniez se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená karboxyskupinu, hydroxymethýlovou skupinu, karboKyskupinu esterifHovenou Vlkanolem s 1 až 7 vtomy uhlíku nebo ethe^íHo varnou hydroxymethylovou skupinu nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce
kde Ph a X maj dále uvedené význam/, mono- nebo alkylem s 1 až 7 atomy Uhíku diaubstituovsnou karbamoylovou skupinu,
Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obbsahjíí, popřípadě jak uvedeno dále, substiuuověrnou
1,2-fyiylonovou skupinu,
X znamená skupinu -CO-CR^CRg-, ve které
R| a Rg znanenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako aceeyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako mee^h/, nebo poppípadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo pyridyl^ový zbytek nebo společně představuj tri-, tetra- nebo pnatjmethylenovou skupinu a
Rg může znamenat - také hydíroKyskupíLnu nebo аlkoxytktpiаt s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methomyskupinu, a
Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh-íku, přičemž jako substitunаty fenylového zbytku, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházeeí v úvahu alkylový zbytek s 1 až - 4 atomy uhlíku, jako metihy., alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako me thoo sapina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě sooi.
Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce Ia
(Ia) a jednak sloučenin obecného vzorce Ib
O
(Ib) v nichž
R znamená karboxy skupinu, alkoKykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako methoo- nebo ethoKykarbonyl^ovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku v jlkoxytkupiaě, jako methoO“ nebo ethoxymethylovou skupinu, nebo al^k^an^oyl^c^iy^^^thyl^ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alk^anoy^-ové č^E^st., jako acetoxymethylovou skupinu,
Ph' znamená 1^-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Ro-CO-NH a která je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,
Rj a Rg znamenají společně - tri-, tetra- nebo _pentamethylenovou skupinu nebo
Rj - znamená vodík, alkjaoylovou skupinu s 1 až 4 atomy Vilíku, jako -acetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,.nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg znamená některý z významů uvedených pro Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxy- r skupinu s 1 až 4 atomy mlíku, Jako methozxysloupinu, přičemž'jako subsSituenty případně substituované 1,2-fenyienové skupiny Ph' a substiuuovemého fenylového a p;yridylového zbytku Rj nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová slkipina, ' alkoxyskupina s 1 až atomy mlíku, jako methorxy stopina, halogen, jako chlor nebo/a vždy ve volné formě nebo ve formě sooi.
Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němž
Ro znamená karboxyskupinu nebo alkuxykarSonylovou skupinu s 1 až 4 . atomy uh.íku v alkoxyskupině, jako methozxy- nebo nthoxykarSunylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
Ph* znamená 1 ,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu Rq-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methorxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,
Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methooxyskupinu nebo acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
Rg má některý z významů uvedených pro Rj nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
Rq a Ph' maaí shora uvedené významy a
Rj a Rg znamennaí nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu .s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, vždy ve volné formě nebo ' ve formě sooi.
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ic
(Ic) v němž jeden ze zbytků Rg a Ry znamená skupinu vzorce Rj-CO-ΝΗ-, ve které
Rj znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě. alkoxykarSunylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové č^í^s^tL s celkem až 5 atomy mlíku, jako . je methorxy- nebo nthuχykarSonyluvá skupina nebo hydroxymethylová skupina, a druhý znamená vodík, a
Rj a Rj znamenaí nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě s^oLL.
2020Θ5
Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny sloučeniny obecných vzorců II a III obecného vzorce I vyrábbjí například tím, že se
(II)
X4 - ch - R,
Yg - C = 0 (III) popřípadě ve formě solí vzájemnou reakcí konddnzzjí, přičemž alespoň jeden ze zbytků Y, a Yg znamená hydroxyskupinu, a v případě, že Y, má význam rozdílný od hydrom/sta-ipiný, znamená e^^tíkov vanou hydroxyskupinu nebo hydrlxyskupizu esterifiУoeιмllu karboxylovou kyselinou a v případě, že Yg má význam rozdílný od hydroxyslkipini, znamená etherif Ho vinnu nebo esteriiHovinou hydroKyskupinuj jeden ze zbytků Y-j a Y^ znamená skupinu -C(=O)-Rg a druhý znamená vodík, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná vHná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
EstnrifiOovιznu hy(drlxyskupinlu je například hydrlχyskupina nstnrifiloveшá hafogenovodíkovou kyselinou, jako bryiovodíkyvyu kyselinou nebo chlorovodíkovou kyselinou nebo kerblxylovou kyselinou.
Hzdroxyskupizlu este^ík^vanou karblxyflvlu kyselinou je například hydrlxyskupina esterifioovímá alkankarboxylovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo hydrlxyskupiza esteriiHovEná případně substiuuovanou benzoovou kyselinou, jako acetlxyskupina nebo benzoyloxyskupina. .
EthnrifiOovιnoj hydírox^skupinou je například alkoxiskupina s 1 až 7 atomy uilíku, jako mm Unixy skupina nebo ethlxysiupina.
Solemi sloučenin obecného vzorce II popřípadě III jsou zejména soH s kovy, jako soH s alkalickými kovy, například soH sodné nebo draselné zmíněných sloučenin.
Kondenzace se může provádět obvyklým způsobem, zejména způsobem známým z fieeratury pro analogické reakce, popřípadě v přítomno^i kondenzačního činidla nebo/a při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční si^ěi.
Kondenzačními činidly . jsou přitom například obyklá kyselá nebo zásaddtá kondenzační činidla. Kyselými kyn<^ι^J^:^j^<^l^:íϋ činidly jsou nappíklad protonové kyseliny, jako karboxyllvé kyseliny, například kyselina octová nebo kyselina trifjooroitloáJ organické sulfonové kyseliny, například kyselina benzen-, ^-toluen-, p-brombenzen- nebo methrnisulfonová nebo především mineed^! kyseliny a popřípadě jejich .kyselé soH, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina j^^odí^vé, kyselina kyselý síran draselný, _ kyselina fosforečná nebo tyselina pollfoifornčzá, nebo anlhydridy kyseliny, například acetanhyddid, ecetylihlyrid, kysličník fosforečný nebo oixyjhhorid fosforečný, nebo tewlsovy kyseliny, výhodně halogenUy, například fluoridy, chLoridy nebo bromidy prvků 3., ' 4. nebo 5. hlavní skupiny nebo 2. vedleeS! skupiny periodického systému, jako boru, hliníku, antimonu, zinku, cínu nebo kadmia, jako je například chlorid hlinitý nebo bromid hlinitý, fluorid boritý, chlorid zinečnatý nebo chlorid antimmičný· Bazickými kondenzačními činidly jsou například slabě nebo mírně bazická kondenzační činidla, jako soH iarboxyflvých kyse^n s al^^IL^c^íL kovy nebo soli amojmé, například octan sodný, nebo terč, organické dusíkaté báze, například pyridin nebo trietlyrlmin, . nebo silně bazická iln(^<^]^s^ι^<^r^:í činidLa, jako alkalické kovy nebo jejich hydridy, amidy, alkoxidy nebo deriváty ·uhlovodíků, například sodík, draslík, hydrid sodný, amid sodný, diisopropylcminlihhiím, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo tritylnatiim.
Inertními rozpouštědly jsou například polární inertní rozpouitědla, jako nadbytek kyselin uváděných jako kondenzační činidla, anhydridů kyselin nebo dusíkatých bází, alkoholy, například methanol, ethanol, glykol, glykol- nebo diethylellglykomonoπmehhtlther, ketony, například aceton, N,N-dially<lkarboxímidy, například dimethylformamid, sulfoxidy, například dimeelrhtsгU.foxid, nebo karboxylové kyseliny, jako nižší alkanové kyseliny nebo jejich anhydridy, například kyselina octová, acetanhydrid nebo acetylchlorid.
Převedení případně získaného mmziproduktů se provádí například mírnou hydrolýzou a může se provádět současně s cyklizací nebo po cykkizaci, v posléze uvedeném případě například krákkodobým působením vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.
Tak lze při výhodném provedení shora popsaného postupu kondenzoval například sloučeninu obecného vzorce II, v němž Yi znamená hydroxyskupinu a Y^ znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg, se sloučeninou obecného vzorce · III, v němž Yg znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a Y^ znamená skupinu · vzorce -CHg-JR, v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako alkoxidu alkalického kovu, například příslušného alkoxidu sodného s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxidové části. Při jiném výhodném provedení postupu podle vynálezu lze sloučeninu obecného vzorce II, v němž Y, znamená hydroxyskupinu a Y^ znamená vodík, kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III, v němž Yg znamená alkoxyskupinu s 1·až 4 atomy uhlíku a Y^ znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg, v přítomno ti silně kyselého kondenzačního · činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovoddkové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné.
Sloučeninu obecného vzorce I získanou postupem podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přemměnt na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Tak lze například esterifkovanou karboxylovou skupinu R rceate^^-kovat na jinak este^i^ovnou karboxylovou skupinu R obvyklým způsobem, například reakcí se solí kovu, například se solí sodnou nebo se solí draselnou, ddpovOddjícího alkoholu nebo se samotným tímto alkoholem v přítomno ti katalyzátoru, například silné báze, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako mi^n^i^ť^lLní tyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické sifonové kyseliny, například p-tdluensulfonsvé kyseliny, nebo Lewisovy kyseliny, například bortriíuwid-e therátu.
Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze dále hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku Rg vzájemně přemměnt.
Tak je možno například volnou · hydroxylovou skupinu Rg e8tetffiksojt reakcí s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovdu kyselinou s 1 až 7 atomy uhLíku, například s kyselinou octovou, na alkandyldxyзkupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na popřípadě, jak uvedeno shora surstiUuovjnd>u renzoyldχyskupinu R, nebo/a Rg nebo etherif Hovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na jlkdxyskupinu s i až 7 atomy uhlíku Rj nebo/a Rg.
Funkčně obměněnou aUta^ovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je přioom například anhydrid, jako sy^e^cký anhydid, nebo anhydrid s halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo rrdmovodíkdodu kyselinou, reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je například fenylester, p-nitrofenylester nebo alkjnkatrdxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, nebo reaktivní amid, například N-alkanoylimidazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoyldvé části nebo ^-alkanoyt-3,5-dimethylpyrjzol · s 1 až 7 atomy uhlíku v jlkandylové části.
Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní esterifikované alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alianoly s 1 až.7 atomy uhlíku esterifikované minerální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například ρ-tolueo-, p-brombeezee-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethansulfonovou kyselinou, nebo fuuorsuioonovou kyselinou, jakož i diaeoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. ' Jako etheellikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy Uilíku, odppoídaajcí jodidy a bromidy, například ' meeýljodid, dialkTlsiufáty s 1 až 7 atomy uhLíku v alkylech, například dimelýl- nebo diethUatuiát nebo eetýlfluorsul·fonát, alkllsulfooátl s 1 až 7 atomy mlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atom'uhLíku, například methyl^t^ufo^É^t., p-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansullonáty, jakož i diazomethan.
Tyto reakce je možno provádět obvyklým způsobem, při reakci s diaeoakkimem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním roepouutědle, jeko v etheru, například’v tetrchydroluranu, nebo při poouití reaktivních es tarifovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v příoomnoosi bazického kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhlčitanu- sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvwterní dusíkaté báze, například pyridinu, ^^-^^110^ cM.nolinu, trletýkmiou . nebo tetraetýl- nebo benzyltrittýlmoonumýdroxidu, nebo/a rozpouštědla obvyklého pro přísuušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem funkčního derivátu kyseliny používaného pro esteeifikaci, například anýdridu nebo chloridu alkamové kyseliny se ' 2 až 7 atomy uh.íku, nebo alkylhalogenidu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alky^u-látu s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro etheeriikaci nebo/a jako bazického kondenzačního činidla používané terč, dusíkaté báze, například eriehýkminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty. Doopouučt' lze zejména eeeýlaci pomocí meeýyjodidu ve směsi a uhličitanu draselného při teplotě varu, jakož i acylaci pomocí anýdridu aramové kyseliny s 1 až 7 atomy miíku při teptata 50 až 150 °C nebo pomooí alkanoylchloridu se 2 až 7 atomy uhlíku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a eriehýkeimu při teplotách mezi -20 a +100 °C.
Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo především alkano^^Lox^skupiou se 2 až 7 atomy uhlíku,popřípadě substiuuovanou benzo^:loxysku^:Lou ve významu Rg, přeměnnt na hydroxyskupinu, například v příoomnoosi kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouutědle, například v ethanolu'nebo kyselině octové.
Déle je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu oairadit alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě případně substituovanou benzoylovou skupinu ve významu symbolu Rg nebo/a především Rj vodíkem. . Tak lze alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substiuuovanou benzoylovou skupinu oddšěppt obvyklým způsobem, jako působením bazických činidel, jako.alkálí, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku miičitírnu sodného, výhodně asi 5% roztokem miičitjnu sodného.
Dále lze hydroxymetýlovou skupinu R esterifikovat reakcí s esterifkkčČním činidlem, jako s aoýdridem klkknkvé kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s odpoovdajíci chloridem, výhodně v přítomnoosi báze, jako erietýkmioU nebo pyridinu, na klkаmoyloxyee týlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možých isomerů nebo jejich · směěs, například ve formě ' isomerů co do orientace X, dále vždy podle počtu asyneerických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako racemáty, směsi diastereosoomerů nebo jako směsi racemátů.
Získané směsi isomerů s přihlédnuti k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se mohou dělit oa základě fyzikálně chemických rozdílů složek známým způsobem oa čisté isomery, diastereoeerl nebo racemáty, například cihiomekooгaklí nebo/a Λ^^οί kry8kakizkcí.
Získané.raeemáty se dají dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomooí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemickou kyselinou soli a rozdělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnooti, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvoonit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
Získané volné sloučeniny vzorce I, například takové, ve ·kterých R · znamená karboxylovou skupinu, se m^o^ou převádět na soli o sobě známým způsobem, kromě jiného působením báze nebo vhodné soli karboxylové kyseliny, obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla.
Získané soli se mohou přeměnit* o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s kyselým činidlem, jako s minnrální kyselinou. .
Tyto sloučeniny včetně svých solí· se mohou získávat také ve formě svých hydrátů/nebo včetně rozpouštědla používaného ke krystalizaci.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve·formě jejich solí · se v části 'předchozí i následnicí rozuměěí volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smslu a účelu popřípadě také příslušné soli, popřípadě volné sloučeniny.
Vynalez se týká také těch forem provedení postupu, při nichž· se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meeiprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo/a racemátujpoppípadě antipod nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.
Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami.
Tak lze například výchozí látky obecného vzorce II vyrábět tím, že se ve sloučenině obecného vzorce IV
(IV) v němž ‘
R” znamená acylaminoskupinu rozdílnou od skupiny RCONRj-, nitroskupinu nebo aminoskupinu a
R, Ph, Yj a Yg mají shora uvedené významy, převede acyljminoskúpina R obvyklou hydrolýzou na skupinu -NHRj nebo·nitroskupina R obvyklou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, načež se·popřípadě alkyluje nižším alkyťovým zbytkem a skupina -NHR^ se obvyklým způsobem, například reakcí se sloučeninou vzorce R-CO-Hha, v němž R má shora uvedený význam a Hal znamená chlor nebo brom, výhodně v · přítomno ti zásaditého kondenzačního činidla, jako terciární organické dusíkaté báze, například pyridinu nebo triethyaminu, acyluje na žádanou skupinu RCO-. Nitrosloučeniny vzorce IV se redukují například dithioničtaneem sodným nebo železem a kyselinou chlorovodíkovou, popřípadě zinkem a kyselinou · octovou. O-dpoládaící acylaminosloučeniny obsah^ící acylaminoskupinu, která se liší od skupiny vzorce RCONRR-, se hydro lyžuj například v přítomno ti kyselého nebo zásaditého činidla, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové nebo hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Při postupu podle vynálezu'se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsauj sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo.jejich'farmaceuticky použitelné soli. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enterální, jako orální.nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci a k inhalaci pro teplokrevné jedince a obi^aa^i^^jzí .farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky závisí na druhu'teplokrevného jedince, na stáří·a individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obshiují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do.asi 90 % účinné látky. Farmaceuuické přípravky podle vynálezu jsou například takové, ktéré se ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampple.
Farmaceujické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem,·například pomocí běžných mísících, ·granul^ních, dratovac^h, rozpouštěcích nebo lyofilizačních. postupů. Tak je možno získat farma eutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směS/popřípadě granuLát, je-li to žádoucí nebo je-li to .nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo · na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnila, . jako cukr, například laktóza, sacharóza, шитИ nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté., například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako.zmbazvvCёlý škrob, například z^azovaš^ kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragant, meethycelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, ného/a popřípadě látky umožňuje! rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále kcrboxymethylovclý škrob, příčně zesítěný polyvinylp;yrrolidol, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, icp^íklad kyselina křemičitá, mmatek, kyselina stearová nebo její sooi, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol.’ Jádra dražé · se opat-řují vhodnými povlaky, které jsou ·popřípadě rezistentní vůči žaludeční šťávě, přičemž obsáhlí kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, matek, polyvilylpyrrolidol, polyethylenglykol nebo/a ·kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve smmsích rozpouštěděl nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šťávě, roztoků·vhodných přípravků na bázi celulózy,.jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypгopalmeehhlceljlózy. K tabletm nebo k·povlakům · jader dražé se mohou přidávat barviva.nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálně aplikovatelnými farmcceuticlý;mi přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a zi^^čovaia, . jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve smmsi s plnidly, jako je la^kt^óza, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měklých.kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodněvevhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, .přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházej v úvahu například čípky, které sestávají z komiinacé účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako . základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, paraD^cké uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vySSÍ alkonoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahu! kombbnaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo ^^jr^^ini^^ké uhlovodíky.
202065
Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné'roztoky účinné látky·ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovíddjící olejovíté suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, Které obsahují látky ' zvyšující . vfskozitu, jako . je například nαtrU^mkαrbnχlnithhllceulózα, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.
Inhalačními přípravky pro léčení·dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahuUí kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou· varu nižší než je teplota místnooti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je faimakologicky·účinná látka přítomna v roztoku, obsahuj kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod·tlakem, přičemž · se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby. '
Farmaaeutické · přípravky pro topikální a lokální pouUítí jsou například pro léčbu pokožky představovány kapslemi a krémy, které obsahuj kapalnou nebo polopevnou emmUzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž tyto maati obsahuUí výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahuUí účinnou látku ve vodném nebo ďlej^wiéém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsUiuUí. účinnou ' sloučeninu. ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetření ústní sliznice bonbóny, které obsahuUí účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chutové přísady, jakož i pastilkami, které účinnou látku ·v inertní hmoo.<ě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arahské gumy.
Vynález se rovněž týká pouUžtí nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických.přípravků. Denní dávka, která se aplikuje teplokrvnýfa jedincům o hrnooncsti asi 70 kg, činí asi 200 až asi 1 200 mg.
NásleduUící příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomeezUí. Teploty jsou udávány ve stupních Ceesia.
Přikladl
5,8 g m-rnethhoyoxalylcamnooenolu se suspenduje v 50 ml 33% roztoku bromovodíku ·v Ikrselině octové. K této suspenzi se přikape během 5 minut 4,6 g e-thylesteru acetoctové kyseliny. Po odeznění slabě exothermní reakce se směs míchá 5,5 hodiny při ·teplotě místnooti a 1,5 hodiny při teplotě 30 až 40 °C. Reakční směs se vylije na ledovou vodu, směs se zfilmuje, a zbytek na filtru se promyje studenou vodou. Získá se 7-metho:χyoxalylamino-4-methllkumarin o teplotě tání 248 až 251 °C.
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
5,45 g m-joninofenolu se rozpustí při teplotě 55 °C ve 40 ml ethylacetátu. · Při 40 °C se rychle přikape 8 g ionooithyhlsterchhoridu oxalové kyseliny, přičemž vnitřní teplota vystoupí až na 60 °C. Reakční směs se ponechá 5 minut ‘vaa-it pod · zpětným chladičem a 3 hodiny se dále míchá při teplotě místnosti, potom se zfiltruje a zbytek na filtru se suspenduje ve 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 45 minutách míchání při teplotě místnosti se směs znovu zfiltruje a zbytek na filtru se vysuěí ve vakuu. Získá se m-methoxyoxalylaminofenol o teplotě tání 228 až 230 °C.
Příklad 2
К 6,7 g 5-methoxyoxalylamino8alicylaldehydu (z 5-nitrosalicylaldehydu redukcí nitroskupiny a kondenzací s monomethylesterchloridem oxalové kyseliny) v 65 ml absolutního ethanolu se přidá 4,6 g methylesteru 2-pyridyloctové kyseliny a 1,4 g piperidinu a směs se zahřívá 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 5 °C a zfiltruje se. Získá se 6-methoxyoxalylemino-3-(2-pyridyl)kumarin o teplotě tání 240 až 242 °C (rozklad).
Příklad 3
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 a 2 lze dále vyrobit následující sloučeniny: 7-methoxyoxalylamino-4,6-dimethylkumarin, teplota tání 222 až 225 °C, 7-oxaloemino-4-methylkumarin, teplota tání 236 až 238 °C (rozklad), sodná sůl, teplota tání přes 300 °C, 7-methoxyoxalylamino-3-fenylkumarin, teplota tání 250 až 252 °C,
6- methoxyoxalylaminokumarin, teplota tání 239 až 241 °C,
7- methoxyoxalylamino-3,4-dimethylkumarin, teplota tání 258 až 260 °C, 7-ethoxyoxalylamino-4-aethyl^umarin, teplota tání 218 až 220 °C, 7-oxaloamino-3,4-dlmethylkumerin, teplota tání 233 °C, 7-(4-methylkumaryl-7)aminooxalylamino-4-methylkumarin, teplota tání přes 300 °C, 7-methoxyoxalylamino-4-methyl-N-ethylkumarin, teplota tání 136 až 138 °C, 7-oxaloamino-4-methyl-N-ethylkumarin, teplota tání 142 °C, 7-methoxyoxalylamino-N,4-dimethylkumarin, teplota tání 164 až 165 °C,
7- oxaloamino-N,4-dimethylkumarin, teplota tání 162 až 164 °C,
8- methoxyoxalylamino-4-methyl-7-methoxykumarin, teplota tání^228 až 229 °C, 6-methoxyoxalylamino-4-methy1-7-hydroxykumarin, teplota tání přes 270 °C,
6- oxaloamino-4-methyl-7-hydroxykumarin, teplota tání přes 270 °C,
7- oxaloaminO“4,6-dimethylkumarin, teplota tání 250 až 251 °C (rozklad), 7-methoxyoxalylamino-3,4-tetramethylenkumarin, teplota tání 231 aŽ 232 °C,
7- oxaloamino-3,4-tetramethylenkumarin, teplota tání 235 °C (rozklad), 6-oxaloamino-3-(2-pyrldyl)kumarin, teplota tání 240 °C (dihydrát, rozklad),
8- methoxyoxalylaminokumarin, teplota tání 222 až 223 °C,
8-oxaloamino-4-methyl-7-methoxykumarin, teplota tání 221 až 222 °C,
6- oxaloaminokumarin,
7- hydroxyacetylamlno-4-methylkumarin, teplota tání 253 až 254 °C, 7-methoxyacetylamino-4-methylkumarin, teplota tání 168 až 171 °C, 6-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 242 až 244 °C,
6- oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 265 °C,
7- methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 228 až 229 °C, 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 234.až 240 °C, 7-oxaloamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, teplota tání 243 °C.
Příklad 4
Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu,se připraví následujícím způsobem: Složení (pro 1 000 tablet):
7-oxaloamino-4-methylkumarin laktóza
100 g g
pšeničný škrob 73 g koloidní kyselina křemičitá . 13 g hořečnatá sůl kyseliny stearové ' 2 g mastek '2 g voda podle potřeby
7-oxaloamino-4-methylkumaain se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu'se zmaazovoí pomocí pětinásobného mooství vody na vo&ií lázni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem,aS vznikne slabě plastická hmota. Plastická hmota se protlačí sítem- o - velikost! otvorů asi 3 mm,.vysuší se a získaný . suchý gronu.át se znovu protiuče sítem. Potom se přimisi zbývaaící pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl- kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hrnco^o^ 0,25 g (opatřené rýhou).
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsaauuící - 100 mg některé jiné sloučeniny obecného vzorce I, které jsou uvedeny v - příkladu 1 aS 3.
Příklad 5
Asi 2% roztok účinné látky podle vynálezu ve volné. formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve - vodě, vhodný k inhalaci, se může vyrobbt například o následující sloSení:
účinná - látka, například 4-methyl-7-oxaoaminokumaain 2 000 mg stat^blizátor, například dvojná sůl ethylenamintetraoctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkoniumchUoгid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpučí za přídavku ekvimolárního c^os^í 2 - N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. - Potom se přidá ttobilizátlr a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech sloSek se - získaný roztok dopPní - na 100 ml, naplní se do lahviček a ty se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou výrost také 2% inhaloční roztoky ^ββΟ^ίί- některou jinou účinnou látku.z příkladů 1 aS 3·
Příkladě
Asi 2% vodný roztok ve vodě- rozpustné účinné látky podHe vynálezu ve formě- volné nebo ve formě sodné soU, vhodný k in-haloci, se může připravit například o následujícím sloSení:
účinná látka, například sodná sůl 3,4-dimetUyl77oχalOamlOnokumariOu ttobilizátlr, například dvojná sůl ethylendiamintetrooctové kyseliny konzervační činidlo, například benzalkoniumchUorid voda, čerstvě destilovaná
000 mg mg mg do 100 ml
Výroba:
Účinná látko se rozpissí v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá ^o^lizát^ a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech sloSek se získaný roztok doplní na 100 ml a plní se do lahviček, které se plynotěsně uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyrobbt také 2% roztoky pro inhalaci, které obssOhiuí jako účinnou látku reokční produkt z příkladů 1 aS 3.
Příklad 7
Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné к insulfaci, se mohou
vyrobit například 0 následujícím složení: na 1 kapsli:
účinná látka, například 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin laktoza, jemně rozemletá 25 mg 25 mg
Výroba:
Účinná látka a laktoza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí.
Analogickým způsobem se motyku vyrobit.také kapsle pro insulfaci, které obsahují jako účinnou látku některý jiný reakční produkt vyrobený podle příkladů 1 až 3»

Claims (22)

1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I v němž
R znamená popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etherifikovanou nebo alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována 'alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg-, ve kterém
Из a H? znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu β 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až·7 atomy uhlíku nebo · popřípadě alkylem s . 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s . 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substiuuo vanou benzoyloxyskupinu · nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atcmy uhLíku, a znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1·až 7 ·atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců II a· III
A O (III) uvádějí ve vzájemnou reakci popřípadě ve formě solí, přičemž alespoň jeden ze zbytků Yj · č Yg znamená hydroxyskupinu, a v případě, že Y, má význam · rozdílný od hydroxyskupiny, pak znamená etherffkoověrnou hydroxyskupinu nebo hydroxyskupinu esteriiioovímou karboxylovou kyselinou a v případě, že Yg má význam rozdílný od hydroxyskupiny, pak znamená etheriiikovanou nebo este^iko^enou hydroxyskupinu, jeden ze zbytků Y^ a Y^ znamená · skupinu -C(=O)-Rg a druhý znamená vodík, načež se · popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé složky a·popřípadě se získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná·solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo · se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
R, Ph · a X máčí, významy uvedené v bodě 1 ,
R1 a Rg· znamenné! aezávOsle na sobě vodík, alkαnoylooot skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo pyridylovou nebo fenylovou skupinu, · která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až · 7 attmy uhlíku, hydroxysiupinou nebo/a halogenem, ' ·
Rg znamená také hyd^ox^s^^i-nu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku · nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem subs^^ovanou benzoyloxyskupinu, a
Rj znamená · vodík, ve volné formě ·nebo ve formě sooi, v^s^r^e^č^č^ující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II e III, v nichž alespoň jeden ze zbytků Y, a Yg znamená hydroxyskupinu, a v případě, že Y1 má význam rozdílný od hydroxyskupiny, pak ·znamená hydroxyskupinu este^iko^enou karboxylovou kyselinou a v případě, že Yg má význam rozdílný ,od hydroxyskupiny, · pak znamená etherifkoovanou nebo · esteríÍíoovénou hydroxyskupinu, Y^, Y^, R, Ph a X mači význam uvedený v bodě 1 a R1 a Rg maj shora uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 2, ·vyz^ač^ící se tím., že ,se jako výchozích látek používá slouče- nin obecných vzorců II a III, v nichž Y, znamená hydroxyskupinu, Yg znamená αlkoxysiupťnt s 1 až 7 atomy uhlíku, ·Yj znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg a·Y^ znamená' . vodík.
I
202085 , 16
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III, v - nichž R znamená hydroxyskupinu, Yg znamená alkoxystaipinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Yj znamená vodík a Y^ znamená skupinu vzorce -C(=O)-Rg.
5· Způsob podle bodu 4, vyzneauujcí se - tím,.že se reakce provádí v přítomnosti'kyselého kondenzačního činidla. .
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin, v nichž
R znamená karboxyskupinu, hydro-Kymet^/lovou skupinu, alkanolem s 1 ' až 7 atomy uhlíku esterifkovanou karboKyskupinu nebo etherifiOovantu hydroxymm nýtovou skupinu nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy Uh.íku, skupinou vzorce zx\
-Ph—o ve - které Ph a X mmai dále uvedené významy, mono- nebo alkylem s 1 až 7 atomy.uhlíku disubstituovanou karbamcylovou skupinu,
Ph - znamená skupinu ^^βι^ΐοη^^, která obsahuje skupinu R-CO-NRj- a popřípadě - je substínována, jak uvedeno dále,
X ' znamená skupinu -CO-CR^CRg-, - kde '
Rl a Rg znamenaaí nezávvsle na sobě vodík, alkaatyltvtu skupinu s 1 až - 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substínovanou ienylovou nebo iyridytootu skupinu nebo společně - znamenaaí tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a
Rg znamená také hydroxyskupinu nebo alkoKyskupinu s 1 až 4 atomy - U^íku, a
R^ znamená vodík nebo alkylová skupinu s - 1 až 4 - atomy Uhlíku, přičemž jako - subssituenty ienylové skupiny, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridytové . skupiny přicházeei - v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy UhLíku, alkoKyskupina s 1 až 4 atomy Uhlíku, halogen a hydraxystaipina.
7. Způsob podle jednoho z bodů 2 až 5, vyznačujcí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin, v nichž '
R znamená karboKyskupinu, alkanolem s 1 až 7 atomy Uilíku esterifkOovодtu karbtxy8kuiiau nebo popřípadě alkylová skupinou s 1 až 4 atomy Uilíku mono- nebo di8uS8tituovaatu karbamoylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-^1^6^vou skupinu, která obaluje skupinu R-CO-NH- a která je popřípadě, jak uvedeno dále, substituována a
X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg, ve které
Rj a Rg znamenal na sobě vodík, alkaaoyltvou skupinu se 2 až 4 atomy UiHku, - alkylová skupinu s 1 až 4 atomy - Uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substi^Uovanou festovou nebo pyridylovou skupinu a
Rg - může znamenat také hydroxyskupinu nebo alktxyskupiau s - 1 až 4 atomy Uhlíku, přičemž
R^ znamená vodík a jako sufabsituenty ienytové skupiny, 1,2-fenylenové Skupiny Ph a pyridytové skupiny' .
přicházejí v úvahu alkylová skupina a 1 my uhlíku nebo halogen.
až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4< ato-
8. Způsob podle bodů 2, 3, 4, 5 nebo 6, Ia k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce (la) v němž
R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH- a která je navíc popřípadě, jak uvedeno dále, substituována,
R1 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou skupinu nebo nebo pyridylovou skupinu a
R2 má význam uvedený pro Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph a substituované fenylové nebo pyridylové skupiny Rj nebo/a R2 přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II а III, v nichž R1 a R2 mají shora uvedené významy, R má význam uvedený v bodě 2 a a Y2 mají významy uvedené v bodě 2, 3, 4, 5 nebo 6 a Yj a Y^ mají význam uvedený v bodě 1, 3, 4 nebo 5 a Rj znamená vodík.
9. Způsob podle bodu 1, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němž
R znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH- a která je popřípadě navíc, jak uvedeno dále, substituována,
Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu, a
R2 má význam uvedený pro symbol Rj nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako ·substituenty substituované fenylalkoxykarbonylové skupiny R, s 1 až . 7 atomy uhlíku v·alkoxylové.části, přídavné substitoované 1,2-fenylenové skupiny Ph.a substituované fenylové nebo pyridylové skupiny R, nebo/a Rg přicházejí v·úvahu nižěí alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxyelkipina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznaču^cí se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II a III, v nichž
Rj a Rg maaí shora uvedené významy,
R má shora uvedený význam,
Yp Yg, Yj a Yj maaí významy uvedené v bodě 1 a
Rj znamená vodík.
10. Způsob podle bodů 2·, 3» 4, 5 nebo 6, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib (Ib) v němž
R znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s . celkem až 5 atomy uhlíku,
Ph znamená l^-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NH-, a která ··je v některé z volných poloh popřípadě subst^nc^na alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupihou nebo halogenem, .
R1. znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou.skupinu a
R1 a Rg znamenna! nezávisle na sobě vodík, · alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ' ve volné·formě nebo ve formě soli, iyznačutící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, · v nichž R( · a Rg mmaí shora uvedené význam, R má význam uvedený v bodě 2, Yj · a Yg mmaí významy uvedené v bodě 2, 3, · 4 nebo 5 a 6 a Y-j a Yj mmaí významy uvedené v·bodě 13,4 nebo 5 a R, znamená vodík.
11. Způsob podle bodu·2, 3,. 4, 5 nebo 6 k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce
Ic (Ic) v němž jeden ze zbytků a Rg znamená skupinu vzorce R-CO-NH-, v němž R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, . a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rj a Rg znamenají ' vodík nebo alkylovou skupinu s-1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznaaující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II a III, v nichž Ph znamená 1,2-(4-Rj-5-Rj)-fenylový zbytek,
R, 'Ri , R2, Rg a R4 mmaí shora uvedené významy a Y, a Yg m^aíí významy uvedené v bodě - 2, . 3,
4 nebo 5 a Yg a Ϊ^ maaí významy uvedené v bodě 1 3,4 nebo 5.
12. Způsob- podle bodu 1, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ic (Ic) v němž ' · jeden ze zbytků R4 a Rg znamená skupinu vzorce R-CO-NH-, v- němž R znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R| a Rg znαmenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy- uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, oyznajující se tím, že -se jako výchozích látek používá sloučenin vzorci! II a III, v nichž
Ph nnmiená 1,2-(4-Rg-5-R4)fany0ohou stopám, R, R, g21 R4 -g5 rnaí 5 shoa amenné vyzum^,
Ϊρ Yg, Υγ a 4 j mají х^папу uvedené v bodě 1, a
Rg nucená vodík. ·
13. Způsob podle bodu 1, k výrobě 4-eethyl“7-eetSoxyoxalylímiaokueeαiau, vyznnau-uící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, přičemž Yp Yg, Yg a Ϊ4 mmaí významy uvedené v bodě 1, R znamená esterifiOovшlhu kαrbhxystopiau, Rg znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke zbytku Yg a zbytek Ph není navíc substituován, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, . ve které R má význam rozdílný od eetSo:^χyкíαίrbhIaylhvé . skupiny, se zbytek R reeesteif ikuje na eethoχyka:obonylovou skupinu.
14. Způsob podle jednoho z bodů 2 až 5, k výrobě 4-eethyl-7-eetSoxyhxаlylíminhkuIneainu, vyznаjující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II - a III nebo jejich solí, přičemž Y^ Yg, Yg a Y4 m^ají významy uvedené v bodě 2, 3 nebo 4, R znamená esterifkovanou karboxyskupinu, Rg znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yg a skupina Ph není navíc substituována, R1 znamená vo.dík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, ve - které má R význam rozdílný od methoxykarbonylové - skupiny, se skupina R reesterifIkuje na methhχyk1пrbh]aylovou skupinu.
15. Způsob podle bodu 1i k výrobě 4-methyl-7-oxaloiminokumarinu a jeho solí, vyznaču- jící se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců' II a III nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, γ a Y^ mají významy uvedené v bodě 1, R znamená karboxyskupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=0)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph není navíc substituována, Ri znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, · a získaná kyselina se popřípadě převede na sůl nebo se · získaná sůl převede na·kyselinu nebo na jinou sůl. * ' .
16. Způsob podle jednoho z bodů 2 až 5, k výrobě 4-methyl-7-oxaoominokumárinu a jeho solí, se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, Yj a Y^ maaí význam uvedený v bodě 2, 3 · nebo 4, R znamená karboxyskupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině ·Yj a skupina Ph není navíc substituována, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a získaná, kyselina se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
17. Způsob podle bodu 1 , k výrobě 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalyliminokumea’‘inu, vyznačující se · tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III · nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, Y- a Y^ maaí významy uvedené v bodě 1, R znamená esterifikovanou karboxyskupinu, R-j · znamená vodík, skupina R-C(=0)-NH- je vázána v p-poloze ke · skupině Yj a skupina Ph je substipována v p-poloze ke skupině Y, methylovou skupinou, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, ve které R má význam rozdílný od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterif^í^k^uje na · methoxykarbonylovou skupinu.
18. Způsob podle jednoho z · bodů 2 až 5, k výrobě 4,6-dimethyl77-methoxyoxalyliminokumaainu, vyznáauující se tím, že se jako · výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II · a III nebo jejich · solí, v nichž Yp· Yg, Yj a Y^ maaí významy uvedené v bodu 2, 3 nebo 4, R znamená esterffkkovrniou karboxyskupinu, R znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v · p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph je navíc stb8tftuooána v p-poloze ke skupině Y, methylovou skupinou, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a v získané sloučenině, ve které · R má význam rozdílný od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu.
19. Způsob podle bodu 1, k výrobě 4,6-dimethyl-7-oxaloiminokumarinu a jeho solí, vyznaauuící se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich sooí, v nichž Yp Yg, Yj a Y^ maaí významy uvedené v bodě 1, R znamená karboxyskupinu, R znamená vodík, skupina R-C(=Ó)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y-j a skupina Ph je navíc substftuooána v p-poloze ke skupině Y, methylovou·skupinou, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu, a popřípadě se získaná kyselina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
20. Způsob podle bodu 1 , k výrobě 4-methyl-7-hydroxyacetylminokumarinu, .
se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III·nebo · jejich solí,·v nichž Yp Yg,·Yj·a Y^ maaí významy uvedené v bodě 1, R znamená·hydroχyacetylooou skupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj · a skupina Ph není navíc substituována, R, znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu.
21. Způsob · podle · bodu 1, k výrobě · 3,4-tetrmrt^ylen-7ooxa0oадlinokumarinu a jeho solí, oyznajutící se ·tím, že se jako výchozích·látek používá·sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, v nichž Yp Yg, Yj a Y^ maaí významy uvedené · v bodě ' · 1, R znamená esterifikovanou karboxyskupinu, Rj znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Y^ a skupina Ph není navíc substituována, a R1 a Rg znamenaa! společně tetrimethylenovou · skupinu, a v získané sloučenině,·ve které má skupina R význam rozdílný od methoxykarbonylové skupiny, se skupina R reesterif lícuje na methoxykarbonylovou skupinu.
21 202085
22. Způsob podle bodu 1, k výrobě 3 ^-tetrmetkylen-T-oxalomiinokimarinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich solí, v nichž 'ϊρ Yg, Y^ a Y^ maj významy uvedené v bodě· 1, R znamená karbooyskupinu, Rr znamená vodík, skupina R-C(=O)-NH- je vázána v p-poloze ke skupině Yj a skupina Ph není navíc subs tipována a R! a Rg znrmeniLrí společně tetamethyrlenovou skupinu, a popřípadě se získaná kyselina převede na sůl nebo se · získaná sůl· převede na kyselinu nebo na jinou sůl.
CS792679A 1976-08-31 1979-04-19 Method of producing novel derivatives of benzopyran CS202085B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS792679A CS202085B2 (en) 1976-08-31 1979-04-19 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75688A LU75688A1 (cs) 1976-08-31 1976-08-31
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS792679A CS202085B2 (en) 1976-08-31 1979-04-19 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202085B2 true CS202085B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=19728338

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783852A CS202080B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783854A CS202082B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS79270A CS202083B2 (en) 1976-08-31 1979-01-11 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS792679A CS202085B2 (en) 1976-08-31 1979-04-19 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775657A CS202079B2 (en) 1976-08-31 1977-08-30 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783852A CS202080B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS783854A CS202082B2 (en) 1976-08-31 1978-06-13 Method of producing novel derivatives of benzopyran
CS79270A CS202083B2 (en) 1976-08-31 1979-01-11 Method of producing novel derivatives of benzopyran

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4205082A (cs)
JP (1) JPS5340774A (cs)
AR (2) AR218878A1 (cs)
AT (6) AT371458B (cs)
AU (1) AU514765B2 (cs)
BE (1) BE858240A (cs)
CA (1) CA1194493A (cs)
CH (10) CH635092A5 (cs)
CS (5) CS202079B2 (cs)
CY (1) CY1176A (cs)
DD (1) DD133949A5 (cs)
DE (1) DE2737407A1 (cs)
DK (1) DK156066C (cs)
ES (6) ES462001A1 (cs)
FI (1) FI78084C (cs)
FR (1) FR2364913A1 (cs)
GB (1) GB1561731A (cs)
GR (1) GR71904B (cs)
GT (1) GT198302906A (cs)
HK (1) HK13083A (cs)
HU (1) HU182937B (cs)
IE (1) IE45478B1 (cs)
IL (1) IL52857A (cs)
KE (1) KE3257A (cs)
LU (1) LU75688A1 (cs)
MY (1) MY8400089A (cs)
NL (1) NL7709556A (cs)
NO (1) NO150279C (cs)
NZ (1) NZ185052A (cs)
OA (1) OA05758A (cs)
PL (1) PL200583A1 (cs)
PT (1) PT66949B (cs)
SE (1) SE437026B (cs)
SU (3) SU784771A3 (cs)
ZA (1) ZA775252B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS55149279A (en) * 1979-05-10 1980-11-20 Santen Pharmaceut Co Ltd Chromone derivative
US4287126A (en) * 1980-03-10 1981-09-01 Warner-Lambert Company (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives
US4571405A (en) * 1984-05-29 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor
DE3614647A1 (de) * 1986-04-30 1987-11-05 Euratom 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase
US5544548A (en) * 1993-08-31 1996-08-13 Ntn Corporation Cold forming method of toothed ring-shaped products and forming apparatus for its use
EP1062218A1 (en) * 1998-03-12 2000-12-27 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
JP2003073374A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２環性芳香族アミン誘導体
WO2009060835A1 (ja) * 2007-11-05 2009-05-14 Kyoto University 新規ユビキリン結合性小分子
CN111115776A (zh) * 2020-01-04 2020-05-08 山东得和明兴生物科技有限公司 一种新型环保杀菌除臭剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT439855A (cs) * 1946-06-14
US3008969A (en) * 1958-05-21 1961-11-14 American Cyanamid Co 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins
US3201406A (en) * 1963-02-11 1965-08-17 Upjohn Co Pyridylcoumarins
CH505089A (de) * 1968-08-23 1971-03-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen
GB1290174A (cs) * 1969-05-20 1972-09-20 Fisons Pharmaceuticals Ltd
US3947462A (en) * 1974-05-22 1976-03-30 Abbott Laboratories 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters
US3937719A (en) * 1975-01-06 1976-02-10 American Home Products Corporation (4-oxo-4h-1-benzopyran-2-yl)-oxamic acid, salts and esters anti-allergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
SE7709733L (sv) 1978-03-01
ATA586280A (de) 1982-11-15
DK385677A (da) 1978-03-01
LU75688A1 (cs) 1978-04-13
ES471746A1 (es) 1979-10-16
GR71904B (cs) 1983-08-11
FR2364913B1 (cs) 1981-01-09
AT372955B (de) 1983-12-12
AR218878A1 (es) 1980-07-15
AT371459B (de) 1983-06-27
CH642650A5 (de) 1984-04-30
ES471743A1 (es) 1979-10-16
HK13083A (en) 1983-04-22
JPS5340774A (en) 1978-04-13
SU784771A3 (ru) 1980-11-30
SE437026B (sv) 1985-02-04
CH635092A5 (de) 1983-03-15
ATA151981A (de) 1983-04-15
IL52857A0 (en) 1977-10-31
AR231539A1 (es) 1984-12-28
DK156066B (da) 1989-06-19
CH640527A5 (de) 1984-01-13
CH640524A5 (de) 1984-01-13
DE2737407A1 (de) 1978-03-02
PT66949B (en) 1979-02-07
PT66949A (en) 1977-09-01
CA1194493A (en) 1985-10-01
CS202080B2 (en) 1980-12-31
AT371460B (de) 1983-06-27
GB1561731A (en) 1980-02-27
ES462001A1 (es) 1978-12-16
ATA54380A (de) 1982-11-15
FI78084C (fi) 1989-06-12
CH640528A5 (de) 1984-01-13
CS202079B2 (en) 1980-12-31
FI78084B (fi) 1989-02-28
AT371461B (de) 1983-06-27
ATA54480A (de) 1982-11-15
US4205082A (en) 1980-05-27
CH640525A5 (de) 1984-01-13
CS202083B2 (en) 1980-12-31
ATA54280A (de) 1982-11-15
AU514765B2 (en) 1981-02-26
CY1176A (en) 1983-06-10
CH639967A5 (de) 1983-12-15
ES471745A1 (es) 1979-10-16
CH637389A5 (de) 1983-07-29
AT371462B (de) 1983-06-27
DK156066C (da) 1989-12-04
NZ185052A (en) 1980-02-21
DD133949A5 (de) 1979-01-31
FI772565A (fi) 1978-03-01
CS202082B2 (en) 1980-12-31
NL7709556A (nl) 1978-03-02
CH640231A5 (de) 1983-12-30
AU2837077A (en) 1979-03-08
MY8400089A (en) 1984-12-31
IE45478B1 (en) 1982-09-08
GT198302906A (es) 1985-01-09
SU741797A3 (ru) 1980-06-15
IL52857A (en) 1983-03-31
AT371458B (de) 1983-06-27
US4309353A (en) 1982-01-05
SU786897A3 (ru) 1980-12-07
BE858240A (fr) 1978-02-28
NO150279C (no) 1984-09-19
IE45478L (en) 1978-02-28
HU182937B (en) 1984-03-28
NO150279B (no) 1984-06-12
ATA624577A (de) 1982-11-15
ES471742A1 (es) 1979-10-16
OA05758A (fr) 1981-05-31
ZA775252B (en) 1978-07-26
CH640526A5 (de) 1984-01-13
PL200583A1 (pl) 1979-06-04
ES471744A1 (es) 1979-10-16
NO772997L (no) 1978-03-01
FR2364913A1 (fr) 1978-04-14
KE3257A (en) 1983-03-04
JPS6160072B2 (cs) 1986-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100307274B1 (ko) 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US3303199A (en) Certain imidazolone derivatives and process for making same
CS202085B2 (en) Method of producing novel derivatives of benzopyran
GB1588096A (en) Pyrrole derivatives
US4505913A (en) Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds
NZ206696A (en) 1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5371227A (en) Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
US3728340A (en) Piperazine derivatives and processes for their manufacture
US3221017A (en) Aralkoxyamides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof
PL101949B1 (pl) A method of producing new ether derivatives of oxime
US3920687A (en) 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
US2773900A (en) Substituted aryl amino alkyl ethers
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
EP0102195A2 (en) Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity
US4198412A (en) Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions
US4028364A (en) 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl-diphenyl-alkanones and related compounds
US3657253A (en) 3-aryloxy-8-carbamoylnortropanes
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics
PL93795B1 (en) 3-amino-(delta)*su2-pyrazoline derivatives and process for the preparation of same[ca954518a]
US3501485A (en) Certain pyridinemethanol carbamate derivatives
CS202081B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů benzopyranu
US4277484A (en) 1-Benzothiepin-4-carboxamides
EP0486211A1 (en) Isoquinoline derivatives