KR20110093841A - 자가면역 질환의 치료를 위한 ｄｈｏｄｈ 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 조합 요법 - Google Patents

자가면역 질환의 치료를 위한 ｄｈｏｄｈ 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 조합 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20110093841A
KR20110093841A KR1020117012758A KR20117012758A KR20110093841A KR 20110093841 A KR20110093841 A KR 20110093841A KR 1020117012758 A KR1020117012758 A KR 1020117012758A KR 20117012758 A KR20117012758 A KR 20117012758A KR 20110093841 A KR20110093841 A KR 20110093841A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkanyl
alkenyl
alkynyl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020117012758A
Other languages
English (en)
Inventor
만프레드 그뢰펠
조안 레반
Original Assignee
4에스체 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4에스체 악티엔게젤샤프트 filed Critical 4에스체 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20110093841A publication Critical patent/KR20110093841A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 메토트렉세이트와 조합된 하기 화학식 I의 화합물에 의한 면역 및 염증 장애의 치료 및 예방에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00030

Description

자가면역 질환의 치료를 위한 ＤＨＯＤＨ 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 조합 요법 {COMBINATIONAL THERAPY COMPRISING DHODH INHIBITOR AND METHOTREXATE FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASE}
본 발명은 치료법 분야에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체 및 화학식 I에 따른 화합물의 투여에 의한 자가면역 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
자가면역 질환은 이물로 인한 신체 부위의 잘못된 면역 반응에 의해 초래된다. 예를 들어 류마티스 관절염에서 관절 부위는 면역계에 의해 공격받고, 반면 다발성 경화증은 자가면역 공격으로 인한 미엘린초의 결손을 특징으로 한다.
류마티스 관절염 (RA)은 관절의 만성 염증 및 퇴행을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 상기 질환의 진행 동안, 관절외 징후 뿐만 아니라 비가역적 관절 파열이 발생한다. 상기 장애는 중증 장애를 유발하며 삶의 질을 상당히 저하시킨다.
RA는 특히 고령자들에게 매우 일반적인 질환이다. 비스테로이드성 소염제와 같은 통상의 의약에 의한 그의 치료는 만족스럽지 않다. 특히 서방 선진국가 및 일본에서의 가속된 인구 고령화를 고려하면, RA의 치료를 위한 신규 의약의 개발이 시급히 요구된다.
일반적으로 대부분의 세포는 세포 분열을 위해 필요한 뉴클레오티드를 얻기 위해 살비지 경로(salvage pathway)에 의존한다. 그러나 급속한 증식의 경우에 상기 공급원은 적절하지 않다. 이와 같이 급속 분열하는 세포는 신생합성(de novo) 뉴클레오티드를 생산해야 한다. 이는 퓨린 및 피리미딘에 대한 2개의 독립적인 경로에 의해 발생한다. 급속한 세포 증식의 가장 중요한 예는 면역 반응 동안의 림프구의 클론 증식이다. 상기 과정의 선택적 억제제가 RA 및 기타 자가면역 질환을 치료하는데 있어서, 또한 종양학 분야에서 치료학적으로 매우 유용할 수 있음은 명백하다.
디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)는 피리미딘의 신생합성의 속도 제한 효소이다. 이 효소는 상기 언급된 질환의 치료를 위한 매우 유용한 표적이다.
실제로, 다양한 억제제가 이미 확인되었다. 이들 중 일부는 임상 시험되었다. 가장 중요한 예는 류마티스 관절염의 통상의 치료법에서 현재 사용되고 있는 레플루노미드이다. 그러나, FK778의 브레퀴나르(brequinar)와 같은 기타 화합물은, 임상 단계에서 개발이 중단되었다 (문헌 [DV Cramer (1996): Transplant Proc 28, 960 - 963]; 문헌 [A Ma and H Chen (2002): Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2, 57 - 71]).
최근의 연구에서 조합 요법은 흔히, 특히 초기 RA에서 단독요법에 비해 개선된 효능을 제공한다는 사실이 명확히 밝혀졌다. 이는 특히 질환 조절 항류마티즘 약물 (DMARD)과 생물학적 제제의 조합 뿐만 아니라, 2종 이상의 DMARD의 병용투여의 경우에도 사실이다 (문헌 [JM Kremer et al. (2002): Ann Intern Med 137, 726 - 733]).
따라서 단독요법에 비해 개선된 효능을 제공하는 조합 요법을 쉽게 이용할 수 있도록 하는 것이 유리할 것이다.
메토트렉세이트는 현재 류마티스 관절염의 치료를 위해 가장 널리 처방되는 DMARD 중 하나이다. 메토트렉세이트와 기타 DMARD의 조합 요법은 저용량의 메토트렉세이트 치료법의 임상학적 성공을 증가시킨다. 이러한 사실은 예를 들어 레플루노미드에 대해 입증되었고 공개되었다 (문헌 [Ann Intern Med. 2002 Nov 5;137(9):I42, Clin Exp Rheumatol. 1999 Nov-Dec;17(6 Suppl 18):S66-8 and Arthritis Rheum. 1999 Jul;42(7): 1322-8]).
상승 효과는 두 화합물의 상이하고 상호 보완적임이 명백한 생화학적 작용 메카니즘에 의해 설명될 수 있다 (문헌 [Semin Arthritis Rheum. 1999 Aug;29(1): 14-26]). 저용량의 메토트렉세이트는 시토카인 생산, 퓨린 생합성을 억제하고, 또한 동물 모델에서 강력한 소염제인 아데노신의 방출을 초래한다. 레플루노미드는, 신생합성 피리미딘 생합성의 억제를 통해 림프구 증식을 조절할 수 있다.
메토트렉세이트와 레플루노미드 조합의 단점은 상기 두 화합물의 간에 대한 독성이다. 심각한 간독성이 상기 두 화합물로 치료한 환자에게서 관찰되었고 (문헌 [Arthrit. Rheum. 2000; 43(11):2609-11]), 이는 상기 조합으로 치료한 모든 환자의 주의깊은 모니터링을 요구하게 되었다. 따라서, 관찰된 부가적이거나 또는 심지어 강화된 간독성 때문에, 메토트렉세이트와 레플루노미드의 조합 요법은 RA 환자에게 일반적으로 사용이 금지된다.
따라서 당분야에서, 유리한 상승적 임상 효과를 유지하면서 감소한 간독성을 보이는 보다 안전한 조성물이 필요하다.
본 발명에 이르러 예상치못하게, 조합 요법에서 메토트렉세이트를 본원에 기재된 화학식 I의 DHODH 억제제와 함께 투여함으로써, 치료법의 효능을 증가시킬 뿐만 아니라, 메토트렉세이트의 독성 부작용을 감소시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 특별한 효과는 레플루노미드가 메토트렉세이트와 함께 적용된 경우에는 관찰되지 않으며, 이 경우 실제로는 독성 부작용의 강화가 관찰된다. 이러한 놀라운 결과는 레플루노미드에 의해 초래된 간독성이 화합물 특이적 효과이고 DHODH 억제가 일반적으로 화학식 I의 화합물에 의해 입증되는 바와 같이 간독성과 반드시 연관되는 것은 아님을 시사한다.
제1 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체를 포함하는 제1 제약 조성물, 및 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 제2 제약 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
A는 방향족 또는 비방향족의 5원 또는 6원 탄화수소 고리이며, 여기서 임의로 탄소 원자 중 1개 이상은 X기에 의해 대체되고, X는 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 단일 결합 또는 NH이고;
D는 O, S, SO2, NR4 또는 CH2이고;
Z1은 O, S 또는 NR5이고;
Z2는 O, S 또는 NR5이고;
R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R", -SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR"-CO2-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고;
R*는 독립적으로 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONR"R''', -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR"-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR"-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -시클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R"는 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내고;
R'''는 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내고;
R2는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이거나; 또는
R2는 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원, 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R2는 -[CH2]s이고 R8은 부재하고;
R3은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실아미노, 히드록실알카닐, 히드록실알케닐, 히드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, -S-아릴; -S-시클로알킬, -S-헤테로시클로알킬, 아랄킬, 할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐이고;
R4는 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R6은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카닐옥시알카닐, 알카닐옥시알케닐, 알카닐옥시알키닐, 알케닐옥시알카닐, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알카닐, 알키닐옥시알케닐, 알키닐옥시알키닐, 아실알카닐, (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디알케닐포스페이트 또는 디알키닐포스페이트이고;
R7은 H, OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬이고;
R8은 수소, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐이고;
E는 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 모노시클릭 및 비시클릭 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 고리는 본원에서 정의된 바와 같고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있고;
Y는 수소, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
Y는
Figure pct00002
이며,
여기서, R1, X, A, Z1, Z2, R8, R2, E 및 p는 본원에서 정의된 바와 같고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 내지 2이고;
t는 0 내지 3이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 방향족 또는 비방향족의 5원 또는 6원 탄화수소 고리이며, 여기서 임의로 탄소 원자 중 1개 이상은 X기에 의해 대체되고, X는 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L이 단일 결합이고;
D가 O, S, SO2, NR4, 또는 CH2이고;
Z1이 O, S, 또는 NR5이고;
Z2가 O, S, 또는 NR5이고;
R1이 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R", -SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR"-CO2-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고;
R*가 독립적으로 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R'가 독립적으로 H, -CO2R", -CONR"R''', -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR"-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR"-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -시클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R"가 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내고;
R'''가 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내고;
R2가 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이거나; 또는
R2가 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원, 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R2는 -[CH2]s이고 R8은 부재하고;
R3이 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실아미노, 히드록실알카닐, 히드록실알케닐, 히드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, -S-아릴; -S-시클로알킬, -S-헤테로시클로알킬, 아랄킬, 할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐이고;
R4가 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5가 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R6이 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카닐옥시알카닐, 알카닐옥시알케닐, 알카닐옥시알키닐, 알케닐옥시알카닐, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알카닐, 알키닐옥시알케닐, 알키닐옥시알키닐, 아실메틸, (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디알케닐포스페이트 또는 디알키닐포스페이트이고;
R7이 H, OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬이고;
R8이 수소, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐이고;
E가 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 모노시클릭 및 비시클릭 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 고리는 본원에서 정의된 바와 같고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있고;
Y가 수소, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
Y가
Figure pct00003
이며,
여기서, R1, X, A, Z1, Z2, R8, R2, E 및 p는 본원에서 정의된 바와 같고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1이고;
p가 0 또는 1이고;
q가 0 또는 1이고;
r이 0 또는 1이고;
s가 0 내지 2이고;
t가 0 내지 3인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 방향족 또는 비방향족의 5원 또는 6원 탄화수소 고리이며, 여기서 임의로 탄소 원자 중 1개 이상은 X기에 의해 대체되고, X는 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L이 NH이고;
D가 O, S, SO2, NR4, 또는 CH2이고;
Z1이 O, S, 또는 NR5이고;
Z2가 O, S, 또는 NR5이고;
R1이 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R", -SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR"-CO2-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고;
R*가 독립적으로 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R'가 독립적으로 H, -CO2R", -CONR"R''', -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR"-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR"-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -시클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R"가 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내고;
R'''가 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내고;
R2가 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이거나; 또는
R2가 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원, 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R2는 -[CH2]s이고 R8은 부재하고;
R3이 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실아미노, 히드록실알카닐, 히드록실알케닐, 히드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, -S-아릴; -S-시클로알킬, -S-헤테로시클로알킬, 아랄킬, 할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐이고;
R4가 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5가 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
R6이 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카닐옥시알카닐, 알카닐옥시알케닐, 알카닐옥시알키닐, 알케닐옥시알카닐, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알카닐, 알키닐옥시알케닐, 알키닐옥시알키닐, 아실메틸, (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디알케닐포스페이트 또는 디알키닐포스페이트이고;
R7이 H, OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬이고;
R8이 수소, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐이고;
E가 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 모노시클릭 및 비시클릭 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 고리는 본원에서 정의된 바와 같고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있고;
Y가 수소, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
Y가
Figure pct00004
이며;
여기서, R1, X, A, Z1, Z2, R8, R2, E 및 p는 본원에서 정의된 바와 같고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1이고;
p가 0 또는 1이고;
q가 0 또는 1이고;
r이 1이고;
s가 0 내지 2이고;
t가 0 내지 3인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 방향족 또는 비방향족의 5원 또는 6원 탄화수소 고리이며, 여기서 임의로 탄소 원자 중 1개 이상은 X기에 의해 대체되고, X는 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L이 단일 결합 또는 NH이고;
D가 O이고;
Z1이 O이고;
Z2가 O이고;
R1이 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알카닐옥시, -CO2R", -OH, -CN, 알카닐옥시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알카닐아미노, 헤테로아릴, 알카닐을 나타내고;
R*가 독립적으로 H, 알카닐을 나타내고;
R'가 독립적으로 H, 시클로알킬, 히드록시알카닐, 할로겐, 할로알카닐, 할로알카닐옥시를 나타내고;
R"가 독립적으로 수소, 알카닐을 나타내고;
R2가 H 또는 OR6이고;
R3이 H이고;
R4가 H, 알카닐, 시클로알킬이고;
R6이 H, 알카닐이고;
R8이 수소, 알카닐이고;
E가 알카닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기이며, 여기서 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있고;
Y가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기이며, 여기서 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1이고;
q가 0 또는 1이고;
r이 0 또는 1이고;
t가 0 또는 1인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고/이거나, Z1은 O이고/이거나 (따라서 r=1), Z2는 O이고/이거나, q는 0이고/이거나, t는 1이고/이거나, R2는 OH이고/이거나, R8은 H이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 탄소가 S에 의해 대체된 방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고, Z1은 O이고 (따라서 r=1), Z2는 O이고, q는 0이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 탄소가 S에 의해 대체된 방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고, Z1은 O이고 (따라서 r=1), Z2는 O이고, q는 0이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 탄소가 S에 의해 대체된 비방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고, Z1은 O이고 (따라서 r=1), Z2는 O이고, q는 0이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 비방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고, Z1은 O이고 (따라서 r=1), Z2는 O이고, q는 0이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 탄소가 O에 의해 대체된 방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 NH이고, Z1은 O이고 (따라서 r=1), Z2는 O이고, q는 0이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고, r은 0이고, Z2는 O이고, q는 0이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고, r은 0이고, Z2는 O이고, q는 0이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐렌이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 탄소가 N에 의해 대체된 방향족 탄화수소 고리이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, L은 단일 결합이고, Z1은 O이고 (따라서 r=1), Z2는 O이고, D는 O이고, m은 1이고, n은 1이고, q는 1이고, t는 1이고, R2는 OH이고, R3은 H이고, R8은 H이고, E는 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, Y 또한 바람직하게는 Cl, F 및/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환 또는 비치환된 페닐이고, A는 비방향족 탄화수소 고리이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 추가의 특정 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물, 또는 생리학상 기능적 유도체, 또는 입체이성질체, 또는 호변이성질체이다.
<화학식 II>
Figure pct00005
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 다른 추가의 특정 실시양태는 하기로부터 선택되는 화합물이다:
1. 3-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-티오펜-2-카르복실산;
2. 4-(2'-클로로-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카르바모일)-2,5-디히드로-티오펜-3-카르복실산;
3. 2-[3-클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카르바모일]-시클로펜트-1-엔카르복실산;
4. 2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-시클로펜트-1-엔카르복실산;
5. 2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐카르바모일]-시클로펜트-1-엔카르복실산;
6. 2-(3-플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-시클로펜트-1-엔카르복실산;
7. 2-(3-비페닐-4-일우레이도)벤조산;
8. 2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)푸란-3-카르복실산;
9. 4-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일카르바모일)티오펜-3-카르복실산;
10. 2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)시클로펜트-1-엔카르복실산;
11. 2-(2,3,5,6-테트라플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)시클로펜트-1-엔카르복실산;
12. 2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)시클로펜트-1-엔카르복실산;
13. 3-히드록시-2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)시클로펜트-1-엔카르복실산;
14. 2-(2-클로로-4'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)시클로펜트-1-엔카르복실산;
15. 4-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)티오펜-3-카르복실산;
16. 2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐카르바모일]-시클로펜트-1-엔카르복실산;
17. 3-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)티오펜-2-카르복실산;
18. 2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산;
19. 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산;
20. 5-시클로프로필-2-(5-메틸-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일아미노)벤조산;
21. 2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐카르바모일]-시클로펜트-1-엔카르복실산;
22. 2-[3,5-디클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카르바모일]-시클로펜트-1-엔카르복실산;
23. 2-(2-클로로-4'-디메틸아미노-비페닐-4-일카르바모일)-시클로펜트-1-엔카르복실산;
24. 3-(3-플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-티오펜-2-카르복실산;
25. 4-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-2,5-디히드로-티오펜-3-카르복실산;
또는 이들의 제약상 허용되는 염, 또는 전구약물, 또는 생리학상 기능적 유도체, 또는 입체이성질체, 또는 호변이성질체.
알카닐기는, 달리 명시하지 않는 한, 선형 또는 분지형 C1-C6-알카닐, 바람직하게는 1 내지 5개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고; 알케닐기는, 달리 명시하지 않는 한, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 그의 탄화수소쇄 내에 1개 이상의 탄소-탄소 단일 결합을 더 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 C2-C6-알케닐기를 나타내고; 알키닐기는, 달리 명시하지 않는 한, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 그의 탄화수소쇄 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 단일 결합을 더 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 C2-C6-알키닐기를 나타내며, 여기서 알카닐, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 이상의 치환기 R9, 바람직하게는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
C1-C6-알카닐, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐 잔기는 바람직하게는 -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R9)3, -C2(R9)5, -CH2-C(R9)3, -C3(R9)7, -C2H4-C(R9)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2 -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C2H5를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 상기 언급된 모든 기에서, 1개 이상의 수소 원자는 치환기 R9, 바람직하게는 할로겐에 의해 대체될 수 있다.
R9는 독립적으로 H, -CO2R10, -CONR10R11, -CR10O, -SO2NR10, -NR10-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR10-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR10-SO2-알카닐, -NR10-SO2-알케닐, -NR10-SO2-알키닐, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR10-CO-알카닐, -NR10-CO-알케닐, -NR10-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -시클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
R10은 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타낸다.
R11은 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타낸다.
시클로알킬기는 3개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 비방향족 탄화수소 고리, 또는 7개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 8개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 비방향족 탄화수소 고리 시스템을 나타내며, 여기서 시클로알킬기는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 포함하고, 시클로알킬기는 1개 이상의 상기 정의된 잔기 R9로 임의로 치환되고, 시클로알킬기에서 1개 또는 2개의 비연속 메틸렌기는 C=O 또는 C=NR7 기에 의해 대체될 수 있고; 시클로알킬기의 비제한적 예는 시클로프로파닐, 시클로부타닐, 시클로펜타닐, 시클로헥사닐, 시클로헵타닐 및 시클로옥타닐, 바람직하게는 시클로펜타닐, 시클로헥사닐 또는 시클로헵타닐이며, 상기 언급된 기에서 임의로 1개 이상의 수소 원자는 상기 정의된 잔기 R9에 의해 대체된다.
헤테로시클로알킬기는 3개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 비방향족 탄화수소 고리, 또는 7개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 8개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 비방향족 탄화수소 고리 시스템을 나타내며, 여기서 헤테로시클로알킬기에서 탄화수소 고리 또는 고리 시스템의 1개 이상의 탄소 원자는 -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-를 포함하는 군으로부터 선택된 기에 의해 대체되고, 헤테로시클로알킬기는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 포함하고, 헤테로시클로알킬기는 1개 이상의 상기 정의된 잔기 R'로 임의로 치환되고, 헤테로시클로알킬기에서 1개 또는 2개의 메틸렌기는 C=O 또는 C=NR7 기에 의해 대체될 수 있고; 헤테로시클로알킬기의 비제한적 예는 아제판-1-일, 피페리디닐, 특히 피페리딘-1-일 및 피페리딘-4-일, 피페라지닐, 특히 N-피페라지닐 및 1-알킬피페라진-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오펜, 술포라닐, 술포레닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐이며, 상기 언급된 기에서 임의로 1개 이상의 수소 원자는 상기 정의된 잔기 R9에 의해 대체된다.
알카닐옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기는 -O-알카닐, -O-알케닐 또는 -O-알키닐 기를 나타내며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같고; 알카닐옥시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시 기이다.
알카닐티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오 기는 -S-알카닐, -S-알케닐 또는 -S-알키닐 기를 나타내며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.
할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐 기는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기를 나타내며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알카닐기는 바람직하게는 -C(R12)3, -C2(R12)5, -CH2-C(R12)3, -CH2-C(R12)3, -CH(CH2(R12))2, -C3(R12)7 또는 -C2H4-C(R12)3이고, R12의 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 각각의 R12는 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 F이다.
히드록시알카닐, 히드록시알케닐 또는 히드록시알키닐 기는 HO-알카닐, HO-알케닐 또는 HO-알키닐 기를 나타내며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.
할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시 기는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 알카닐옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시 기를 나타내며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같고; 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시 기는 바람직하게는 -OC(R12)3, -OC2(R12)5, -OCH2-C(R12)3, -OCH(CH2(R12))2, -OC3(R12)7 또는 -OC2H4-C(R12)3이고, R12의 경우는 동일하거나 상이할 수 있고 각각의 R12는 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 F이다.
시클로알킬옥시기는 -O-시클로알킬기를 나타내고; 시클로알키닐옥시기는 바람직하게는 시클로프로폭시, 시클로부톡시 및 시클로펜톡시이다.
히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노 또는 히드록시알키닐아미노 기는 (HO-알카닐)2-N-, (HO-알케닐)2-N- 또는 (HO-알키닐)2-N- 기 또는 HO-알카닐-NH-, HO-알케닐-NH- 또는 HO-알키닐-NH- 기를 나타내며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.
알카닐아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노 기는 HN-알카닐, HN-알케닐 또는 HN-알키닐 또는 N-디알카닐, N-디알케닐 또는 N-디알키닐 기를 나타내며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.
할로겐기는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이며, 불소가 바람직하다.
아릴기는 바람직하게는 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 방향족 탄화수소기를 나타내며, 여기서 아릴기는 1개 이상의 치환기 R' (여기서, R'는 상기 정의된 바와 같음)로 임의로 치환되고; 아릴기는 바람직하게는 -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 또는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 특히 1-안트라세닐 및 2-안트라세닐 기 (이들은 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있음)이고, 보다 바람직하게는 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R'이다.
헤테로아릴기는 1개 이상의 탄소 원자가 O, N, S와 같은 헤테로원자에 의해 대체된 방향족 5원 모노시클릭 방향족 탄화수소기, 또는 1개 이상의 탄소 원자가 N-원자, S에 의해 대체된 6원 모노시클릭 방향족 탄화수소기를 나타내며, 여기서 방향족 모노시클릭 5원 또는 6원 시클릭 탄화수소기는 임의로 또 다른 모노시클릭 5원 내지 7원, 바람직하게는 5원 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 탄화수소 고리에 융합되고, 또 다른 모노시클릭 방향족 또는 비방향족 탄화수소 고리에서 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자는 O, N, S와 같은 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고; 헤테로아릴기의 비제한적 예는 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 또는 바람직하게는 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 기이고; 헤테로아릴기는 1개 이상의 치환기 R9 (여기서, R9는 상기 정의된 바와 같음)로 임의로 치환될 수 있고; 당업자라면 상기 정의에서 "탄소 원자"의 헤테로원자에 의한 대체는 상기 탄소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 포함함을 알 것이다.
아랄킬기는 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 브리지를 통해 본 발명의 분자에 연결된, 상기 정의된 아릴기를 나타내며, 여기서 알카닐, 알케닐 또는 알키닐은 상기 정의된 바와 같고; 바람직한 아랄킬기는 -CH2-C6H5 (벤질), -CH2-CH2-C6H5 (페닐에틸), -CH=CH-C6H5, -C≡C-C6H5, -o-CH2-C6H4-R', -m-CH2-C6H4-R', -p-CH2-C6H4-R'이고; 아랄킬기는 아릴 및/또는 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분에서 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환될 수 있다 (여기서, R'는 상기 정의된 바와 같음).
E의 의미는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하며, 여기서 알카닐, 알케닐 또는 알키닐은 상기 정의된 바와 같고, E의 의미는 추가로 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 특히 1-안트라세닐 및 2-안트라세닐, 및 헤테로방향족기, 예컨대 N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴을 포함한다. E는 또한 융합된 폴리시클릭 방향족 고리 시스템, 예컨대 9H-티옥산텐-10,10-디옥시드를 포함하며, 여기서 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 헤테로아릴 고리에 융합된다.
Y의 의미는 수소, 할로겐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 O-아랄킬을 포함하며, 여기서 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 본원에서 정의된 R'로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 Y는 E 또는 -O-E이며, 여기서 E는 본원에서 정의된 바와 같고; 상기 언급된 기에서 또한 임의의 치환기 R'는 할로겐인 것이 바람직하다. Y는 또한
Figure pct00006
일 수 있으며, 여기서 A, X, R1, R2, R8, Z1, Z2 및 p는 상기 정의된 의미를 갖는다.
<특정 실시양태>
특정 실시양태에서 A는 5원 방향족 탄화수소 고리이며, 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자는 X기에 의해 대체되고, X는 S, O, N 또는 NR4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서 A는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
식 중, R1 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
특정 실시양태에서 A는 6원 방향족 탄화수소 고리이며, 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자는 X기에 의해 대체되고, X는 S, O 또는 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서 A는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
식 중, R1 및 R4는 상기와 같이 정의된다.
특정 실시양태에서 R1은 H, OH, 알카닐, 시클로알킬, 할로겐, 할로알카닐, CO2H 또는 SO3H 또는 테트라졸이다.
특정 실시양태에서 R2는 OH, NH2, NHOH, NHR7, NR7OR7 또는 OR6이다.
특정 실시양태에서 R6은 벤조일옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 4-아미노-부티릴옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 1-(부티릴옥시)에틸, 1-(부티릴옥시)-2,2-디메틸프로필, 1-디에틸포스포노옥시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)-아세틸옥시메틸, p-아미노벤조일메틸, 니코티닐옥시메틸, 피발릴옥시메틸, 글루타릴옥시메틸, [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-아세틸옥시메틸, 2-(모르폴린-4-일)-에틸, 1-디에틸-포스포노옥시메틸이다.
특정 실시양태에서 R3은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴; O-시클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실아미노, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록실알카닐, 히드록실알케닐, 히드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, S-아릴; S-시클로알킬, 아랄킬, 바람직하게는 H이다.
특정 실시양태에서 R4는 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 H이다.
특정 실시양태에서 R8은 H 또는 알카닐, 알케닐, 알키닐, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서 Z1 및 Z2는 둘다 O이다.
특정 실시양태에서 Y는 수소, 할로겐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 O-아랄킬이며, 여기서 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 본원에서 정의된 R9로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 Y는 E 또는 -O-E이며, 여기서 E는 본원에서 정의된 바와 같고; 상기 언급된 기에서, 또한 임의의 치환기 R9는 할로겐인 것이 바람직하다. Y는 또한
Figure pct00011
일 수 있으며, 여기서 A, X, R1, R2, R8, Z1, Z2 및 p는 상기 정의된 의미를 갖는다. 바람직하게는 Y는 본원에서 하기 정의된 E이고, 보다 바람직하게는 Y는 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템은 1개의 페닐 고리가 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템 또는 2개의 페닐 고리가 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 트리시클릭 고리 시스템에서 바람직하게는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리는 2개의 페닐 고리 사이에 위치하고, 보다 바람직하게는 트리시클릭 고리 시스템은 9H-티옥산텐-10,10-디옥시드이고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서 E는 알킬 또는 시클로알킬 기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서 E는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 특히 1-안트라세닐 및 2-안트라세닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-파라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴을 포함하는 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 여기서 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서 E는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된, 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템, 바람직하게는 1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환된 9H-티옥산텐-10,10-디옥시드기이다.
특정 실시양태에서 R9는 시아노, 니트로, 할로겐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R9는 Br, F, Cl, CF3, OCF3, -CN, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 이소프로폭시, 에톡시 또는 메톡시이다.
특정 실시양태에서 헤테로아릴기는 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 또는 옥사졸릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 t는 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서 s는 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서 m은 1이고 D는 O, S, SO2, NR4, 또는 CH2, 바람직하게는 S 또는 O, 보다 바람직하게는 O이다.
특정 실시양태에서 m은 0이다.
특정 실시양태에서 q는 0이다.
특정 실시양태에서 n은 0이다.
특정 실시양태에서 r은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서 L은 단일 결합이다.
특정 실시양태에서 q는 1이고, m은 1이고, n은 1이며, 여기서 바람직하게는 D는 O이고/이거나 R3은 H이다.
특정 실시양태에서 R8은 H이다.
특정 실시양태에서 A는 시클로펜텐, 티오펜, 티아지올 또는 디히드로티오펜이다.
특정 실시양태에서 -(C=Z1)-R2는 COOH이다.
특정 실시양태에서 R1은 H이다.
특정 실시양태에서 Y는 수소, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 E, 바람직하게는 F, CF3, OCF3, 또는 페닐 (1개 이상의 치환기 R9로 임의로 치환됨), 보다 바람직하게는 1개 이상의 F, Cl, 메톡시, CF3, 또는 OCF3로 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서 q는 1이고 n은 0 또는 1이고 m은 1이고 D는 바람직하게는 O이다.
키트의 바람직한 실시양태에서, 제2 제약 조성물 중의 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체에 대한 제1 제약 조성물 중의 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체의 중량비는 0.05 내지 20, 바람직하게는 0.1 내지 10, 보다 바람직하게는 0.2 내지 5, 보다 더 바람직하게는 2 내지 4, 가장 바람직하게는 2.3 내지 3.5이다.
또한, 제1 제약 조성물 중의 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체의 함량은 약 2 내지 60 mg, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg인 것이 바람직하다.
또한, 제2 제약 조성물 중의 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체의 함량은 약 5 내지 30 mg, 바람직하게는 약 10 내지 25 mg인 것이 바람직하다.
키트의 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 제2 제약 조성물의 각각의 유닛에 대하여 상기 제1 제약 조성물의 유닛 7개가 키트에 존재한다.
상기 키트는 면역 및 염증 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 장애는 바람직하게는 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 이식편 거부반응, 전신성 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 루프스 신염 또는 다발성 경화증, 가방 바람직하게는 류마티스 관절염이다.
바람직하게는 키트의 제1 제약 조성물은 1일 1회 투여되고 제2 제약 조성물은 주 1회 투여된다.
또한, 키트의 두 제약 조성물은 모두 경구 투여되는 것이 바람직하다.
메토트렉세이트는 본원에서 또한 MTX로 축약된다.
본원에 기재된 조성물은 임의의 통상의 경로를 통해 투여된다. 예를 들면, 경구, 정맥내, 복막내, 근육내, 피하 또는 경피 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 경구로, 예를 들어 환제, 정제, 코팅 정제, 당코팅 정제, 경질 및 연질 캡슐제, 산제, 과립제, 용액제, 시럽제 또는 현탁액제의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 주사제 또는 주입제의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 경피로, 예를 들어 경피 치료 시스템 (예를 들면, 패치) 또는 국부용 제형 (예를 들면, 리포좀, 크림, 연고, 로션, 젤, 분산액, 현탁액, 스프레이, 용액)의 형태로 투여될 수 있다. 국부용 제형은 또한 폐 또는 비강 경로를 통해 투여될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구 투여된다.
추가 측면에서 본 발명은 환자에서의 면역 및 염증 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체에 관한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 부가적으로 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 환자에게 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에서의 면역 및 염증 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 치료 또는 예방은 부가적으로 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 환자에게 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 치료학상 효과적이고 허용되는 양의 화학식 I의 화합물을, 치료학상 효과적이고 허용되는 양의 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 면역 및 염증 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 화합물의 용도 및 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물은 1일 1회 투여된다.
또한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체의 1일 투여량은 약 2 mg 내지 약 60 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 50 mg 범위인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물은 주 1회 투여된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체의 1주 투여량은 약 5 mg 내지 약 30 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 25 mg 범위이다.
또한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
또한, 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물, 화합물의 용도 및 방법의 바람직한 실시양태에서, 장애는 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 이식편 거부반응, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루프스, 루프스 신염 또는 다발성 경화증이고, 가장 바람직하게는 장애는 다발성 경화증 또는 류마티스 관절염이다.
바람직하게는 매주 투여되는 제2 제약 조성물 중의 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체에 대한 바람직하게는 매일 투여되는 제약 조성물 중의 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체의 중량비는 0.05 내지 20, 바람직하게는 0.1 내지 10, 보다 바람직하게는 0.2 내지 5, 보다 더 바람직하게는 2 내지 4, 가장 바람직하게는 2.3 내지 3.5인 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 실시양태는 환자에서의 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 키트, 용도 또는 화합물이며, 상기 장애는 환자에게 메토트렉세이트를 투여하는 것이 의학적으로 권고되는 장애이다. 따라서, 본원에 제공된 조합 요법은 단독의 또는 본원에 기재된 화학식 I의 것이 아닌 추가의 제약 제제와 조합된 메토트렉세이트에 의해 치료될 수 있는 임의의 질환을 치료 또는 예방하기 위해 적용될 수 있다. 이로써, 간독성 감소 효과가 상기 질환 모두의 치료 또는 예방에 있어서 달성될 수 있다. 본 발명에 따른 키트, 용도 또는 화합물의 추가 실시양태에서 상기 실시양태는, 적용가능한 경우에, 본원에 기재된 모든 변형, 예를 들어 투여법에 있어서의 변형을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 하기 특허청구범위에 따르는 키트, 화합물 또는 용도이며, 여기서 간독성을 측정하는 분광광도 분석법에서 측정된 간 효소 수준 (예를 들면, ALAT)은 상응하는 용량의 단독의 메토트렉세이트를 투여하였을 때 (예를 들면, 5 내지 30 mg/주) 분광광도 분석법에서 측정된 간 효소 수준 (예를 들면, ALAT)에 비해 20% 이상 감소하고, 상기 분광광도 분석법은 하기 파라미터를 포함한다: 분광광도계 (예를 들면, 콘랩(KONELAB) 30i 기구, 독일 63303 드라이아이히 소재의 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)), 샘플 유형 = 혈청, 샘플 부피 = 15 μl, 시약 = ALT 시약, 시약 부피 = 115 μl, 배양 시간 = 90초, 측정 시간 = 120초, 결과 유닛 = U/L, 파장 (흡광도 측정 파장) = 340 nm.
ALT 시약은 0.2 M L-알라닌, 2.0 mM α-케토글루타레이트, pH 7.4의 100 mM 포스페이트 완충제 및 ALT 발색 시약을 포함하며, 상기 발색 시약은 1 N 염산 중의 1.0 mM 2,4-디니트로페닐히드라진을 포함한다.
본 명세서에서, "상응하는 용량의 단독의 메토트렉세이트"란 조합 요법에서 투여된 메토트렉세이트의 양과 비교하여 (측정 정확도 내에서) 동일한 용량의 메토트렉세이트 (예를 들면, 5 내지 30 mg/주)를 의미한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체는 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체와 함께 하나의 제약 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 키트, 용도 또는 화합물의 추가 실시양태에서 상기 실시양태는, 적용가능한 경우에, 본원에 기재된 모든 변형을 포함한다.
본 발명의 명세서에서 화합물 및 조성물 및 그의 약리학상 허용되는 염은 장 또는 비경구 사용이 가능하고 또한 통상의 제약상 무해한 부형제 및 첨가제에 더하여, 유효량의 본 발명의 조성물, 또는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하는 제약 제제의 형태로, 치료제 그 자체로서, 또는 서로와의 혼합물로서, 동물에, 바람직하게는 포유동물에, 특히는 인간, 개 및 닭에 투여될 수 있다.
본 발명은, 본원에 기재된 특정한 방법론, 프로토콜 및 시약이 달라질 수 있기 때문에 이들로 제한되지 않는다. 또한, 본원에서 사용된 용어들은 단지 특정한 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 오직 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아님을 알아야 한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 바람직하게는, 본원에서 사용된 용어는 문헌 ["A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds., Helvetica Chimica Acta 1995; CH-4010 Basel, Switzerland]에 개시된 바와 같이 정의된다.
다수의 문헌이 본 명세서의 본문에서 인용된다. 본원에서 인용된 각각의 문헌 (모든 특허, 특허 출원, 과학 논문, 제조사의 명세서, 지침서 등을 포함함)은, 하기의 것이든 상기의 것이든 상관없이, 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에서의 어느 것도 본 출원인이 그러한 개시내용을 선행 발명에 의해 예상하는 것이 적절하지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 본원에서 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 달성하는 것을 의미하도록 사용된다. 상기 효과는 질환의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지한다는 측면에서 예방적일 수 있거나 또는 질환의 부분적 또는 완전한 치유 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용된 "치료"는 또한 포유동물, 특히 인간에서의 질환의 임의의 치료를 포함한다.
이들 화합물의 합성은 미국 특허 출원 제10/193,526호 및 미국 특허 출원 제10/736,711호에 개시되어 있으며, 상기 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 염이 포함된 조성물에 관한 것이다. 염은 바람직하게는 양이온이고, 가장 바람직하게는 암모니아, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디놀(deanol), 디에탄올아민, 디에틸암모늄, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 히드라바민, 이미다졸, 리신, 마그네슘, 히드록시에틸모르폴린, 피페라진, 칼륨, 에폴라민, 나트륨, 트롤라민, 트로메타민 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다 (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts, Ed. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, Zurich 2002]).
메토트렉세이트의 바람직한 염은 메토트렉세이트의 이나트륨 염이다.
본원에 기재된 바람직한 조성물은, 친유성상 (예를 들면, 바셀린, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 폴리알실실록산), 오일 (올리브유, 낙화생유, 피마자유, 트리글리세리드 오일), 유화제 (예를 들면, 레시틴, 포스파티딜글리세롤, 알킬 알콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트, 콜레스테롤, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세롤 및 -에스테르, 폴록사머), 보존제 (예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 파라벤 또는 티오메르살), 향미제, 완충제 물질 (예를 들면, 아세트산, 시트르산, 붕산, 인산, 타트르산, 트로메타몰 또는 트롤라민의 염), 용매 (예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌글리콜), 가용화제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 패치용 담체 물질 (예를 들면, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐아세테이트-공중합체, 폴리아크릴레이트, 규소), 산화방지제 (예를 들면, 아스코르베이트, 토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 갈산 에스테르 또는 부틸히드록시톨루올)를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 담체 물질 또는 부형제는 추가로 충전제 및 증량제 (예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨, 전분, 셀룰로스, 칼슘 히드로겐포스페이트, 탄산칼슘), 붕해제 (예를 들면, 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스, 카르복시메틸셀롤로스 나트륨, 젤라틴), 글라이더(glider) (예를 들면, 탤컴(talcum), 칼슘 베헤네이트, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트), 습윤제 (예를 들면, 소르비톨 또는 글리세롤), 안정화제 (예를 들면, 폴리아크릴산, 벤토나이드), 유화제 (예를 들면, 히프로멜로스, 히드록시프로필셀룰로스), 보존제 (예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 파라벤 또는 티오메르살), 감미제, 향미제 또는 방향화제, 완충제 물질 (예를 들면, 아세트산, 시트르산, 붕산, 인산, 타트르산, 트로메타몰 또는 트롤라민의 염), 용매 (예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌글리콜) 또는 가용화제, 데포 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키기 위한 염 또는 코팅제 (예를 들면, 메틸셀룰로스, 히프로멜로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸셀룰로스, 메틸히드록시프로필셀룰로스프탈레이트, 셀룰로스아세테이트-프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 메타크릴산과 아크릴레이트의 공중합체) 또는 산화방지제 (예를 들면, 아스코르베이트, 토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 갈산 에스테르 또는 부틸히드록시톨루올)를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
하기는 본 발명에 따른 화합물의 예이다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
<도면의 간단한 설명>
도 1: 질환 진전에 대한 화학식 II + MTX (메토트렉세이트)에 의한 치료의 효과
<실시예>
마우스에서 콜라겐 유발된 관절염
제법:
소 유형 II 콜라겐 용액을, 4 내지 8℃에서 밤새 교반하면서 0.01 M 아세트산 중에 4 mg/ml로 용해시킴으로써 제조하였다. 면역원은 콜라겐 용액과 완전 프로인트 항원보강제(Complete Freund's Adjuvant; CFA) (엠. 튜버큘로시스(M. tuberculosis) H37Ra 현탁액: 4 mg/ml)의 1:1 (vol:vol) 조합물을 유화시킴으로써 제조하였다.
면역법:
DBA1/J 마우스 (수컷, 7-8주령)의 체중을 측정하였다. 상기 동물을 마취시키고, 25 G 주사바늘을 갖춘 1 ml 주사기를 사용하여 꼬리의 제모한 아래 부분에 콜라겐/CFA (0.050 ml/마우스; 100 마이크로그램/마우스 CFA 중의 콜라겐)를 피하 주사한 다음, 우리로 복귀시켰다.
부스팅 ( boost ):
3주 (21일) 후에, 절차를 반복하지만, 이번에는 CFA 대신에 불완전 프로인트 항원보강제 (IFA)를 사용하였다.
질환 진전:
동물을 1주 동안 관찰하고 관절염의 육안검사에 의한 징후를 주 3회 (월요일, 수요일, 금요일: M, W, F) 기록하였다.
각각의 발에 점수를 매겼다:
a) 0 = 관절염의 가시 효과 없음;
b) 1 = 1개의 발가락에서 부종 및/또는 홍반;
c) 2 = 2개의 발가락에서 부종 및/또는 홍반;
d) 3 = 2개 초과의 발가락에서 부종 및/또는 홍반;
e) 4 = 전체 발 및 발가락의 중증 관절염.
각각의 발 점수를 더하여 관절염 지수 (AI)를 계산하고 기록하였다 (최고 AI = 16).
1주 후에, 마우스를 각각의 처치군에서 유사한 범위의 각각의 AI 값 및 유사한 평균 AI 값을 제공하도록 군 (군당 마우스 10마리)으로 할당하였다.
투여법:
14일 동안 1일 1회의 PO (경구) 투여를 개시하였다.
Figure pct00015
AI 점수는 주 3회 결정하였다.
결과:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
통계학적 분석:
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
조직학적 결과:
상기 동물로부터의 간 실험에 의해 MTX를 이용하는 조합 요법은 화학식 II에 의한 치료와 관련된 독성을 방지하는 것으로 보임이 밝혀졌다. 상기 나타낸 데이터는 화학식 II와 MTX의 병용투여가 화학식 II 또는 MTX를 단독 투여함으로써 초래되는 간독성 결과를 역전시킨다는 점에서 간독성 뿐만 아니라, 질환 진전에 이로운 효과를 발휘함을 시사한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
비글개( Beagle dog )에서의 13주 반복 투여 독성의 실험 설계 - 메토트렉세이트와의 조합
본 연구의 목적은 13주 동안 비글개에 반복 경구 투여함으로써 메토트렉세이트 (MTX)와 조합되어 동시에 주어진 화학식 II의 상호작용 독성에 대한 정보를 얻고, 또한 4주 회복기 후반에 임의의 효과의 가역성을 평가하는 것이다. 대략 동등한 평균 체중을 갖는 군을 제공하는 의사무작위추출의 체중 계층화 절차를 사용하여, 동물을 5개의 시험군으로 무작위 할당하였다. 화학식 II를 매일 경구 투여하고, 이에 수반하여 MTX를 주 1회 경구 투여하였다. 본 연구의 특정한 핵심은 간 독성에 대한 조합 치료의 영향을 연구하는 것이다.
<표 I>
Figure pct00025
실험실 실험을 위해 혈액 샘플을 밤새 금식시킨 동물로부터 요측피정맥 또는 대복재정맥에서 채혈하였다. 혈청 샘플을 생화학 시험을 위해 튜브로 수집하였다. 정맥혈로부터의 임상학적 생화학 파라미터를 하기 나열한 시점에 측정하였다:
연구 개시 전: 개 52마리 풀의 모든 동물
시험 37일째 (6차 메토트렉세이트를 투여한지 대략 24시간 후): 본 연구에서 포함된 모든 동물 48마리
주연구 종결시 (시험 93일째): 본 연구에서 포함된 모든 동물 48마리
회복기 후반: 본 연구에서 포함된 모든 회복기 동물 8마리
임상학적 생화학 파라미터 (예를 들면, 담즙산, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 = ALAT, 알칼린 포스파티스 = aP, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 = ASAT, 감마-글루타밀트랜스퍼라제 = 감마-GT, 글루타메이트 탈수소효소 = GLDH, 크레아틴 키나제 = CK)를 콘랩 30i 기구 (독일 63303 드라이아이히 소재의 써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 U/L (유닛/리터) 혈청으로서 측정하였다.
비글개에서의 13주 반복 투여 독성의 결과 - 메토트렉세이트와의 조합
단독의 화학식 II 25 mg/체중 1 kg/일에 의한 경구 치료는 주로 구토, 배설활동 및 무른 배변의 형태로 전신성 비관용성의 경미한 징후를 초래하였다. MTX 10 mg/체중 1 kg/주로 치료한 암컷 개 1마리가 시험 20일째 아침에 사망한 것으로 발견되었다. 그에 따라, MTX 투여량을 2.5 mg/체중 1 kg으로 줄였다. 단독의 MTX 10/2.5 mg/체중 1 kg/주에 의한 경구 치료는 주로 구토, 배설활동 및 무른 배변의 형태로 전신성 비관용성의 징후를 초래하였다. MTX 10/2.5 mg/체중 1 kg/주와 조합된 화학식 II 10 또는 25 mg/체중 1 kg/일에 의한 경구 치료는 주로 구토, 배설활동 및 무른 배변의 형태로 전신성 비관용성의 징후를 상승시켰고, 두 화합물에 의해 초래된 효과의 강도는 부가적이었다.
화학식 II 단독에 의한 경구 치료는 체중, 사료 및 식수 소비 및 혈액학적 파라미터에 어떠한 영향도 나타내지 않았다. MTX 단독 치료 또는 화학식 II와 MTX의 조합 치료는 체중 및 사료 소비에 있어서 상당한 감소를 초래하였다.
화학식 II와 MTX의 조합 치료는 단독의 MTX와 동일한, 생화학적 파라미터에서의 다수의 변화를 유도하였다. 일반적으로, 화학식 II 단독에 의한 경구 치료는 ALAT, ASAT 및 GLDH의 약간 증가한 효소 활성 뿐만 아니라, 혈청 중 담즙산 농도가 약간 증가하는 형태로 생화학적 파라미터에서의 변화를 나타냈다 (GLDH 및 담즙산 데이터는 나타내지 않음). 그러나, 이들 증가한 값 중 어느 것도 통계학적으로 유의하지 않았다 (p ≤ 0.01). MTX 단독에 의한 치료는 단독의 화학식 II와 비교하여, ALAT, ASAT, CK, GLDH 및 답즙산의 생화학적 파라미터에 있어서 명백하고 통계학적으로 유의한 (p ≤ 0.01) 변화를 초래하였다. 대부분의 임상학적 생화학 파라미터, 예컨대 ASAT의 경우에, 화학식 II와 MTX의 조합 치료는 단독의 MTX와 유사한 효과를 초래하였고, 이는 단순 부가적 독성 반응을 시사한다. 그러나, 중요한 간 효소인 ALAT의 경우에는, MTX와 화학식 II의 조합이 단독으로 제공된 MTX 또는 화학식 II와 비교하여 ALAT 농도 (표 II)의 유의한 감소를 초래함이 관찰되었고, 이는 독성 반응에 있어서 이들 두 약물 사이의 매우 이로운 상호작용을 시사한다.
<표 II>
Figure pct00026
임의의 시험한 투여량 수준에서, ECG 파라미터, 혈압, 안과 및 청각 실험, 장기 중량, 또는 육안 검사에서 변화는 나타나지 않았다. 림프형질세포 침윤의 형태로 경증 장염이 거의 모든 시험 아이템 처치된 개의 위장관 점막에서 관찰되었다. 상기 결과는 화학식 II 단독 또는 화학식 II와 MTX의 조합으로 치료한 동물에 비해 MTX 단독으로 치료한 동물에서 가장 두드러졌다.
비글개에의 개별적인 투여 및 서로 수반되는 투여 후에 화학식 II 및 메토트렉세이트의 평균 독성역학적 파라미터를 하기 표 III에 나타냈다. 명확한 투여량 반응 관계가 시험 85일째에 화학식 II 혈장 수준에 대하여 관찰되었지만, 시험 1일째에는 그렇지 않았는데, 이는 아마도 후에 MTX 2.5 mg/체중 1 kg/주로 감소시킨, MTX 10 mg/체중 1 kg/주의 심각한 독성 때문일 수 있다. 시간에 따른 축적은 관찰되지 않았다. 메토트렉세이트는 화학식 II 흡수에 영향을 미치지 않는 것으로 보이고, 그 반대도 마찬가지이며, 따라서 독성역학적 상호작용은 관찰되지 않았다.
<표 III>
Figure pct00027
결론적으로, 동시에 주어진 화학식 II와 MTX의 효과는 이들의 각각의 반응을 단순 부가한 것이며, 이들의 각각의 반응의 부가에 의해 예상된 것보다 크지 않았는데, 즉 증가된 독성에 관하여 상승 효과 또는 강화가 관찰되지 않았다. 또한, 화학식 II 투여량의 10 mg/체중 1 kg/일에서 25 mg/체중 1 kg/일로의 증가는 독성 프로파일을 강화시키지 않았다. 이와 달리, 제공된 데이터는 화학식 II와 MTX의 병용투여가 MTX 단독에 의해 초래된 효소 상승을 역전시킨다는 점에서 ALAT와 같은 선택된 간 효소에 대하여 이로운 효과를 발휘함을 시사한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체를 포함하는 제1 제약 조성물, 및 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 제2 제약 조성물을 포함하는 키트.
    <화학식 I>
    Figure pct00028

    식 중,
    A는 방향족 또는 비방향족의 5원 탄화수소 고리이며, 여기서 임의로 탄소 원자 중 1개 이상은 X기에 의해 대체되고, X는 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 단일 결합 또는 NH이고;
    D는 O, S, SO2, NR4 또는 CH2이고;
    Z1은 O, S 또는 NR5이고;
    Z2는 O, S 또는 NR5이고;
    R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R", -SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR"-CO2-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고;
    R*는 독립적으로 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R'는 독립적으로 H, -CO2R", -CONR"R''', -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR"-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR"-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -시클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R"는 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내고;
    R'''는 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내고;
    R2는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이거나; 또는
    R2는 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5원 내지 7원, 바람직하게는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 R2는 -[CH2]s이고 R8은 부재하고;
    R3은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실아미노, 히드록실알카닐, 히드록실알케닐, 히드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 헤테로아릴, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, -S-아릴; -S-시클로알킬, -S-헤테로시클로알킬, 아랄킬, 할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐이고;
    R4는 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, O-아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;
    R6은 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알카닐옥시알카닐, 알카닐옥시알케닐, 알카닐옥시알키닐, 알케닐옥시알카닐, 알케닐옥시알케닐, 알케닐옥시알키닐, 알키닐옥시알카닐, 알키닐옥시알케닐, 알키닐옥시알키닐, 아실알카닐, (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐 아실, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디알케닐포스페이트 또는 디알키닐포스페이트이고;
    R7은 H, OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 -O-시클로알킬, -O-헤테로시클로알킬이고;
    R8은 수소, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐이고;
    E는 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 모노시클릭 및 비시클릭 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 고리는 본원에서 정의된 바와 같고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있고;
    Y는 수소, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 기 또는 융합된 비- 또는 트리시클릭 고리 시스템이며, 여기서 1개의 페닐 고리는 1개 또는 2개의 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 1개의 비시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 2개의 페닐 고리는 모노시클릭 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 상기 언급된 모든 기는 1개 이상의 치환기 R'로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    Y는
    Figure pct00029
    이며,
    여기서, R1, X, A, Z1, Z2, R8, R2, E 및 p는 본원에서 정의된 바와 같고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    s는 0 내지 2이고;
    t는 0 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 제2 제약 조성물 중의 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체에 대한 제1 제약 조성물 중의 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체의 중량비가 0.05 내지 20, 바람직하게는 0.1 내지 10, 보다 바람직하게는 0.2 내지 5, 보다 더 바람직하게는 2 내지 4, 가장 바람직하게는 2.3 내지 3.5인 키트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 제약 조성물 중의 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체의 함량이 약 2 내지 60 mg, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg인 키트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 제약 조성물 중의 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체의 함량이 약 5 내지 30 mg, 바람직하게는 약 10 내지 25 mg인 키트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제약 조성물의 각각의 유닛에 대하여 상기 제1 제약 조성물의 유닛 7개가 존재하는 키트.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 및 염증 장애의 치료 또는 예방을 위한 키트.
  7. 제5항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 이식편 거부반응, 전신성 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 루프스 신염 또는 다발성 경화증, 바람직하게는 류마티스 관절염인 키트.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 제1 제약 조성물이 1일 1회 투여되고 제2 제약 조성물이 주 1회 투여되는 것인 키트.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 두 제약 조성물이 모두 경구 투여되는 것인 키트.
  10. 치료 또는 예방이 부가적으로 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 환자에게 적용하는 것을 포함하는, 환자에서의 면역 및 염증 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체.
  11. 치료 또는 예방이 부가적으로 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 환자에게 적용하는 것을 포함하는, 환자에서의 면역 및 염증 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체의 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물이 1일 1회 투여되는 것인, 화합물 또는 용도.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체의 1일 투여량이 약 2 mg 내지 약 60 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 50 mg 범위인, 화합물 또는 용도.
  14. 제10항, 제12항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물이 주 1회 투여되는 것인, 화합물 또는 용도.
  15. 제14항에 있어서, 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체의 1주 투여량이 약 5 mg 내지 약 30 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 25 mg 범위인, 화합물 또는 용도.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학상 기능적 유도체, 또는 화학식 I의 입체이성질체, 또는 화학식 I의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물이 경구 투여되는 것인, 화합물 또는 용도.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물이 경구 투여되는 것인, 화합물 또는 용도.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염, 건선, 아토피 피부염, 이식편 거부반응, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루프스, 루프스 신염 또는 다발성 경화증인, 화합물 또는 용도.
  19. 제18항에 있어서, 장애가 다발성 경화증 또는 류마티스 관절염인 화합물 또는 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 간독성을 측정하는 분광광도 분석법에서 측정된 간 효소 수준 (예를 들면, ALAT)이 상응하는 용량의 단독의 메토트렉세이트를 투여하였을 때 분광광도 분석법에서 측정된 간 효소 수준 (예를 들면, ALAT)에 비해 20% 이상 감소하며, 여기서 분광광도 분석법은 하기 파라미터를 포함하는 것인, 키트, 화합물 또는 용도:
    분광광도계가 사용되고, 간 효소 수준이 측정되는 샘플은 혈청이고, 샘플 부피는 15 μl이고, 시약은 ALT 시약이고, 시약 부피는 115 μl이고, 배양 시간은 90초이고, 측정 시간은 120초이고, 결과는 U/L로 정량화되고, 340 nm의 파장에서 측정함.
KR1020117012758A 2008-11-07 2009-11-06 자가면역 질환의 치료를 위한 ｄｈｏｄｈ 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 조합 요법 KR20110093841A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08168668 2008-11-07
EP08168668.5 2008-11-07
EP09162716.6 2009-06-15
EP09162716 2009-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110093841A true KR20110093841A (ko) 2011-08-18

Family

ID=41571142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117012758A KR20110093841A (ko) 2008-11-07 2009-11-06 자가면역 질환의 치료를 위한 ｄｈｏｄｈ 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 조합 요법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20120028985A1 (ko)
EP (1) EP2362771A1 (ko)
JP (1) JP2012508205A (ko)
KR (1) KR20110093841A (ko)
CN (1) CN102271674A (ko)
AU (1) AU2009313053A1 (ko)
BR (1) BRPI0921258A2 (ko)
CA (1) CA2742910A1 (ko)
EA (1) EA201100605A1 (ko)
IL (1) IL212713A0 (ko)
MX (1) MX2011004870A (ko)
WO (1) WO2010052027A1 (ko)
ZA (1) ZA201103337B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8686048B2 (en) * 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
UA108760C2 (uk) * 2010-07-01 2015-06-10 Кальцієві солі сполуки як протизапальні, імуномодулюючі та антипроліферативні засоби
CN109620830A (zh) 2011-05-16 2019-04-16 建新公司 使用甲氨蝶呤诱导免疫耐受性
US10040804B2 (en) 2016-12-21 2018-08-07 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
AU2022253683A1 (en) 2021-04-09 2023-10-26 Immunic Ag Deuterated dhodh inhibitors
AR128080A1 (es) 2021-12-23 2024-03-20 Immunic Ag Inhibidores de dhodh que contienen un bioisóstero de ácido carboxílico

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000224A (es) * 2001-07-10 2005-07-25 4Sc Ag Novedosos compuestos como agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiproliferativos.
WO2004056746A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP1541198A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-15 4Sc Ag Cycloalkyl compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004056797A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
ES2319596B1 (es) * 2006-12-22 2010-02-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de los acidos amino-nicotinico y amino-isonicotinico.
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
EP2135610A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Laboratorios Almirall, S.A. Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate

Also Published As

Publication number Publication date
IL212713A0 (en) 2011-07-31
US20120028985A1 (en) 2012-02-02
MX2011004870A (es) 2011-09-06
ZA201103337B (en) 2012-01-25
CA2742910A1 (en) 2010-05-14
AU2009313053A1 (en) 2010-05-14
EP2362771A1 (en) 2011-09-07
WO2010052027A1 (en) 2010-05-14
JP2012508205A (ja) 2012-04-05
EA201100605A1 (ru) 2012-02-28
CN102271674A (zh) 2011-12-07
BRPI0921258A2 (pt) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5171556B2 (ja) 運動障害治療剤
JP4842247B2 (ja) マロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤を用いた代謝性疾患の治療法
KR20110093841A (ko) 자가면역 질환의 치료를 위한 ｄｈｏｄｈ 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 조합 요법
TW201414471A (zh) 新穎用途
CN111333648B (zh) 8-取代的芳香环乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途
JP2012131829A (ja) そう痒状態の処置のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニストの使用
TW201912153A (zh) 用於治療ｂ型肝炎的化合物、醫藥組合物及方法
KR20190108141A (ko) 조합 치료요법용 약학 조성물
JP2002526408A (ja) 疼痛および不安の処置のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト
JP2007501232A (ja) マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用な複素環式化合物
JP4648317B2 (ja) マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なピペリジン化合物
BR112021000938A2 (pt) composto sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica e processo para a síntese do dito composto
ITMI20130647A1 (it) Composti con attività inibente sulle sirtuine
ES2268127T3 (es) Derivados de benzazol para el tratamiento de esclerodermia.
JP2023546295A (ja) がん、アルツハイマー病、ヘモクロマトーシスおよび他の障害を治療するための金属酵素阻害剤
JP2021530488A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬としてのアルコキシピラゾール
KR20040083416A (ko) 지양제
US10894038B2 (en) Indolizine derivatives, composition and methods of use
RU2212237C2 (ru) Средство для лечения нейрогенного воспаления
JP2009500414A (ja) 有機化合物の組み合わせ
JP5559696B2 (ja) 糖尿病性腎症の治療剤
US20090131443A1 (en) Method for prevention and/or treatment of rheumatoid arthritis
EA042973B1 (ru) Алкоксипиразолы в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы
JP2007512267A (ja) 高尿酸血症の治療のためのペンタジエン酸誘導体の使用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid