ITMI20130647A1 - Composti con attività inibente sulle sirtuine - Google Patents

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ITMI20130647A1
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3alkyl
pyridine
benzamido
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methyl
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IT000647A
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Inga Bauer
Santina Bruzzone
Rio Alberto Del
Claudio Franceschi
Alessia Grozio
Alessio Nencioni
Marco Daniele Parenti
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Univ Bologna Alma Mater
Univ Degli Studi Genova
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Description

DESCRIZIONE
Il lavoro che ha condotto a questa invenzione ha ricevuto finanziamenti dal Settimo Programma Quadro dell'Unione Europea (FP7 2007-2013) sotto il grant agreement N° 256986.
Campo di applicazione
La presente invenzione si riferisce al settore tecnico industria farmaceutica e riguarda in particolare composti con attività inibente sulle sirtuine, utili nel trattamento di diverse patologie, quali ad esempio patologie metaboliche, infiammatorie e tumorali.
Arte nota
Le sirtuine sono enzimi NAD<+>-dipendenti, che svolgono un ruolo nell'invecchiamento, nel metabolismo, nel comportamento nutrizionale, nel cancro e infiammazione . A causa della loro ampia implicazione nella fisiopatologia di malattie altamente prevalenti, le sirtuine rappresentano un interessante target terapeutico<2>.
Sono note sette sirtuine (SIRT1-7) e sono stati descritti attivatori di SIRT1 con un ruolo potenzialmente positivo nella regolazione del metabolismo e nell' allungamento della durata di vita in salute ("healthspan"), sebbene la loro modalità d'azione sia ancora dibattuta<2>. Sono stati riportati anche inibitori di SIRT1, SIRT2 e SIRT5<3>.
SIRT6 è implicata nella stabilità genomica e la sua carenza è stata associata allo sviluppo di una sindrome progeroide nel topo<4>. SIRT6 promuove la riparazione del DNA mediante diversi meccanismi che comprendono la deacetilazione dell'istone H3 lisina 9 (H3K9) nella cromatina telomerica con conseguente associazione di WRN e mantenimento telomerico<5>, la stabilizzazione della proteinchinasi DNA-dipendente (DNA-PK) sulla cromatina<6>nonché la mono-ADP-ribosilazione della poli(ADP-ribosio)polimerasi 1 (PARP1) e la conseguente promozione della sua attività<7>.
Oltre a questo ruolo nella riparazione del DNA, SIRT6 regola la captazione del glucosio in virtù della sua capacità di co-reprimere il fattore di trascrizione Hifla, un regolatore critico delle risposte allo stress<8>. Le cellule con carenza di SIRT6 presentano un'attività Hifla incrementata, un aumento della captazione di glucosio e della glicolisi e una riduzione della respirazione mitocondriale.
In linea con questi riscontri, topi con carenza di SIRT6 sviluppano ipoglicemia e presentano un marcato incremento della captazione di glucosio nel tessuto muscolare e nel tessuto adiposo bruno<4>’<8>.
Infine, SIRT6 svolge un ruolo nell' infiammazione, come dimostrato dai difetti immunologici di topi SI RT6- deficienti<4>e dalla capacità di promuovere l’espressione di TNFa, IFN-γ<10>e IL8<11>in risposta a stimoli attivatori. L'attività immunogenica di SIRT6 riflette, almeno in parte, la sua propensione ad aumentare i livelli di ADP-ribosio intracellulare in virtù della sua attività enzimatica<12>. A sua volta, l'ADP-ribosio derivato dalla SIRT6 sembra promuovere le risposte al Ca<2+>, la trascrizione dei geni delle citochine (attraverso il fattore di trascrizione NFAT) e la motilità cellulare.
L'inibizione di SIRT6 appare dunque costituire una strategia percorribile per il trattamento del cancro (quale mezzo per sensibilizzare le cellule cancerose agli agenti antitumorali e alla radioterapia e per ridurre Γ infiammazione associata al cancro)<4>·<6>·<12>, di disturbi metabolici (in virtù della sua capacità di aumentare la captazione tissutale di glucosio) e dell' infiammazione. Tuttavia finora non sono stati descritti inibitori specifici di SIRT6 laddove la disponibilità di inibitori di SIRT6 selettivi potrebbe portare all 'ottenimento di agenti terapeutici con ampia possibilità di applicazione<13>.
La domanda di brevetto WO 2008/ 138943 si riferisce ad un inibitore di sirtuine diverso dalla suramina per l'utilizzo nella riduzione di TNF-alfa e/o nella riduzione deH'infiammazione locale o sistemica in un soggetto e/o nel trattamento di patologie mediate da TNF-alfa. L'inibitore in questione è scelto tra sirtinolo, m-sirtinolo, p-sirtinolo, splitomicina, deidrosplitomicina, cambinolo e diidrocumarina.
La domanda di brevetto WO 2011/038110 riguarda l'uso di un inibitore di SIRT6 per ridurre o inibire l'iperglicemia o l'obesità in un soggetto. Tra gli inibitori di SIRT6 si citano anticorpi anti-SIRT6, molecole di RNA interferenti e acidi nucleici anti-senso.
Sommario dell' invenzione
Il problema alla base della presente invenzione è stato quello di mettere a disposizione composti provvisti di attività inibente nei confronti delle sirtuine, in particolare, anche se non esclusivamente, di SIRT6, per l'utilizzo nelTinduzione della captazione tissutale del glucosio (e quindi per ottenere una riduzione dei livelli di glicemia) e/o nella riduzione della produzione di TNF-alfa e di altre citochine proinfiammatorie, chemiotattiche, o pro-angiogeniche (come IFN-γ e IL8) e/o nell’interferire con la riparazione del DNA in cellule tumorali, così da poter essere utilizzati come agenti terapeutici nel trattamento di patologie legate al diabete di tipo I o II e/o di patologie infiammatorie e/o di patologie neoplastiche.
Un tale problema è stato risolto secondo l'invenzione dalla messa a disposizione di un composto di formula (I)
in cui:
Z, J = indipendentemente CH, N;
R<1>= H, COOH, COOCi-3alchile, alogeno, NH-CO-C1-3alchile, OH, OCisalchile, OCOCi-3alchile, SH, SCi_3alchile, CF3, N02;NR<4>R<3>;
R2 = H, OH, OCi-salchile, COOH, COO-C calchile, OCOCi-3alchile, SH, SCi-3alchile, CF3,NO2, NH-CO-C1-3aichile, alogeno, NR<4>R<3>;
R<3>= H, C1-3alchile; OCi-3alchile COOH, COO-Ci-3alchile, CF3, N02, OCOCi-3alchile, SH, SCi-3alchile, NH-CO-Ci-3alchile, OH, NR<4>R<5>;
R<4>, R<5>= indipendentemente H, Ci-3alchile;
O-, -(CH2) S-, -0-(CH2) S-(CH2) (CH2)m-0 (CH2)m-,-NH-CO; -S02-NH; -NH-S02, -CO-NH, -NH-C=NH, -C0-CH2-0, CO-NH-(CH2)n, dove n = 1-3 e m = 1 o 2,
3-piridincarbossammide, 3-piridinilmetile, 3-piridile, 2-tienile, 2 -furile, in cui
R<7>= H, 3-piridilossi, -NH-CO-Ci-salchile, ciclopropanammido, furan-2-ammido,
R<8>= H, Ci-3alchile, alogeno, furan-2-ammido, -NH-CO- Ci-salchile, -COOH, tienil - 2 - ammido ,
R<9>= H, alogeno, Ci calchile;
RIO = 3-pindinile, Ci-3alchilfenile, -CH2-NH-CO-R<11>,
R<11>= 3-piridinile, 2-piridinile, difenilmetile, 2-tienile, 2-propile, 2 -furile, 2 - (3 -metil) -pirazile , terbutossile ,
o un suo enantiomero, diastereoisomero e sale farmaceuticamente accettabile, per l'uso come medicamento.
Un gruppo di composti preferiti secondo la presente invenzione sono quelli aventi formula:
in cui:
R<1>= H, COOH, OH, Cl, NOa
R<2>= H, COOH, OH; -NH-CO-CHs, Cl
R<3>= H, COOH, CH3;
G = SO2-NH, NH-CO; NH-C=NH, -CO-, -CH2-S-CH2-
m cui:
R<7>= H, Ci-3alchile, Cl, furan-2-ammido, -NH-CO-CH3, -NH-CO-C2H5, COOH, CH3,tienil-2-ammido; ciclopropanammido,
R8 = H, CH3, Cl, furan-2-ammido, -NH-CO-CHs, -NH-CO-C2H5,-COOH, tienil-2-ammido,
R<9>= H, Cl, CH3.
Un altro gruppo di composti preferiti secondo la presente invenzione presenta formula:
in cui
R<10>= 2-pirazinile, Ci-3alchilfenile, -CH2-NH-CO-R<11>,
R<11>= 3-piridinile, 2-piridinile, difenilmetile, 2-tienile, 2-propile, 2-furile, 2-(3-metil)-pirazile, terbutossile.
In maniera ulteriormente preferita, i composti di formula (II) comprendono i seguenti composti:
1) acido 5-[3-(furan-2-ammido)benzammido]-2~ idrossibenzoico;
2) acido 2-idrossi-5-[3~( 1,1, 3-triosso- 1λ<6>,2-tiazolidin-2-il)benzammido]benzoico;
3) acido 2-idrossi-5-[4~( 1,1, 3-triosso- 1λ<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido] benzoico ;
4) acido 5-(4-cicìopropanammidobenzammido)-2-idrossibenzoico;
5) acido 5-[4-(furan~2-ammido)benzammido]-2 idrossibenzoico;
6) acido 2-idrossi-4-[3-( 1,1, 3-triosso- 1λ<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido] benzoico ;
7) acido 4-]3-(furan-2-ammido) benzammido] -2-idrossibenzoico;
8) acido 2-idrossi-4-(4-propanammidobenzammido)benzoico;
9) acido 2-idrossi-4-[4-( 1,1, 3-triosso- 1λ<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido ] benzoico ;
10) acido 4~[4-{l,3-diosso-2,3-diidro-lH-isoindol-2-il) benzammido]-2-idrossibenzoico ;
11) acido 4-[4-(furan-2-ammido)benzammido]-2-idrossibenzoico ;
12) acido 2-[4-(l,3-diosso-2,3-diidro-lH-isoindol-2-il)benzammido]-5-idrossibenzoico;
13) acido 3-[3-( 1,1, 3-triosso- 1λ<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido] benzoico ;
14) acido 3-[3-(tiofen-2~amido)benzammido]benzoico;
15) acido 3-[3-(2-etilbutanammido)benzammido]benzoico; 16) acido 5-[3-(2,5-diossopirrolidin-l-il)benzammido]benzen-1 ,3-dicarbossilico;
17) acido 3-[3-(furan-2-ammido)benzammido]-2-metilbenzoico;
18) acido 3-[3-(furan~2-ammido)benzammido]-4-metilbenzoico;
19) acido 2-idrossi-4-metil-5-{[4-({[ossolan-2-iìmetil j carbammil}ammino) fenil] so lfammil}be nzoico ;
20) 4-(2-ossopirrolidin-l-il)-N-[4-(piridin-3-ilossi)fenil]benzen-1 -solfonammide;
21) N-(4-{[4-(piridin-3-ilossi)fenil]solfammil}fenil)acetammide; 22) N-[4-(piridin-3-ilossi)fenil]benzensolfonammide;
23) 4-[2,5-diosso-3-[(N-fenilcarbammimmidil)solfanil]pirrolidin-l-il]benzoato;
24) 2-(4-fluorofenil)-2-ossoetil 2-(l,3-dimetil-2,6-diosso-2,3,6,7-tetraidro-lH-purin-7-il)acetato.
Preferibilmente i composti di formula (III) comprendono i seguenti composti:
25) 2-[3-(piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il]pyrazina;
26) N-{[3-(piridin-3-iì)-lH-l,2,4-triazol-5-il]metil}piridin-2-carbossammide;
27) N-{[3-(piridin-3-il)-lH-l,2,4~triazol-5-il]metil}piridin-3-carbossammide ;
28) 2-(4-fenilfenil)-N-{[3-(piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il] metil}ace tammide ;
29) N-{[3-(piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il]metil}tiofen-2-carbossammide;
30) 2 -metil- N -{[3- (piridin-3 -il) - 1 H- 1 , 2 ,4 -triazol- 5 -il] metiljpropanammide ;
31) N-{[3 - (piridin-3 -il) - 1 H - 1 , 2 ,4 -triazol- 5-il j metil}furan-2 -carbossammide;
32) 5-metil-N-{[3-(piridin-3-il)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-il] metil}pirazin- 2 -carbossammide ;
33) terz-butil N-{[3-(piridin~3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il] me til}carbammato .
Altri composti preferiti secondo la presente invenzione sono i seguenti:
34) N-{5H,6H,7H-pirrolo[2,l-c][l,2,4]triazol-3-ilmetil}pirazin-2 - carbossammide ;
35) N - [2 - (piridin - 3 - ilformammido) e til] pirazin -2 -carbossammide;
36) N- (piridin-3 -ilmetil) pirazin- 2 - carbo s sammide ;
37) N-[l-[3-(piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il]etil]pirazin-2-carbossammide;
38) N-{[3-(piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il]metil}piridin-3-carbo ssammide .
I composti di formula (I), (II) e (III) sopra menzionati possono essere utilizzati come inibitori di una o più sirtuine, e in particolare di SIRT6, per aumentare la captazione tissutale del glucosio in un soggetto.
Secondo un aspetto della presente invenzione, tali composti possono essere utilizzati nel trattamento di:
diabete mellito di tipo I e di tipo II e delle relative complicanze, quali coma chetoacidosico, stato iperglicemico iperosmolare, aterosclerosi, malattia cardiaca ischemica (angina e infarto miocardico), ictus, vasculopatia periferica, retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, neuropatia diabetica e piede diabetico.
Secondo un altro aspetto della presente invenzione, i composti di formula (I), (II) e (III) possono essere utilizzati come inibitori di una o più sirtuine, e in particolare di SIRT6, per ridurre la produzione di TNF~ alfa e di altre citochine prò-infiammatorie, chemiotattiche, o proangiogeniche (come IFN-γ e IL8) in un soggetto e/o ridurre l'infiammazione locale o sistemica in un soggetto e/o trattare una patologia mediata da TNF-alfa o da altre citochine pro-infiammatorie, chemiotattiche, o pro-angiogeniche (come IFN-γ e IL8) in un soggetto che presenti una produzione di citochine locale o sistemica eccessiva o deregolata.
Di conseguenza tali composti trovano applicazione nel trattamento di malattie infiammatorie comprendenti artrite reumatoide, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematosus sistemico, vasculite, sindrome di Goodpasture, scleroderma, aterosclerosi, malattia del trapianto verso l'ospite (GVHD), rigetto di trapianto d'organo, infarto del miocardio, ictus, danno da riperfusione dopo rivascolarizzazione nel cuore e in altri organi.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, i composti di formula (I), (II) e (III) sono utilizzati come inibitori di una o più sirtuine, e in particolare di SIRT6, per interferire con la riparazione del DNA in cellule tumorali e quindi esercitare un effetto antitumorale e sensibilizzare dette cellule ad agenti antineoplastici e alla radioterapia.
Di conseguenza tali composti trovano applicazione nel trattamento di malattie neoplastiche comprendenti cancro pancreatico, cancro mammario, cancro colorettale, cancro prò statico, cancro ovarico, melanoma, cancro polmonare, cancro esofageo, epatocarcinoma, linfomi, leucemie, mieloma, sarcomi, cachessia neoplastica.
In un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica contenente una quantità terapeuticamente efficace di almeno un composto di formula (I), (II) o (III) o di un suo enantiomero, diastereoisomero o sale farmaceuticamente accettabile, come sopra definito e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili sono quelli formati con acidi organici quali ossalico, tartarico, maleico, succinico e citrico e con acidi inorganici quali nitrico, cloridrico, solforico e fosforico.
I composti secondo l’invenzione che hanno uno o più atomi di carbonio asimmetrici possono esistere come enantiomeri puri, come diastereoisomeri puri, come miscele racemiche di enantiomeri, racemati e miscele di racemati.
I composti e le composizioni secondo l’invenzione possono essere somministrati con qualunque sistema di rilascio disponibile ed efficace, comprese, in maniera non limitativa, le vie orale, buccale, parenterale, inalatoria, l’applicazione topica, per iniezione, per via transdermica o rettale (ad es. mediante suppositori) in formulazioni di unità di dosaggio contenenti convenzionali supporti farmaceuticamente accettabili e non tossici, adiuvanti e veicolanti. La somminstrazione per via parenterale comprende l’iniezione sottocutanea, endovenosa, intramuscolare, intrastemale o tecniche di infusione.
Le forme di dosaggio solide per la somministrazione per via orale comprendono ad esempio capsule, compresse, polveri, granuli e gel. In tali forme di dosaggio solide il composto attivo può essere miscelato con almeno un diluente inerte come ad esempio saccarosio, lattosio o amido. Normalmente queste forme di dosaggio comprendono anche sostanze addizionali diverse dai diluenti inerti, come ad esempio agenti lubrificanti tipo il magnesio stearato.
Le preparazioni iniettabili, ad esempio soluzioni o sospensioni acquose o oleose, sterili iniettabili possono essere formulate secondo la tecnica nota e utilizzando eventualmente appropriati agenti disperdenti, bagnanti e/o sospendenti.
Le preparazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere prodotte mediante l’utilizzo delle tecniche farmaceutiche convenzionali, come descritte nelle varie farmacopee o in manuali del settore come ad esempio “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”, Mack Publishing, New York, 18th Ed., 1990.
Il dosaggio medio giornaliero dei composti secondo la presente invenzione dipende da molti fattori, quali ad esempio la gravità della malattia e le condizioni del paziente (età, peso, sesso): La dose può variare generalmente da 1 mg a 1500 mg di composto secondo l’invenzione al giorno, eventualmente suddivisi in più somministrazioni.
Infine, in un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un metodo per ridurre la produzione di TNF-alfa e di altre citochine proinfiammatorie, chemiotattiche, o pro-angiogeniche in cellule in vitro, comprendente la fase di esporre le cellule a un composto come sopra definito, un metodo per aumentare la captazione di glucosio in cellule in vitro, comprendente la fase di esporre le cellule a un suddetto composto, così come un metodo per aumentare l’effetto antiproliferativo e citotossico di farmaci antineoplastici e di radiazioni ionizzanti in vitro, comprendente la fase di esporre le cellule tumorali a un suddetto composto.
Con i composti secondo la presente invenzione possono essere preparate formulazioni farmaceutiche per il trattamento di diverse condizioni patologiche mediate da sirtuine e in particolare da SIRT6. Alcune di queste malattie, come il diabete mellito di tipo II, le malattie neoplastiche e quelle infiammatorie hanno un fortissimo impatto epidemiologico e pertanto le formulazioni farmaceutiche contenenti i composti secondo la presente invenzione sono suscettibili di vasto impiego in diversi settori della terapia medica, con i vantaggi tecnici, economici e produttivi legati al fatto di essere basate su molecole organiche a basso peso molecolare e stabili.
Le formulazioni possono inoltre comprendere anche altri principi attivi o possono essere utilizzate in combinazione con altre formulazioni contenenti altri principi attivi, quali ad esempio antiinfìammatori, ipoglicemizzanti, chemioterapici, oppure la radioterapia.
Descrizione dettagliata
I composti di formula (I) sopra descritti possono essere preparati con metodi noti in letteratura.
In particolare, ì composti di formula (I) in cui G è un gruppo ammidico o solfonammidico possono essere preparati con i metodi illustrati nella domanda di brevetto WO 2005/ 1 15374.
I composti di formula (III) possono essere preparati con il metodo descritto nella domanda di brevetto WO 2011/ 156632.
I composti di formula (II) nei quali è presente un gruppo ftalimmidico possono essere preparati secondo il metodo descritto in Duncanson P. et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 2012, 10, 4266 "A novel approach to isoindolo[2,l-a]indol-6-ones".
Altre fonti di letteratura che descrivono metodi utili per la preparazione dei composti secondo la presente invenzione sono i seguenti:
Sortino M. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (2008), 560-568, "N-phenyl and N-phenylalkyl-maleimides acting against Candida spp.: Time-to-kill, stability, interaction with maleamic acids";
Anand P., Singh B., Bioorganic & Medicina! Chemistry 20 (2012), 521-530, "Synthesis and evaluation of novel 4-[(3H,3aH,6aH)-3-phenyl)-4,6-dioxo-2-phenyldihydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol-5(3H,6H,6aH)-yl]benzoic acid derivatives as potent acetycholinesterase inhibitors and anti-amnestic agents".
I composti preferiti più sopra menzionati sono disponibili in commercio dalle seguenti fonti:
Con il termine "soggetto" ci si riferisce, nella presente domanda, ad animali, preferibilmente mammiferi e in maniera particolarmente preferita a individui umani.
Con il termine "trattare" o "trattamento" si intende sia un trattamento terapeutico sia un trattamento preventivo, profilattico, così come ad un trattamento che consegue un prolungamento della sopravvivenza rispetto a quello atteso in assenza di trattamento.
L'espressione "quantità terapeuticamente efficace" si riferisce ad una quantità in grado di determinare una risposta biologica o terapeutica in un tessuto o sistema animale o umano ricercata da un ricercatore, medico o veterinario e che, in particolare, possa prevenire o alleviare almeno un sintomo locale o sistemico della malattia trattata.
L’attività dei composti secondo la presente invenzione è stata valutata mediante una serie di test biologici e in particolare quelli riassunti qui di seguito.
Test di inibizione delle sirtuine
L'attività in vitro dei composti secondo la presente invenzione in termini di inibizione delle sirtuine è stata determinata utilizzando kit commerciali per SIRT6, SIRT1 e SIRT2 disponibili dalla ditta Cayman, Ann Arbor, USA, seguendo le istruzioni del produttore.
Sono stati determinati i valori di IC50 utilizzando i saggi in kit commerciali. Tutti i composti sono stati solubilizzati a concentrazione 50 mM in DMSO. Le concentrazioni dei composti nelle misurazioni per la determinazione della IC50 erano nell'intervallo da 8 μΜ a 5 mM. I valori di IC50 sono stati determinati dalle curve di regressione non lineari logaritmiche mediante GraphPad Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA - USA). Sono state eseguite tre misurazioni indipendenti di IC50 per ciascun composto.
Analisi Western Blot.
Cellule di adeno carcinoma pancreatico BxPC3 sono state incubate per 18 ore con i vari composti (concentrazione finale 100 μΜ). Le cellule sono state lisate in tampone di lisi (Tris-HCL 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, NP40 1% e cocktail di inibitori di proteasi) e 30 pg di proteine sono state caricate su gel di poliacrilammide al 15% e separate mediante SDS-PAGE. Le proteine sono state trasferite su membrane di nitrocellulosa e incubate con Γ anticorpo primario specifico contro la H3K9 acetilata (Sigma, Milano) e con l’anticorpo contro l'actina (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, USA). In seguito a incubazione con gli appropriati anticorpi secondari e alla rilevazione ECL (GE Healthcare, Milano), è stata misurata l'intensità della banda con il sistema di imaging ChemiDoc (BioRad) e il livello di acetilazione H3K9 è stato normalizzato all’actina.
Effetti sul TNF-alfa
Cellule BxPC-3 sovraesprimenti SIRT6 (Bauer I. et al., J. Biol. Chem. 2012 Oct 18) (3 x IO<5>cellule /pozzetto) sono state seminate in piastre a 6 pozzetti e lasciate aderire per 24 ore prima di essere incubate per 18 ore con i vari composti (concentrazione finale 100 μΜ). Successivamente, per indurre l'espressione di citochine, le cellule sono state stimolate per 48 ore con 25 ng/ml di forbolo miristilato acetato (PMA; Sigma Aldrich). Successivamente i surnatanti sono stati raccolti e saggiati per IL8 e TNF utilizzando kit ELISA disponibili in commercio DuoSet® (R&D Systems, Minneapolis, USA). La concentrazione nei surnatanti è stata normalizzata alla densità cellulare misurata con sulforodamina B.
Esperimenti di captazione del glucosio
1 x IO<5>cellule BxPC-3 ingegnerizzate per esprimere il vettore pRETROSUPER (pRS) o un shRNA specifico per SIRT6 (sh2 SIRT6) (Bauer I, et al. J Biol Chem. 2012 Oct 18.) sono state piastrate in ogni pozzetto di una piastra a 12 pozzetti in 500 μί di mezzo di coltura standard. 72 ore dopo le cellule sono state incubate (o non incubate) in presenza dei composti ad una concentrazione di 200 μΜ per 18 h. Le cellule sono state poi lavate una volta con 1 mi di tampone PBS ed è stato misurato il trasporto di glucosio mediante aggiunta di D-glucosio/[<14>C]-2-deossi-D~glucosio 0.5 mM (0.2 pCi/ pozzetto) in tampone KRH per 5 min a 37°C. La captazione (uptake) di glucosio è stata arrestata eliminando immediatamente la miscela di marcatura e lavando le cellule 3 volte con KRH ghiacciato. Le cellule sono state poi lisate con sodio dodecilsolfato (SDS) 0.1% e un'aliquota di ciascun Usato è stata utilizzata per il conteggio in scintillazione in un Beta-Counter LS 6500 (Beckman~Coulter,CA). La captazione aspecifica in presenza di citocalasina B 20 μΜ e floretina 200 μΜ è stata sottratta a ciascun valore sperimentale.
Saggio di autoADP-ribosilazione di SIRT6
Le reazioni sono state eseguite in un volume totale di 10 μΐ, contenenti 20 μg di SIRT6 ricombinante (prodotta seguendo protocolli pubblicati<13>) in 50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 10 mM ditiotreitolo, e 0.4 pCi [<3>H]NAD (40 Ci mmol-1; Perkin Elmer, Boston, MA), in presenza o assenza dei diversi composti (200 μΜ, concentrazione finale) o di nicotinammide (100 mM, concentrazione finale) per 45 min a 22°C. AUa fine deirincubazione, i campioni sono stati filtrati su una membrana di nitrocellulosa (Bio-Rad), i filtri sono stati lavati due volte con 3 mi di tampone di lavaggio (50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl) e poi asciugati e la radioattivita’ e’ stata misurata in 3.0 mi Ultima-Gold con un β-counter Packard.
La seguente tabella riassume i dati sperimentali ottenuti sottoponendo alcuni composti secondo la presente invenzione ai test sopra illustrati.
* = percentuale di inibizione di SIRT6 ≥ 10% e < 30%;
** - percentuale di inibizione di SIRT6 > 30% e < 70% *** = percentuale di inibizione di SIRT6 ≥ 70%.
I dati sopra riportati dimostrano che i composti secondo la presente invenzione presentano attività inibitoria nei confronti delle sirtuine SIRT1, SIRT2 e SIRT6, con una buona selettività nei confronti di SIRT6, così come un'attività inibitoria nei confronti della produzione di TNF-alfa da parte di cellule BxPC3; una capacità di aumentare l’uptake di glucosio in cellule BxPC3; una (modesta) capacità di ridurre rautoADP-ribosilazione di SIRT6; e una capacità di ridurre la vitalità di cellule BxPC3 in presenza di una bassa concentrazione di gemcitabina (1 nM), che di per sé risulterebbe inattiva in assenza di inibitori di SIRT6 (% di inibizione della vitalità da parte di gemcitabina 1 nM da sola = 4%).
Riferimenti bibliografici:
1. Finkel, T.; Deng, C. X.; Mostoslavsky, R., Recent progress in thè biologi/ and physiology of sirtuins. Nature 2009, 460 (7255), 587-91.
2. Feldman, J. L.; Dittenhafer-Reed, K. E.; Denu, J. M.}Sirtuin Catalysis and Regulation. J Biol Chem 2012.
3. Bruzzone, S.; Parenti, M. D.; Grozio, A.; Ballestrero, A.; Bauer, L; Del Rio, A.; Nencioni, A., Rejuvenating sirtuins: thè rìse of a neiv family of cancer drug targets. Current pharmaceutical design 2012.
4. Mostoslavsky, R.; Chua, K. F.; Lombard, D. B.; Pang, W. W.; Fischer, M. R.; Gellon, L.; Liu, P.; Mostoslavsky, G.; Franco, S.; Murphy, M. M.; Mills, K. D.; Patel, P.; Hsu, J. T.; Hong, A. L.; Ford, E.; Cheng, H. L.; Kennedy, C.; Nunez, N.; Bronson, R.; Frendewey, D.; Auerbach, W.; Valenzuela, D.; Karow, M.; Hottiger, M. O.; Hursting, S.; Barrett, J. C.;
Guarente, L.; Mulligan, R.; Demple, B.; Yancopoulos, G. D.; Alt, F. W., Genomic instability and aging-like phenotype in thè absence of mammalian SIRT6. Celi 2006, 124 (2), 315-29.
5. Michishita, E.; McCord, R. A.; Berber, E.; Kioi, M.; Padilla-Nash, Η,; Damian, M.; Cheung, P.; Kusumoto, R.; Kawahara, T. L.; Barrett, J. C.; Chang, H. Y.; Bohr, V. A.; Ried, T.; Gozani, O.; Chua, K. F., SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature 2008, 452 (7186), 492-6.
6. McCord, R. A.; Michishita, E.; Hong, T.; Berber, E.; Boxer, L. D.; Kusumoto, R.; Guan, S.; Shi, X.; Gozani, O.; Burlingame, A. L.; Bohr, V. A.; Chua, K. F., SLRT6 stabilizes DNAdependent protein kinase at chromatin f òr DNA double-strand break repair. Aging (Albany
NY) 2009, 1 (1), 109-21.
7. Mao, Z.; Hine, C.; Tian, X.; Van Meter, M.; Au, M.; Vaidya, A.; Seluanov, A.; Gorbunova, V., SIRT6 promotes DNA repair under stress by activating PARP1. Science 2011, 332 (6036), 1443-6.
8. Zhong, L.; D'Urso, A.; Toiber, D.; Sebastian, C.; Henry, R. E.; Vadysirisack, D. D.; Guimaraes, A.; Marinelli, B.; Wikstrom, J. D.; Nir, T.; Clish, C. B.; Vaitheesvaran, B.; Iliopoulos, O.; Kurland, I.; Dor, Y.; Weissleder, R.; Shirihai, O. S.; Ellisen, L. W.; Espinosa, J. M.; Mostoslavsky, R., The histone deacetylase Sirt6 regulates glucose homeostasis via Hiflalpha. Celi 2010, 140 (2), 280-93.
9. Van Gool, F.; Galli, M.; Gueydan, C.; Kruys, V.; Prevot, P. P.; Bedalov, A.; Mostoslavsky, R.; Alt, F. W.; De Smedt, T.; Leo, O., Intracellular NAD levels regulate tumor necrosis factor protein synthesis in a sirtuin-dependent manner. Nat Med 2009, 15 (2), 206-10.
10. Bruzzone, S.; Fruscione, F.; Morando, S.; Ferrando, T.; Poggi, A.; Garuti, A.; D'Urso, A.; Selmo, M.; Benvenuto, F.; Cea, M.; Zoppoli, G.; Moran, E.; Soncini, D.; Ballestrero, A.; Sordat, B.; Patrone, F.; Mostoslavsky, R.; Uccelli, A.; Nencioni, A., Catastrophic NAD+ depletion in activated T lymphocytes through Nampt inhibition reduces demyelination and disability in EAE. PLoS One 2009, 4 (1 1), e7897.
11. Montecucco, F.; Bauer, I.; Braunersreuther, V.; Bruzzone, S.; Akhmedov, A.; Luscher, T. F.; Speer, T.; Poggi, A.; Mannino, E.; Pelli, G.; Galan, K.; Bertolotto, M.; Lenglet, S.; Garuti, A.; Montessuit, C.; Lerch, R.; Pellieux, C.; Vuilleumier, N.; Dallegri, F.; Mage, J.;
Sebastian, C.; Mostoslavsky, R.; Gayet-Ageron, A.; Patrone, F.; Mach, F.; Nencioni, A., Inhibition of Nicotinamide Phosphorìbosyltransferase Reduces Neutrophil-Mediated Injury in Myocardial Infarction. Antioxid Redox Signal 2012.
12. Bauer, I.; Grazio, A.; Lasiglie, D.; Basile, G.; Sturla, L.; Magnone, M.; Sociali, G.; Soncini, D.; Caffa, I.; Poggi, A.; Zoppoli, G.; Cea, M.; Feldmann, G.; Mostoslavsky, R.; Ballestrero, A.; Patrone, F.; Bruzzone, S.; Nencioni, A., The NAD+-dependent histone deacetylase SIRT6 promotes cytokine production and migration in pancreatic cancer cells by regulating Ca2+ responses. J Biol Chem 2012.
13. Pan, P. W.; Feldman, J. L.; Devries, M. K.; Dong, A.; Edwards, A. M.; Denu, J. M., Structure and biochemical functions of SIRT6. J Biol Chem 2011, 286 (16), 14575-87.

Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula generale (I)
    (I) m cui: Z, J = indipendentemente CH, N; Ri = H, COOH, COO-Ci-3alchile, , alogeno, NH-CO-Ci-3alchile , OH, OCisalchile, OCOCi-3alchile, SH, SCi-3alchile, CF3, N02,NR<4>R<5>; R<2>= H, OH, OC1-3alchile, COOH, COO-Ci-3alchile, OCOCi-3alchile, SH, SCi-3alchile, CF3,N02, NH-CO-Ci-3alchile, alogeno, NR<4>R<5>;
    R<3>= H, Ci-salchile, OCi-3alchile, COOH, COO-Ci-3alchile, CF3, N02, OCOC calchile, SH, SCi-3alchile, NH-CO-Ci-3alchile, OH, NR<4>R<5>; R<4>, R<5>= indipendentemente H, Ci-3alchile; G<«>-O-, -(CH2)n, -NH-, -CO-, -S-, -0-(CH2)m-, -S-(CH2)m-, -(CH2)m-0-, -(CH2)m-S-, -NH-CO; -SO2-NH; -NH-SO2, -CO-NH, -NH-C=NH, -CO-CH2-O, CO-NH-(CH2)n, dove n = l-3 e m = l o 2,
    3-piridincarbossammide, 3-piridinilmetile, 3-piridile, 2-tienile, 2 -furile, in cui R<7>= H, 3-piridilossi, -NH-CO-Ci-salchile, ciclopropanammido, furan-2-ammido,
    R<8>= H, Ci-3alchile, alogeno, furan-2-ammido, -NH-CO- Ci-salchile, -COOH, tienil-2-ammido,
    R<9>= H, alogeno, Ci-3alchile; R<10>= 3-piridinile, Ci-3alchilfenile, -CH2-NH-CO-R<11>,
    RII = 3-piridinile, 2-piridinile, difendine tile, 2-tienile, 2-propile, 2~furile, 2 - ( 3 -metil) -pirazile , terbuto ssile , o un suo enantiomero, diastereoisomero e sale farmaceuticamente accettabile, per l'uso come medicamento.
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, avente formula (II)
    in cui: R<1>= H, COOH, OH, , Cl, N02 R<2>- H, COOH, OH; -NH-CO-CH3, Cl,
    R<3>- H, COOH, CH3; G = SO2-NH, NH-CO; NH-C=NH, -CO, -CH2-S-CH2
    in cui: R<7>= H, Ci-3alchile, Cl, furan-2-ammido, -NH-CO-CH3, -NH-CO-C2H5, -COOH, CH3,tienil-2-ammido; ciclopropanammido,
    R<8>= H, CH3, Cl, furan-2-ammido, -NH-CO-CHs, -NH-CO-C2H5, -COOH, tienil-2 -ammido ,
    R<9>= H, Cl, CH3, o un suo enantiomero, diastereoisomero e sale farmaceuticamente accettabile, per l'uso come medicamento.
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 1, avente formula (III)
    m cui R<10>= 2-pirazinile, Ci-3alchilfenile, -CH2-NH-CO-R<11>,
    R<11>= 3-piridinile, 2-piridinile, difenilmetile, 2-tienile, 2-propile, 2-furile, 2-(3-metil)-pirazile, terbutossile, o un suo enantiomero, diastereoisomero e sale farmaceuticamente accettabile, per l'uso come medicamento.
  4. 4. Composto secondo la rivendicazione 2, avente formula: 1) acido 5-[3-(furan-2-ammido)benzammido]-2-idrossibenzoico; 2) acido 2-idrossi-5-[3-( 1, 1, 3-triosso-lA<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido] benzoico; 3} acido 2-idrossi-5-[4-( 1, 1 , 3-triosso- 1λ<6>,2-tiazolidin-2-il)benzammido]benzoico; 4) acido 5-(4~ciclopropanammidobenzammido)-2-idro ssibenzoico ; 5) acido 5-[4-(furan-2-ammido)benzammido]-2 idrossibenzoico; 6) acido 2-idrossi-4-[3-( 1,1, 3-triosso-lÀ<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido] benzoico ; 7) acido 4-[3-(furan-2-ammido)benzammido]-2-idrossibenzoico; 8) acido 2-idrossi-4-(4-propanammidobenzammido) benzoico ; 9) acido 2-idrossi-4-[4-(l>l,3-triosso-lA<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido] benzoico; 10) acido 4-[4-(l, 3-diosso-2,3-diidro-lH-isoindol-2-il) benzammido] -2-idrossibenzoico ; 11) acido 4-[4-(furan-2-ammido)benzammido]-2-idrossibenzoico; 12) acido 2-[4-(l,3-diosso-2,3-diidro-lH-isoindol-2-il)benzammido]-5-idrossibenzoico; 13) acido 3-[3-( 1,173-txiosso-lÀ<6>,2-tiazolidin-2-il) benzammido]benzoico ; 14) acido 3-[3-(tiofen-2-amido)benzammido]benzoico; 15) acido 3-[3-(2-etilbutanammido)benzammido]benzoico; 16) acido 5-[3-(2,5-diossopirrolidin-l-il)benzammido]benzen-1 ,3-dicarbossilico; 17) acido 3-[3-(furan-2-ammido)benzammido]-2-metilbenzoico; 18) acido 3-[3-(furan-2-ammido)benzammido]-4-metilbenzoico; 19) acido 2-idrossi-4-metil-5-{[4-({[ossolan-2-iimetil]carbammil}ammino)fenil]solfammil}benzoico; 20) 4-(2-ossopirrolidin-l-il)-N-[4-(piridin-3-ilossi)fenil]benzen-1 - solfonammide ; 21) N-(4-{[4-(piridin-3-ilossi)fenil]solfammil}fenìl)acetammide; 22) N-[4-(piridin-3-ilossi)fenil]benzensolfonammide; 23) 4-[-2,5-diosso-3-t(N-fenilcarbammimmidil) solfanil] pirrolidin- 1 -iljbenzoato ; 24) 2-(4~fluorofenil)-2-ossoetil 2-(l,3-dimetil-2,6-diosso~ 2 ,3 ,6,7-tetraidro- 1 H-purin-7 -il)acetato; o un suo enantiomero, diastereoisomero e sale farmaceuticamente accettabile, per l'uso come medicamento. 5. Composto secondo la rivendicazione 3, avente formula: 25) 2-[3-(piridin~3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il]pyrazina; 26) N-{[3-(piridin-3-il)- 1 H- 1 ,2 ,4-triazol-5-il]metil}piridin-2-carbossammide; 27) N-{[3-{piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il]metil}piridin-3-carbo ssammide ; 28) 2-(4-fenilfenil)-N~{[3-{piridin-3-il)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-il]metil}acetammide; 29) N-{[3-{piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il]metil}tiofen-2-carbossammide; 30) 2-metil-N-{[3-(piridin-3-il)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-il] metil}propanammide ; 31) N-{[3-(piridin-3-il)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-il]metil}furan-2 carbossammide; 32) 5-metil-N-{[3-(piridin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5-il] metil}pirazin- 2-carbo ssammide ; 33) terz-butil N-{[3-(piridin-3-il)-lH~l,2,4-triazol-5-il]metil}carbammato; o un suo enantiomero, diastereoisomero e sale farmaceuticamente accettabile, per l'uso come medicamento.
  5. 5. Composto secondo la rivendicazione 1, avente formula: 34) N-{5H,6H,7H-pirrolo[2,l-c][l,2,4]triazol-3-ilmetil}pirazin-2-carbossammide; 35) N- [2 - (piridin-3 -ilformammido) etil] pirazin- 2 -carbossammide; 36) N-(piridin-3-ilmetil)pirazin-2-carbossammide; 37) N-[-l-[3 - (piridin- 3-il) - 1 H- 1 , 2 ,4 -triazol- 5 -iljetil] pirazin- 2 -carbossammide; 38) N-{[3-(piridin-3-il) - 1 H- 1 ,2 ,4-triazol-5-il]metil}piridin-3-carbossammide.
  6. 6. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, per l'uso come inibitore di una o più sirtuine per aumentare la captazione tissutale del glucosio in un soggetto.
  7. 7. Composto secondo la rivendicazione 6, in cui detto composto inibisce la sirtuina SIRT6.
  8. 8. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 6 e 7, per l'uso nel trattamento di: diabete mellito di tipo I e di tipo II e delle relative complicanze, quali coma chetoacidosico, stato iperglicemico iperosmolare, aterosclerosi, malattia cardiaca ischemica (angina e infarto miocardico), ictus, vasculopatia perfierica, retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, neuropatia diabetica, piede diabetico.
  9. 9. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 per l'uso come inibitore di una o più sirtuine per ridurre la produzione di TNF-alfa o di altre citochine infiammatorie, chemiotattiche, o pro-angiogeniche in un soggetto e/o ridurre Γ infiammazione locale o sistemica in un soggetto e/o trattare una patologia mediata da TNF-alfa o da altre citochine infiammatorie, chemiotattiche, o pro-angiogeniche in un soggetto che presenta una produzione di TNF-alfa o di altre citochine infiammatorie, chemiotattiche, o pro-angiogeniche locale o sistemica eccessiva o deregolata.
  10. 10. Composto secondo la rivendicazione 9, in cui detto composto inibisce la sirtuina SIRT6.
  11. 11. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 9 e 10, per l’uso nel trattamento di malattie infiammatorie comprendenti artrite reumatoide, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematosus sistemico, vasculite, sindrome di Goodpasture, scleroderma, aterosclerosi, malattia del trapianto verso l’ospite (GVHD), rigetto di trapianto d’organo, infarto del miocardio, ictus, danno da riperfusione dopo rivascolarizzazione nel cuore e in altri organi.
  12. 12. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 per l'uso come inibitore di una o più sirtuine per interferire con la riparazione del DNA in cellule tumorali e quindi esercitare un effetto antitumorale e sensibilizzare dette cellule ad agenti antineoplastici e alla radioterapia.
  13. 13. Composto secondo la rivendicazione 12, in cui detto composto inibisce la sirtuina SIRT6.
  14. 14. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 12 e 13, per l'uso nel trattamento di malattie neoplastiche comprendenti cancro pancreatico, cancro mammario, cancro colorettale, cancro prostatico, cancro ovarico, melanoma, cancro polmonare, cancro esofageo, epatocarcinoma, linfomi, leucemie, mieloma, sarcomi, cachessia neoplastica.
  15. 15. Composizione farmaceutica contenente almeno una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 o un suo enantiomero, diastereoisomero e sale farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
  16. 16. Metodo per ridurre la produzione di TNF-alfa o di altre citochine infiammatorie, chemio tattiche, o pro-angiogeniche in cellule in vitro, comprendente la fase di esporre dette cellule a un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5.
  17. 17. Metodo per aumentare la captazione di glucosio in cellule in vitro, comprendente la fase di esporre dette cellule a un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5.
  18. 18. Metodo per aumentare l’effetto antiproliferativo e citotossico di farmaci antineoplastici e di radiazioni ionizzanti in vitro, comprendente la fase di esporre dette cellule tumorali a un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017190009A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of jumonji c demethylase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy resistance and radioresistance in cancer
WO2017201425A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 The Trustees Columbia University In The City Of New York Anabolic enhancers for ameliorating neurodegeneration
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN112812077B (zh) * 2019-11-18 2023-08-22 中国科学院上海药物研究所 苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US20230064249A1 (en) * 2019-12-06 2023-03-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Sirtuin 6 protein deacylase (sirt6) activators
WO2024005905A2 (en) * 2022-04-29 2024-01-04 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule sirtuin inhibitors and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018414A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial agents
WO2005115374A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
WO2008138943A2 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Universite Libre De Bruxelles Prophylactic and therapeutic use of sirtuin inhibitors in tnf-alpha mediated pathologies
WO2011038110A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 The General Hospital Corporation Methods of treating metabolic disease
WO2013123071A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Cleave Biosciences, Inc. Methods and compositions for jamm protease inhibition

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018414A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial agents
WO2005115374A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
WO2008138943A2 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Universite Libre De Bruxelles Prophylactic and therapeutic use of sirtuin inhibitors in tnf-alpha mediated pathologies
WO2011038110A2 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 The General Hospital Corporation Methods of treating metabolic disease
WO2013123071A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Cleave Biosciences, Inc. Methods and compositions for jamm protease inhibition

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