CN102271674A - 用于治疗自身免疫病的包含dhodh抑制剂和氨甲喋呤的联合治疗 - Google Patents

用于治疗自身免疫病的包含dhodh抑制剂和氨甲喋呤的联合治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及联合使用氨甲喋呤和通式(I)的化合物治疗和预防免疫病症和炎性病症，通式(I)
Figure DPA00001392298300011

Description

用于治疗自身免疫病的包含DHODH抑制剂和氨甲喋呤的联合治疗
发明领域
本发明涉及治疗学领域，更特别地，其涉及药物组合物。其还涉及通过给予氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体以及通式(I)的化合物来治疗自身免疫病的方法。
发明背景
自身免疫病是由将身体的一部分视为异体的误导的免疫反应引起的。例如在类风湿性关节炎中，一部分关节受免疫系统侵害，而多发性硬化的特征在于由于自身免疫侵害而产生的髓鞘的损失。
类风湿性关节炎(RA)为自身免疫病，其特征在于慢性炎症和关节退化。在疾病期间，除外关节的临床表现之外，还发生不可逆的关节破坏。该病症导致严重的残疾以及生活质量的显著降低。
RA是十分常见的疾病，特别是在老年人中。其使用诸如非甾族抗炎药的常规药物的治疗是不令人满意的。鉴于增加的人口老龄化，特别在发达的西方国家以及日本，迫切需要用于治疗RA的新药的开发。
通常，大多数细胞依赖补救途径以获得细胞分裂所需的核苷酸。但在迅速增殖的情况下该来源是不充足的。这些迅速分裂的细胞不得不重新制造核苷酸。这通过用于嘌呤和嘧啶的两种独立的途径发生。用于迅速的细胞增殖的最重要实例为免疫反应过程中淋巴细胞的克隆扩充。显然，该过程的选择性抑制剂对治疗RA和其它自身免疫病以及对于肿瘤学应用具有重要的治疗价值。
二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)为用于嘧啶重新合成的限速酶。该酶是用于治疗上述疾病的非常有希望的靶点。
事实上，多种抑制剂已被识别。已经对它们中的一些进行临床试验。最重要的实例为目前在类风湿性关节炎的常规治疗中使用的来氟米特。然而，对于其它化合物，例如FK778的布喹那已在临床阶段中停止开发(DV Cramer(1996)：Transplant Proc 28，960至963；A Ma和H Chen(2002)：Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2，57-71)。
近年来的经验清楚显示，与单一治疗相比，频繁地联合治疗产生了提高的功效，特别是在早期的RA中。这不仅对于缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDs)与生物剂的组合尤其正确，对于两种或多种DMARDs的共同给药也是正确的(JM Kremer等人(2002)：Ann InternMed 137，726-733)。
因此，目前有利于进行与单一治疗相比产生提高功效的联合治疗。
氨甲喋呤是目前用于治疗类风湿性关节炎的最广泛的处方DMARDs。氨甲喋呤与其它DMARDs剂量的联合治疗增加了低剂量氨甲喋呤治疗的临床成功。例如对于来氟米特这已被证实并发表(AnnIntern Med 2002年11月5日；137(9)：I42，Clin Exp Rheumatol 1999年11月-12月；17(6增刊18)：S66-8和Arthritis Rheum.1999年7月；42(7)：1322-8)。
能由两种化合物生物化学作用机制的不同和明显的补充解释协同效应(Semin Arthritis Rheum.1999年8月；29(1)：14-26)。低剂量的氨甲喋呤抑制了细胞因子的生产，嘌呤的生物合成并在动物模型中引起腺苷、有效的抗炎药的释放。来氟米特通过嘧啶的重新生物合成的抑制能调节淋巴细胞的增殖。
氨甲喋呤和来氟米特组合的缺点在于两种化合物对肝脏的毒性。在使用两种化合物治疗的患者中已经观察到严重的肝毒性(Arthrit.Rheum.2000；43(11)：2609-11)，导致在使用该联合治疗的所有患者中需要仔细监察。因此，由于观察到的加合的或甚至增强的肝毒性，因此通常禁忌对RA患者进行氨甲喋呤和来氟米特的联合治疗。
因此，在该领域中亟需安全的组合物，其显示较少的肝毒性同时维持积极的协同临床效应。
发明描述
目前出乎意料地发现，在联合治疗中，通过给予氨甲喋呤以及如本文描述的通式(I)的DHODH抑制剂，不仅增加了治疗的功效，而且降低了氨甲喋呤的毒副作用。当使用来氟米特与氨甲喋呤组合时，未观察到该特殊的效果，实际上在该情况下观察到毒副作用的增强。该意外的结果表明由来氟米特引起的肝毒性为化合物特异性作用且通常不强制DHODH抑制与由通式(I)的化合物显示的肝毒性相关。
在本发明的第一方面中，其涉及包含第一药物组合物和第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，所述第二药物组合物包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体，
通式(I)：
Figure BPA00001392298600031
其中
A为芳香族或非芳香族的5-或6-元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L为单键或NH；
D为O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1为O、S或NR5；
Z2为O、S或NR5；
R1独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；环烃基、杂环烃基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONR”R”’、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-CO-卤代烯基、-NR”-CO-卤代炔基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-卤代烯基、-NR”-SO2-卤代炔基、-NR”-SO2-烷基、-NR”-SO2-烯基、-NR”-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR”-CO-烷基、-NR”-CO-烯基、-NR”-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R”’独立地表示H或烷基；
R2为H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与和R8连接的氮原子一起形成5至7元的，优选为5或6元的杂环，其中R2为-[CH2]s且不含R8；
R3为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烃基、-O-杂环烃基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烃基、-S-杂环烃基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基；
R5为H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7为H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烃基、杂环烃基或-O-环烃基、-O-杂环烃基；
R8为氢、烷基、烯基或炔基；
E为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环环烃基或杂环烃基环或者一个双环环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环环烃基或杂环烃基环稠合，其中单环和双环环烃基以及杂环烃基环如本文定义的，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代；
Y为氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环环烃基或杂环烃基环或者与一个双环环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环环烃基或杂环烃基环稠合，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代，或Y为
Figure BPA00001392298600051
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文定义的；
m为0或1；
n为0或1；
P为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0至2；以及
t为0至3。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
A为芳香族或非芳香族的5-或6-元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L为单键；
D为O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1为O、S或NR5；
Z2为O、S或NR5；
R1独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；环烃基、杂环烃基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONR”R”’、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-CO-卤代烯基、-NR”-CO-卤代炔基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-卤代烯基、-NR”-SO2-卤代炔基、-NR”-SO2-烷基、-NR”-SO2-烯基、-NR”-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR”-CO-烷基、-NR”-CO-烯基、-NR”-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R”’独立地表示H或烷基；
R2为H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2和与R8连接的氮原子一起形成5至7元的，优选为其中R2为-[CH2]s且不含R8的5或6元的杂环；
R3为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烃基、-O-杂环烃基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烃基、-S-杂环烃基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基；
R5为H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7为H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烃基、杂环烃基或-O-环烃基、-O-杂环烃基；
R8为氢、烷基、烯基或炔基；
E为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环环烃基或杂环烃基环或者一个双环环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环环烃基或杂环烃基环稠合，其中单环和双环环烃基以及杂环烃基环如本文定义的，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代；
Y为氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环环烃基或杂环烃基环或者与一个双环环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环环烃基或杂环烃基环稠合，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代，或Y为
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文定义的；
m为0或1；
n为0或1；
P为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0至2；以及
t为0至3。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
A为芳香族或非芳香族的5-或6-元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L为NH；
D为O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1为O、S或NR5；
Z2为O、S或NR5；
R1独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；环烃基、杂环烃基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONR”R”’、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-CO-卤代烯基、-NR”-CO-卤代炔基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-卤代烯基、-NR”-SO2-卤代炔基、-NR”-SO2-烷基、-NR”-SO2-烯基、-NR”-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR”-CO-烷基、-NR”-CO-烯基、-NR”-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R”’独立地表示H或烷基；
R2为H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与和R8连接的氮原子一起形成5至7元的，优选为5或6元的杂环，其中R2为-[CH2]s且不含R8；
R3为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烃基、-O-杂环烃基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烃基、-S-杂环烃基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基；
R5为H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基甲基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7为H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烃基、杂环烃基或-O-环烃基、-O-杂环烃基；
R8为氢、烷基、烯基或炔基；
E为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环环烃基或杂环烃基环或者一个双环环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环环烃基或杂环烃基环稠合，其中单环和双环环烃基以及杂环烃基环如本文定义的，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代；
Y为氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环环烃基或杂环烃基环或者与一个双环环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环环烃基或杂环烃基环稠合，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代，或Y为
Figure BPA00001392298600111
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p如本文定义的；
m为0或1；
n为0或1；
P为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0至2；以及
t为0至3。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中：
A为芳香族或非芳香族的5-或6-元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L为单键或NH；
D为O；
Z1为O；
Z2为O；
R1独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-CO2R”、-OH、-CN、烷氧基、环烃基、杂环烃基、烷基氨基、杂芳基、烷基；
R*独立地表示H、烷基，R’独立地表示H、环烃基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；
R”独立地表示氢、烷基；
R2为H或OR6；
R3为H；
R4为H、烷基、环烃基；
R6为H、烷基；
R8为氢、烷基；
E为烷基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基，其中所有上述基团可被一个或多个取代基R’任意取代；
Y为芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基，其中所有上述基团可被一个或多个取代基R’任意取代；
m为0或1；
n为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
以及
t为0或1。
优选地，在通式(I)的化合物中，L＝单键，和/或Z1＝O(因此r＝1)，和/或Z2＝O，和/或q＝0，和/或t＝1，和/或R2＝OH，和/或R8＝H。
优选地，在通式(I)的化合物中，E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为芳香族烃环，其中碳被S取代。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键、Z1＝O(因此r＝1)、Z2＝O、q＝0、t＝1、R2＝OH、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为芳香族烃环，其中碳被S取代。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键、Z1＝O(因此r＝1)、Z2＝O、q＝0、t＝1、R2＝OH、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为非芳香族烃环，其中碳被S取代。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键、Z1＝O(因此r＝1)、Z2＝O、q＝0、t＝1、R2＝OH、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，以及A为非芳香族烃环。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键、Z1＝O(因此r＝1)、Z2＝O、q＝0、t＝1、R2＝OH、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为芳香族烃环，其中碳被O取代。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝NH、Z1＝O(因此r＝1)、Z2＝O、q＝0、t＝1、R2＝OH、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为芳香族烃环。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键、r＝0、Z2＝O、q＝0、t＝1、R2＝OH、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的杂芳基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为芳香族烃环。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键、r＝0、Z2＝O、q＝0、t＝1、R2＝OH、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的亚苯基，且Y为同样未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为芳香族烃环，其中碳被N取代。
在另外特别优选的实施方案中，在通式(I)的化合物中，L＝单键、Z1＝O(因此r＝1)、Z2＝O、D＝O、m＝1、n＝1、q＝1、t＝1、R2＝OH、R3＝H、R8＝H且E为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，且Y也为未取代的或优选被Cl、F和/或CF3、OCH3、OCH2CH3或OCF3取代的苯基，并且A为非芳香族烃环。
本发明通式(I)的化合物的另一另外特殊的实施方案中为通式(II)的化合物或其药物可接受的盐，或其前药，或其生理学功能衍生物，或其立体异构体或互变异构体。
通式(II)
Figure BPA00001392298600141
本发明通式(I)的化合物的其它另外特殊的实施方案为选自以下的化合物，或其药物可接受的盐，或其前药，或其生理学功能衍生物，或其立体异构体或互变异构体：
1.3-(2，3，5，6-四氟-3’-三氟甲氧基-二苯基-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸；
2.4-(2’-氯-3，5-二氟-二苯基-4-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸；
3.2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊-1-烯羧酸；
4.2-(2，3，5，6-四氟-3’-三氟甲氧基-二苯基-4-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯羧酸；
5.2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-氟-苯基氨基甲酰基]-环戊-1-烯羧酸；
6.2-(3-氟-3’-甲氧基-二苯基-4-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯羧酸；
7.2-(3-二苯基-4-基脲基)苯甲酸；
8.2-(2，3，5，6-四氟-3’-甲氧基二苯基-4-基氨基甲酰基)呋喃-3-羧酸；
9.4-(3’-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基甲酰基)噻吩-3-羧酸；
10.2-(2，3，5，6-四氟-3’-甲氧基二苯基-4-基氨基甲酰基)环戊-1-烯羧酸；
11.2-(2，3，5，6-四氟-2’-甲氧基二苯基-4-基氨基甲酰基)环戊-1-烯羧酸；
12.2-(3，5-二氟-3’-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基甲酰基)环戊-1-烯羧酸；
13.3-羟基-2-(2，3，5，6-四氟-3’-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基甲酰基)环戊-1-烯羧酸；
14.2-(2-氯-4’-甲氧基二苯基-4-基氨基甲酰基)环戊-1-烯羧酸；
15.4-(3，5-二氟-3’-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基甲酰基)噻吩-3-羧酸；
16.2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-氟-苯基氨基甲酰基]-环戊-1-烯羧酸；
17.3-(3，5-二氟-3’-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸；
18.2-(3-氟-3’-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸；
19.2-(3，5-二氟-3’-甲氧基二苯基-4-基氨基)烟酸；
20.5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基氨基)苯甲酸；
21.2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-氟-苯基氨基甲酰基]-环戊-1-烯羧酸；
22.2-[3，5-二氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环戊-1-烯羧酸；
23.2-(2-氯-4’-二甲氨基-二苯基-4-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯羧酸；
24.3-(3-氟-3’-甲氧基-二苯基-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-羧酸；
25.4-(2，3，5，6-四氟-3’-三氟甲氧基-二苯基-4-基氨基甲酰基)-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸；
如不另外规定，则烷基表示直链或支链的C1-C6烷基，优选为1至5个碳原子的直链或支链；如不另外规定，则烯基表示包含一个或多个碳-碳双键且在它的烃链内可另外包含一个或多个碳-碳单键的直链或支链的C2-C6烯基；如不另外规定，则炔基表示包含一个或多个碳-碳三键且在它的烃链内另外包含一个或多个碳-碳双键和/或单键的直链或支链的C2-C6炔基，其中烷基、烯基和炔基能任选被一个或多个取代基R9取代，优选被卤素取代。
优选地，C1-C6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基残基可选自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R9)3、-C2(R9)5、-CH2-C(R9)3、-C3(R9)7、-C2H4-C(R9)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡C、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5，其中在所有上述基团中，一个或多个氢原子能被取代基R9取代，优选被卤素取代。
R9独立地表示H、-CO2R10、-CONR10R11、-CR10O、-SO2NR10、-NR10-CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、-NO2、-NR10-SO2-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、-NR10-SO2-烷基、-NR10-SO2-烯基、-NR10-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR10-CO-烷基、-NR10-CO-烯基、-NR10-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基。
R10独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基。
R11独立地表示H或烷基。
环烃基表示包含3至8个碳原子，优选包含4至8个碳原子的单环非芳香族烃环或包含7至10个碳原子，优选包含8至10个碳原子的双环非芳香族烃环系，其中所述环烃基任选包含一个或多个双键，且其中所述环烃基任选被一个或多个如上述定义的残基R9取代，且其中所述环烃基中的一个或两个非连续的亚甲基可被C＝O或C＝NR7基团取代；环烃基的非限制性实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选为环戊基、环己基或环庚基，其中在上述基团中，任选一个或多个氢原子被如上述定义的残基R9取代。
杂环烃基表示包含3至8个碳原子，优选包含4至8个碳原子的单环非芳香族烃环或包含7至10个碳原子，优选包含8至10个碳原子的双环非芳香族烃环系，其中在杂环烃基中，烃环或环系中的一个或多个碳原子被选自-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-的基团取代；其中杂环烃基任选包含一个或多个双键，且其中杂环烃基任选被一个或多个如上述定义的残基R’取代，且其中在杂环烃基中，一个或两个亚甲基可被C＝O或C＝NR7基团取代；杂环烃基的非限制性实例为氮杂环庚烷-1-基、哌啶基，特别是哌啶-1-基和哌啶-4-基、哌嗪基，特别是N-哌嗪基和1-烷基哌嗪-4-基、吗啉-4-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻吩、环丁砜基、环丁烯砜基(sulfolenyl)、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮-基，其中在上述基团中，任选地一个或多个氢原子被如上述定义的残基R9取代。
烷氧基、烯氧基或炔氧基表示-O-烷基、-O-烯基或-O-炔基，烷基、烯基或炔基如上述定义；优选地，烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或戊氧基。
烷硫基、烯硫基或炔硫基表示-S-烷基、-S-烯基或-S-炔基，烷基、烯基或炔基如上述定义。
卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基表示被1至5个卤素原子取代的烷基、烯基或炔基，烷基、烯基或炔基如上述定义；优选地，卤代烷基为-C(R12)3、-C2(R12)5、-CH2-C(R12)3、-CH2-C(R12’)3、-CH(CH2(R12))2、-C3(R12)7或-C2H4-C(R12)3，其中R12的实例可相同或不同且各个R12独立地选自F、Cl、Br或I，优选为F。
羟基烷基、羟基烯基或羟基炔基表示HO-烷基、HO-烯基或HO-炔基，所述烷基、烯基或炔基如上述定义。
卤代烷氧基、卤代烯氧基或卤代炔氧基表示被1至5个卤素原子取代的烷氧基、烯氧基或炔氧基，所述烷基、烯基或炔基如上述定义；优选地，卤代烷氧基、卤代烯氧基或卤代炔氧基为-OC(R12)3、-OC2(R12)5、-OCH2-C(R12)3、-OCH(CH2(R12))2、-OC3(R12)7或-OC2H4-C(R12)3，其中R12的实例可相同或不同且各个R12独立地选自F、Cl、Br或I，优选为F。
环烷氧基表示-O-环烃基；优选地，环炔氧基为环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
羟基烷基氨基、羟基烯基氨基或羟基炔基氨基表示(HO-烷基)2-N-、(HO-烯基)2-N-或(HO-炔基)2-N-基团或HO-烷基-NH-、HO-烯基-NH-或HO-炔基-NH-基团，所述烷基、烯基或炔基如上述定义。
烷基氨基、烯基氨基或炔基氨基表示HN-烷基、HN-烯基或HN-炔基或N-二烷基、N-二烯基或N-二炔基，所述烷基、烯基或炔基如上述定义。
卤素为氯、溴、氟或碘，优选为氟。
优选地，芳基表示单环、双环或三环，优选具有6至14个碳原子的单环芳香族烃基，其中芳基任选被一个或多个取代基R’取代，其中R’如上述定义；优选地，芳基为-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’或苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、特别为可任选被一个或多个R’取代的1-蒽基和2-蒽基，更优选为苯基、-邻-C6H4-R’、-间-C6H4-R’、-对-C6H4-R’。
杂芳基表示芳香族5-元单环芳香族烃基，其中至少一个碳原子被如O、N、S的杂原子，或-或6-元单环芳香族烃基取代，其中至少一个碳原子被N原子、S原子取代，且其中芳香族单环5-元或6-元环烃基任选与另外的单环5-至7元优选为5-元或6-元，芳香族或非芳香族烃环稠合，其中在另外的单环芳香族或非芳香族烃环中，一个或多个优选为一个或两个碳原子可被如O、N、S的杂原子取代；杂芳基的非限制性实例为噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基或优选为喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基；杂芳基能任选被一个或多个取代基R9取代，其中R9如上述定义；技术人员承认在上述定义中，“碳原子”被杂原子取代包括与所述碳原子连接的任何氢原子被杂原子取代。
芳烷基表示通过烷基、烯基或炔基桥与本发明的分子连接的如上述定义的芳基，其中烷基、烯基或炔基如上述定义；优选的芳烷基为-CH2-C6H5(苄基)、-CH2-CH2-C6H5(苯乙基)、-CH＝CH-C6H5、-C≡C-C6H5、-邻-CH2-C6H4-R’、-间-CH2-C6H4-R’、-对-CH2-C6H4-R’；芳烷基能任选被一个或多个取代基R9在芳基和/或烷基、烯基或炔基部分上取代，其中R’如上述定义。
E的含义包括任选被一个或多个取代基R9取代的烷基烯基或炔基，其中烷基烯基或炔基如上述定义，以及E的含义还包括任选被一个或多个取代基R9取代的环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或诸如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、特别为1-蒽基和2-蒽基的碳环芳香族基团以及诸如N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基的杂芳族基团。E还包括稠合的多环芳香族环系，例如9H-噻吨-10，10-二氧化物，其中碳环芳香族环或杂芳基环与至少一个杂芳基环稠合。
Y的含义包括氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烃基或O-芳烷基，其中所有上述基团可任选被一个或多个如本文定义的R’取代，或Y为E或-O-E，其中E如本文定义；在上述基团中，另外优选地，任选的取代基R’为卤素。Y还能为
Figure BPA00001392298600201
其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p具有上述定义的含义。
具体实施方案
在某些实施方案中，A为5-元芳香族烃环，其中一个或多个，优选为一个或两个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N或NR4。
在某些实施方案中，A选自下列基团：
Figure BPA00001392298600221
其中R1和R4如上述定义。
在某些实施方案中，A为6-元芳香族烃环，其中一个或多个，优选为一个或两个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O或N。
在某些实施方案中，A选自下列基团：
Figure BPA00001392298600231
其中R1和R4如上述定义。
在某些实施方案中，R1为H、OH、烷基、环烃基、卤素、卤代烷基CO2H或SO3H或四唑。
在某些实施方案中，R2为OH、NH2、NHOH、NHR7、NR7OR7或OR6。
在某些实施方案中，R6为苯甲酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、4-氨基-丁酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、1-(丁酰氧基)-2，2-二甲基丙基、1-二乙基膦酰氧基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰氧基甲基、对氨基苯甲酰基甲基、烟碱基氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊二酰氧基甲基、[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙酰氧基甲基、2-(吗啉-4-基)-乙基、1-二乙基-膦酰氧基甲基。
在某些实施方案中，R3为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基；O-环烃基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、S-芳基；S-环烃基、芳烷基、优选为H。
在某些实施方案中，R4为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、芳基或杂芳基，优选为H。
在某些实施方案中，R8为H或烷基、烯基、炔基，优选为H或甲基。
在某些实施方案中，Z1和Z2均为O。
在某些实施方案中，Y为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基或O-芳烷基，其中所有上述基团可任选被一个或多个如本文定义的R9取代，或Y为E或-O-E，其中E如本文定义；在上述基团中，另外优选地，任选的取代基R9为卤素。Y还能为：
Figure BPA00001392298600241
其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p具有上述定义的含义。优选地，Y为如下文定义的E，且更优选地，Y任选取代的苯基。
在某些实施方案中，稠合的双环或三环环系为其中一个苯环与5-元或6-元环烃基或杂环烃基环稠合的双环环系，或者为其中两个苯环与5-元或6-元环烃基或杂环烃基环稠合的三环环系，其中在三环环系中，优选在两个苯环之间放置5-元或6-元环烃基或杂环烃基环，更优选地，所述三环环系为9H-硫蒽-10，10-二氧化物，其中所有上述基团任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，E为烷基或环烃基，优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中所有上述基团任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，E为选自苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、特别为1-蒽基和2-蒽基、N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基的芳基或杂芳基，其中所有上述基团任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，E为稠合的双环或三环环系，其任选被一个或多个取代基R9取代，优选为9H-硫蒽-10，10-二氧化物基团，其任选被一个或多个取代基R9取代。
在某些实施方案中，R9选自氰基、硝基、卤素、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烃基、杂环烃基、杂芳基、烷基、烯基、炔基或芳基，优选地R9为Br、F、Cl、CF3、OCF3、-CN、环丙氧基、环丁氧基、异丙氧基、乙氧基或甲氧基。
在某些实施方案中，杂芳基选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基或噁唑基。
在某些实施方案中，t为0、1或2。
在某些实施方案中，s为0或1。
在某些实施方案中，m＝1且D为O、S、SO2、NR4或CH2，优选为S或O，更优选为O。
在某些实施方案中，m＝0。
在某些实施方案中，q＝0。
在某些实施方案中，n＝0。
在某些实施方案中，r为0或1。
在某些实施方案中，L为单键。
在某些实施方案中，q＝1，m＝1且n＝1，其中优选地，D＝O和/或R3＝H。
在某些实施方案中，R8＝H。
在某些实施方案中，A为环五亚乙基六胺、噻吩、噻唑或二氢噻吩。
在某些实施方案中，-(C＝Z1)-R2为COOH。
在某些实施方案中，R1＝H。
在某些实施方案中，Y为氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、环烃基或E，优选为F，CF3，OCF3或任选被一个或多个取代基R9取代的苯基，更优选为任选被一个或多个F、Cl、甲氧基、CF3或OCF3取代的苯基。
在某些实施方案中，q＝1且n＝0或1以及m＝1且D优选为O。
在试剂盒优选的实施方案中，第一药物组合物中的通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体与第二药物组合物的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的重量比为0.05至20，优选为0.1至10，更优选为0.2至5，甚至更优选为2至4且最优选为2.3至3.5。
同样优选地，所述第一药物组合物中的通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物的含量为约2mg至60mg，优选为约5mg至50mg。
还优选地，所述第二药物组合物中的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的含量为约5mg至30mg，优选为约10mg至25mg。
在试剂盒的特别优选的实施方案中，在试剂盒中，对于每个单位的所述第二药物组合物含有七个单位的所述第一药物组合物。
所述试剂盒可用于免疫病症和炎性病症的治疗或预防。所述病症优选为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、系统性红斑狼疮、炎性肠病、狼疮肾炎或多发性硬化，最优选为类风湿性关节炎。
优选地，每日给予一次所述试剂盒的第一药物组合物并且每周给予一次所述第二药物组合物。
还优选地，所述试剂盒的两种药物组合物均为口服给予的。
在本文中，氨甲喋呤还简写为MTX。
通过任何常规途径给予本文描述的组合物。可例如口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下或经皮进行给药。
能例如以丸剂、片剂、包衣片剂、糖衣片剂、硬和软胶囊、粉剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂或悬浮剂的形式口服给予本文描述的组合物。还能例如以栓剂形式进行直肠给药，或例如以注射剂或浸剂形式的进行肠胃外给药。
优选地，能例如以经皮治疗体系(例如贴剂)的形式或局部制剂(例如脂质体、乳膏剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、分散剂、悬浮剂、喷雾剂、溶液剂)的形式经皮给予本文描述的组合物。还能通过肺或鼻的途径给予局部制剂。
在另一优选的实施方案中，本发明的药物组合物为口服给予的。
在另外的方面中，本发明涉及通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，其用于治疗或预防患者的免疫病症和炎性病症，其中所述治疗或预防另外包括给予患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体
本发明还涉及通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体在用于制备治疗或预防患者的免疫和炎性疾病的药物组合物的药物中的用途，其中所述治疗或预防另外包括给予患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体。
本发明还涉及治疗或预防患者的免疫和炎性疾病的方法，其包括同时、相继或单独给予患者治疗有效和耐受量的通式(I)的化合物以及治疗有效和耐受量的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体。
在化合物、化合物的用途以及本发明的方法的优选实施方案中，每日给予一次包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物。
进一步优选地，通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的每日剂量为约2mg至约60mg，优选为约5mg至约50mg。
优选地，每周给予一次包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
在特别优选的实施方案中，氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的每周剂量为约5mg至约30mg，优选为约10mg至约25mg。
进一步优选地，包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物为口服给予的。
还优选地，包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物为口服给予的。
在化合物、化合物的使用以及本发明的方法的优选实施方案中，所述病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、炎性肠病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或多发性硬化，最优选的病症为多发性硬化或类风湿性关节炎。
优选地，优选每日给予的药物组合物中的通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体与优选每周给予的第二药物组合物的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的重量比为0.05至20，优选为0.1至10，更优选为0.2至5，甚至更优选为2至4且最优选为2.3至3.5。
本发明的另外的实施方案为用于治疗或预防患者病症的本发明的试剂盒，用途或化合物，所述病症为其中给予患者氨甲喋呤为医学需要的疾病。因此，本文提供的联合治疗可应用于治疗或预防可通过单独的氨甲喋呤或氨甲喋呤与除如本文描述的通式(I)的药物制剂外的其他药物制剂的组合来治疗的任何疾病。由此，对于所有所述疾病的治疗或预防可获得肝毒性减少的效果。在合适的情况下，该实施方案包括本发明的试剂盒，用途或化合物的另外实施方案中的本文描述的所有变型，例如关于剂量方案。
本发明的另一具体的实施方案为任意前述权利要求所述的试剂盒，化合物或用途，其中与单独给予可比剂量的氨甲喋呤(例如5至30mg/周)时的分光光度检验测定的肝酶水平(例如ALAT)相比，测定肝毒性的分光光度检验中测定的肝酶水平(例如ALAT)降低20％或更多，其中分光光度检验包括下列参数：分光光度计(例如KONELAB 30i仪器，Thermo Fisher Scientific，63303Dreieich，德国)，样本类型＝血清，样本容积＝15μl，试剂＝ALT试剂，试剂容积＝115μl，孵育时间＝90秒，检测时间＝120秒，结果单位＝U/L，波长(检测吸收的波长)＝340nm。
ALT试剂包含0.2M的L-丙氨酸、2.0mM的α-酮戊二酸、pH为7.4的100mM的磷酸盐缓冲液以及ALT显色剂，所述显色剂包含1.0mM的含2，4-二硝基苯肼的1N盐酸。
在本上下文中，“单独的可比剂量的氨甲喋呤”是指(在检测精度内)氨甲喋呤的剂量(例如5至30mg/周)与在联合治疗中给予的氨甲喋呤的量相同。
在本发明的某些实施方案中，可在一个药物组合物中包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体以及氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体。在合适的情况下，这些实施方案包括在本发明的试剂盒，用途或化合物的另外实施方案中的本文描述的所有变型。
在本发明的上下文中，除通常药物无毒的赋形剂和添加剂之外，能以治疗本身的形式，以彼此的混合物的形式或以允许肠或肠胃外使用并作为活性成分包含有效剂量的本发明的组合物或其盐的药物制剂形式给予动物，优选哺乳动物，且特别是人、狗和鸡，化合物和组合物以及它们的药物可接受的盐。
由于这些可变化，因此本发明不局限于本文描述的特定方法、治疗方案以及试剂。还应理解，本文使用的术语仅为描述个别实施方案的目的，并不意图限制本发明的范围，其仅受附加的权利要求的限制。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域一般技术人员通常理解的相同的含义。优选地，如在“A multilingual glossary ofbiotechnological terms(生物技术术语的多语言术语表)：(IUPACRecommendations(IUPAC推荐))”，Leuenberger，H.G.W，Nagel，B.和
Figure BPA00001392298600301
H.eds.，Helvetica Chimica Acta 1995；CH-4010 Basel，Switzerland)中描述的来定义本文使用的术语。
遍及本说明书的正文引用若干文献。本文引用的各个文献(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造说明书、操作指南等)，不论在先或在后，均以其整体以引用形式并入本文。本文不能被理解为承认申请人无权凭借在先的发明而提前进行这样的公开。
本文使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等通常是指获得期望的药理学和/或生理学效果。就完全或部分预防疾病症状而言，所述效果可为预防性的或就疾病的部分或完全治愈而言可为治疗性的。本文使用的术语“治疗(treatment)”还包括哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗。
在编号为10/193,526和10/736,711的美国专利申请中公开了这些化合物的合成，其完全以引用形式并入本文。
本发明涉及包含通式(I)化合物的盐的组合物。盐优选为阳离子，最优选为选自氨、精氨酸、苯乙苄胺、苄星、钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、哈胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、镁、羟乙基吗啉、哌嗪、钾、吡咯乙醇(epolamine)、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌的阳离子[Handbook of PharmaceuticalSalts(药物盐手册)，Ed.P.H.Stahl，CG.Wermuth，Zurich 2002].
优选地，氨甲喋呤的盐为氨甲喋呤的二钠盐。
优选地，本文描述的组合物可包含载体材料或赋形剂，包括但不限于亲脂相(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、聚脂环基硅氧烷)，油(橄榄油、花生油、蓖麻油、甘油三酯油)，乳化剂(例如卵磷脂、磷脂酰甘油、烷基醇、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、胆固醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸甘油和-酯、泊洛沙姆)，防腐剂(例如苯扎氯铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯或硫柳汞)，调味剂、缓冲物质(例如醋酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、氨丁三醇盐或三乙醇胺盐)，溶剂(例如聚乙二醇、丙三醇、乙醇、异丙醇或丙二醇)，加溶剂，用于实现储存作用的作用剂，用于改变渗透压的盐，用于贴剂的载体物质(例如聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯-共聚物、聚丙烯酸酯、硅)，抗氧化剂(例如抗坏血酸盐、生育酚、丁基羟基苯甲醚、五倍子酸酯或丁基羟基甲苯)。
合适的载体材料或赋形剂可另外包括但不限于填充剂和补充剂(例如乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙)，崩解剂(例如淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、淀粉、黄芪胶、纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶)，助流剂(glider)(例如滑石、山嵛酸钙、硬脂酸或硬脂酸镁)，湿润剂(例如山梨醇或丙三醇)，稳定剂(例如聚丙烯酸、膨润土)，乳化剂(例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素)，防腐剂(例如苯扎氯铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯或硫柳汞)，甜味剂或加香剂、缓冲物质(例如醋酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、氨丁三醇盐或三乙醇胺盐)，溶剂(例如聚乙二醇、丙三醇、乙醇、异丙醇或丙二醇)或加溶剂，用于实现储存作用的作用剂，用于改变渗透压的盐，或包衣剂(例如甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物)或抗氧化剂(例如抗坏血酸盐、生育酚、丁基羟基苯甲醚、五倍子酸酯或丁基羟基甲苯)。
下列是本发明的化合物的实例：
Figure BPA00001392298600311
Figure BPA00001392298600321
Figure BPA00001392298600331
附图简述
图1：使用通式(II)+MTX(氨甲喋呤)的治疗对疾病发展的影响
实施例
小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎
制备：
在4℃-8℃下，通过将牛II型胶原蛋白以4mg/ml的浓度溶解在0.01M的醋酸中，并搅拌过夜来制备牛II型胶原蛋白溶液。通过乳化胶原蛋白溶液和弗氏完全佐剂(CFA)(结核分枝杆菌(M.tuberculosis)H37Ra悬浮液：4mg/ml)的1∶1容积∶容积的混合物来制备免疫原。
免疫：
将DBA1/J小鼠(雄性，7-8周)称重。将动物麻醉，使用装有25G针头的1ml注射器将胶原蛋白/CFA(0.050ml/小鼠；100微克/小鼠的胶原蛋白的CFA)皮下注射入剃光的尾部基部，然后将其送回笼子。
增加：
在三周(21天)之后，重复所述步骤，尽管此时使用弗氏不完全佐剂(IFA)代替CFA。
疾病发展：
观察动物一周，并每周三次评定关节炎的肉眼可见迹象的分数(星期一、星期三、星期五：M、W、F)。
每只爪子接受的分数：
a)0＝没有明显的关节炎影响；
b)1＝1个足趾的水肿和/或红斑；
c)2＝2个足趾的水肿和/或红斑；
d)3＝多于2个足趾的水肿和/或红斑；
e)4＝整个爪子和足趾的严重关节炎。
通过将单个爪子的得分相加来计算关节炎指数(A1)并记录。
(最大的A1＝16)
在一周之后，将小鼠分组(每组10只小鼠)以得到每个治疗组中相似的平均A1值以及单个A1值的相似范围。
剂量：
开始给药，PO(每次口服)每日一次，时间为14天。
治疗方案
Figure BPA00001392298600351
3×每周测定的A1分数。
结果：
疾病和治疗对关节炎指数的影响
Figure BPA00001392298600352
疾病和治疗对关节炎指数的影响：续
Figure BPA00001392298600361
疾病和治疗对关节炎指数的影响：续
疾病和治疗对关节炎指数的影响：续
Figure BPA00001392298600363
Figure BPA00001392298600371
统计分析：
疾病和治疗对平均关节炎指数的影响：
Figure BPA00001392298600372
疾病和治疗对平均关节炎指数的影响：续
Figure BPA00001392298600373
2.疾病和治疗对平均关节炎指数的影响：
Figure BPA00001392298600374
Figure BPA00001392298600381
组织学结果：
来自这些动物的肝的检验显示使用MTX的联合治疗显示出防止与通式(II)治疗有关的毒性。所示数据表明通式(II)和MTX的共同给药不仅对疾病发展具有有利影响，而且从由式(II)或MTX的单独给药引起的逆转肝毒性发现方面来说对肝毒性具有有利影响。
疾病和治疗对肝组织的影响
  组*   小鼠   观察结果
  1   1   正常
  2   正常
  3   正常
  4   正常
  5   正常
  6   正常
  7   正常
  8   轻微的多病灶亚急性炎症
  9   正常
  10   正常
  2   11   轻微的糖原损耗，肝细胞
  12   轻微的糖原损耗，肝细胞
  13   轻微的糖原损耗，肝细胞
  14   轻微的糖原损耗，肝细胞
  15   轻微的糖原损耗，肝细胞
  16   轻微的糖原损耗，肝细胞
  17   轻微的糖原损耗，肝细胞
  18   轻微的糖原损耗，肝细胞
  19   轻微的糖原损耗，肝细胞
  20   轻微的糖原损耗，肝细胞
  3   21   最少的糖原损耗，肝细胞
  22   轻微的糖原损耗，肝细胞
  23   正常
  24   正常
  25   轻微的糖原损耗，肝细胞
  26   正常
  27   轻微的糖原损耗，肝细胞
  28   最轻的多病灶亚急性炎症
  29   轻微的糖原损耗，肝细胞
  30   轻微的糖原损耗，肝细胞
  4   31   轻微的糖原损耗，肝细胞
  32   轻微的小叶中心肥大，糖原损耗，肝细胞
  33   轻微的糖原损耗，肝细胞
  34   轻微的糖原损耗，肝细胞
  35   轻微的小叶中心肥大，糖原损耗，肝细胞
  36   轻微的糖原损耗，肝细胞
  37   轻微的糖原损耗，肝细胞
  38   轻微的糖原损耗，肝细胞
  39   轻微的糖原损耗，肝细胞
  40   轻微的小叶中心肥大，糖原损耗，肝细胞
  5   41   正常
  42   正常
  43   正常
  44   轻微的小叶中心肥大，肝细胞
  45   轻微的小叶中心肥大，肝细胞
  46   轻微的小叶中心肥大，肝细胞
  47   轻微的小叶中心肥大，肝细胞
  48   轻微的小叶中心肥大，肝细胞
  49   正常
*组1：非患病的，PEG300，po
组2：患病的，PEG300，po
组3：MTX，2.5mg/kg，po
组4：通式(通式II)，50mg/kg，po
组5：通式(通式II)，50mg/kg，po+MTX，2.5mg/kg，po
比格犬-联合氨甲喋呤的13周重复剂量毒性的实验设计
本研究的目的是通过重复口服给予比格犬13周来获得同时给予通式(II)与氨甲喋呤(MTX)组合的相互作用的毒性信息以及评价在4周康复期结束时的任何影响的可逆性。使用产生具有近似相等平均体重的分组的假随机体重分层步骤将动物随机分配为5个测试组。通过口服给药每日给予通式(II)，通过口服给药每周同时给予一次MTX。研究的特殊重点是研究联合治疗对肝毒性的影响。
表1：组合毒性研究中的分组
Figure BPA00001392298600401
MS主要研究
RP康复期
m雄性
f雌性
#由于组3中一个过早死亡，所以在对雄性动物的第5测试周以及对雌性动物的第4测试周时，将氨甲喋呤的剂量降低至2.5mg/kg体重。
从来自禁食过夜的动物的头静脉或大隐静脉获得用于实验室检验的血液样本。将血清样本收集入用于生物化学测试的试管中。在下面列出的时间测定来自静脉血的临床生物化学参数：
在研究之前开始：储备的52只犬的所有动物
在测试的第37天(在第6次氨甲喋呤给药之后的大约24小时)：包括在本研究中的所有48只动物
在主要研究结束时(测试的第93天)：包括在本研究中的所有48只动物。
在康复期结束时：包括在本研究中的所有8只康复动物
使用KONELAB 30i仪器(Thermo Fisher Scientific，63303Dreieich，德国)检测作为U/L(单位/升)血清的临床生物化学参数(例如胆汁酸、丙氨酸氨转氨酶＝ALAT、碱性磷酸酶＝aP、天冬氨酸转氨酶＝ASAT、γ-谷氨酰转移酶＝γ-GT、谷氨酸脱氢酶＝GLDH、肌酸激酶＝CK)。
比格犬-联合氨甲喋呤的13周重复剂量毒性的结果
单独使用25mg通式(ll)/kg体重/日的口服治疗引起主要为呕吐、排便和软粪便形式的全身不耐受的轻微迹象。在测试的第20天清晨发现使用10mg MTX/kg体重/周治疗的一只雌性犬死亡。因此，将MTX剂量降低至2.5mg/kg体重。单独使用10/2.5mg MTX/kg体重/周的口服治疗引起主要为呕吐、排便和软粪便形式的全身不耐受的迹象。使用与10/2.5mg MTX/kg体重/周结合的10或25mg通式(ll)/kg体重/日的口服治疗引起主要为呕吐、排便和软粪便形式的全身不耐受的增加的迹象，由两种化合物引起的影响的强度为增加的。
单独使用通式(II)的口服治疗显示对体重、食物和饮水消耗以及血液参数没有影响。单独使用MTX的治疗或使用通式(II)和MTX的联合治疗引起体重和食物消耗的类似减少。
与单独的MTX相同，通式(II)和MTX的联合治疗导致生物化学参数的若干变化。通常，单独使用通式(II)的口服治疗显示ALAT、ASAT和GLDH轻微增加的酶活性，以及血清胆汁酸浓度的轻微增加(未显示GLDH和胆汁酸数据)形式的生物化学参数的若干变化。然而，这些增加的值都不是统计学有效的(在p≤0.01下)。与单独的通式(II)相比，单独使用MTX的治疗引起ALAT、ASAT、CK、GLDH以及胆汁酸的生物化学参数的明显的和统计学显著的(在p≤0.01下)变化。对于大多数临床生物化学参数例如与通式(II)和MTX的治疗联合的ASAT引起与单独MTX相似的影响，这表明简单加合的毒性反应。然而，对于关键的肝酶ALAT已经观察到当与单独给予MTX或通式(II)相比时，MTX和通式(II)的组合引起ALAT浓度的显著降低(表II)，这表明对于毒性反应这两种药物之间的高度有利的相互作用。
**在p＜0.01下统计学显著
#10/2.5mg MTX/kg
对于在任何测试的剂量水平下的器官重量或在肉眼可见检验下，在视觉和听觉检验下未注意到ECG参数、血压的变化。在几乎所有测试项目治疗的犬的胃肠粘膜中观察到淋巴浆细胞浸润形通式的轻微肠炎。与单独使用通式(II)或通式(II)与MTX的联合治疗的动物相比，该发现在单独使用MTX治疗的动物中最明显。
在下表III中显示了在单独和共同给予比格犬之后的通式(II)和氨甲喋呤的平均毒理动力学参数。尽管在测试第1天没有，但是在测试第85天注意到通式(II)血浆水平的清楚的剂量反应关系，其可能由10mg MTX/kg体重/周的严重毒性引起，随后降低至2.5MTX/kg体重/周。未注意到随时间的累积。氨甲喋呤未显示出影响通式(II)的吸收且反之亦然，因此，未观察到毒理动力学的相互作用。
表III：在向比格犬单独和共同给药之后的通式(II)和氨甲喋呤的平均毒理动力学参数
Figure BPA00001392298600431
1)在测试第5周(M)和第4周(F)时，将氨甲喋呤的剂量从10mg/kg降低至2.5mg/kg。
2)AUCo-t(+10SC)＝与10mg/kg的通式(II)的组合；；(+25SC)＝与25mg/kg的通式(II)的组合。
最后，同时给予通式(II)和MTX的影响为它们单独反应的简单加合，但不大于由它们单独反应的加合所预期的，即对于增加的毒性未注意到协同效应或增强作用。此外，10mg/kg体重/日至25mg/kg体重/日的通式(II)的剂量的增加未增强毒性分布。相比之下，所示数据表明从由单独的MTX引起的逆转酶升高方面来说，通式(II)和MTX的共同给药对诸如ALAT的所选肝酶具有有利影响。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
国际局于2010年4月13日收到
1.试剂盒，其包含第一药物组合物和第二药物组合物，所述第一药物组合物包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，所述第二药物组合物包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体，
通式(I)
Figure FPA00001392297800011
其中
A为芳香族或非芳香族的5-元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L为单键或NH；
D为O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1为O、S或NR5；
Z2为O、S或NR5；
R1独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONR”R”’、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-CO-卤代烯基、-NR”-CO-卤代炔基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-卤代烯基、-NR”-SO2-卤代炔基、-NR”-SO2-烷基、-NR”-SO2-烯基、-NR”-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR”-CO-烷基、-NR”-CO-烯基、-NR”-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R”’独立地表示H或烷基；
R2为H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与和R8连接的氮原子一起形成5至7元，优选为5或6元的杂环，其中R2为-[CH2]s且不含R8；
R3为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烷基、-O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烷基、-S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R5为H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7为H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烷基、杂环烷基或-O-环烷基、-O-杂环烷基；
R8为氢、烷基、烯基或炔基；
E为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或者与一个双环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和双环的环烷基和杂环烷基环是如本文所定义的，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代；
Y为氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环或者与一个双环的环烷基或杂环烷基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代，或Y为
Figure FPA00001392297800031
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p是如本文所定义的；
m为0或1；
n为0或1；
P为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0至2；以及
t为0至3。
2.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一药物组合物中通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体与所述第二药物组合物中的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的重量比为0.05至20，优选为0.1至10，更优选为0.2至5，甚至更优选为2至4且最优选为2.3至3.5。
3.如权利要求1或2所述的试剂盒，其中所述第一药物组合物中通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物的含量为约2mg至60mg，优选为约5mg至50mg。
4.如权利要求1至3所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物中的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的含量为约5mg至30mg，优选为约10mg至25mg。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的试剂盒，其中对于每一单位的所述第二药物组合物，存在七个单位的所述第一药物组合物。
6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的试剂盒，其用于治疗或预防免疫病症和炎性病症。
7.如权利要求5所述的试剂盒，其中所述病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、系统性红斑狼疮、炎性肠病、狼疮肾炎或多发性硬化，优选为类风湿性关节炎。
8.如权利要求6和7所述的试剂盒，其中每日一次给予所述第一药物组合物以及每周一次给予所述第二药物组合物。
9.如权利要求6至8所述的试剂盒，其中口服给予两种药物组合物。
10.通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，其用于治疗或预防患者的免疫病症和炎性病症，其中所述治疗或预防还包括给予所述患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体。
11.通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体在制备用于治疗或预防患者的免疫病症和炎性病症的药物组合物中的用途，其中所述治疗或预防还包括给予所述患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体。
12.如权利要求10所述的化合物或如权利要求11所述的用途，其中每日一次给予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物。
13.如权利要求12所述的化合物或用途，其中所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的每日剂量为约2mg至约60mg，优选为约5mg至约50mg。
14.如权利要求10或13至14所述的化合物或如权利要求12至13所述的用途，其中每周一次给予包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
15.如权利要求14所述的化合物或用途，其中氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的每周剂量为约5mg至约30mg，优选为约10mg至约25mg。
16.如权利要求10或12至15所述的化合物或如权利要求11至15所述的用途，其中口服给予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物。
17.如权利要求10或12至16所述的化合物或如权利要求11至16所述的用途，其中口服给予包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
18.如权利要求10或12至17所述的化合物或如权利要求11至16所述的用途，其中所述病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、炎性肠病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或多发性硬化。
19.如权利要求18所述的化合物或用途，其中所述病症为多发性硬化或类风湿性关节炎。
20.如前述权利要求中任一权利要求所述的试剂盒、化合物或用途，其中与单独给予可比剂量的氨甲喋呤时在测定肝毒性的分光光度检验中测定的肝酶水平(例如ALAT)相比，分光光度检验中测定的肝酶水平(例如ALAT)降低至少20％，
其中所述分光光度检验包括下列参数：使用分光光度计，测定所述肝酶水平的样本为血清，所述样本容积为15μl，试剂为ALT试剂，所述试剂容积为115μl，孵育时间为90秒，检测时间为120秒，以U/L的形式定量结果，在340nm的波长下进行检测。

Claims (20)

1.试剂盒，其包含第一药物组合物和第二药物组合物，所述第一药物组合物包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，所述第二药物组合物包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体，
通式(I)
Figure FPA00001392298500011
其中
A为芳香族或非芳香族的5-或6-元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N、NR4、SO2和SO；
L为单键或NH；
D为O、S、SO2、NR4或CH2；
Z1为O、S或NR5；
Z2为O、S或NR5；
R1独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；环烃基、杂环烃基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；
R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；
R’独立地表示H、-CO2R”、-CONR”R”’、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-CO-卤代烯基、-NR”-CO-卤代炔基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烷基、-NR”-SO2-卤代烯基、-NR”-SO2-卤代炔基、-NR”-SO2-烷基、-NR”-SO2-烯基、-NR”-SO2-炔基、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-炔基、-NR”-CO-烷基、-NR”-CO-烯基、-NR”-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R”独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；
R”’独立地表示H或烷基；
R2为H或OR6、NHR7、NR7OR7；
或R2与和R8连接的氮原子一起形成5至7元，优选为5或6元的杂环，其中R2为-[CH2]s且不含R8；
R3为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烃基、-O-杂环烃基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烃基、-S-杂环烃基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；
R4为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基；
R5为H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；
R6为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；
R7为H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烃基、杂环烃基或-O-环烃基、-O-杂环烃基；
R8为氢、烷基、烯基或炔基；
E为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烃基或杂环烃基环或者与一个双环的环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烃基或杂环烃基环稠合，其中单环和双环的环烃基和杂环烃基环是如本文所定义的，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代；
Y为氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烃基或杂环烃基环或者与一个双环的环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烃基或杂环烃基环稠合，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代，或Y为
Figure FPA00001392298500031
其中R1、X、A、Z1、Z2、R8、R2、E和p是如本文所定义的；
m为0或1；
n为0或1；
P为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
s为0至2；以及
t为0至3。
2.如权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一药物组合物中通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体与所述第二药物组合物中的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的重量比为0.05至20，优选为0.1至10，更优选为0.2至5，甚至更优选为2至4且最优选为2.3至3.5。
3.如权利要求1或2所述的试剂盒，其中所述第一药物组合物中通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物的含量为约2mg至60mg，优选为约5mg至50mg。
4.如权利要求1至3所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物中的氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体的含量为约5mg至30mg，优选为约10mg至25mg。
5.如前述权利要求中任一权利要求所述的试剂盒，其中对于每一单位的所述第二药物组合物，存在七个单位的所述第一药物组合物。
6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的试剂盒，其用于治疗或预防免疫病症和炎性病症。
7.如权利要求5所述的试剂盒，其中所述病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、系统性红斑狼疮、炎性肠病、狼疮肾炎或多发性硬化，优选为类风湿性关节炎。
8.如权利要求6和7所述的试剂盒，其中每日一次给予所述第一药物组合物以及每周一次给予所述第二药物组合物。
9.如权利要求6至8所述的试剂盒，其中口服给予两种药物组合物。
10.通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，其用于治疗或预防患者的免疫病症和炎性病症，其中所述治疗或预防还包括给予所述患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体。
11.通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体在制备用于治疗或预防患者的免疫病症和炎性病症的药物组合物中的用途，其中所述治疗或预防还包括给予所述患者氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体。
12.如权利要求10所述的化合物或如权利要求11所述的用途，其中每日一次给予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物。
13.如权利要求12所述的化合物或用途，其中所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的每日剂量为约2mg至约60mg，优选为约5mg至约50mg。
14.如权利要求10或13至14所述的化合物或如权利要求12至13所述的用途，其中每周一次给予包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
15.如权利要求14所述的化合物或用途，其中氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的每周剂量为约5mg至约30mg，优选为约10mg至约25mg。
16.如权利要求10或12至15所述的化合物或如权利要求11至15所述的用途，其中口服给予包含所述通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体的药物组合物。
17.如权利要求10或12至16所述的化合物或如权利要求11至16所述的用途，其中口服给予包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐，或其立体异构体或其互变异构体的药物组合物。
18.如权利要求10或12至17所述的化合物或如权利要求11至16所述的用途，其中所述病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、移植排异反应、炎性肠病、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎或多发性硬化。
19.如权利要求18所述的化合物或用途，其中所述病症为多发性硬化或类风湿性关节炎。
20.如前述权利要求中任一权利要求所述的试剂盒、化合物或用途，其中与单独给予可比剂量的氨甲喋呤时在测定肝毒性的分光光度检验中测定的肝酶水平(例如ALAT)相比，分光光度检验中测定的肝酶水平(例如ALAT)降低至少20％，
其中所述分光光度检验包括下列参数：使用分光光度计，测定所述肝酶水平的样本为血清，所述样本容积为15μl，试剂为ALT试剂，所述试剂容积为115μl，孵育时间为90秒，检测时间为120秒，以U/L的形式定量结果，在340nm的波长下进行检测。
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