PL209303B1 - Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego - Google Patents

Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego

Info

Publication number
PL209303B1
PL209303B1 PL377467A PL37746703A PL209303B1 PL 209303 B1 PL209303 B1 PL 209303B1 PL 377467 A PL377467 A PL 377467A PL 37746703 A PL37746703 A PL 37746703A PL 209303 B1 PL209303 B1 PL 209303B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxylic acid
thiophene
tert
carbamoyl
phenylcarbamoyl
Prior art date
Application number
PL377467A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377467A1 (pl
Inventor
Johann Leban
Stefan Tasler
Original Assignee
4Sc Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Sc Ag filed Critical 4Sc Ag
Publication of PL377467A1 publication Critical patent/PL377467A1/pl
Publication of PL209303B1 publication Critical patent/PL209303B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środek przeciwzapalny, immunomodulujący i antyproliferacyjny.
W szczególnoś ci wynalazek odnosi się do nowych zwią zków hamują cych dehydrogenazę dihydroorotanową (DHODH), zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania w leczeniu oraz zapobieganiu chorobom, w szczególności zastosowania w przypadku chorób, w przypadku których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH).
Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest całkiem powszechną chorobą szczególnie u osób w podeszłym wieku. Sposób jej leczenia zazwyczaj z użyciem lekarstw, takich jak np. niesterydowe leki przeciwzapalne, nie jest zadowalający. Z uwagi na narastające starzenie się populacji, szczególnie w rozwiniętych krajach zachodnich lub w Japonii, istnieje pilna potrzeba opracowania nowych leków do leczenia RA.
WO 99/38846 i EP 0646578 ujawniają związki, które według doniesień są przydatne w leczeniu RA.
Firma Aventis wprowadziła ostatnio na rynek lek przeciwko reumatoidalnemu zapaleniu stawów o nowym mechanizmie dział ania, leflunomid, pod nazwą handlową ARAVA [EP 780128, zgł oszenie WO 97/34600]. Leflunomid charakteryzuje się właściwościami immunomodulującymi jak również przeciwzapalnymi [EP 217206, DE 2524929]. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH), enzymu szlaku biosyntezy pirymidyn.
W organizmie, DHODH katalizuje syntezę pirymidyn, które są niezbędne do proliferacji komórkowej. Hamowanie DHODH hamuje namnażanie się (patologicznie) szybko proliferujących komórek, podczas gdy komórki proliferujące ze zwykłą szybkością mogą uzyskać niezbędne zasady pirymidynowe z normalnego cyklu metabolicznego. Najważniejszy dla odpowiedzi immunologicznej rodzaj komórek, limfocyty, w proliferacji wykorzystują wyłącznie pirymidyny pochodzące z syntezy, a więc reagują ze szczególnią wrażliwością na hamowanie DHODH. Substancje, które hamują proliferację limfocytów są ważnymi lekarstwami w leczeniu chorób autoimmunologicznych.
Leflunomid (ARAVA) hamujący DHODH jest pierwszym, spośród tej klasy związków (leflunomidy) do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Zgłoszenie WO 99/45926 stanowi dodatkowy dokument, w którym ujawniono związki działające jako inhibitory DHODH.
W zgłoszeniach EP 463444, WO 98/57937, EP 150034, Nucleosides & Nucleotides 1997, 16 (10 & 11), 2025-2033; Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991, 32 (1-2), 331-339, Journal fur Praktische Chemie 1991, 333 (4), 619-624, Archives of Pharmacal. Research 1990, 13 (4), 338341, Sulfur Letters 1988, 7 (4), 127-136, Synthesis 1988, 6 449-452, Sulfur Letters 1987, 7 (19), 19-24, Archiv der Pharmazie 1987, 320 (12), 1281-1283, Natl. Def. Med. Cent. 1983, 35 (1), 57-64 i Sch. Pharm. Sci. 1977, 97 (4), 410-415 opisano wiele pięcioczłonowych aromatycznych układów pierścieniowych skondensowanych z podstawionym maleimidem.
Przedmiotem wynalazku jest związek aromatyczny o wzorze ogólnym (II) oraz jego sole o dzia-
w którym
A oznacza heteroaromatyczny 5-czł onowy ukł ad pierś cieniowy zawierają cy jeden X, gdzie X jest wybrany z grupy obejmującej S, O;
D nie wystę puje;
Z1 i Z2 niezależnie oznaczają O;
PL 209 303 B1
R1 nie występuje;
R2 oznacza OR6;
3
R3 nie występuje;
R6 oznacza H;
R8 oznacza atom wodoru;
E oznacza bifenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do pię ciu grupami wybranymi z grupy obejmującej fluoro, chloro, metoksy, etoksy, trifluorometoksy;
Y nie występuje; m oznacza 0; n oznacza 0; q oznacza 0; i t oznacza 0;
z ograniczeniem, że następujące związki są wykluczone: związki, w których pierścień A zawiera pięć atomów, Z1=Z2=O, i R2 razem z atomem azotu, który jest przyłączony do tworzy 5-członowy heterocykliczny pierścień z ograniczeniem, że R2 oznacza -[CH2]S, R8 nie występuje i s oznacza 0;
kwas 4-[4-(naftalin-2-ylo)tiazol-2-iloaminokarbonylo]furano-3-karboksylowy; ester kwasu 3-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowego; kwas 3-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowy;
kwas 2-fenylo-karbamoilo-furano-3-karboksylowy;
kwas 2-tert-butylokarbamoilo-furano-3-karboksylowy;
ester kwasu 2-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowego;
kwas 2-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-etylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
tert-butyloamid kwasu 3-formylo-tiofeno-2-karboksylowego;
kwas 2-tert-butylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 3-izopropylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowy;
kwas 3-(3-trifluorometylo-fenylokarbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowy;
kwas 3-fenylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowy;
kwas 3-tert-butylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowy;
ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylo kwasu 3-izopropylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowego;
kwas 2-(2,5-dichloro-tiofen-3-ylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-(2,5-dibromo-tiofen-3-ylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy; kwas 2-tert-butylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy; kwas 2-(3-trifluorometylo-fenylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy; kwas 2-(4-chloro-fenylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy; kwas 2-fenylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-dimetylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-(1,1-dimetylo-propylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-(1,1-dimetylo-allilokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-(1,1-dimetylo-prop-2-ynylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-[(cyjano-dimetylo-metylo)-karbamoilo]-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-(1,1-dimetylo-2-metylosulfanylo-etylokarbamoilo)-tio-feno-3-karboksylowy;
kwas 2-(4-chloro-2-fluoro-5-prop-2-ynylooksy-benzylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-(4-chloro-2-fluoro-5-metoksykarbonylometoksy-benzylo-karbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
kwas 2-tert-butylokarbamoilo-furano-3-karboksylowy;
kwas 2-izopropylokarbamoilo-furano-3-karboksylowy;
kwas 2-(3-trifluorometylo-fenylokarbamoilo)-furano-3-karboksyIowy;
kwas 2-(N-tert-butylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy; i kwas 2-(N-tert-butylokarbamoilo)-furano-3-karboksylowy.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
Korzystnie związek według wynalazku jest przeznaczony do stosowania, jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku lub jego tolerowanej farmakologicznie soli do wytwarzania leku do leczenia choroby lub wskazania terapeutycznego, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej.
PL 209 303 B1
Korzystnie choroba lub wskazanie wybrane jest z grupy obejmującej gorączkę reumatyczną, ostre zaburzenia immunologiczne, choroby autoimmunologiczne, choroby wywołane przez złośliwą proliferację komórkową, choroby zapalne, choroby wywołane przez zakażenia pierwotniacze u ludzi i zwierząt, choroby wywoływane przez zakażenia wirusowe i Pneumocystis carinii, zwłóknienie, zapalenie błony naczyniowej oka, nieżyt nosa, astmę i artropatię.
Korzystnie jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (II) w wolnej formie lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, więc razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Wynalazek jest także ukierunkowany na zastosowanie związków o wzorze (II) i ich farmakologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leku do zapobiegania i leczenia chorób, gdzie hamowanie szlaku biosyntezy pirymidyn stanowi korzyść.
Związki o wzorze (II) można otrzymać różnymi metodami.
Metoda 1:
Syntezę estru dimetylowego kwasu dikarboksylowego opisano w zgłoszeniu WO 02/07655.
Ten ester dimetylowy kwasu dikarboksylowego może być podstawiony na układzie pierścieniowym jak opisał T. Harrison i in., Tetrahedron tom 45, nr 16, 1989, 5247-5262. Ten ester dimetylowy kwasu dikarboksylowego można następnie poddać konwersji do odpowiedniego bezwodnika kwasowego.
Te bezwodniki można następnie poddać reakcji z odpowiednimi aminami do pożądanych amidów o wzorze (II). Etapy tej reakcji są analogiczne do etapów reakcji opisanych w zgłoszeniu WO 02/07655.
Związki o wzorze (II) w każdym przypadku [r = 0] można zsyntetyzować stosując metody analogiczne do czterech opisanych w zgłoszeniu WO 02/07655.
Pewna metoda syntezy związków o wzorze (II) obejmuje konwersję kwasu do odpowiedniego chlorku kwasowego i poddanie go reakcji z hydroksyaminą (Watanabe i in., 1989, J. Org. Chem., 54, 17, 4088-4097; Shishido i in., 1992, J. Org. Chem., 57, 10, 2876-2883).
Inne metody otrzymywania związków o wzorze (II) opisał Woo i in., 2002, J. Med. Chem. 45, 2877-2885; Knorr i in. , 1989, Tetrahedron Lett., 30, 1927-1930, Carpino, 1993, J. Am. Chem. Soc, 115, 4397-4398 i Albericio i in., 1998, J. Org. Chem., 63, 9678-9683.
Inną metodą wytwarzania związków o wzorze (II) jest reakcja odpowiedniego estru z hydrokslyoaminą, jak opisał Stowell i in., 1995, J. Med. Chem., 38, 8, 1411-1413.
Syntezę amidów o wzorze (II) opisał J. Zabicky w „The Chemistry of Amides”, w serii S. Patai (ed.), „The Chemistry of Functional Groups”, John Wiley & Sons, 1975, str. 74-131. Metody wytwarzania tioamidów opisał Houben-Weyl, J. Falbe (ed.), G. Thieme Verlag, tom. E5, str. 1219-59. Metody wytwarzania sulfamidów opisał Caldwell i in., J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1479-82, lub Flynn i in., Med. Chem. Res., 1998, 8, 219-43 oraz Dziadulewicz i in., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 5, 705-10.
Ponadto, istnieją metody wytwarzania związków o wzorze (II), w którym A oznacza pierścieniowy układ heterocyliczny. Np. kwasy 3,4-dikarboksylowe tiofenu, furanu i pirolu przekształcono do odpowiednich bezwodników i poddano reakcji z aminami, w sposób analogiczny do opisanego w DE 3933573 oraz D. P. Arnold, Aust. J. Chem. 44, 1991, 323-330.
Kwasy 3-karboksyamido-2-karboksylowe lub 2-karboksy-amido-3-karboksylowe tiofenu, furanu i pirolu zsyntetyzowano odpowiednio z kwasów 3-karboksylowych lub 2-karboksylowych, przez amidowanie kwasu i późniejszą kierunkową orto-metalalację odpowiednio w pozycji 2- lub 3-, następnie dodając ditlenek węgla, jako związek elektrofilowy według DE 3933573.
Inaczej, 4,5-podstawione 2,3-pirolodiestry karboksylowe oraz kwasy, wytworzono według metod opisanych w litraturze:
a) 1-hydroksy-4,5-dimetyl: z acetylenodikarboksylanów dialkilu i monooksymów butano-2,3-dionu, I. Yavari i in., Synth. Commun. 26,1996, 4495-4499.
b) 3-hydroksy-4-alkil lub -aryl: z acetylenodikarboksylanów dialkilu i estrów aminokwasów, P. Kolar i in., Synth. Commun. 24, 1994, 1887-1893.
c) mieszanina 4,5-alkil/aryl: z acetylenodikarboksylanów dialkilu i arylo- lub benzylohydrazonów, J. Barluenga i in., Synteza, 1975, 642-643.
d) 4-metyl: z N-acetonyloftalimidu i oksalooctanu dietylu, R. E. Lancaster i in., J. Org. Chem. 23, 1958, 1208-1209.
PL 209 303 B1
Diester pirolowy można przekształcić do odpowiednich kwasów oraz bezwodników w celu późniejszego amidowania lub bezpośrednio przekształcić do odpowiednich mono-hydrazyno-karbonyli (M.
T. Garcia-Lopez i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1978, 483-487). 2-alkilo-, -arylo- lub -aminotiazolo4,5-karboksylany dietylu zsyntetyzowano z α-fluorowco-p-oksobursztynianu dietylu i odpowiednich tioamidów lub tiomocznika, analogicznie do opisu W. K. Anderson i in., J. Med. Chem. 27, 1984, 15591565; E. H. Huntress i in., J. Am. Chem. Soc. 65, 1943, 2167-2169; L. H. Conover i in., J. Am. Chem. Soc. 72, 1950, 5221-5225; M. Robba i in., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 1762-1768.
Wszystkie diestry przekształcono do monoamidów według opisu powyżej. Mieszaniny regioizomerów uzyskanych przez amidowanie należy rozdzielać.
Układy aromatyczne zawierające atom siarki w aromatycznym szkielecie można przekształcić do odpowiednich S-mono-tlenków lub -ditlenków przez utlenianie uprzednio wymienionego heterocyklu z zastosowaniem kwasów m-chlorobenzoesowych, albo w obecności lub bez eterowego roztworu trifluoroboranu (N. Furukawa i in., Heterocykl 44, 1997, 61-66).
2
Wynalazek także dotyczy metod wytwarzania związków o wzorze (II), w którym R2 razem z atomem azotu, który jest przyłączony do R8 tworzy 6-członowy heterocyliczny układ pierścieniowy.
Np. 3-acetylo-2-metylofurano-4,5-dikarboksyan dietylu wytworzono z acetylowanych metyloidów sulfonowych i acetylenodikarboksylanu dietylu według opisu w Tetrahedron 26, 1970, 4353-4360. Diester przekształcono do odpowiedniego bezwodnika, który następnie poddano reakcji z aminą według opisu powyżej, uzyskując mieszaninę, regioizomerów jako produkt monoamidowania. Po estryfikacj kwasu karboksylowego z zastosowaniem dicykloheksylokarbodiimidu, 4-dimetyloaminopirydyny i etanolu w chlorku metylenu, dwa regioizomery oddzielono i osiągnięto α-bromowanie przy grupie acetylowej 3-acetylo-2-metylo-4-karboksyamido-furan-5-karboksylanu etylu albo z zastosowaniem bromu w chlorku metylenu lub dibromku miedzi w octanie etylu, analogicznie do opiosanych metod: S. Laufer i in., Arch. Pharm. 330, 1997, 307-312; S. K. C. Devi i in., Synth. Commun. 32, 2002, 1523-1528.
Końcowy pierścień zamknięto, stosując wodorek sodu w tetrahydrofuranie i ester zmydlono w warunkach obojętnych, stosując fluorek fenylotiolopotasowy w 1-metylo-2-pirolidynonie (M. K. Nayak i in., Chem. Lett., 1998, 297-298).
W związkach o wzorze (II), aromatyczny układ pierścieniowy A zawiera 5 atomów węgla. W korzystnym rozwiązaniu, związki według wynalazku zawierają dwa sprzężone wiązania podwójne. Jeden lub więcej atomów węgla w układzie pierścieniowym A można zastąpić przez X, przy czym X jest wybrany z grupy obejmującej S, O.
W związkach o wzorze (II) R2 korzystnie oznacza OH.
We wzorze (II) R8 oznacza H.
We wzorze (II), Z1 i Z2 są niezależnie wybrane spośród takich jak O.
Związki o wzorze (II) do zastosowania według wynalazku mogą tworzyć sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami. Przykłady takich soli stanowią, np. sole z metalem alkalicznym, w szczególności sole sodowe i potasowe, lub sole amoniowe.
Związki według wynalazku można stosować w wielu różnych chorobach ludzi i zwierząt, korzystnie w chorobach ludzi, w których korzystne jest hamowanie szlaku metabolicznego pirymidyn. Takimi chorobami są:
zwłóknienie, zapalenie błony naczyniowej oka, nieżyt nosa, astma lub artropatia, w szczególności, choroba zwyrodnieniowa stawów, wszystkie postacie gośca stawowego, ostre zaburzenia i epizody immunologiczne, takie jak sepsa, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznica wywołana przez bakterie Gram-ujemne, zespół wstrząsu toksycznego, ostry zespół niewydolności oddechowej, udar, uszkodzenie poreperfuzyjne, uszkodzenie OUN, poważne postacie alergii, reakcje przeszczep przeciwko gospodarzowi i gospodarz przeciwko przeszczepowi, choroba Alzheimera lub gorączka, restenoza, przewlekła choroba zapalna płuc, pylica krzemowa, mięsakowatość płuc, patologiczna resorpcja kości. Te epizody immunologiczne obejmują także pożądaną modulację i supresję układu immunologicznego;
wszystkie rodzaje chorób autoimmunologicznych, w szczególności reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, dnawe zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca insulinozależna i cukrzyca insulinoniezależna i toczeń rumieniowaty, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, choroba zapalna jelit, jak również inne przewlekłe stany zapalne, przewlekła biegunka; zaburzenia dermatologiczne takie jak łuszczyca, postępujący zanik siatkówki,
PL 209 303 B1 wszystkie rodzaje zakażeń, w tym, zakażenie drobnoustrojami oportunistycznymi.
Związki według wynalazku i wytworzone z nich leki są na ogół przydatne w leczeniu chorób z zaburzeniami proliferacji komórkowej, w leczeniu lub profilaktyce, chorób i stanów immunologicznych (jak na przykład choroby zapalne, choroby neuroimmunologiczne, choroby autoimmunologiczne lub inne).
Związki według wynalazku są także przydatne w opracowywaniu leków immunomodulujących i przeciwzapalnych lub, bardziej ogólnie, w leczeniu chorób, w których korzystne jest hamowanie biosyntezy pirymidyn.
Związki według wynalazku są także przydatne w leczeniu chorób spowodowanych przez złośliwy rozrost komórek, takich jak wszystkie postacie nowotworów krwi i guzów litych. A zatem, związki według wynalazku i wytworzone z nich leki są na ogół przydatne do regulacji aktywacji komórkowej, proliferacji komórek, przeżycia komórek, różnicowania komórek, cyklu komórkowego, dojrzewania komórek i śmierci komórkowej lub do indukowania zmian układowych w metabolizmie, takich jak zmiany w metabolizmie cukrów, lipidów lub białek. Można je także stosować do pomocy w procesach powstawania komórek, w tym, krwiotworzenia i proliferacji komórek krwi (działanie pro-hematopoetyczne) po ubytku lub zniszczeniu komórek, spowodowanym przez, np. środki toksyczne, promieniowanie, immunoterapię, niedobór wzrostu, niedożywienie, złe wchłanianie, rozregulowanie immunologiczne, anemię itp. lub do sprawowania kontroli terapeutycznej nad tworzeniem i rozpadem tkanek, oraz do terapeutycznej modyfikacji funkcjonowania komórek i tkanek oraz do homeostazy komórek krwi.
Te choroby i schorzenia obejmują między innymi nowotwory hematologiczne (np. białaczka, chłoniak, szpiczak) lub guzy lite (np. piersi, gruczołu krokowego, wątroby, pęcherza, płuc, przełyku, żołądka, jelita grubego, układu moczowo-płciowego, przewodu pokarmowego, skóry, trzustki, mózgu, macicy, okrężnicy, głowy i szyi oraz jajnika, czerniaka, gwiaździaka, drobnokomórkowego raka płuc, glejaka, raka pod-stawnokomórkowego i płaskokomórkowego, mięsaki, takie jak mięsak Kaposi'ego i kostniakomięsaka), leczenie zaburzeń z udziałem limfocytów T, takich jak niedokrwistość aplastyczna i zespół DiGeorga, choroba Gravesa-Basedowa.
Uprzednio, stwierdzono, że leflunomid hamuje replikację ludzkiego wirusa cytomegalii w hodowlach komórkowych. Zmiany oczne w przebiegu zakażenia wirusem Herpes simplex są najpowszechniejszą przyczyną ślepoty pozakaźnej w krajach rozwiniętych. W samych tylko Stanach Zjednoczonych Ameryki rocznie występuje 50000 przypadków, z czego 90% jest wznową pierwotnego zakażenia. Pacjentów ze wznową leczy się środkami przeciwwirusowymi i kortykosteroidami. Cytomegalowirus, kolejny spokrewniony wirus jest częstą przyczyną uszkodzenia siatkówki i ślepoty u pacjentów z AIDS. W leczeniu takich chorób można stosować związki według wynalazku, same lub w połączeniu z innymi środkami przeciwwirusowymi, takimi jak gancyklowir i foskarnet.
Związki według wynalazku można ponadto stosować w chorobach spowodowanych przez inwazję pasożytów u ludzi i zwierząt. Preferuje się, jeśli te ludzkie i zwierzęce pierwotniaki patogenne są wewnątrzkomórkowymi aktywnymi pasożytami typu Apicomplexa lub Sarcomastigophora, szczególnie Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia i Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia i Trichomonadia. Wspomniane substancje aktywne lub odpowiadające im leki są szczególnie odpowiednie do leczenia malarii tropikalnej, wywoływanej przez Plasmodium falciparum, malarii trzydniowej, wywoływanej przez Plasmodium vivax lub Plasmodium ovale i do leczenia malarii czterodniowej, wywoływanej przez Plasmodium malariae. Są one także odpowiednie w leczeniu toksoplazmozy, wywoływanej przez Toxoplasma gondii, kokcydiozy, wywoływanej na przykład przez Isospora belli, sarkosporydiozy jelita, wywoływanej przez Sarcocystis suihominis, czerwonki wywoływanej przez Entamoeba histolytica, kryptosporydiozy, wywoływanej przez Cryptosporidium parvum, choroby Chagasa, wywoływanej przez Trypanosoma cruzi, śpiączki afrykańskiej, wywoływanej przez Trypanosoma brucei rhodesiense lub gambiense, leiszmaniozy skórnej i trzewnej, jak również innych postaci leiszmaniozy. Są one także odpowiednie do leczenia zwierząt zakażonych patogennymi pierwotniakami zwierzęcymi, takimi jak Theileria parva, patogen wywołujący gorączkę wschodniego wybrzeża u bydła, Trypanosoma congolense congolense lub Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, patogeny wywołujące naganę, chorobę bydła w Afryce, Trypanosoma brucei evansi wywołującej chorobę Surra, Babesia bigemina, patogen wywołujący gorączkę teksańską u bydła i bizonów, Babesia bovis, patogen wywołujący europejską babeszjozę bydła, jak również babeszjozę u psów, kotów i owiec, Sarcocystis ovicanis i ovifelis, patogeny wywołujące sarkocystozę u owiec, bydła i świń, Cryptosporidia, patogeny wywołujące 5 kryptosporydiozy u bydła i ptaków, gatunki Eimeria i Isospora, patogenów
PL 209 303 B1 wywołujących kokcydiozę u królików, bydła, owiec, kóz, świń i ptaków, szczególnie u kurcząt i indyków. Zastosowanie związków według wynalazku jest korzystne w szczególności w leczeniu kokcydiozy lub malarii, lub do otrzymywania leku lub paszy do leczenia tych chorób. Leczenie to może być profilaktyczne lub może prowadzić do wyleczenia.
Związki według wynalazku można ponadto stosować w zakażeniach wirusowych lub innych zakażeniach wywołanych np. przez Pneumocystis carinii.
Związki o wzorze (II), i ich farmakologicznie dopuszczalne sole można podawać zwierzętom, korzystnie ssakom, a w szczególności ludziom, psom i kurczakom, jako środki terapeutyczne per se, jako mieszaniny jednych z drugimi, lub w postaci preparatów farmaceutycznych do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, które, oprócz zazwyczaj stosowanych, nieszkodliwych farmaceutycznie środków pomocniczych i dodatków, zawierają, jako składnik aktywny związek o wzorze (II), lub jego sól w skutecznej dawce.
Związki o wzorze (II), można także podawać w postaci soli, które można otrzymać poprzez poddanie reakcji odpowiednich związków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami i zasadami.
Środki terapeutyczne można podawać doustnie, np. w postaci pigułek, tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów, emulsji lub zawiesin lub jako mieszaniny w aerozolu. Jednakże, można je także podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, lub pozajelitowe np. w postaci zastrzyków lub wlewów, lub przezskórnie, np. w postaci maści, kremów lub nalewek.
Oprócz związków aktywnych o wzorze (II), kompozycja farmaceutyczna może zawierać dodatkowe zazwyczaj stosowane, na ogół obojętne nośniki lub środki pomocnicze. Tak więc, preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać dodatki, takie jak np. wypełniacze, obciążacze, substancje rozsadzające, spoiwa, środki poślizgowe, środki zwilżające, stabilizatory, emulgatory, środki konserwujące, środki słodzące, barwniki, środki smakowe lub aromatyzujące, substancje buforujące, a ponadto, rozpuszczalniki lub solubilizatory lub środki do uzykania efektu depot, jak również sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powlekające lub antyutleniacze.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych, moż na stosować farmaceutycznie obojętne, nieorganiczne lub organiczne środki pomocnicze. W celu wytworzenia pigułek, tabletek, tabletek powlekanych i twardych kapsułek żelatynowych można stosować np. laktozę, skrobię kukurydzianą lub ich pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, itp. Środkami pomocniczymi do miękkich kapsułek żelatynowych i czopków są, np. tłuszcze, woski, półstałe i płynne poliole, naturalne lub utwardzane oleje itp. Odpowiednimi środkami pomocniczymi do wytwarzania roztworów i syropów są, np. woda, sacharoza, inwertyna, glukoza, poliole itp. Odpowiednimi środkami pomocniczymi do wytwarzania roztworów do wstrzyknięć są, np. woda, alkohole, glicerol, poliole lub oleje roślinne.
Dawkowanie może wahać się w szerokim zakresie i powinno być dostosowane w każdym indywidualnym przypadku do danego stanu. Dawkowanie odpowiednie do powyższych zastosowań będzie różne w zależności od sposobu podawania, danego leczonego stanu i pożądanego działania. Na ogół jednakże, zadowalające wyniki osiąga się przy dawkach wynoszących od około 1 do 100 mg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie od 1 do 50 mg/kg. Odpowiednie dawki dla większych ssaków, np. ludzi, są rzędu około 10 mg do 3 g/dobę, dogodnie podawane raz na dobę, w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie, lub w postaci o przedł u ż onym uwalnianiu.
Na ogół, dawka dobowa wynosząca w przybliżeniu od 10 mg do 5000 mg, korzystnie 50 do 500 mg, na człowieka jest odpowiednia w przypadku podawania doustnego, które jest preferowanym sposobem podawania. Również w przypadku innych sposobów podawania, dawka dobowa mieści się w podobnym zakresie.
P r z y k ł a d y
Metoda A: Ogólna metoda syntezy 5-członowego heteroaromatycznego monoamidu kwasu 2,3-dikarboksylowego
Pochodną bifenylową rozpuszczono w atmosferze obojętnej w suchym dichlorometanie. W jednej porcji dodano trietyloaminę (1,2 równoważnika). Wkroplono świeżo wytworzony chlorek tiofeno-3-karbonylu (1,2 równoważnika) lub chlorek furano-3-karbonylu (1,2 równoważnika) lub odpowiedni heteroaromatyczny chlorek 2'-karbonylu rozpuszczony w dichlorometanie. Po dodaniu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze 45°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Amid rozpuszczono w tetrahydrofuranie i ochłodzono do temperatury -78°C. W czasie 15 minut dodano butylolit (2 równoważniki) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. W jednej porcji dodano stały ditlenek węgla i mieszaninę pozostawiono do ogrzania
PL 209 303 B1 do temperatury pokojowej w czasie 4 godzin. Reakcję zatrzymano stosując 2N HCl, mieszaninę ekstrahowano 3 razy octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto wodorowęglanem sodu i solanką, osuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję oczyszczono metodą HPLC (stosując gradient woda/acetonitryl), uzyskując czysty produkt.
Metoda C: Ogólna metoda otrzymywania 5-członowego heteroaromatycznego monoamidu kwasu 3,4-karboksylowego
Kwas tiofeno-3,4-dikarboksylowy lub kwas furano-3,4-dikarboksylowy zawieszono w bezwodniku kwasy octowego i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Suszono przez 6 godzin, uzyskując bezwodnik, wydajność iloś ciowa. Uzyskany bezwodnik rozpuszczono w dichlorometanie (0,36 mmola/ml). Do tego roztworu dodano bifenyloaminę (1 równoważnik) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45°C przez 12 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą HPLC. Wydajność pomiędzy 30 i 70%.
P r z y k ł a d 1:
Kwas 3-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: δ=1,25 (mc, 9H, CH3), 3,17 (mc, 6H, CH2), 7,12-7,83 (m, 9 H-CHAr), 7,26 (mc, 1 H-CH), 7,62 (mc, 1H, CH), 14,88(s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
P r z y k ł a d 2:
Kwas 3-(2'-etoksy-3,5-difluorobifenylo-4-ylokarbamoi-lo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: δ=1,22 (mc, 12H, CH3), 3,12 (mc, 6H, CH2), 3,99 (mc, 2H, CH2), 6,87-7,30 (m, 6H, CHAr), 7,27 (mc, 1H, CH), 7,58 (mc, 1H, CH), 14,47(s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
P r z y k ł a d 3:
Kwas 3-(3'-etoksy-3,5-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: δ=1,21 (mc, 9H, CH3), 1,27 (mc, 3H, CH3), 3,11 (mc, 6H, CH2), 4,03 (mc, 2H, CH2), 6,81-7,25 (m, 6H, CHAr), 7,26 (mc, 1H, CH), 7,57 (mc, 1H, CH), 14,44 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESIMS: m/z = 404 [M+H]+
P r z y k ł a d 4:
Kwas 3-(3,5-difluoro-2',4'-dimetoksybifenylo-4-ylokarba-moilo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: δ=1,21 (mc, 9H, CH3), 3,09 (mc, 6H, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 6,48-7,24 (m, 5H, CHAr), 7,26 (mc, 1H, CH), 7,57 (mc, 1H, CH), 14,44 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESIMS: m/z = 420 [M+H]+
P r z y k ł a d 5:
Kwas 3-(2,3,5,6-Tetrafluoro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: δ=1,23 (mc, 9H, CH3), 3,14 (mc, 6H, CH2), 3,72 (s, 3H, CH3), 6,94-7,42 (m, H, CHAr), 7,31 (mc, 1H, CH), 7,59 (mc, 1H, CH), 14,67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 426 [M+H]+
P r z y k ł a d 6:
Kwas 3-(2'-chloro-3,5-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: δ=1,21 (mc, 9H, CH3), 3,08 (mc, 6H, CH2), 6,99-7,54 (m, 6H, CHAr), 7,28 (mc, 1H, CH), 7,59 (mc, 1H, CH), 14,67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 394 [M+H]+
P r z y k ł a d 7:
Kwas 3-(3,5,2'-trifluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą
A, 1H-NMR: ó=1,22(mc, 9H, CH3), 3,11 (mc, 6H, CH2), 7,01-7,54(m, 6H, CHAr), 7,27 (mc, 1H, CH), 7,58 (mc, 1H, CH), 14,74 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 378 [M+H]+
P r z y k ł a d 8:
Kwas 3-(2-chloro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: ó=1,26(mc, 9H, CH3), 3,17(mc, 6H, CH2), 6,82-8,01 (m, 7H, CHAr), 7,26 (mc, 1H, CH), 7,61 (mc, 1H, CH), 15,1 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z=388 [M+H]+
P r z y k ł a d 9:
Kwas 3-(2,3,5,6-Tetrafluoro-3'-trifluorometoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 480 [M+H]+
P r z y k ł a d 10:
Kwas 3-(3-fluoro-3'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: ó=3,75(s, 3H, CH3), 6,79-7,47(m, 6H, CHAr), 7,77 (mc, 2H, CH), 8,20 (mc, 1H, CHAr), 11,10 (s, 1H, NH). LC/( + )-ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+
PL 209 303 B1
P r z y k ł a d 11:
Kwas 3-(3,5-difluoro-3'-trifluorometoksybifenylo-4-ylo-karbamoilo)tiofeno-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, 1H-NMR: δ=1,22 (mc, 9H, CH3), 3,13 (mc, 6H, CH2), 7,22-7,68 (m, 6H, CHAr), 7,27 (mc, 1H, CH), 7,57 (mc, 1H, CH), 14,67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 444 [M+H]+
P r z y k ł a d 12:
Kwas 3-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)furano-2-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, LC/(+)ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
P r z y k ł a d 13:
Kwas 4-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, 1H-NMR: δ=7,24-8,0 (m, 9H, CHAr), 8,47(mc, 2H, CH). LC/(+)- ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
P r z y k ł a d 14:
Kwas 4-(2-chloro-2'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, 1H-NMR: δ= 3,76 (s, 3h, CH3), 6,97-8,14 (m, 7H, CHAr), 8,40-8,55 (m, 2H, CH), 11,92 (s, 1H, NH). LC/(+)- ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+
P r z y k ł a d 15:
Kwas 4-(3,5,2'-trifluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, 1H-NMR: δ=7,23-7,69 (m, 6H, CHAr), 8,56 (mc, 2H, CH), 11,54 (s, 1H, 1 NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 378 [M+H]+
P r z y k ł a d 16:
Kwas 4-(3'-etoksy-3,5-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, 1H- NMR: δ=1,40 (mc, 3H, CH3), 4,17 (mc, 2H, CH2) , 6,94-7,50 (m, 6H, CHAr), 8,58 (mc, 2H, CH LC/(+)- ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
P r z y k ł a d 17:
Kwas 4-(2'-etoksy-3,5-difluorobifenylo-4-ylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, 1H-NMR: δ=1,37 (mc, 3H, CH3), 4,14 (mc, 2H, CH2), 7,01-7,47 (m, 6H, CHAr), 8,58 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
P r z y k ł a d 18:
Kwas 4-(3,5-difluoro-3'-trifluorometoksybifenylo-4-ylo-karbamoilo)tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, 1H-NMR: δ=7, 37-8, 4 (m, 6H, CHAr), 8,58 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 444 [M+H]+
P r z y k ł a d 19:
Kwas 4-(3-fluoro-3'-metoksybifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+
P r z y k ł a d 20:
Kwas 4-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)furano-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą C, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
P r z y k ł a d 21:
Kwas 2-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)tiofeno-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
P r z y k ł a d 22:
Kwas 2-(bifenylo-4-ylokarbamoilo)furano-3-karboksylowy zsyntetyzowano metodą A, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
3. Test hamowania aktywności DHODH
Standardowa mieszanina testowa zawierała 50 μΜ decykloubichinonu, 100 μΜ dihydroorotanu, 60 μM 2,6-dichloroindofenolu, jak również 20 mU DHODH. Zastosowano aktywność rekombinowanego enzymu odpowiadającą 30 U/ml. Pomiary przeprowadzono w 50 mM TrisHCl (150 mM KCl, 0,1% Triton X-100, pH 8,0) w temperaturze 30°C w objętości końcowej 1 ml. Składniki zmieszano, a reakcję rozpoczęto dodając dihydroorotan. Przebieg reakcji śledzono dokonując pomiaru spektrofotometrycznego spadku absorpcji przy 600 nm przez 2 minuty.
Badania nad hamowaniem przeprowadzono za pomocą standardowego testu stosując dodatkowo różne ilości inhibitora. W celu określenia wartości IC50 (stężenie inhibitora wymagane do 50% hamowania) zastosowano co najmniej pięć różnych stężeń inhibitora.
Badania te prowadzono posługując się rekombinowaną ludzką jak również rekombinowaną mysią DHODH dostarczoną przez Prof. M. Loffler'a, Marburg, Niemcy [M. Loffler, Chem. Biol. Interact.
124, (2000), 61-76].
PL 209 303 B1
Jako związku odniesienia użyto aktywny metabolit leflunomid A77-1726 [J. Jóckel i in. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060].
Związki według przykładów 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 13, 12, 22, 20 wykazały hamowanie ludzkiej DHODH przy ilości < 1 μ|.
Związki według przykładów 9, 21 wykazały hamowanie ludzkiej DHODH przy ilości pomiędzy i 5 μ|.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek aromatyczny o wzorze ogólnym (II) oraz jego sole o działaniu fizjologicznym, w którym
    A oznacza heteroaromatyczny 5-członowy układ pierścieniowy zawierający jeden X, gdzie X jest wybrany z grupy obejmującej S, O;
    D nie występuje;
    Z1 i Z2 niezależnie oznaczają O;
    1
    R1 nie występuje;
    R2 oznacza OR6;
    3
    R3 nie występuje;
    R6 oznacza H;
    R8 oznacza atom wodoru;
    E oznacza bifenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do pięciu grupami wybranymi z grupy obejmującej fluoro, chloro, metoksy, etoksy, trifluorometoksy;
    Y nie występuje; m oznacza 0; n oznacza 0; q oznacza 0; i t oznacza 0;
    z ograniczeniem, że następujące związki są wykluczone: związki, w których pierścień A zawiera pięć atomów, Z1=Z2=O, i R2 razem z atomem azotu, który jest przyłączony do tworzy 5-członowy heterocykliczny pierścień z ograniczeniem, że R2 oznacza -[CH2]S, R8 nie występuje i s oznacza 0;
    kwas 4-[4-(naftalin-2-ylo)tiazol-2-iloaminokarbonylo]furano-3-karboksylowy; ester kwasu 3-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowego; kwas 3-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowy; kwas 2-fenylo-karbamoilo-furano-3-karboksylowy;
    kwas 2-tert-butylokarbamoilo-furano-3-karboksylowy; ester kwasu 2-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowego; kwas 2-(metylo-fenylo-karbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy; kwas 2-etylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
    tert-butyloamid kwasu 3-formylo-tiofeno-2-karboksylowego; kwas 2-tert-butylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy; kwas 3-izopropylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowy; kwas 3-(3-trifluorometylo-fenylokarbamoilo)-tiofeno-2-karboksylowy;
    PL 209 303 B1 kwas 3-fenylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowy;
    kwas 3-tert-butylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowy;
    ester 2,5-dioksopirolidyn-1-ylo kwasu 3-izopropylokarbamoilo-tiofeno-2-karboksylowego;
    kwas 2-(2,5-dichloro-tiofen-3-ylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(2,5-dibromo-tiofen-3-ylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-tert-butylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(3-trifluorometylo-fenylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(4-chloro-fenylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-fenylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-dimetylokarbamoilo-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(1,1-dimetylo-propylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(1,1-dimetylo-allilokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(1,l-dimetylo-prop-2-ynylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-[(cyjano-dimetylo-metylo)-karbamoilo]-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(1,1-dimetylo-2-metylosulfanylo-etylokarbamoilo)-tio-feno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(4-chloro-2-fluoro-5-prop-2-ynylooksy-benzylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-(4-chloro-2-fluoro-5-metoksykarbonylometoksy-benzylo-karbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy;
    kwas 2-tert-butylokarbamoilo-furano-3-karboksylowy;
    kwas 2-izopropylokarbamoilo-furano-3-karboksylowy;
    kwas 2-(3-trifluorometylo-fenylokarbamoilo)-furano-3-karboksyIowy;
    kwas 2-(N-tert-butylokarbamoilo)-tiofeno-3-karboksylowy; i kwas 2-(N-tert-butylokarbamoilo)-furano-3-karboksylowy.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek jak określono w zastrz. 1 w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 do stosowania, jako lek.
  4. 4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego tolerowanej farmakologicznie soli do wytwarzania leku do leczenia choroby lub wskazania terapeutycznego, w których korzystne jest hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, przy czym chorobę lub wskazanie wybrane jest z grupy obejmującej gorączkę reumatyczną, ostre zaburzenia immunologiczne, choroby auto-immunologiczne, choroby wywołane przez złośliwą proliferację komórkową, choroby zapalne, choroby wywołane przez zakażenia pierwotniacze u ludzi i zwierząt, choroby wywoływane przez zakażenia wirusowe i Pneumocystis carinii, zwłóknienie, zapalenie błony naczyniowej oka, nieżyt nosa, astmę i artropatię.
  6. 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej.
PL377467A 2002-12-23 2003-12-17 Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego PL209303B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10260800 2002-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377467A1 PL377467A1 (pl) 2006-02-06
PL209303B1 true PL209303B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=32667540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377478A PL377478A1 (pl) 2002-12-23 2003-12-17 Cykloalkenowe kwasy dikarboksylowe jako środki przeciwzapalne, immunomodulujące oraz antyproliferacyjne
PL377467A PL209303B1 (pl) 2002-12-23 2003-12-17 Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377478A PL377478A1 (pl) 2002-12-23 2003-12-17 Cykloalkenowe kwasy dikarboksylowe jako środki przeciwzapalne, immunomodulujące oraz antyproliferacyjne

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP1578741B1 (pl)
JP (3) JP2006511564A (pl)
KR (1) KR101107456B1 (pl)
CN (3) CN1939896A (pl)
AT (2) ATE516284T1 (pl)
AU (2) AU2003293914B2 (pl)
BR (2) BR0317687A (pl)
CA (2) CA2509138A1 (pl)
CY (1) CY1111851T1 (pl)
DE (1) DE60330391D1 (pl)
DK (1) DK1578741T3 (pl)
ES (1) ES2368735T3 (pl)
IL (2) IL169184A (pl)
MX (2) MXPA05006890A (pl)
NO (2) NO20052907L (pl)
NZ (1) NZ541382A (pl)
PL (2) PL377478A1 (pl)
PT (1) PT1578741E (pl)
RU (2) RU2386625C2 (pl)
SI (1) SI1578741T1 (pl)
WO (1) WO2004056797A1 (pl)
ZA (1) ZA200504387B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011004870A (es) * 2008-11-07 2011-09-06 4Sc Ag Composicion de combinacion que comprende un inhibidor de dhodh y metotrexato para tratar enfermedades autoinmunes.
RU2389724C1 (ru) * 2008-12-25 2010-05-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью
TWI530286B (zh) * 2009-05-04 2016-04-21 帕納特斯製藥格斯有限公司 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
US20140031383A1 (en) 2011-02-08 2014-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treatment of melanoma
RU2485112C1 (ru) * 2012-04-26 2013-06-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2016144238A (ru) * 2014-04-11 2018-05-11 Паноптес Фарма Гмбх Противовоспалительные средства в качестве вирусостатических соединений
ES2960598T3 (es) * 2014-05-08 2024-03-05 Kiora Pharmaceuticals Gmbh Compuestos para el tratamiento de enfermedades y trastornos oftálmicos
RU2771166C2 (ru) 2016-12-21 2022-04-27 Биотерикс, Инк. Производные тиенопиррола для применения для нацеливания на белки, композиции с указанными производными, способы и применения
PL3761960T3 (pl) 2018-03-09 2024-04-15 Kiora Pharmaceuticals Gmbh Preparat okulistyczny
EP3765439B1 (en) 2018-03-16 2024-05-01 Immunic AG Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2022167402A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of therapy comprising administering a therapeutically effective combination comprising a dhodh inhibitor and an idh inhibitor
BR112023020806A2 (pt) 2021-04-09 2023-12-12 Immunic Ag Inibidores de dhodh deuterados
UY40087A (es) 2021-12-23 2023-06-30 Immunic Ag Inhibidores de DHODH que contienen un bioisóstero de ácido carboxílico.
WO2023172818A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Kiora Pharmaceuticals Gmbh Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor
TW202444688A (zh) 2023-03-29 2024-11-16 德商埃慕尼克股份公司 作為nurr1激動劑之維多氟地莫(vidofludimus)及相關結構
WO2025003402A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Immunic Ag Heteroaromatic dhodh inhibitors
WO2025215126A1 (en) 2024-04-12 2025-10-16 Immunic Ag Synthesis of vidofludimus and its calcium salt

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
AU1526483A (en) * 1982-06-14 1983-12-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha N-substituted-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acids
ZA839187B (en) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba Geigy Ag Amide compounds
JPS59118750A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
GB8311519D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Fisons Plc Nitrogen heterocycles
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
DE3402026A1 (de) 1984-01-21 1985-07-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aminothiophenderivate
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
DE3812225A1 (de) * 1988-04-13 1989-10-26 Basf Ag Isoxazol(isothiazol)-5-carbonsaeureamide
DE59009528D1 (de) * 1989-09-22 1995-09-21 Basf Ag Carbonsäureamide.
DE3932052A1 (de) * 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
DE3933573A1 (de) * 1989-10-07 1991-04-18 Basf Ag Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
EP0463444B1 (de) 1990-06-23 1995-08-30 BASF Aktiengesellschaft Dicarbonsäureimide als Herbizide
DE4023048A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Basf Ag Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE4108181A1 (de) * 1991-03-14 1992-09-17 Basf Ag Isoxazol- und isothiazol-5-carbonsaeureamide
EP0633771A4 (en) * 1992-04-02 1995-02-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds.
JP3055365B2 (ja) * 1993-06-30 2000-06-26 東洋インキ製造株式会社 ２，５−ジ（アリールアミノ）−３，６−ジヒドロテレフタル酸ジアルキルエステル類の製造法およびこれを中間体とするキナクリドン類の製造法
GB9320299D0 (en) 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
AU3867997A (en) * 1996-08-27 1998-03-19 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
EP0946528B1 (en) * 1996-12-23 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
ES2331860T3 (es) * 1996-12-23 2010-01-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Compuestos heteroaromaticos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
JP2002507968A (ja) * 1997-06-19 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
WO1999038846A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2002528533A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 酵素ｉｍｐｄｈの新規なインヒビター
JP4706810B2 (ja) * 1999-06-24 2011-06-22 日本農薬株式会社 ピリジン環ジカルボン酸ジアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
US6747041B1 (en) * 1999-06-24 2004-06-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Heterocyclic dicarboxylic acid diamide derivatives, agricultural/horticultural insecticides and method of using the same
WO2001021160A2 (en) * 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
EP1237546A2 (en) 1999-10-01 2002-09-11 Institute of Molecular and Cell Biology Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors for the treatment of viral-mediated diseases
AU7961100A (en) * 1999-10-28 2001-05-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug discharge pump inhibitors
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
AU2001268711A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
RU2181270C1 (ru) 2000-07-21 2002-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Медицинское предприятие "ХИТ плюс" Способ повреждения термонетолерантных патологических биоструктур организма теплокровных
JP2002128768A (ja) * 2000-10-26 2002-05-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害作用を有する化合物
JP2002322054A (ja) * 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
PT1401825E (pt) * 2001-06-11 2009-10-23 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus
WO2003006424A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
GB0219896D0 (en) * 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
JP4093023B2 (ja) * 2002-11-15 2008-05-28 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 非磁性一成分現像用トナーおよび画像形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK1578741T3 (da) 2011-09-26
IL169257A (en) 2012-02-29
NO20052907L (no) 2005-09-12
JP2006511564A (ja) 2006-04-06
CN1939896A (zh) 2007-04-04
ATE450498T1 (de) 2009-12-15
RU2367650C2 (ru) 2009-09-20
AU2003293914B2 (en) 2010-09-23
KR20050089843A (ko) 2005-09-08
BR0317731A (pt) 2005-11-22
CN1732147A (zh) 2006-02-08
CY1111851T1 (el) 2015-11-04
EP1581477B1 (en) 2009-12-02
JP5300789B2 (ja) 2013-09-25
NO335748B1 (no) 2015-02-02
ES2368735T3 (es) 2011-11-21
JP2006514023A (ja) 2006-04-27
DE60330391D1 (de) 2010-01-14
CA2509139C (en) 2012-03-20
PL377478A1 (pl) 2006-02-06
MXPA05006889A (es) 2006-04-07
KR101107456B1 (ko) 2012-01-19
EP1578741A1 (en) 2005-09-28
NO20052907D0 (no) 2005-06-15
CN1732163B (zh) 2012-07-18
PL377467A1 (pl) 2006-02-06
NO20052908L (no) 2005-09-12
EP1581477A1 (en) 2005-10-05
EP1578741B1 (en) 2011-07-13
CN1732163A (zh) 2006-02-08
CA2509139A1 (en) 2004-07-08
RU2005123402A (ru) 2006-01-20
IL169184A (en) 2012-08-30
SI1578741T1 (sl) 2011-11-30
CA2509138A1 (en) 2004-07-08
RU2005123401A (ru) 2006-01-20
ZA200504387B (en) 2006-02-22
BR0317687A (pt) 2005-11-22
NO20052908D0 (no) 2005-06-15
IL169184A0 (en) 2009-02-11
AU2003293914A1 (en) 2004-07-14
MXPA05006890A (es) 2006-04-07
PT1578741E (pt) 2011-10-17
RU2386625C2 (ru) 2010-04-20
AU2003299316A1 (en) 2004-07-14
EP2283898A1 (en) 2011-02-16
JP2010215655A (ja) 2010-09-30
ATE516284T1 (de) 2011-07-15
IL169257A0 (en) 2007-07-04
NZ541382A (en) 2009-04-30
WO2004056797A1 (en) 2004-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7365094B2 (en) Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP5300789B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤としての芳香族化合物
US7071355B2 (en) Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7176241B2 (en) Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP2588446B1 (en) Novel calcium salts of compound as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
HK1153968A (en) Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP1541198A1 (en) Cycloalkyl compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
HK1221213B (en) Novel calcium salts of compound as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification