JP2023546295A - がん、アルツハイマー病、ヘモクロマトーシスおよび他の障害を治療するための金属酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
医薬化合物は、抗炎症活性を有し、いくつかの態様において、金属タンパク質の有益な調節のための金属酵素阻害剤として機能し得る。医薬組成物は、治療上有効量の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含み得る。医薬組成物は、ヘモクロマトーシス、乳がん等のがん、またはアルツハイマー病等の神経変性疾患を含む、慢性炎症および/または金属酵素の誤制御に関連する障害を治療するのに有用であり得る。【選択図】図4
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年10月16日に出願された米国出願第63/092,594号に対する35 U.S.C.§119(e)に基づく優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年10月16日に出願された米国出願第63/092,594号に対する35 U.S.C.§119(e)に基づく優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
金属タンパク質は、in vivoで多くの機能を果たしており、その例として、血液pHの調節、マトリクス分解の促進、およびDNA転写の調節が挙げられる。金属酵素の誤制御は、例としてがん、心臓疾患、アルツハイマー病、およびヘモクロマトーシスを含む、様々な疾患状態に寄与する。したがって、金属酵素の阻害は、様々な治療の有望な標的となっている。
従来の金属酵素阻害剤は、典型的には、活性部位の金属イオンを配位する金属結合基(MBG)が組み込まれる低分子である。MBGは、リンカーを介して薬剤のような「骨格」基に付加されている。金属酵素阻害剤については、ヒドロキサム酸が最も一般的なMBGであり、次いでカルボン酸、チオール、およびホスホネートがある。
乳がん等のがん、およびヘモクロマトーシスおよびアルツハイマー病等の金属酵素の誤制御に関連する他の障害のための代替金属酵素阻害剤および治療が依然として必要とされている。
一態様によれば、化合物は、構造:
を有する、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物である。
別の態様において、医薬組成物は、治療上有効量の上記化合物およびそのための薬学的に許容されるビヒクルを含む。
別の態様において、慢性炎症に関連する障害を治療する方法は、それを必要とする個体に医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の態様において、金属酵素の誤制御に関連する障害を治療する方法は、それを必要とする個体に医薬組成物を投与することを含む。いくつかの態様において、障害は乳がん等のがんである。他の態様において、障害はヘモクロマトーシスである。さらに他の態様において、障害は、アルツハイマー病等の神経変性障害である。
様々な他の医薬化合物、医薬組成物、および関連する治療方法も、本明細書に記載される。
非限定的および非網羅的な実施形態が、以下の図面を参照して説明され、ここで、同様の参照数字は、特に指定しない限り、複数の図面を通して同様の部分を指す。
いくつかの態様において、本明細書に開示される医薬化合物は、金属酵素阻害剤として機能し得る。理論に縛られることを望むものではないが、化合物は、内在性金属酵素の過剰発現、活性化の亢進、または誤制御に関連する障害を治療するために、金属タンパク質を有益に制御し得る、および/または金属酵素を阻害し得ると考えられている。広義には、化合物は、Chenら、Targeting Metalloenzymes for Therapeutic Intervention、Chem Rev.2019 January 23;119(2)1323-1455、doi:10.1021/acs.chemrev.8b00201に記載のように、金属酵素標的の1つまたは複数と相互作用してもよく:その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。亜鉛酵素は、亜鉛金属タンパク質の一部として、本分野で極めて重要な位置を占める。
亜鉛は、生命に必須の遷移金属イオンであり、微量栄養素であり、300超の酵素の活性に必要である。細胞内の亜鉛の濃度はかなり高く、ATPの濃度とほぼ同じ高さである。生物学上、亜鉛は、2番目に多い金属であり、唯一6クラスの酵素の全てに存在することが知られている。亜鉛は金属タンパク質の主要な金属補酵素であり、亜鉛含有タンパク質(最大3,000個)は金属タンパク質の最大のカテゴリーで、全金属タンパク質の1/4から1/2の範囲にある。亜鉛金属タンパク質は、細胞増殖および分化、RNAおよびDNAの合成、細胞構造/膜安定化、および酸化還元制御およびアポトーシスを含む、多くの重要な生物学的機能に関与している。亜鉛金属タンパク質は、がんから感染症に至る、広範囲のヒト疾患の病態生理および発症に基本的な役割を果たすことを示す根拠が蓄積されている。Houら、「Zinc enzymes in medicinal Chemistry」、Euro.J.of Med.Chem.226(2021)113877参照のこと。
また、亜鉛は脳機能に関わる最も一般的および必須な元素の1つであり、生理的および病態生理学的プロセスの両方で役割を果たす。「遊離イオン性亜鉛」(Zn2+)を含む神経細胞は、大脳皮質、扁桃体、嗅球、および海馬神経細胞を含む、脳の様々な領域に見られ、脳内で最も亜鉛の濃度が高いと考えられている。亜鉛は、酵素、タンパク質、およびシグナル転写因子の生物学的活性、ならびに様々な恒常性機構の維持に関与しており、DNAおよびRNAポリメラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、およびDNAリガーゼ等の様々な酵素の構造、制御、および触媒補因子として作用する。また、亜鉛は細胞増殖およびゲノム安定性にも重要である。Choiら、「Zinc in the Brain:Friend or Foe?」、Int.J.Mol.Sci.2020、21、8941;doi:10.3390/ijms21238941を参照のこと。
本明細書に開示される医薬化合物は、抗炎症活性を有する。例えば、化合物は、炎症誘導分子のレベルを低減することができる抗炎症活性を有し得る。理論に縛られることを望むものではないが、開示された化合物は、サブスタンスP(SP)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、グルタミン酸、またはその組合せのレベルを低減することができる抗炎症活性を有し得ると考えられている。化合物は、感覚神経細胞から放出されるSP、CGRP、グルタミン酸、またはその組合せのレベルを、例えば、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%低減することができる抗炎症活性を有し得る。
プロスタグランジンは局所的な炎症応答を媒介し、プロスタグランジン受容体への作用を介して全ての炎症機能に関与し、走化性(マクロファージ、好中球および好酸球)、血管拡張、および痛覚過敏を含む炎症シグナル伝達を媒介する。しかし、PG介在性炎症応答は自己限定的(消散性)である。主な消散因子は15dPGJ2と称されるプロスタグランジンであり、これはペルオキシソーム増殖因子-活性化因子受容体-γ(PPAR-γ)シグナル伝達の内在性アゴニストである。PPAR-γシグナル伝達経路は、1)マクロファージM1細胞のアポトーシスを誘導し、それによってTh1炎症促進性サイトカインのレベルを低下させる、および2)単球のマクロファージM2細胞への分化を促進する。マクロファージM2細胞は、Th2抗炎症性サイトカインを産生および放出する。
本明細書に開示される化合物は、炎症誘導性プロスタグランジンのレベルを低減することができる抗炎症活性を有し得る。化合物は、感覚神経細胞から放出される炎症誘導性プロスタグランジンのレベルを、例えば、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%低減することができる抗炎症活性を有し得る。化合物は、感覚神経細胞から放出される炎症誘発性プロスタグランジンのレベルを、例えば、約10%~約100%、約20%~約100%、約30%~約100%、約40%~約100%、約50%~約100%、約60%~約100%、約70%~約100%、約80%~約100%、約10%~約90%、約20%~約90%、約30%~約90%、約40%~約90%、約50%~約90%、約60%~約90%、約70%~約90%、約10%~約80%、約20%~約80%、約30%~約80%、約40%~約80%、約50%~約80%、または約60%~約80%、約10%~約70%、約20%~約70%、約30%~約70%、約40%~70%、または約50%~約70%の範囲で低減することができる抗炎症活性を有し得る。
ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体(PPAR)は、遺伝子の発現を制御する転写因子として機能する一群の核受容体タンパク質である。全てのPPARはレチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体化し、ペルオキシソーム増殖因子ホルモン応答要素(PPRE)と称される標的遺伝子のDNA上の特定の領域に結合することが知られている。PPARは、高等生物の細胞分化、発生、および代謝(糖質、脂質、タンパク質)、および腫瘍形成の制御において重要な役割を果たす。そのファミリーは、PPAR-α、PPAR-γ、およびPPAR-δ(PPAR-βとしても知られる)の3つのメンバーを含む。PPAR-αは、肝臓、腎臓、心臓、筋肉、脂肪組織、ならびに他の組織に発現する。PPAR-δは多くの組織で発現するが、脳、脂肪組織、および皮膚に顕著に発現する。PPAR-γは、3つの代替スプライシング形態を含み、それぞれ異なる発現パターンを有する。PPAR-γ1は、心臓、筋肉、結腸、腎臓、膵臓、および脾臓を含む実質的に全ての組織に発現する。PPAR-γ2は、主に脂肪組織に発現する。PPAR-γ3は、マクロファージ、大腸、および白色脂肪組織に発現する。PPARの内因性リガンドとしては、遊離脂肪酸およびエイコサノイドが挙げられる。PPAR-γはPGD2(プロスタグランジン)によって活性化され、PPAR-αはロイコトリエンB4によって活性化される。
化合物は、Th1細胞から放出されるIFN-γ、TNF-α、IL-12、またはその組合せのレベルを低減し、Th2細胞から放出されるIL-10のレベルを上昇させることができる抗炎症活性を有し得る。化合物は、Th1細胞から放出されるIFN-γ、TNF-α、IL-12、またはその組合せのレベルを、例えば、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%低減することができる、およびTh2細胞から放出されるIL-10のレベルを、例えば、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%上昇させることができる抗炎症活性を有し得る。
化合物は、一部または全てのPPARシグナル伝達経路を刺激することができる抗炎症活性を有し得る。したがって、このような化合物は、PPARパンアゴニストとして、または場合によって選択的PPARアゴニストとして作用し得ることが企図されている。
化合物は、Th1およびTh2サイトカインを調節することができる抗炎症活性を有し得る。化合物は、Th1細胞から放出されるインターフェロン-γ(IFN-γ)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、インターロイキン-12(IL-12)、またはその組合せのレベルを低減することができる抗炎症活性を有し得る。化合物は、Th1細胞から放出されるIFN-γ、TNF-α、IL-12、またはその組合せのレベルを、例えば、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%低減することができる抗炎症活性を有し得る。化合物は、Th1細胞から放出されるIFN-γ、TNF-α、IL-12またはその組合せのレベルを、例えば約5%~約100%、約10%~約100%、約20%~約100%、約30%~約100%、約40%~約100%、約50%~約100%、約60%~約100%、約70%~約100%、約80%~約100%、または約10%~約90%の範囲で低減できる抗炎症活性を有し得る。
化合物は、Th2細胞から放出されるIL-10のレベルを上昇させることができる抗炎症活性を有し得る。化合物は、Th2細胞から放出されるIL-10のレベルを、例えば、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%または少なくとも95%上昇させることができる抗炎症活性を有し得る。
一態様によれば、化合物は、構造:
を有するか、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物である。
本明細書に開示される別の化合物である、5-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-メチルピロリジン-2-オンは、構造:
を有するか、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物である。
他の態様において、化合物は、以下からなる群:
から選択される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物である。
医薬組成物は、有効成分の薬学的に許容される組成物へのプロセシングを促進する薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、「薬学的担体」と同義であり、投与された際に長期的または永続的に有害な影響を実質的に有さない任意の担体を意味し、「薬学的に許容されるビヒクル」、「安定剤」、「希釈剤」、「添加剤」、「補助剤」または「賦形剤」等の用語を包含する。このような担体は、一般的に、活性化合物と混合されるか、活性化合物を希釈または封入することが許容され、固体、半固体、または液体剤であり得る。有効成分は可溶性であるか、または所望の担体または希釈剤中の懸濁物として送達し得ることは理解される。限定されるものではないが、例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸等を含む水性媒体;例えば、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等の固体担体;溶媒;分散媒体;コーティング;抗菌および抗真菌剤;等張および吸収遅延剤;または他の任意の不活性成分を含む、様々な任意の薬学的に許容される担体を使用することができる。薬理学的に許容される担体の選択は、投与様式に依存し得る。薬理学的に許容される担体が有効成分と不適合である場合を除き、薬学的に許容される組成物におけるその使用が企図されている。そのような薬学的担体の特定の使用の非限定的な例は、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C.Anselら編、Lippincott Williams & Wilkins Publishers、7th ed.1999);REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(Alfonso R.Gennaro編、Lippincott,Williams & Wilkins、20th ed.2000);Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardmanら編、McGraw-Hill Professiona、10th ed.2001)、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C.Roweら、APhA Publications、4th edition 2003)に見ることができる。これらのプロトコルは日常的な手順であり、いかなる改変も当技術分野の当業者の範囲内であり、本明細書の教示から可能である。
慢性炎症症状は、様々な疾患および障害の根底にある、大きな、そうでなければ無関係な障害群に関連し得る。免疫系は、アレルギー反応およびいくつかのミオパチーの両方で示される慢性炎症性障害にしばしば関与しており、多くの免疫系障害が異常な炎症をもたらしている。慢性炎症プロセスに病因を有する非免疫疾患としては、がん、アテローム性動脈硬化症、および虚血性心臓疾患が挙げられる。症状として慢性炎症を示す障害の非限定的な例としては、限定されないが、ざ瘡、酸逆流/胸やけ、加齢黄斑変性(AMD)、アレルギー、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、虫垂炎、動脈炎、関節炎、ぜんそく、アテローム性硬化症、自己免疫疾患、亀頭炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、水疱性類天疱瘡、熱傷、滑液包炎、がん、心停止、心炎、セリアック病、蜂巣炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、羊膜炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肝硬変、結腸炎、鬱血性心不全、結膜炎、クローン病、シクロホスファミド誘発性膀胱炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、感冒、涙道炎、認知症、皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病潰瘍、消化器疾患、湿疹、気腫、脳炎、心内炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、線維筋痛症、線維症、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、舌炎、心臓疾患、心臓弁機能障害、肝炎、汗腺炎、ハンチントン病、高脂質膵臓炎、高血圧、回腸炎、感染症、炎症性腸疾患、炎症性心肥大、炎症性神経障害、インスリン抵抗性、間質性嚢胞炎、間質性腎炎、虹彩炎、虚血、虚血性心臓疾患、角膜炎、角結膜炎、喉頭炎、ループス腎炎、乳房炎、乳様突起炎、髄膜炎、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、片頭痛、多発性硬化症、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、非アルコール性脂肪肝炎、肥満、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨軟骨炎、骨減少症、骨膜炎、骨粗鬆症、骨炎、耳炎、膵炎、パーキンソン病、耳下腺炎、骨盤炎症性疾患、尋常性天疱瘡、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、胸膜炎、肺炎、多発性嚢胞腎、直腸炎、前立腺炎、乾癬、歯髄炎、腎盂腎炎、静脈炎、腎不全、再灌流障害、網膜炎、リウマチ熱、鼻炎、サルピン炎、サルコイドーシス、サルコペニア、唾液腺炎、副鼻腔炎、痙性結腸、狭窄、口内炎、卒中、外科的合併症、滑膜炎、腱炎、腱症、腱鞘炎、血栓性静脈炎、扁桃炎、外傷、外傷性脳損傷、移植拒絶反応、三角炎、結核、腫瘍、尿道炎、尿炎(ursitis)、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎および外陰炎が挙げられる。
ヒトおよび他の哺乳動物への投与を目的とした化合物は、一般的に非常に高い純度を有する必要がある。純度とは、任意の精製工程後のサンプルの総質量に対する化合物の質量の比率を指す。通常、純度のレベルは少なくとも約95%、より通常には少なくとも約96%、約97%、約98%、またはそれ以上である。例えば、純度のレベルは、約98.5%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、またはそれより高くてもよい。
1つを超える光学異性体形態(エナンチオマー)で存在する本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物として、またはエナンチオマーの1つを分離することによって提供されてもよく、後者の場合、上述の純度はエナンチオマー純度を指し得る。
本明細書に記載の化合物は、Riahら、「Synthesis of Cotinine and Cotinine N-oxide:Evaluation of their Interaction with Nicotine in the Insecticidal Activity」、J.Nat.Prod.Letters,Vol.11(1997)、https://doi.org/10.1080/10575639708043755に記載されるような技術を用いて、日常的な実験を超える補助なしで、当技術分野の当業者に明らかなように、開示された構造を得るために試薬に適切な改変を加えて合成的に調製することができる。
いくつかの態様において、化合物は、当技術分野の当業者に周知の技術を使用して、薬学的に許容される塩に変換し得る。例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩等の塩は、化合物をそれぞれ水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の適切なナトリウム塩基またはカリウム塩基で処理することにより調製し得る。化合物のエステルおよびエーテルは、例えば、Advanced Organic Chemistry,1992,4th Edition,J.March,John Wiley & Sons or J.Med.Chemistry,1992,35,145-151に記載されているように調製し得る。
本明細書に記載の組成物は、経口、鼻腔、局所、皮下、筋肉内、静脈内、または当技術分野の当業者に公知の他の投与様式によって投与し得る。
医薬組成物は、任意に、非限定的には緩衝剤、保存料、浸透圧調整剤(tonicity adjuster)、塩、抗酸化剤、浸透圧調整剤(osmolality adjusting agent)、生理物質、薬理物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または香味剤等を含む他の薬学的に許容できる構成要素(または医薬構成要素)を含み得る。pHを調整するための様々な緩衝剤および手段は、本明細書に開示される医薬組成物を調製するために使用し得るが、ただし、得られる調製物は薬学的に許容されるものである。そのような緩衝剤としては、限定されないが、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、およびホウ酸緩衝剤が挙げられる。必要に応じて組成物のpHを調整するために、酸または塩基を使用できることは理解される。薬学的に許容される酸化防止剤としては、非限定的に、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。有用な保存料としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物およびキレート剤、例えば、DTPAまたはDTPA-ビスアミド、DTPAカルシウム、およびCaNaDTPA-ビスアミドが挙げられる。医薬組成物において有用な浸透圧調整剤としては、限定されないが、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールまたはグリセリン等の塩、および他の薬学的に許容される浸透圧調整剤が挙げられる。医薬組成物は、塩として提供されてもよく、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含むがこれらに限定されない多くの酸で形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒に可溶性である傾向がある。薬学の技術分野で公知のこれらおよび他の物質が、医薬組成物に含まれ得ることは理解される。
言及し得る補助剤および/または賦形剤の例は、クレモフォール、ポロキサマー、塩化ベンザルコニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デキストロース、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、デキストリン、ラクトース、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、タルク、寒天、鉱物油、動物油、植物油、有機および鉱物ワックス、パラフィン、ゲル、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド、エタノール、ポリグリコール、Tween80、solutol HS 15、および水である。また、ビヒクルまたは希釈剤を使用せず、活性物質をそのまま、例えばカプセル等の適当な形態で投与することも可能である。
医薬組成物は、個体への慣用的な投与を可能にするのに十分な量の治療用化合物を含み得る。単位用量形態は、例えば、少なくとも5mg、少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも20mg、少なくとも25mg、少なくとも30mg、少なくとも35mg、少なくとも40mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、少なくとも55mg、少なくとも60mg、少なくとも65mg、少なくとも70mg、少なくとも75mg、少なくとも80mg、少なくとも85mg、少なくとも90mg、少なくとも95mg、または少なくとも100mgの治療用化合物を有し得る。他の態様において、単位用量形態は、例えば、少なくとも200mg、少なくとも300mg、少なくとも400mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1,000mg、少なくとも1,100mg、少なくとも1,200mg、少なくとも1,300mg、少なくとも1,400mg、または少なくとも1,500mgの治療用化合物を有し得る。この実施形態のさらに他の態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、約5mg~約100mg、約10mg~約100mg、約50mg~約150mg、約100mg~約250mg、約150mg~約350mg、約250mg~約500mg、約350mg~約600mg、約500mg~約750mg、約600mg~約900mg、約750mg~約1,000mg、約850mg~約1,200mg、または約1,000mg~約1,500mgの治療用化合物を含み得る。この実施形態のさらに他の態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、約10mg~約250mg、約10mg~約500mg、約10mg~約750mg、約10mg~約1,000mg、約10mg~約1,500mg、約50mg~約250mg、約50mg~約500mg、約50mg~約750mg、約50mg~約1,000mg、約50mg~約1,500mg、約100mg~約250mg、約100mg~約500mg、約100mg~約750mg、約100mg~約1,000mg、約100mg~約1,500mg、約200mg~約500mg、約200mg~約750mg、約200mg~約1,000mg、約200mg~約1,500mg、約5mg~約1,500mg、約5mg~約1,000mg、または約5mg~約250mgの治療用化合物を含み得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される溶媒を含み得る。溶媒は、他の固体、液体、または気体(溶質)を溶解し、溶液をもたらす液体、固体、または気体である。医薬組成物に有用な溶媒としては、限定されないが、薬学的に許容される極性の非プロトン溶媒、薬学的に許容される極性のプロトン溶媒および薬学的に許容される非極性の溶媒が挙げられる。薬学的に許容される極性の非プロトン溶媒としては、限定されないが、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。薬学的に許容される極性のプロトン溶媒としては、限定されないが、酢酸、ギ酸、エタノール、n-ブタノール、1-ブタノール、2-ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、tert-ブタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、1,2プロパンジオール、メタノール、グリセロールおよび水が挙げられる。薬学的に許容される非極性の溶媒としては、限定されないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、n-メチル-ピロリドン(NMP)、およびジエチルエーテルが挙げられる。
特定の場合に好適な投与方法ならびに投与量範囲は、治療される種およびそれぞれの状態または疾患の状態に依存し、当技術分野で公知の技術を用いて最適化し得る。最も頻繁には、患者における活性化合物の1日の投与量は、1kgあたり0.0005mg~15mg、より通常には1kgあたり0.001mg~7.5mgの範囲であり得る。投与は、単回投与または累積投与(連続投与)であってもよく、当技術分野の当業者によって容易に決定することができる。例えば、治療は、本明細書に開示される医薬組成物の有効量の1回投与を含み得る。あるいは、治療は、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、数日に1回、または1週間に1回等の時間範囲にわたって実施される医薬組成物の有効量の複数の投与を含み得る。投与のタイミングは、個体の症状の重症度等の要因に依存して、個体ごとに異なり得る。例えば、本明細書に開示される医薬組成物の有効量は、不定期間、または個体がもはや治療を必要としなくなるまで、1日1回、個体に投与し得る。当技術分野の当業者であれば、治療過程を通じて個体の状態をモニターすることができ、投与される本明細書に開示される医薬組成物の有効量を適宜調整し得ることを認識するであろう。
医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。場合によっては、製剤のpHは、製剤化された組成物またはその送達形態の安定性を高めるために、許容される医薬品または食品グレードの酸、塩基または緩衝剤を用いて調整し得る。
経口投与のための液体剤形には、許容される医薬品または食品グレードのエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルスルホキシド(DMSO)ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、口腔用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントも含み得る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ロゼンジ、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられる。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも1つの不活性の許容される医薬品または食品グレードの賦形剤または担体、および/またはa)デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤または拡張剤、b)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、c)グリセロール等の保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、e)パラフィン等の溶解遅延剤、f)第4級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、g)セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、h)カオリン、およびベントナイトクレー等の吸収剤、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物等の潤滑剤、j)甘味剤、香味剤、芳香剤およびその混合物と混合される。カプセル、ロゼンジ、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
錠剤、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製し得る。それらは任意に不透明化剤を含むことができ、また、それらが腸管の特定の部分においてのみ、または優先的に、または任意に、遅延または徐放様式で有効成分を放出する組成であり得る。使用できる埋込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。徐放のための錠剤製剤はまた、米国特許第5,942,244号にも記載されている。
組成物は、本明細書に開示される化合物を、単独でまたは他の治療用化合物と共に含むことができる。治療用化合物は、疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防において薬理学的活性または他の直接的効果を提供する、または人間または動物の身体の構造または任意の機能に影響を及ぼす化合物である。本明細書に開示される治療用化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物、例えば、塩酸塩の形態で使用し得る。さらに、本明細書に開示される治療用化合物は、ラセミ体として、またはR-もしくはS-エナンチオマーを含む個々のエナンチオマーとして提供し得る。したがって、本明細書に開示される治療用化合物は、治療用化合物のR-エナンチオマーのみ、S-エナンチオマーのみ、またはR-エナンチオマーとS-エナンチオマーの両方の組合せを含み得る。いくつかの態様において、治療用化合物は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)のような抗炎症活性を有し得る。NSAIDは、鎮痛、抗炎症、および抗発熱特性を有する治療用化合物の大きな群である。NSAIDは、シクロオキシゲナーゼを遮断することにより、炎症を軽減する。NSAIDとしては、限定されないが、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルコフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アロキシピリン、アミノフェナゾン、アントラフェニン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ブチブフェン、セレコキシブ、クロルテノキサシン、サリチル酸コリン、クロメタシン、デキストプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エモルファゾン、エピリゾール;エトドラク、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、ロクソプロフェン、ルミラコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチアジニン酸、モフェブタゾン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン、プラノプロフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチルアミド、サルサレート、スリンダック、スプロフェン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、バルデコキシブおよびゾメピラックが挙げられる。
NSAIDは、その化学構造または作用機序に基づいて分類し得る。NSAIDの非限定的な例としては、サリチル酸誘導体NSAID、p-アミノフェノール誘導体NSAID、プロピオン酸誘導体NSAID、酢酸誘導体NSAID、エノール酸誘導体NSAID、フェナム酸誘導体NSAID、非選択的シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ1(COX-1)阻害剤、および選択的シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤が挙げられる。NSAIDは、プロフェンであってもよい。好適なサリチル酸誘導体NSAIDの例としては、限定されないが、アセチルサリチル酸(アスピリン)、ジフルニサル、およびサルサレートが挙げられる。好適なp-アミノフェノール誘導体NSAIDの例としては、限定されないが、パラセタモールおよびフェナセチンが挙げられる。好適なプロピオン酸誘導体NSAIDの例としては、限定されないが、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、デクスケトプロフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロクソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プラノプロフェン、およびスプロフェンが挙げられる。好適な酢酸誘導体NSAIDの例としては、限定されないが、アセクロフェナク、アセメタシン、アクタリット、アルコフェナク、アンフェナク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、ケトロラク、メチアジン酸、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサメタシン、スリンダック、ゾメピラックが挙げられる。好適なエノール酸(オキシカム)誘導体NSAIDの例としては、限定されないが、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、およびテノキシカムが挙げられる。好適なフェナム酸誘導体NSAIDの例としては、限定されないが、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、およびトルフェナム酸が挙げられる。好適な選択的COX-2阻害剤の例としては、限定されないが、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが挙げられる。
以下の実施例は、本開示の例示的な態様を示し、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
本実施例は、構造:
を有する化合物の合成を例示する。
上記の化合物は、以下の合成経路にしたがって調製された。示される出発試薬の各々は、様々な化学サプライヤーから商業的に入手可能である。合成生成物の属性は、以下の表1に要約される。化合物のNMRスペクトル、質量スペクトル、およびHPLCは、それぞれ図1~3に示される。
本実施例は、実施例1で調製した化合物を、in vitroフォーマットでヒト身体の異なる側面をモデル化するように設計された12のヒト初代細胞ベースの系のBioMAP Diversity PLUS(Eurofins Discovery,Burlingame,California)パネルで試験することを記載する。Diversity PLUSパネルに含まれる12の系によって、様々なヒト疾患状態をモデル化した幅広いセットの系において、偏りのない方法で試験剤の特性評価が可能になる。BioMAP系は、健常ヒトドナーから採取した1つまたは複数の種類の初代細胞で構築され、ヒトの組織または病態で自然に発生する関連シグナル伝達ネットワークを捕捉するために刺激(サイトカインまたは成長因子等)が加えられる。血管生物学は、Th1(3C系)およびTh2(4H系)の両方の炎症環境、ならびに動脈平滑筋細胞に特異的なTh1炎症状態(CASM3C系)でモデル化されている。付加的な系は、単球駆動性Th1炎症(LPS系)またはT細胞刺激(SAg系)、マクロファージ活性化によって駆動される慢性Th1炎症(lMphg系)、胚中心で起こるT細胞依存性のB細胞活性化(BT系)を含む、全身の免疫応答の側面を再現している。BE3C系(Th1)およびBF4T系(Th2)は肺の気道炎症を表し、MyoF系は筋線維芽細胞-肺組織リモデリングをモデル化している。最後に、皮膚生物学は、Th1皮膚炎症をモデル化したKF3CT系および創傷治癒をモデル化したHDF3CGF系で扱われる。
図4は、Diversity PLUS Panelのプロファイルを示す。X軸は、各系で測定された定量的なタンパク質ベースのバイオマーカーの読取りをリスト化している。Y軸は、薬物処理したサンプル(n=1)のバイオマーカー読取りをビヒクル対照(n≧6)に対して対数変換した比率を表す。Y軸の周りの灰色の領域は、過去のビヒクル対照から生成された95%有意性エンベロープを表す。バイオマーカー活性は、2つ以上の連続した濃度がビヒクル対照に対して同じ方向に変化し、有意性エンベロープの外側にあり、効果量>20%(|log10比率|>0.1)の濃度を少なくとも1つ有する場合にアノテーションが付けられる。バイオマーカーの主要な活性は、ある系では増加し、他の系では減少する場合、変調していると記載される。細胞毒性はプロファイルプロット上、X軸の上に細い黒色矢印で示され、抗増殖効果は太い灰色矢印で示される。細胞毒性および抗増殖性の矢印は、プロファイルアノテーションのための指示された閾値を満たすために1つの濃度のみを必要とする。以下の表2にまとめたように、本化合物は35のアノテーションされた読取りで活性を示した。特に、化合物は、炎症関連活性(Eotaxin 3、VCAM-1、MCP-1、SAA、sTNFα、MIP-1αの減少;IL-1α、IL-6の増加;IL-8の調節)、免疫調節活性(CD40、sIL-10、sIgG、M-CSF、sIL-17A、sIL-6、sIL-17F、sIL-2の減少)、組織リモデリング活性(PAI-1、uPAR、αSMA、ケラチン8/18の減少;コラーゲンI、MMP-1の増加)、および、止血関連活性(TFの増加)に影響を与えた。
細胞毒性に関連しない濃度において、化合物は、ヒト初代内皮細胞(670μM、220μM、74μM)、T細胞(670μM、220μM)、B細胞(670μM、220μM、74μM)、冠動脈平滑筋細胞(670μM、220μM、74μM)および線維芽細胞(670μM)に対して抗増殖性であった。
試験された低い3つの濃度において、化合物は23のアノテーションされた読取りで活性であった。化合物は、炎症関連活性(Eotaxin 3、VCAM-1、MCP-1、SAA、sTNFαの減少;IL-8、IL-1α、IL-6の増加)、免疫調節活性(sIL-10、sIgG、sIL-17A、sIL-6、sIL-17F、sIL-2の減少)、組織リモデリング活性(PAI-1の減少、コラーゲンI、MMP-1の増加)および止血関連活性(TFの増加)に対して影響を与えた。
重要なことに、実施例1の化合物は、TNF-α、IL-6およびIL-17の可溶性形態を同時に阻害し、ヒト初代細胞種:T細胞、B細胞、線維芽細胞、および内皮細胞に対して抗増殖性であった。TNF-αは、急性期の炎症促進性サイトカインのイニシエーターである。TNF-α阻害剤の治療例は、アダリムマブ(Humira(登録商標))である。IL-6は、炎症促進性カスケードにおいてTNF-αによって活性化される。これは、鬱病に関与する主要なサイトカインである。IL-6阻害剤の治療例は、トシリズマブ(Actemra(登録商標))である。IL-17は、様々な自己免疫障害の発症に重要な役割を担っている。IL-17阻害剤の治療例は、セクキヌマブ(Cosentyx(登録商標))である。
4,500超の剤のBioMAP Reference Databaseの教師なし検索による上位3つの類似性マッチの表(以下の表3を参照)は、実施例1の化合物(2000μM)が塩化セチルピリジニウム(1.1μM)と最も類似していることを示した(ピアソンの相関係数、r=0.878)。この2つのプロファイル間のピアソンの相関係数は、決定された閾値であるr=0.7を超えており、これらの化合物が機構的に関連する類似性を共有していることを示している。塩化セチルピリジニウムは、防腐剤として市販品に使用されているカチオン性の第4級アンモニウム化合物である。セチルピリジニウムは、BioMAP Diversity PLUS PanelをToxicity Signature Analysis(Science、2020;https://doi.org/10.1126/science.aaz9906)と共に用いて報告されたように、オフターゲット活性を有する薬剤賦形剤である。
以下のシステム内でアノテーションされている18の共通活性が存在する:SAg(CD40、CD69、Pcyto、Prolif)、BT(Prolif、sIgG、sIL-17A、sIL-17F、sIL-2、sIL-6、sTNFα)、CASM3C(Prolif)、HDF3CGF(Collagen III、Prolif 72)、MyoF(Collagen IV)およびlMphg(E-セレクチン、sIL-10、SRB-M)。
タンパク質の阻害および刺激のパターンは、Zn2+およびCu2+刺激されるPI3Kに最も類似していると考えられた。これは、CuおよびZnのキレート化がPI3Kを阻害することを示唆している。このことから、実施例1の化合物は、図5に模式的に示すように、TNF-α、IL-6およびIL-17を可溶性形態に切断するメタロプロテアーゼであるTNF-α変換酵素(TACE、ADAM-17とも称される)を阻害することがわかった。インスリンに暴露された細胞において、インスリン受容体(InsR)を介してホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)が活性化される。Cu2+およびZn2+(図示せず)は、図6に模式的に示すように、PI3K、ならびにPI3K依存性のSer/ThrキナーゼAktの活性化を刺激する。
PI3K阻害剤の治療例としては、特定の血液がんの治療に用いられる薬剤であるイデラリシブ(Zydelig(登録商標))が挙げられる。この物質は、酵素であるホスホイノシチド3キナーゼのデルタアイソフォームであるP110δを遮断する。また、Novartisは、アロマターゼ阻害剤に抵抗性のホルモン受容体陽性HER2陰性の局所進行性または転移性乳がんを有する閉経後患者におけるPI3K阻害剤、BKM120/プラセボとフルベストラントの第III相試験(BELLE-2)を行っている。
本発明を具体的な実施例に関して説明したが、当技術分野の当業者であれば、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の精神および範囲に属する、上述の系および技術の多数の変形および順列が存在することを理解するであろう。
Claims (14)
-
からなる群から選択される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物。 - 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物およびそのための薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 構造:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 構造:
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物。 - 構造:
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物。 - 構造:
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物。 - 構造:
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物。 - 構造:
を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物。 - 慢性炎症および/または金属酵素の誤制御に関連する障害の症状の軽減に使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物の単離形態の使用。
- 前記障害ががんである、請求項9に記載の化合物の単離形態の使用。
- 前記がんが乳がんである、請求項10に記載の化合物の単離形態の使用。
- 前記障害がヘモクロマトーシスである、請求項9に記載の化合物の単離形態の使用。
- 前記障害が神経変性障害である、請求項9に記載の化合物の単離形態の使用。
- 前記神経変性障害がアルツハイマー病である、請求項13に記載の化合物の単離形態の使用。
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