KR20050089843A - 항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서의 방향족 화합물 - Google Patents

항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서의 방향족 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식(II)의 화합물과 염 그리고 그것의 생리학적 기능적 유도체에 관한 것이다.
[화학식 II]

Description

항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서의 방향족 화합물{Aromatic Compounds as Anti-Inflammatory, Immunomodulatory and Anti-Proliferatory Agents}
본 발명은 항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서 사용될 수 있는 새로운 화합물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH), 그들의 생산에 대한 공정, 그들을 포함하는 약학적 조성물을 억제하는 새로운 화합물과 질환의 치료와 예방에 그들을 사용하고, 구체적으로 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)를 억제하는데 장점이 있는 질환에 그들을 사용하는 것과 관련된다.
류머티스 관절염(RA)은 확실히 일반적으로 특히 나이 많은 사람들 사이의 질환이다. 예를 들어 비스테로이드계 항염증 약물인 일반적인 약제와의 치료는 만족스럽지 못하다. 인구중에서 노령화가 증가하는 시각에서, 특히 개발된 서구 국가 또는 일본에서 RA의 치료를 위한 새로운 약제의 개발이 긴급히 요구되었다.
WO 99/38846과 EP 0 646 578는 RA의 치료에 유용하다고 보고된 화합물을 개시하고 있다.
새로운 활성 메커니즘을 가진 류머티스 관절염에 대한 약제, 레플루노마이드는 최근 Aventis회사에서 ARAVA [EP 780128, WO 97/34600]란 상표명으로 시장에 내놓아졌다. 레플루노마이드는 항염증 특성 [EP 217206, DE 2524929]만큼이나 면역조절능력을 가진다. 활성 메커니즘은 피리미딘 생합성의 효소인 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)의 억제를 기반으로 한다.
신체내에서, DHODH는 세포 성장에 필요한 피리미딘들의 합성을 촉진한다. DHODH의 억제는 세포들의 빠른 증식(병리학적인)을 억제하고, 반면에 일반적인 속도로 성장하는 세포들은 아마도 일반적인 대사 사이클로부터 그들이 필요로 하는 피리미딘 염기들을 획득할 것이다. 면역반응에 대한 세포들의 가장 중요한 타입들인, 림프구는 그들의 성장에 대한 피리미딘들의 합성을 전적으로 사용하고, DHODH 억제에 특별히 민감하게 반응한다. 림프구의 성장을 방해하는 물질은 자가면역 질환의 치료를 위한 중요한 약제이다.
레플루노마이드(ARAVA)의 DHODH 억제는 류머티스 관절염의 치료를 위한 이 계열 화합물(레플루노마이드들)의 첫 번째 약제이다. WO 99/45926도 DHODH의 억제제와 같은 활성을 가진 화합물을 개시하는 인용문이다.
EP 463444, WO 98/57937, EP 150034, Nucleosides & Nucleotides 1997, 16 (10 & 11), 2025-2033; Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991, 32 (1-2), 331-339, Journal fair Praktische Chemie 1991, 333 (4), 619-624, Archives of Pharmacal Research 1990, 13 (4), 338-341, Sulfur Letters 1988, 7 (4), 127-136, Synthesis 1988, 6 449-452, Sulfur Letters 1987, 7 (19), 19-24, Archiv der Pharmazie 1987, 320 (12), 1281-1283, Natl. Def. Med. Cent. 1983, 35 (1), 57-64과 Sch. Pharm. Sci. 1977, 97 (4), 410-415에서 수많은 치환된 말레이미드와 융합된 5각형 방향족 고리 시스템들이 서술되어 있다.
따라서, 특별히 인간의 DHODH에 억제 효과가 있는 새로운 계열의 화합물들이 발견되었다.
본 발명은 또한 일반적 화학식(II)의 화합물들로 정하여진다.
A는 S, 0, N, NR4, SO2 와 SO로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 X를 포함하는 헤테로고리 5각형 고리 시스템;
D는 0, S, SO2, NR4, 또는 CH2;
Z'과 Z2는 각각 다른 0, S, 또는 NR5으로부터 독립적이다;
R'은 독립적으로 나타나는 H, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시 -CO2R", - SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알콕시, 알킬티오, 아릴, -NR"-C02-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 사이클로알킬, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, -SH, 헤테로아릴, 또는 알킬;
R*는 독립적으로 나타나는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알콕시, -OH, - SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬록시, 아릴 또는 헤테로아릴;
R'은 독립적으로 나타나는 H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR", - NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴;
R"은 독립적으로 나타나는 수소, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬;
R2는 R2가 -[CH2]s이고 R8는 없는 조건에서 5 또는 6각형 헤테로고리의 R8 형태에 질소원자와 함께 결합되는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7 또는 R2;
R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 0-아릴; 0-사이클로알킬, 할로젠, 아미노알킬, 알킬아미노, 히드록실아미노, 히드록실알킬, 할로알킬록시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬, 또는 할로알킬;
R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴;
R5는 H, OH, 알콕시, O-아릴, 알킬 또는 아릴;
R6는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알콕시알킬, 아실메틸, (아실록시)알킬, 비대칭적(아실록시)알킬디에스터, 또는 디알킬포스페이트;
R7는 H, OH, 알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴, 사이클로알킬, 또는 0-사이클로알킬;
R8는 수소 또는 알킬;
E는 하나 또는 그 이상의 그룹들 X와 최소한 하나의 방향족 고리를 포함하는 알킬 또는 사이클로알킬 그룹 또는 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템;
Y는 최소한 하나의 방향족 화합물 또는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 하나 또는 하나 이상의 그룹들 X를 포함하는 것 같은 수소, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시, 알킬, 사이클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템;
m은 0 또는 1;
n은 0또는l;
p는 0 또는 l;
q는 0또는l;
s는 0 에서 2; 그리고
t는 0 에서 3; 이며
다만, 화합물에서 고리 A는 R2가 -[CH2]s, R8는 없고 s가 0인 것을 조건으로 5각형 헤테로고리 R8 형태에 질소원자와 함께 결합되는 5개의 원자들, Z1=Z2=O,과 R2를 포함하고; 화합물에서 고리 A는 R2가 -[CH2]s, R8는 없고 s가 0인 것을 조건으로 5각형 헤테로고리 R8 형태에 질소원자와 함께 결합되는 3개의 탄소원자와 2개의 질소원자들, Z1=Z2=O,과 R2를 포함하고; 4-[4-(나프탈린-2-일) 티아졸-2-일아미노카보닐]-퓨란-3-카복실산; 그리고 5-[4-(나프탈린-2-일]티아졸-2-일아미노카보닐]-2H-[1,2,3]-트리아졸-4-카복실산인 것을 배제하는 조건으로 한다.
알킬 그룹은, 만약 다르게 나타내어지지 않는다면, 하나 또는 그 이상의 치환체 R', 바람직하게는 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있는, 선형 또는 가지를 가지는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 선형 또는 가지를 가지는 1개에서 5개의 탄소원자 체인, 선형 또는 가지를 가지는 C1-C6-알켄일 또는 선형 또는 가지를 가지는 C1-C6-알킨일 그룹;
C1-C6-알킬, C1-C6-알켄일 그리고 C1-C6-C1-C6-알킨일 잔여물은 아마도 하기의 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되어질 것이다: -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, C6H13, -C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH-CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C2H5;
R'은 독립적으로 나타나는 H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴;
R" 독립적으로 나타나는 수소, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬;
사이클로알킬 그룹은 3개에서 6개의 탄소원자, 바람직하게는 4개에서 8개의 탄소원자를 포함하는, 비방향족 고리 시스템을 나타내고, 여기에 고리내의 하나 또는 그 이상의 탄소원자는 그룹 X에 의해 치환될 수 있다, X는 상기에서 정의한 바와 같다; C3-C8-사이클로알킬 잔여물들은 아마도 하기의 화합물들을 포함하는 그룹으로부터 선택될 것이다. -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6-H11, -사이클로-C7H13, -사이클로-C8H15;
알콕시 그룹은 O-알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다; 상기 알콕시 그룹은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-뷰톡시 또는 펜톡시 그룹;
알킬티오 그룹은 S-알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
할로알킬 그룹은 1개에서 5개의 할로젠 원자가 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다; 할로알킬 그룹은 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또는 -C2H4-C(R10)3, 여기서 R10, R10', R10"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, 바람직하게는 F;
히드록시알킬 그룹은 HO-알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
할로알킬록시 그룹은 1개에서 5개의 할로젠 원자가 치환된 알콕시 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다; 상기 할로알킬록시 그룹은 바람직하게는 -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4-C(R10)3, 여기서 R10, R10', R10"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, 바람직하게는 F;
히드록시알킬아미노 그룹은 (HO-알킬)2-N- 그룹 또는 HO-알킬-NH- 그룹, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
알킬아미노 그룹은 HN-알킬 또는 N-디알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
할로젠 그룹은 클로린, 브롬, 플루오린 또는 아이오딘, 플루오린이 바람직하다;
아릴 그룹은 바람직하게는 5개에서 15개의 탄소원자를 가지고 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환될 수 있는 방향족 그룹을 나타내며, 여기서 R'은 상기한 바와 같이 정의된다; 상기 아릴 그룹은 바람직하게는 페닐 그룹, -CH2Ph, -C2H4Ph, -CH=CH-Ph, -C≡C-Ph, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', -o-CH2-C6H4-R', -m-CH2-C6H4-R', p-CH2-C6H4-R';
헤테로아릴 그룹은 0, N, S와 같은 최소한 하나의 헤테로 원자가 포함된 5- 또는 6각형 헤테로 고리 그룹을 나타낸다. 이 헤테로 고리 그룹은 다른 고리와 융합될 수 있다. 예를 들어, 이 그룹은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-티아다이아졸-3-일, 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 1,2,5-옥사다이아졸-3-일, 1,2,5-옥사다이아졸-4-일, 1,2,5-티아다이아졸-3-일, 1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 1,2,5-티아다이아졸-4-일, 4-이미다졸일, 1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜일, 4-피리미딜일, 5-피리미딜일, 3-피리다진일, 4-피리다진일, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸일, 인돌일, 인돌리닐, 벤조-[b]-퓨라닐, 밴조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 또는 바람직하게는 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 그룹 같은 것으로부터 선택될 수 있다. 이 헤테로 고리 그룹은 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R'은 상기한 바와 같이 정의된다;
E의 의미는 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환된 알킬 그룹들을 포함하며, 여기서 알킬은 상기한 바와 같이 정의되거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체 R' 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 바람직하게는 1-안트라세닐과 2-안트라세닐과 같은 카보고리 방향족 그룹들, 그리고 N-이미다졸일, 2-이미다졸일, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 그리고 5-옥사졸릴과 같은 헤테로 고리 방향족 그룹들로 선택적으로 치환되는 사이클로 알킬 그룹이다. E는 또한 하나 또는 그 이상의 헤테로 아릴 고리와 융합된 카보고리 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리인 9H-티옥산텐-10,10-다이옥사이드와 같은 융합된 다중고리 방향족 고리 시스템들을 포함한다.
본 발명은 또한 거부자에 의해 배제된 화합물, 그것에 대한 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 운반체와 함께 프리 형태 또는 약학적으로 수용가능한 염의 형태와 생리학적 기능적 유도체들을 포함하는 화학식(II) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
여기서 사용되는 "생리학적 기능적 유도체"라는 용어는 그들 자체로는 약학적 활성이 없지만 생체 내에서 즉, 화합물의 투약을 통해 그들의 약학적 활성 형태로 변환하는 화합물에 대한 언급이다. 생리학적 기능적 유도체들의 예는 본 출원의 하기에서 서술하는 것과 같은 전구약물이다.
다른 관점에서, 본 발명은 또한 화학식(II)의 화합물과 그것의 생리학적으로 수용가능한 염 또는 생리학적 기능적 유도체들의 효율적인 양의 투여를 포함하는 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)의 억제에서 장점이 있는 조건의 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식(II)의 화합물과 그들의 약학적으로 그런대로의 염 또는 질환의 치료와 예방에 대한 약제의 생성에 대한 피리미딘 생합성의 억제의 이점이 있는 생리학적 기능적 유도체들의 사용을 나타낸다.
더하여, 본 발명은 화학식(II)의 화합물과 같은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
화학식(II)의 화합물은 아마도 다양한 경로를 통하여 얻어질 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예는 다음의 방법에 따라 화학식(II)의 유도체들의 합성을 위해 사용된다.
방법 1:
디카복실산 디메틸에스터의 합성은 WO 02/07655에 서술되어 있다. 이 디카복실산 디메틸 에스터는 T. Harrison et. al., tetrahedron Vol. 45, No.16, 1989, 5247-5262에서 서술된 것과 같이 고리 시스템상에 치환될 수 있다. 이 디카복실산 디메틸 에스터는 다음에 대응하는 산무수물로 변환될 수 있다.
이러한 무수물들은 아마도 다음에 원하는 화학식(II)의 아미드들을 위해 대응하는 아민과 반응될 수 있다. 이러한 반응단계들은 WO 02/07655에서 서술된 반응단계들과 유사하다.
[r = 0]인 각각의 예에서 화학식(II)의 화합물은 WO 02/07655에서 서술된 4가지의 방법과 유사하게 합성될 수 있다.
더하여, 본 발명은 원하는 화학식(II)의 하이드록사믹산들을 제조하는 것에 대한 방법들을 제공한다.
화학식(II)의 화합물의 합성을 위한 하나의 방법은 대응하는 산염화물로의 산의 변환과 산염화물과 히드록실아민의 반응을 포함한다(Watanabe et al., 1989, J. 또는g. Chem., 54, 17, 4088-4097; Shishido et al., 1992, J. Org. Chem., 57, 10,2876-2883).
화학식(II)이 제조를 위한 다른 방법들은 Woo et al., 2002, J. Med. Chem. 45, 2877-2885; Knorr et al., 1989, tetrahedron Lett., 30, 1927-1930, Carpino, 1993, J. Am. Chem. Soc., 115, 4397-4398 and Albericio et. al., 1998, J. Org. Chem., 63, 9678-9683에 서술되어 있다.
화학식(II)이 제조를 위한 또다른 방법은 Stowell et al., 1995, J. Med. Chem., 38, 8, 1411-1413에서 서술된 것과 같이 대응하는 에스터와 히드록실아민의 반응이다.
화학식(II)의 아미드들의 합성은 J. Zabicky in "The Chemistry of amides", in the serial of S. Patai (ed.), "The Chemistry of Functional gruops", John Wiley & Sons, 1975, p. 74-131에 서술되어 있다. 티오아미드들의 제조를 위한 방법들은 Houben-Weyl, J. Falbe (ed.), G. Thieme Verlag, vol. E5, p. 1219-59에 서술되어 있다. 설프아미드들의 제조를 위한 방법들은 Caldwell et al., J Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1479-82, 또는 Flynn et al., Med. Chem. Res., 1998, 8, 219-43 그리고 Dziadulewicz et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 5, 705-10에 서술되어 있다.
더하여, 본 발명은 A는 헤테로고리 시스템인 화학식(II)의 화합물의 제조를 위한 방법들을 제공한다. 예를 들어 티오펜, 퓨란 그리고 피롤의 3,4-디카복실산은 DE 3933573과 D. P. Arnold, Aust. J. Chem. 44, 1991, 323-330과 유사하게 대응하는 무수물로 변환되며 아민들과 반응한다.
티오펜, 퓨란 그리고 피롤의 3-카복사미드-2-카복실산들 또는 2-카복사미드-3-카복실산은 각각 3-카복실산들 또는 2-카복실산들로부터 산 그룹의 아민화와 다음에 각각 2- 또는 3-위치에 직접적으로 오르쏘-메탈레이션되고, 다음에 DE 3933573에 따라 친전자체로 이산화탄소를 가하는 것에 의해 합성된다.
서로 다른 4,5-치환된 2,3-피롤디카복실릭 에스터들과 산들은 다음 문헌의 공정에 따라 제조된다:
a) 1-히드록시-4,5-디메틸: 디알킬 아세틸렌디카복실레이트들과 뷰탄-2,3-디온 모노옥심으로부터, I. Yavari et al., Synth. Commun. 26, 1996, 4495-4499.
b) 3-히드록시-4-알킬 또는 -아릴: 아세틸렌디카복실레이트들과 아미노산 에스터들로부터, P. Kolar et al., Synth. Commun. 24, 1994, 1887-1893.
c) 혼합된 4,5-알킬/아릴: 디알킬 아세틸렌디카복실레이트들과 아릴- 또는
벤질히드라존들로부터, J. Barluenga et al., Synthesis, 1975, 642-643.
d) 4-메틸: N-아세토닐 프탈이미드와 디에틸 옥살아세테이트, R. E. Lancaster et al., J. Org. Chem. 23, 1958, 1208-1209.
피롤 디에스터는 더 아민화 반응을 위해 대응하는 산들과 무수물들로 변환할 수 있으며 또는 직접적으로 대응하는 모노-히드라지노카보닐들로 전환된다(M. T. Garcia-Lopez et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1978, 483-487). 디에틸 2-알킬-, -아릴-, 또는 -아미노티아졸-4,5-카복실레이트는 디에틸 α-할로-β-옥소석시네이트 그리고 각각의 티오아미드들 또는 티오우레아로부터 W. K. Anderson et al., J. Med. Chem. 27, 1984, 1559-1565; E. H. Huntress et al., J. Am. Chem. Soc. 65, 1943, 2167-2169; L. H. Conover et al., J. Am. Chem. Soc. 72, 1950, 5221-5225; M. Robba et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 1762-1768와 유사하게 합성된다. 모든 디에스터들은 상술한 바와 같이 모노아미드들로 변환된다. 레지오아이소머들의 혼합물은 아민화 반응의 결과이며 분리되어져야 한다.
방향족 프레임워크사이에 황원자를 포함한 방향족 시스템들은 앞에서 언급된 헤테로고리와 m-클로로벤조산 , 트리플루오르보레이트 에터레이트와 함께 또는 없이 가해지는 산화 반응에 의해 대응하는 S-모노옥사이드 또는 -디옥사이드로 변환할 수 있다(N. Furukawa et al., Heterocycles 44, 1997, 61-66).
본 발명은 또한 R2는 R8에 부착되어 6각형 헤테로고리 시스템을 형성하는 질소원자와 함께인 화학식(II)의 화합물들을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어 디에틸 3-아세틸-2-메틸퓨란-4,5-디카복실레이트는 tetrahedron 26, 1970, 4353-4360에 따라 아세틸화된 설포늄 메틸라이드와 디에틸 아세틸렌디카복실레이트로부터 제조된다. 디에스터는 다음에 모노아민화 생성물에 대한 레지오아이소머의 혼합물을 주기 위해 상기에서 서술한 것과 같은 아민과 함께 반응하는 대응하는 무수물로 변환된다. 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하는 카복실산의 에스테르화 반응에서, 메틸렌 클로라이드하에서 4-디메틸아미노피리딘과 에탄올, 두 개의 레지오아이소머는 분리되고, 에틸 3-아세틸-2-메틸-4-카복사미드-퓨란-5-카복실레이트의 아세틸 기능기에서의 α-브롬화반응은 S. Laufer et al., Arch. Pharm. 330, 1997, 307-312; S. K. C. Devi et al., Synth. Commun. 32, 2002,1523-1528의 문헌에서의 공정과 유사하게 메틸렌 클로라이드 브롬이나 또는 에틸 아세테이트하의 카파 디브로마이드와 함께 달성된다. 최종 고리 닫힘은 테트라하이드로퓨란하에서 소듐 하이드라이드를 사용하여 달성되고 에스터는 1-메틸-2-피롤리디논하에서 페닐티올 포타슘 플루오라이드를 사용하여 중성 조건하에서 비누화된다(M. K. Nayak et al., Chem. Lett., 1998, 297-298).
화학식(II)의 화합물에서, 방향족 고리 시스템 A는 5개의 탄소원자를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 두 개의 짝지은 이중결합들을 포함한다. 고리 시스템 A에서 하나 또는 그 이상의 탄소원자는 그룹 X에 의해 대치될 수 있으며, 여기서 X는 S, 0, N, NR4, SO, CO 또는 SO2으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물내에서 방향족 고리 시스템 A는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
화학식(II)의 화합물에서 R1은 바람직하게는 H, OH, CO2H 또는 S03H 또는 테트라졸이다.
화학식(II)의 화합물에서 R2는 바람직하게는 OH, NH2, NHOH, NHR7, NR7OR7 또는 OR6 .
바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 R6는 벤질록시메틸, 이소뷰티릴록시메틸, 4-아미노-뷰티릴록시메틸, 뷰티릴록시메틸, 1-(뷰티릴록시)에틸, 1-(뷰티릴록시)-2,2-디메틸프로필, 1-디에틸포스포노옥시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)-아세틸옥시메틸, p-아미노벤조일메틸, 니코티닐옥시메틸, 피발일옥시메틸, 글루타릴옥시메틸, [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-아세틸옥시메틸, 2-(모포린-4-일)-에틸, 1-디에틸-포스포노옥시메틸이다.
화학식(II)의 화합물에서 R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 0-아릴; 0-사이클로알킬, 할로젠, 아미노알킬, 알킬아미노, 히드록실아미노, 할로알킬, 히드록실알킬, 할로알킬록시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬, 바람직하게는 H이다.
화학식(II)의 화합물에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 H이다.
화학식(II)에서 R8는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
화학식(II)에서 Z'과 Z2는 서로 다른 0, S, 또는 NR5로부터 독립적이고, 바람직하게는 둘다 O이다.
화학식(II)에서 Y는 수소, 할로젠, 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 E, 치환된 또는 치환되지 않은 O-E, 치환된 또는 치환되지 않은 O-알킬아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 O-아릴알킬; 상기 치환에서, 알킬-, 사이클로알킬-, 또는 아릴-그룹들의 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 할로젠에 의해 치환되는 것이 바람직하다. Y는 다음 화합물이 될 수 있다.
여기서 A, X, R1, R2, R8, Z1, Z2와 p는 상기에서 서술한 의미를 가진다. 바람직하게는 Y는 E이고 좀더 바람직하게는 Y는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식(II)에서 E는 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹, 또는 E는 최소한 하나의 방향족 고리를 포함하거나 아마도 또한 S, 0, N, NR4, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들 X를 포함하는 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템이다. 바람직한 구체예에서, E는 단일고리 방향족 고리 또는 방향족 이중고리 또는 삼중 고리 시스템, 또는 사이클로알킬이다. 고리 시스템에서 탄소원자의 치환의 예에서, 상기에서 서술한 바와 같이 바람직하게는 하나, 2개 또는 3개의 탄소원자가 그룹 X에 의해 치환된다.
화학식(II)에서 E는 바람직하게는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안타라실과 2-안타라실이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 화학식(II)의 화합물 E는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된 사이클로알킬이다.
화학식(II)에서 바람직한 치환체 R'은 나이트로, 할로젠, 알콕시, 할로알킬, 할로알킬록시, 헤테로아릴, 알킬 또는 아릴, 더욱 바람직하게는 R'은 Br, F, Cl, CF3, OCF3, 에톡시 또는 메톡시이다.
화학식(II)에서 바람직한 헤테로아릴 그룹들은 이미다졸릴, 티에닐, 퓨라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 또는 옥사졸릴이다.
화학식(II)에서 t는 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
화학식(II)에서 s는 바람직하게는 0 또는 1이다.
화학식(II)의 화합물에서 D는 0, S, SO2, NR4, 또는 CH2이다. D는 m = 1일때, 바람직하게는 S 또는 좀더 바람직하게는 0이다.
다른 바람직한 구체예, 화학식(II)의 화합물에서 m과 q는 0이고 Y는 수소, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시, 알킬, 사이클로알킬 또는 E, 바람직하게는 F, CF3, OCF3, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된 페닐 또는 좀더 바람직하게는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 F, Cl, 메톡시, CF3, 또는 OCF3가 치환된 페닐이다.
화학식(II)에서 q는 0에서 10, 바람직하게는 q는 0, 1 또는 2이다. 만약 q 가 1이고 n이 0 또는 1이면, D는 바람직하게는 O(따라서 m=1)이다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)에서의 화합물, q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드, Y는 H 또는 F, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐이다.
본 발명의 또다른 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물, q=0, t=1, Z1=0, Z2=0, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드, 그리고 E와 Y는 치환된 또는 치환되지 않은 각각의 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=0 (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=l, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=O (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=0, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=0 (따라서 r=1), 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드이다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서 화학식(II)에서의 화합물은, q=0, t=1, Z1=O, Z2=O, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드, Y는 H 또는 F, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 특별히 바람직한 구체예에서 화학식(II)에서의 화합물은, q=0, t=l, Z1=O, Z2=O, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드, 그리고 E와 Y 는 각각 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=O (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=O (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=O, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=O (따라서 r=1), 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드이다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서 화학식(II)에서의 화합물은, q=0, t=1, Z1=O, Z2=, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환되고, 또는 Y는 H 또는 F, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 특별히 바람직한 구체예에서 화학식(II)에서의 화합물은, q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환되고, 또는 E와 Y 는 각각 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=O (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=0 (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환된다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서 화학식(II)에서의 화합물은, q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환되고, 또는 Y는 H 또는 F, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 특별히 바람직한 구체예에서 화학식(II)에서의 화합물은, q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환되고, 또는 E와 Y 는 각각 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=O (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=O (따라서 m=1), n=0, q=l, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=O, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, Z1=O (따라서 r=1), Z2=O, q=0, t=1, R2=OH, R8= H 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 A는 5각형 방향족 고리 시스템, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, Z1=O, Z2=O, q=0 또는 1, t=2, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐, 그리고 R2는 -[CH2]S 그리고 R8는 없다는 조건으로 6각형 헤테로 고리를 형성하는 R8와 결합하는 질소원자와 함께인 R2; 그리고 A는 퓨란이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예, 화학식(II)에서의 화합물에서, Z1=O, Z2=O, q=0 또는 1, t=2, E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환되지 않은 또는 치환된 페닐렌, 그리고 R2는 -[CH2]S 그리고 R8는 없다는 조건으로 6각형 헤테로 고리를 형성하는 R8와 결합하는 질소원자와 함께인 R2; 그리고 A는 퓨란이다.
본 발명에 따라 사용되어지는 화학식(II)의 화합물은 무기 또는 유기산 또는 염기들과 염을 형성할 수 있다. 어떤 염의 실시예는, 예를 들어, 알칼리 금속염, 특별하게는 소듐과 포타슘 염, 또는 암모늄 염이다.
본 발명의 화합물은 피리미딘 대사의 억제가 장점인 인간과 동물의 다양한 질환, 바람직하게는 인간의 질환에 사용이 가능하다. 질환들은:
- 섬유증, 포도막염, 비염, 천식 또는 아쓰로퍼시, 특별하게는, 관절증
- 모든 형태의 류머티즘
- 다음과 같은 실제적인 면역적 사건들과 장애, 패혈증, 패혈쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성 패혈증, 독소성 쇼크 증후군, 급성 호흡기 디스트레스 증후군, 중풍, 재관류 손상, CNS 손상, 알러지의 중요한 형성, 이식편대숙주 그리고 숙주대이식편 반응, 알츠하이머 또는 피레시스, 레스테노시스, 만성허파염증 질환, 규소허파증, 허파 사코시스, 뼈 흡수 질환. 이러한 면역학적 사건들은 또한 면역 시스템의 원하는 조절과 억제를 포함한다;
- 자가면역 질환의 모든 타입들, 특별하게는 류머티스 관절염, 류머티스 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 다발 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병과 인슐린 비의존성 당뇨병, 그리고 전신성 홍반성 루프스, 궤양 결장염, 모브스 크론(Morbus Crohn), 염증창자병과 같은 다른 만성 염증들, 만성설사;
- 건선과 같은 피부적 장애
- 진행성 망막위축증
- 기회 감염을 포함한 모든 종류의 감염.
본 발명에 따른 화합물들과 그것으로 제조되는 약제들은 일반적으로 세포 증식 장애의 치료, 면역학적 질환과 조건들(예를 들면, 염증질환, 신경면역학적질환, 자가면역 질환 또는 다른 것)의 치료와 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 면역조절과 항염증 약제의 개발을 위해 또는, 좀더 일반적으로는 피리미딘 생합성의 억제에 장점을 가지는 질환의 치료를 위해 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 모든 형태의 혈액학적 그리고 고형암과 같은 악성 세포 증식에 기인하는 질환의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명에 따른 화합물과 그것으로 제조한 약제는 일반적으로 세포 활성, 세포 증식, 세포 생존, 세포 분화, 세포 사이클, 세포 성숙과 세포사를 조절하고 또는 슈거내의 변화, 지질 또는 단백질 대사와 같은 대사내의 시스템적 변화를 유도하는데 유용하다. 그들은 또한 예를 들어, 독성 약물, 방사, 면역치료, 성장결함, 영양불량, 흡수불량, 면역 조절곤란, 빈혈 그리고 비슷한 것 또는 조직 생성과 분해의 치료적 조절, 그리고 세포와 조직유지와 혈액세포 항상성의 치료적 변경을 제공하는 것에 기인하는 세포들의 상실 또는 파괴후의 혈액 세포 성장과 생성(전조혈 효과)을 포함하는 세포 생성 산출을 지지하는데 사용될 수 있다.
이러한 질환과 조절들은 혈액학적 (예를 들어 백혈병, 림프종, 골수종) 또는 고형암 (예를 들어 유방, 전립선, 간장, 방광, 폐, 식도, 위, 직장결장, 비뇨생식, 위소장, 피부, 췌장, 뇌, 자궁, 결장, 모리와 목, 그리고 난소, 흑색종, 별아교세포종, 작은 세포 폐암, 신경아교종, 기저와 비늘모양의 세포 암종, 카포시스' 육종과 골육종과 같은 육종)과 같은 암, 재생불량빈혈과 디조지 증후군, 그레이브스' 질환과 같은 T-세포들을 포함하는 장애의 치료를 포함하나 제한되지 않는다.
레플루노마이드는 이전에 세포 배양에서 HCMV 복제를 방해하는 것으로 발견된 것이다. 눈 헤르페스는 발전하는 세계에서 감염적 실명의 일반적인 예이다. 미국내에서만 일년간 약 50.000개의 예들이 있고, 그 중의 90%가 초기 감염의 재발이다. 재발은 항바이러스과 코티코 스테로이드로 처리된다. 또다른 헤르페스 바이러스인 거대세포바이러스는 도움을 필요로 하는 환자에게서 망막손상과 시력상실의 알반적인 경로가 된다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 질환을 치료하는 강시클로버와 포스카네트와 같은 항바이러스성의 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 더하여 사람과 동물의 원충 기생에 의해 발생되는 질환에 사용될 수 있다. 수의와 인간의 병원적 원충은 바람직하게는 Apicomplexa 또는 Sarcomastigophora, 특별하게는 Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia 그리고 Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia와 trichomonadia문의 세포내적 활성 기생충이다. 이러한 활성 기질 또는 대응하는 약제는 특별히 Plasmodium falciparum에 의한 Malaria tropica, Plasmodium vivax 또는 Plasmodium ovale에 의한 Malaria tertiana, 그리고 Plasmodium malariae에 의한 Malaria quartana의 치료에 적합하다. 그들은 또한 Toxoplasma gondii에 의한 Toxoplasmosis, isospora belli에 의한 예에 기인하는 Coccidiosis, Sarcocystis suihominis에 기인하는 장의 Sarcosporidiosis, Entamoeba histolytica에 기인하는 이질, Cryptosporidium parvum에 기인하는 Cryptosporidiosis, Trypanosoma cruzi에 기인하는 샤거스' 질환, Trypanosoma brucei rhodesiense 또는 gambiense에 기인하는 수면병, Leishmaniosis의 다른 형태와 같은 피부의 그리고 내장의 형태의 치료에 적합하다. 그들은 또한 병리적으로 소 이스트 코스트 열병을 일으키는 Theileria parva, 아프리카내에서 병리적으로 나가나(Nagana) 소 질환을 일으키는 Trypanosoma congolense congolense 또는 Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, 수라(Surra)를 일으키는 Trypanosoma brucei evansi, 병리학적으로 소와 버펼로에서 텍사스 열병을 일으키는 Babesia bigemina, 병리학적으로 개, 고양이 그리고 양에서의 바베스열원충증과 같은 유럽소 바베스열원충증을 일으키는 Babesia bovis, 병리학적으로 양, 소 그리고 돼지에서 Sarcocystiosis를 일으키는 Sarcocystis ovicanis 그리고 ovifelis, 병리학적으로 소와 새에서 Cryptosporidioses를 일으키는 Cryptosporidia, 병리학적으로 토끼, 소, 양, 염소, 돼지들과 새들, 특별하게는 닭과 칠면조에서 콕시디아증을 일으키는 Eimeria and isospora종들과 같이 수의학적 병리학적 원충에 감염된 동물의 치료에 적합하다. 본 발명의 화합물의 사용은 특별하게 콕시디아증 또는 말라리아 감염, 또는 이러한 질환들의 치료에 대한 약제 또는 먹는 물질의 제조를 위하여 바람직하게 된다.
이러한 치료는 예방적 또는 치료적이 될 수 있다. 말라리아의 치료에서, 본 발명의 화합물은 아마도 다른 항말라리아 약물과 조합되어 사용되어질 것이다.
본 발명의 화합물은 더하여 Pneumocystis carinii에 의한 예에 기인하는 바이러스의 감염 또는 다른 감염에 대하여 사용되어질 수 있다.
화학식(II)의 화합물과 그들의 약학적으로 수용가능한 염은 동물에, 바람직하게는 포유류에, 그리고 특별하게는 자체 치료적으로 사람, 개 그리고 닭에 또다른 하나와 혼합물로서 또는 경구적 또는 비경구적 사용을 허용하고 최소한 화학식(II)의 하나의 화합물의 효과적인 투약량을 포함하는 활성성분으로서, 또는 그것의 염, 더하여 통례적으로 약학적으로 무해한 부형제와 첨가제의 약학적 제조의 형태내에서 투약될 수 있다. 화학식(II)의 화합물은 또한 생리학적으로 수용가능한 산과 염들 각각의 화합물의 반응에 의해 획득되어지는 그들의 염의 형태로 투약되어질 수 있다.
치료는 예를 들어 알약, 타블렛, 코팅된 타블렛, 슈거 코팅된 타블렛, 하드와 소프트 젤라틴 켑슐, 용매, 시럽들, 에멀젼 또는 서스펜션 또는 에어로졸 혼합물로서의 형태로 경구적으로 투약 가능해질 수 있다. 그럼에도 투약은 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 또는 주입의 형태로, 또는 피부로 예를 들어 연고, 크림 또는 팅크제의 형태로 수행 가능하게 되어질 수 있다.
활성 화학식(II)의 화합물의 약학적 조성물은 추가적으로 통례적인, 일반적 불활성 운반체 물질 또는 부형제를 포함할 수 있다. 따라서, 약학적 제조는 또한 예를 들어, 충전물, 증량제, 정제분해물질, 고착제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 에멀션화제, 방부제, 감미료, 착색제, 향신료 또는 방향제, 버퍼 물질, 그리고 게다가 삼투압을 변화시키기 위한 염, 코팅제 또는 산화 방지제와 같은 축적 효과를 달성하기 위한 용매 또는 용해제 또는 약물과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 그들은 또한 둘 또는 그 이상의 화학식(II)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염그리고 또한 다른 약학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하나의 물질의 단독 형태 또는 다른 활성 화합물과의 조합 - 예를 들어 상술한 질환의 치료에 대하여 이미 알려지고, 어떤 적절한 첨가제, 증폭 효과가 통지된 약제의 형태로 사용되어질 수 있다. 사람에게 투약하기 위한 적절한 양은 5 에서 500 mg 이다.
약학적 조합의 제조를 위해, 약학적으로 불활성 무기 또는 유기 부형제들이 사용되어질 수 있다. 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그들의 유도체들, 활석, 스테릭 산 또는 그들의 염 등으로 사용되어질 수 있는 알약, 타블렛, 코팅된 타블렛, 그리고 하드 젤라틴 켑슐로 제조된다. 소프트 젤라틴 켑슐들과 좌약을 위한 부형제는, 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 그리고 액체 폴리올, 자연적 또는 강화된 오일 등이다. 용액과 시럽의 생성을 위한 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 슈크로오스, 전환 슈거, 글루코오스, 폴리올 등이다. 주사 용액의 생성을 위한 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올 또는 식물성 기름이다.
투약량은 넓은 제한 범위내에서 다양하게 될 수 있고, 각 독립적인 예에서 독립적인 조건에 적합하게 된다. 상기에서 사용한 적절한 투약량은 투약의 형태에 의존하여 다양해질 것이며, 특별한 조절은 원하는 치료와 효과로 된다. 일반적으로, 그러나, 만족한 결과는 동물의 신체 무게에 대하여 약 1에서 100 mg/kg, 바람직하게는 1 에서 50 mg/kg인 투약속도에서 달성되어진다. 큰 포유류에 대한 적합한 투약 속도는, 예를 들어 인간인, 약 10 mg에서 3 g/day로부터의 오더이다.
일반적으로, 인간 개체당 하루에 약 10 mg에서 5000 mg, 바람직하게는 50에서 500 mg의 투약량은 본 발명에 따르는 바람직한 투약 형태인 구강투여의 예에서 적절하다. 다른 투약형태의 예에서도, 하루의 투약량은 비슷한 영역을 가진다.
화학식(II)의 화합물은 또한 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 전구체(전구약물)의 형태 또는 적절히 변형된 형태로 사용되어질 수 있다. R6 또는 Rl 의 바람직한 구체예와 같은 전구체는 예를 들어 생체내에서 프리산으로 전환될 수 있는 에스터 그룹과 프리산 그룹을 막는 것에 의해 얻어질 수 있다[F. W. Sum et. al. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1921-1926; Ada Rephaeli et. al. Drug Development Research 50 (2000) 379-391; H. Ishikawa, Current Med. Chem. 6(1999), 575-597]. 더하여 R6 또는 Rl 의 바람직한 구체예에 대한 전구체는 테트라졸이고, J. Herr, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10 (2002), 3379-3393에서 서술한 바와 같이 카복실산 그룹에 대한 또다른 대사-저항 평형적 치환이다. R5의 바람직한 구체예에 대한 다른 전구체들은 예를 들어 생체내에서 프리 아민으로 전환할 수 있는 아미딘과 히드록시기의 막기에 의해 얻어질 수 있다[R.M. Scarborough, J. Med. Chem. 43, 19, (2000), 3454-3473].
방법 A: 5각형 헤테로고리 2,3-디카복실산 모노 아미드 유도체의 합성에 대한 일반적인 방법
비페닐-유도체는 불활성 기체하에서 무수 디클로로메탄에 녹여진다. 트리에틸아민(1.2 Equ)이 한번에 가해진다. 새롭게 제조되어 디클로로메탄에 녹여진 티오펜-3-카보닐 클로라이드(1.2 Equ) 또는 퓨란-3-카보닐클로라이드(1.2 Equ) 또는 각각의 헤테로고리 2'-카보닐 클로라이드가 방울로 가해진다. 첨가후에 혼합물은 4시간동안 45℃로 가열된다. 용매는 진공으로 제거된다. 아미드는 테트라하이드로퓨란에 녹여지고 -78℃로 냉각된다. 뷰틸 리튬(2 equ)이 15분간 가해지고 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반된다. 고체 카본 디옥사이드가 한 번에 가해지고 혼합물을 4시간동안 실온으로 되도록 한다. 반응은 2N HCl로 중지되고 에틸 아세테이트로 3번 추출되고, 모아진 유기층은 소듐 비카보네이트와 브라인으로 세척되고, MgSO4로 건조시킨 후 필터한다. 용매는 진공으로 제거된다. 물질을 HPLC(물/아세토니트릴 기울기 사용)로 정제하면 순수한 생성물을 얻는다.
방법 C: 5각형 헤테로 방향족 3,4-카복실산 모노 아미드 유도체들에 대한 일반적 방법
무수 아세트산하에서 티오펜-3,4-디카복실산 또는 퓨란-3,4-디카복실산은 서스펜션되고 그리고 3시간동안 100℃로 가열된다. 반응 용매는 실온으로 냉각된다. 용매는 진공으로 제거된다. 그것은 양적인 양으로 무수물을 주어 6시간동안 건조된다. 결과적 무수물은 디클로로메탄(0.36 mmol/ml)에 녹여진다. 이 용액에 비페닐 아민(1 equ) 유도체가 가해지고 반응 혼합물은 12시간동안 45℃로 가열된다. 용매는 진공으로 제거된다. 생성물은 HPLC에 의해 정제된다. 수율은 30에서 70사이였다.
실시예 1:
방법 A에 의해 합성되는 3-(비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-
NMR: δ=1.25 (mc, 9H, CH3), 3.17 (mc, 6H, CH2), 7.12- 7.83 (m, 9H, CHAr), 7.26 (mc, 1H, CH), 7.62 (mc, 1H, CH), 14.88 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
실시예 2:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2'-에톡시-3,5-디플루오르-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.22 (mc 12H, CH3) 3.12 (me, 6H, CH2), 3.99 (mc, 2H, CH2), 6.87- 7.30 (m, 6H, CHAr), 7.27 (mc,lH, CH), 7.58 (me, 1H, CH), 14.47 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 3:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3'-에톡시-3,5-디플루오르-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.21 (mc, 9H, CH3) 1.27 (me, 3H, CH3) 3.11 (mc, 6H, CH2), 4.03 (mc, 2H, CH2), 6.81-7.25 (m, 6H, CHAr), 7.26 (me, 1H, CH), 7.57 (m0, 1H, CH), 14.44 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 4:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3,5-디플루오르-2',4'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.21 (me, 9 H, CH3), 3.09 (me, 6H, CH2), 3.73 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 6.48-7.24 (m, 5H, CHAr), 7.26 (mc, 1H, CH), 7,57 (mc, 1H, CH), 14.44 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 420 [M+H]+
실시예 5:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2,3,5,6-테트라플루오르-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1,23 (me, 9H, CH3), 3,14 (mc, 6H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 6.94-7.42 (m, H, CHAr), 7.31 (me, 1H, CH), 7.59 (mc, 1H, CH), 14.67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 426 [M+H]+
실시예 6:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2'-클로로-3,5-디플루오르-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.21 (me, 9H, CH3), 3.08 (mc, 6H, CH2), 6.99-7.54 (m, 6H, CHAr), 7.28 (me, 1H, CH), 7,59 (me, 1H, CH), 14.67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 394 [M+H]+
실시예 7:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3,5,2'-트리플루오르-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMRδ: δ=1,22 (mc, 9H, CH3), 3.11 (mc, 6H, CH2), 7.01-7.54 (m, 6H, CHAr), 7.27 (me, 1H, CH), 7.58 (me, 1H, CH), 14_74 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 378 [M+H]+
실시예 8:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2-클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1 H-NMR: δ=1.26 (mc, 9H, CH3), 3.17 (mc, 6H, CH2), 6.82-8.01 (m, 7H, CHAr), 7.26 (me, 1H, CH), 7.61(m, 1H, CH), 15.1 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+
실시예 9:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2,3,5,6-테트라플루오르-3'-트리플루오르메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 480 [M+H]+
실시예 10:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3-플루오르-3'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1 H-NMR: δ=3.75 (s, 3H, CH3), 6.79-7.47 (m, 6H, CHAr), 7.77 (mc, 2H, CH), 8.20 (mc, 1H, CHAr), 11.10 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+
실시예 11:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3,5-디플루오르-3'-트리플루오르메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1 H-NMR: δ=1,22 (mc, 9H, CH3), 3.13 (me, 6H, CH2), 7.22-7.68 (m, 6H, CHAr), 7.27 (mc, 1H, CH), 7,57 (me, 1H, CH), 14.67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 444 [M+H]+
실시예 12:
방법 A에 의해 합성되는 3-(비페닐-4-일카바모일)-퓨란-2-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
실시예 13:
방법 C에 의해 합성되는 4-(비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실, 1 H-NMR: δ=7.24- 8.0 (m, 9H, CHAr), 8.47 (me, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
실시예 14:
방법 C에 의해 합성되는 4-(2-클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=3.76 (s, 3H, CH3), 6.97-8.14 (m, 7H, CHAr), 8.40-8.55 (m, 2H, CH), 11.92 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+
실시예 15:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3,5,2'-트리플루오르-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=7.23-7.69 (m, 6H, CHAr), 8.56(mc, 2H, CH), 11.54 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 378 [M+H]+
실시예 16:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3'-에톡시-3,5-디플루오르-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=1.40 (me, 3H, CH3), 4.17(mr, 2H, CH2), 6.94-7.50 (m, 6H, CHAr), 8.58 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 17:
방법 C에 의해 합성되는 4-(2'-에톡시-3,5-디플루오르-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=1.37 (me, 3H, CH3), 4.14 (mc, 2H, CH2), 7.01-7.47 (m, 6H, CHAr), 8.58 (me, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 18:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3,5-디플루오르-3'-트리플루오르메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1H-NMR: δ=7.37- 8.4 (m, 6H, CHAr), 8.58 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 444 [M+H]+
실시예 19:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3-플루오르-3'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+
실시예 20:
방법 C에 의해 합성되는 4-(비페닐-4-일카바모일)-퓨란-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
실시예 21:
방법 A에 의해 합성되는 2-(비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
실시예 22:
방법 A에 의해 합성되는 2-(비페닐-4-일카바모일)-퓨란-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
3. DHODH 활성의 억제 분석
표준 분석 혼합물은 20 mU DHODH와 같이 50 μM 디사이클로 유비치논, 100 μM 디하이드로오로테이트, 60 μM 2,6-디클로로인도페놀을 포함한다. 재조합 효소의 부피 활성도는 일반적으로 30 U/ml이다. 측정은 30℃에서 1 ml의 최종 부피인 50 mM 트리스HCl (150 mM KC1, 0,1% 트리톤 X-100, pH 8,0)에서 수행된다. 구성요소들은 혼합되고, 그리고 반응은 디하이드로오로테이트의 첨가에 의해 시작된다. 반응의 경로는 2분간 600 nm에서 흡수의 감소를 분광학적 측정에 의해 지켜보게 된다.
억제 연구는 표준 분석에서 억제제의 추가적인 다양한 양과 함께 수행된다. IC50값(50% 억제를 하기 위해 필요한 억제제의 농도)의 결정을 위해 최소한 5개의 서로 다른 억제제의 농도가 적용된다.
이러한 연구는 Prof. M. Loffler, Marburg, Germany [M. Loffler, Chem. Biol. Interact. 124, (2000), 61-76]에 의해 공급된 재조합된 생쥐 DHODH와 같은 재조합된 인간의 것과 함께 수행된다. 레플루노마이드 A77-1726는 활성 대사체 참조과 같이 사용된다[J. Jockel et. al. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060].
실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 13, 12, 22, 20은 인간의 DHODH의 억제가 <1 μl임을 보여준다.
실시예 9, 21은 인간의 DHODH의 억제가 1과 5 μl임을 보여준다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식(II)의 화합물과 염들 그리고 그것의 생리학적 기능적 유도체들:
    [화학식 II]
    여기서, A는 S, 0, N, NR4, SO2 와 SO로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 X를 포함하는 헤테로고리 5각형 고리 시스템;
    D는 0, S, SO2, NR4, 또는 CH2;
    Z'과 Z2는 각각 다른 0, S, 또는 NR5으로부터 독립적이며;
    R'은 독립적으로 나타나는 H, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시 -CO2R", - SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알콕시, 알킬티오, 아릴, -NR"-C02-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 사이클로알킬, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, -SH, 헤테로아릴, 또는 알킬;
    R*는 독립적으로 나타나는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알콕시, -OH, - SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬록시, 아릴 또는 헤테로아릴;
    R'은 독립적으로 나타나는 H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR", - NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴;
    R"은 독립적으로 나타나는 수소, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬;
    R2는 R2가 -[CH2]s이고 R8는 없는 조건에서 5 또는 6각형 헤테로고리의 R8 형태에 질소원자와 함께 결합되는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7 또는 R2;
    R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 0-아릴; 0-사이클로알킬, 할로젠, 아미노알킬, 알킬아미노, 히드록실아미노, 히드록실알킬, 할로알킬록시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬, 또는 할로알킬;
    R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴;
    R5는 H, OH, 알콕시, O-아릴, 알킬 또는 아릴;
    R6는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알콕시알킬, 아실메틸, (아실록시)알킬, 비대칭적(아실록시)알킬디에스터, 또는 디알킬포스페이트;
    R7는 H, OH, 알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴, 사이클로알킬, 또는 0-사이클로알킬;
    R8는 수소 또는 알킬;
    E는 하나 또는 그 이상의 그룹들 X와 최소한 하나의 방향족 고리를 포함하는 알킬 또는 사이클로알킬 그룹 또는 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템;
    Y는 최소한 하나의 방향족 화합물 또는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 하나 또는 하나 이상의 그룹들 X를 포함하는 것 같은 수소, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬록시, 알킬, 사이클로알킬, 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템;
    m은 0 또는 1;
    n은 0또는l;
    p는 0 또는 l;
    q는 0또는l;
    s는 0 에서 2; 및
    t는 0 에서 3;
    다만, 화합물에서 고리 A는 R2가 -[CH2]s, R8는 없고 s가 0인 것을 조건으로 5각형 헤테로고리 R8 형태에 질소원자와 함께 결합되는 5개의 원자들, Z1=Z2=O,과 R2를 포함하고; 화합물에서 고리 A는 R2가 -[CH2]s, R8는 없고 s가 0인 것을 조건으로 5각형 헤테로고리 R8 형태에 질소원자와 함께 결합되는 3개의 탄소원자와 2개의 질소원자들, Z1=Z2=O,과 R2를 포함하고; 4-[4-(나프탈린-2-일) 티아졸-2-일아미노카보닐]-퓨란-3-카복실산; 그리고 5-[4-(나프탈린-2-일]티아졸-2-일아미노카보닐]-2H-[1,2,3]-트리아졸-4-카복실산인 것을 배제하는 조건으로 한다.
  2. 제1항에서 정의된 화합물의 프리 형태 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 생리학적 기능적 유도체와 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 운반체로 구성되는 약학적 조성물.
  3. 약제로서 사용되기 위한 제1항에 따르는 화합물.
  4. 제1항에서 정의된 화합물 또는 생리학적 기능적 유도체 또는 그것의 약학적으로 수용 가능한 염으로 제조된 약제를 디하이드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 장점이 있는 질환의 치료 또는 치료적 징후에 사용하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 질환 또는 징후는 류머티즘, 급성면역장애, 자가면역 질환, 악성세포 증식에 기인하는 질환, 염증 질환, 인간과 동물에 감염된 원충에 기인하는 질환, 바이러스의 감염과 Pneumocystis carinii에 기인하는 질환, 섬유증, 포도막염, 비염, 천식 및 아쓰로퍼시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 디하이드로오로테이트 탈수소효소의 억제에 장점이 있는 질환의 치료 또는 치료적 징후에 사용하는 방법.
  6. DHODH의 억제에 사용하기 위해 제1항에서 정의된 화합물을 사용하는 방법.
  7. 제1항에서 정의된 화합물의 제조방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102271674A (zh) * 2008-11-07 2011-12-07 4Sc股份公司 用于治疗自身免疫病的包含dhodh抑制剂和氨甲喋呤的联合治疗
TWI530286B (zh) * 2009-05-04 2016-04-21 帕納特斯製藥格斯有限公司 作為抑制病毒化合物之抗發炎劑
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
WO2012109329A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
RU2485112C1 (ru) * 2012-04-26 2013-06-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью
JP6271806B2 (ja) * 2014-04-11 2018-01-31 パノプテス・ファーマ・ゲーエムベーハー ウイルス静止化合物としての抗炎症剤
NZ725574A (en) * 2014-05-08 2022-08-26 Panoptes Pharma Ges M B H Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US10040804B2 (en) 2016-12-21 2018-08-07 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2022167402A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of therapy comprising administering a therapeutically effective combination comprising a dhodh inhibitor and an idh inhibitor
AU2022253683A1 (en) 2021-04-09 2023-10-26 Immunic Ag Deuterated dhodh inhibitors
AR128080A1 (es) 2021-12-23 2024-03-20 Immunic Ag Inhibidores de dhodh que contienen un bioisóstero de ácido carboxílico

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
AU1526483A (en) * 1982-06-14 1983-12-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha N-substituted-3,4,5,6-tetrahydrophthalamic acids
ZA839187B (en) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba Geigy Ag Amide compounds
GB8311519D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Fisons Plc Nitrogen heterocycles
GB8323293D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Substituted flavene and thioflavene derivatives
DE3402026A1 (de) 1984-01-21 1985-07-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aminothiophenderivate
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
DE3812225A1 (de) * 1988-04-13 1989-10-26 Basf Ag Isoxazol(isothiazol)-5-carbonsaeureamide
DE59009528D1 (de) * 1989-09-22 1995-09-21 Basf Ag Carbonsäureamide.
DE3932052A1 (de) * 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
DE3933573A1 (de) * 1989-10-07 1991-04-18 Basf Ag Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE59106349D1 (de) 1990-06-23 1995-10-05 Basf Ag Dicarbonsäureimide als Herbizide.
DE4023048A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Basf Ag Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE4108181A1 (de) * 1991-03-14 1992-09-17 Basf Ag Isoxazol- und isothiazol-5-carbonsaeureamide
WO1993019720A2 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP3055365B2 (ja) * 1993-06-30 2000-06-26 東洋インキ製造株式会社 ２，５−ジ（アリールアミノ）−３，６−ジヒドロテレフタル酸ジアルキルエステル類の製造法およびこれを中間体とするキナクリドン類の製造法
GB9320299D0 (en) 1993-10-01 1993-11-17 Roussel Lab Ltd Isoxazole derivatives
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
KR100343832B1 (ko) * 1996-08-27 2002-07-20 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 크로멘-3-카르복실산 유도체
AU6645998A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
EA003056B1 (ru) * 1996-12-23 2002-12-26 Дюпон Фармасьютикалз Компани АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
BR9810151A (pt) 1997-06-19 2000-08-08 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método para tratamento ou prevenção de uma desordem tromoboembólica
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
AU2108099A (en) 1998-01-30 1999-08-16 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
GB9804343D0 (en) 1998-02-27 1998-04-22 Univ Cardiff Chemical compounds
CA2348267A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Henry H. Gu Novel inhibitors of impdh enzyme
JP4706810B2 (ja) * 1999-06-24 2011-06-22 日本農薬株式会社 ピリジン環ジカルボン酸ジアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
HUP0201555A3 (en) * 1999-06-24 2002-12-28 Nihon Nohyaku Co Ltd Heterocyclic dicarboxylic acid diamide derivatives and insecticide compositions containing these compounds
WO2001021160A2 (en) * 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
JP2003510352A (ja) 1999-10-01 2003-03-18 インスティチュート オブ モレキュラー アンド セル バイオロジー ウイルス媒介性疾病の治療用化合物
DE60024861T2 (de) * 1999-10-28 2006-07-06 Trine Pharmaceuticals, Inc., Waltham Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
CA2409762A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
RU2181270C1 (ru) 2000-07-21 2002-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Медицинское предприятие "ХИТ плюс" Способ повреждения термонетолерантных патологических биоструктур организма теплокровных
JP2002128768A (ja) * 2000-10-26 2002-05-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害作用を有する化合物
JP2002322054A (ja) * 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
US6881741B2 (en) * 2001-06-11 2005-04-19 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2003006424A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 4Sc Ag Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
GB0219896D0 (en) * 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
JP4093023B2 (ja) * 2002-11-15 2008-05-28 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 非磁性一成分現像用トナーおよび画像形成方法

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