CN111432814A - 用于减轻或治疗包括脆性X染色体综合征、Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的氨基甲酸酯化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由化学式1表示的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物用于减轻或治疗包括脆性X染色体综合征、Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的用途。

Description

用于减轻或治疗包括脆性X染色体综合征、Angelman综合征或 Rett综合征的发育障碍的氨基甲酸酯化合物的用途
技术领域
本发明涉及下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗包括脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的用途。
[式1]
Figure 960278DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1、R2、A1和A2如本文中所定义。
背景技术
对于发育障碍如脆性X染色体综合征(FXS)、Rett综合征和Angelman综合征的治疗是有限的。
脆性X染色体综合征(FXS)是一种遗传性障碍，其是孤独症最常见的单基因原因，特别是男孩中智力残疾的遗传原因。脆性X染色体综合征是由位于X染色体上的X智力迟钝1片段(Fmr1)基因中的突变引起的。Fmr1基因是第一个鉴定的孤独症相关基因，并且编码片段X智力迟钝蛋白(FMRP)，一种调节翻译的RNA结合蛋白。即，蛋白质FMRP由Fmr1基因产生——其是正常脑发育所必需的，并且该蛋白质在脆性X染色体综合征中不能充分产生(来源：疾病控制和预防的中心)。当在Fmr1基因的5'非翻译区有CGG三核苷酸重复片段扩增时，通常发生这种功能性丧失。这种扩增表现为X染色体上的弱或"脆性样"末端。
脆性X染色体综合征在男性和女性中都有发生，但是女性的症状与男性的症状相比相对轻微，并且男性的发病率高于女性。根据另一报道，该障碍在1/4600的男性和1/8000的女性中发生(来源：Genetics Home Reference, National Library of Medicine)。
脆性X染色体综合征的症状包括发育延迟、学习能力缺失和社会行为失常(sociobehavioral disorder)(眼睛不匹配、焦虑、注意力问题、拍手、没有思考的说话或动作、过度活跃)。男性具有中度至重度的智力残疾，一些女性具有正常范畴智力或一些女性具有智力残疾。孤独症谱系障碍经常发生在患有脆性X染色体综合征的人中(来源：Centerfor Disease Control and Prevention)。此外，在脆性X染色体综合征中存在发作(seizure)的风险，并且已知约14%的男性和约4%的女性经历发作(Berry-Kravis et al.,2010, "Seizures in Fragile X Syndrome: Characteristics and ComorbidDiagnoses," Am J Intellect Dev Disabil. 115 (6): 461–72)。
为了诊断脆性X染色体综合征，通过血液DNA测试诊断Fmr1基因的异常。
迄今为止，还没有针对FXS的根本治疗方法。充分的教育可以帮助，并且有时药物用于减轻行为障碍和发作。
Angelman综合征是当染色体15上的特定基因没有遗传继承时发生的疾病。Angelman综合征的症状包括发育延迟、智力残疾、社会行为失常(sociobehavioraldisorder)(易激动的个性、过度活跃、注意力问题)和发作。
另外，孤独症分类障碍经常发生在具有Angelman综合征的人中。迄今为止，还没有针对Angelman综合征的根本治疗方法。适当的教育可以帮助，并且有时使用药物来减轻上述Angelman综合征的症状。
Rett综合征是由MECP2基因的遗传突变引起的疾病。Rett综合征的症状包括发育延迟、智力残疾、社会行为失常(sociobehavioral disorder)(易激动的个性、过度活跃、注意力问题)和发作。
此外，患有Rett综合征的人表现出与孤独症分类障碍相似的症状。迄今为止，还没有针对Rett综合征的根本治疗方法。适当的教育可以帮助，并且有时使用药物来减轻上述Rett综合征的症状。
即，脆性X染色体综合征、Angelman综合征和Rett综合征具有发育延迟、智力残疾、社会行为失常(sociobehavioral disorder)、发作和孤独症分类障碍(或类似症状)的共同症状。另外，脆性X染色体综合征、Angelman综合征和Rett综合征没有根本的治疗方法，因此具有共同的特征，即给药的目的是减轻它们的症状。
发明内容
待解决的技术问题
本发明旨在提供用于减轻或治疗发育障碍的方法。
本发明还旨在提供治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗发育障碍的用途：
[式1]
Figure 142997DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1、R2、A1和A2如本文中所定义。
本发明旨在提供用于减轻或治疗脆性X染色体综合征的方法。
本发明还旨在提供上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗脆性X染色体综合征的用途。
本发明也旨在提供用于减轻或治疗Angelman综合征的方法。
本发明还旨在提供上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗Angelman综合征的用途。
本发明也旨在提供用于减轻或治疗Rett综合征的方法。
本发明还旨在提供上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗Rett综合征的用途。
[针对问题的技术方案]
本发明提供用于减轻或治疗发育障碍的药物，包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 329259DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
另外，本发明提供了用于减轻或治疗对象中的发育障碍的方法，其包括给予对象治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗发育障碍的用途。
另外，本发明提供了用于减轻或治疗脆性X染色体综合征的药物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了用于减轻或治疗对象中的脆性X染色体综合征的方法，其包含给予对象治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗脆性X染色体综合征的用途。
另外，本发明提供了用于减轻或治疗Angelman综合征的药物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了用于减轻或治疗对象中的Angelman综合征的方法，其包括给予对象治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗Angelman综合征的用途。
另外，本发明提供了用于减轻或治疗Rett综合征的药物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了用于减轻或治疗对象中的Rett综合征的方法，其包括给予对象治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于减轻或治疗Rett综合征的用途。
根据本发明的一种实施方案，在上式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在本发明的一种实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。
根据本发明的另一个实施方案，上式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 255627DEST_PATH_IMAGE004
。
化合物合成领域的普通技术人员可以使用已知的化合物或可以容易地由其制备的化合物容易地制备上式1和2的氨基甲酸酯化合物。特别地，在国际公开号WO2006/112685A1，WO2010/150946A1和WO2011/046380A2中详细描述了用于制备上式1的化合物的方法，其公开内容通过引用并入本文。上式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法化学合成，但是这些方法仅是示例性的方法，并且如果需要，可以选择性地改变单元操作的顺序等。因此，以上方法无意于限制本发明的范围。
上式1的氨基甲酸酯化合物可被用于减轻或治疗包括脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍。
上式1的氨基甲酸酯化合物可被用于预防、减轻或治疗包括脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的症状。
发育障碍的症状包括发育延迟、学习能力缺失和社会行为失常(sociobehavioraldisorder)(眼睛不匹配、焦虑、注意力问题、拍手、没有思考的说话或动作、过度活跃)或发作。
脆性X染色体综合征的症状包括发育延迟、学习能力缺失和社会行为失常(sociobehavioral disorder)(眼睛不匹配、焦虑、注意力问题、拍手、没有思考的说话或动作、过度活跃)。男性具有中度至重度的智力残疾，一些女性具有正常范畴智力或一些女性具有智力残疾。孤独症谱系障碍经常发生在患有脆性X染色体综合征的人中(来源：Centerfor Disease Control and Prevention)。此外，在脆性X染色体综合征中存在发作的风险，并且已知约14%的男性和约4%的女性经历发作(Berry-Kravis et al., 2010, "Seizuresin Fragile X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses," Am JIntellect Dev Disabil. 115 (6): 461–72)。
Angelman综合征和Rett综合征的症状包括发育延迟、智力残疾、社会行为失常(sociobehavioral disorder)(易激动的个性、过度活跃、注意力问题)和发作。
因此，根据本发明的药物和药物组合物能被用于预防、减轻或治疗包括脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的症状，并且症状包括，但不局限于发育延迟，学习能力缺失，社会行为失常(sociobehavioral disorder)和发作。
另外，根据本发明的药物能被用于减轻或治疗由脆性X染色体综合征，Angelman综合征和Rett综合征所引起的孤独症谱系障碍，或显示类似于脆性X染色体综合征，Angelman综合征和Rett综合征的症状的孤独症谱系障碍。
可以使用已知模型确认上式1的化合物对于包括脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征的发育障碍的效力。例如，Fmr1基因缺失的小鼠模型代表在发育障碍如脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征中观察到的几种临床症状，并已被用作验证药物效力的手段，用于研究疾病机制和治疗剂的开发(Bakker et al., 1994, "Fmr1knockout mice: A model to study fragile X mental retardation", Cell, 15; 78(1): 23-33)。该小鼠模型的典型表型包括听原性发作，过度的自主活动，认知缺乏，注意力问题等。
式1的氨基甲酸酯化合物用于减轻或治疗上述疾病的剂量通常可根据所述对象的疾病的严重性、体重和代谢状况而变化。对于个体患者的"治疗有效量"是指足以实现上述的药理效果(即，如上所述的治疗效果)的活性化合物的量。式1的化合物的治疗有效量是50至500毫克，50至400毫克，50至300毫克，100至400毫克，100至300毫克，50至200毫克，或100至200毫克，基于游离形式并且每日一次给药于人。
本发明的化合物可通过用于给药治疗剂的任何常规方法进行给药，例如口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或直肠给药。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物可包含治疗有效量的选自本发明的氨基甲酸酯化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物及其组合的化合物。
上式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydravamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐(hydroxynaphthoate)、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、三乙基碘、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物可经口服或胃肠外给药。胃肠外给药可包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、阴道内给药、肺内给药、直肠给药等。在口服给药的情况下，根据本发明的一种实施方案的药物组合物可被配制成素片(未包衣的片剂)或者使得活性剂被包衣或被保护免于在胃中降解。此外，组合物可通过任何能够将活性物质转移到靶细胞的装置给药。给药途径可根据待治疗的对象的一般状况和年龄，治疗状况的性质和所选择的活性成分而变化。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物的合适剂量可根据以下因素诸如配制方法，给药方法，患者的年龄、体重和性别，病理状况，饮食，给药次数，给药途径，排泄率和反应敏感性而变化，具有普通技能的医生可容易地确定对所需治疗或预防有效的剂量并对该剂量开具处方。根据一种实施方案的药物组合物可以以一个或多个剂量给药，例如，每天1-4次。根据一种实施方案的药物组合物可包含式1的化合物，其量为50至500毫克，50至400毫克，50至300毫克，100至400毫克，100至300毫克，50至200毫克，或100至200毫克，优选地50至300毫克，更优选地50至200毫克，基于游离形式。
根据本发明的一种实施方案的药物或药物组合物可根据本领域具有普通技能的人员可容易地进行的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂进行配制，从而被以单位剂量形式制备，或被包含在多剂量容器中。以上制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液(乳化的溶液)、提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊，并可进一步包括分散或稳定剂。此外，药物组合物可以以栓剂、喷雾剂、膏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂或皮肤贴剂的形式给药。药物组合物还可以为哺乳动物给药，更优选为人给药而制备。
药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自填料、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂和润滑剂的一种或多种。此外，药学上可接受的载体可选自盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
在一种实施方案中，合适的填料包括，但不限于糖(如，葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(如，玉米淀粉)、糖醇(如，甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解产物(如，糊精和麦芽糊精)、纤维素或纤维素衍生物(如，微晶纤维素)或其混合物。
在一种实施方案中，合适的粘合剂包括，但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。
在一种实施方案中，合适的防腐剂包括，但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁羟茴醚、丁羟甲苯、氯丁醇、没食子酸盐、羟基苯甲酸盐、EDTA或其混合物。
在一种实施方案中，合适的崩解剂包括，但不限于淀粉羟基乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。
在一种实施方案中，合适的甜味剂包括，但不限于三氯蔗糖(sucralose)、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、乙酰磺胺酸钾或环拉酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。
在一种实施方案中，合适的助流剂包括，但不限于二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石等。
在一种实施方案中，合适的润滑剂包括，但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其混合物。
如本文所用的，术语"预防(prevent)"、"预防(preventing)"和"预防(prevention)"是指减少或消除疾病的可能性。
如本文所用的，术语"减轻(alleviate)"、"减轻(alleviating)"和"减轻(alleviation)"是指完全或部分地改善疾病和/或其伴随的症状。
如本文所用的，术语"治疗(treat)"、"治疗(treating)"和"治疗(treatment)"是指完全或部分地消除疾病和/或其伴随的症状。
如本文所用的，术语"对象"是指作为治疗、观察或实验的客体的动物，优选哺乳动物(如，灵长类动物(如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)，最优选人。
如本文所用，术语"治疗有效量"是指在系统，动物或人中引起生物学或医学反应，包括减轻待治疗的疾病或障碍的症状的活性化合物或药物制剂的量，其中所述量是由研究人员，兽医，医生(医师)或其他临床医生寻求的。
如本文所用，术语"组合物"涵盖含有指定量的特定成分的产品和直接或间接由指定量的特定成分的组合产生的任何产品。
[发明的效果]
根据本发明的药物和药物组合物可以有效地减轻和治疗发育障碍诸如脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征。
附图说明
图1显示了测试化合物(10mg/kg，20mg/kg)和阳性对照组(MPEP，2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)对使用Fmr1基因缺失的小鼠模型进行的听原性发作测试中发作发生的抑制效果的结果。
图2显示了在使用Fmr1基因缺失的小鼠模型进行的听原性发作测试中，测试化合物(10mg/kg，20mg/kg)和阳性对照组(MPEP)对因发作引起的呼吸停止的预防效果的结果。
图3显示了在使用Fmr1基因缺失的小鼠模型进行的听原性发作测试中，测试化合物(10mg/kg，20mg/kg)和阳性对照组(MPEP)对发作分数的调整效果的结果。
图4显示了在使用Fmr1基因缺失的小鼠模型进行的听原性发作测试中，测试化合物(10mg/kg，20mg/kg)和阳性对照组(MPEP)对小鼠存活的效果的结果。
图5显示了在使用Fmr1基因缺失的小鼠模型进行的听原性发作测试中，测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)和阳性对照组(MPEP)对发作百分比的效果的结果。
图6显示了在Fmr1基因缺失的小鼠模型中测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)对自主活动的效果的结果。
图7显示了在Fmr1基因缺失的小鼠模型中测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)对增加的直立活动(rearing activity)的效果的结果。
图8显示了在使用Fmr1基因缺失的小鼠模型的场景恐惧条件测试(contextualfear conditioning test)中，测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)对降低的恐惧条件的效果的结果。
图9显示了在使用Fmr1基因缺失的小鼠模型的通过刺激信号的暗示恐惧条件测试(cued fear conditioning test)中，测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)对降低的恐惧条件的效果的结果。
具体实施方式
在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在举例说明一个或多个实施方案，而不旨在限制本发明的范围。
制备实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯的合成
根据国际公开号WO2010/150946的制备实施例50中所述的方法制备氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯(测试化合物)。
实施例1：Fmr1基因缺失的小鼠模型中听原性发作的抗惊厥效力测试
由于Fmr1基因的破坏，Fmr1基因敲除的小鼠模型缺乏FMRP蛋白，并且该小鼠的典型表型是听原性发作，过度的自主活动，认知缺乏，注意力问题等。同样地，Fmr1基因缺失的小鼠模型显示在发育障碍如脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征中观察到的几种临床症状，并已被用作验证药物效力的手段，用于研究发育障碍和治疗剂的开发(Kazdoba et al., 2014, "Modeling fragile X syndrome in the Fmr1 knockoutmouse", Intractable Rare Dis Res. 2014 Nov; 3(4): 118–133; Bakker et al.,1994, "Fmr1 knockout mice: A model to study fragile X mental retardation",Cell, 15; 78(1): 23-33)。
实验动物
从Jackson Laboratories购买雄性FVB.129P2-Pde6b+ Tyrc-ch Fmr1tm1Cgr/J基因缺乏的小鼠，并在3周龄时进行听原性发作实验。在购买后，将实验动物保持在受控的光照环境下（光照12小时/不光照12小时），并保持在20-23°C的温度和约50％的相对湿度下。不限量提供食物和水。将小鼠随机分为几组。该测试是在光照下进行的。
药物
MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)HCl用作阳性对照，溶于无菌注射盐水中，并以30毫克/千克的剂量腹膜内给药。以10毫升/千克的量准备MPEP，在测试前30分钟给药。
将测试化合物溶解在30％PEG 300中，并使用两种剂量10毫克/千克和20毫克/千克。以10毫升/千克的量准备测试化合物，在测试前30分钟腹膜内给药。作为阴性对照，给药介质(30%PEG 300)。
治疗组
1. Fmr1基因缺乏的小鼠-介质给药
2. Fmr1基因缺乏的小鼠-MPEP 30毫克/千克给药
3. Fmr1基因缺乏的小鼠-测试化合物 10毫克/千克给药
4. Fmr1基因缺乏的小鼠-测试化合物 20毫克/千克给药
每组使用十只小鼠。
听原性发作测试
在测试前30分钟向21天龄的小鼠给药介质，MPEP或测试化合物。将小鼠置于有机玻璃室中15秒，并暴露于135分贝(dB)的声音。在5分钟的测试过程中，基于小鼠的反应，直到反应所需的时间和发作强度，根据以下标准对小鼠评分。
0：无应答
1：狂野的奔跑和跳跃
2：阵挛性发作
3：阵挛性-强直性发作
4：强直性发作
5：呼吸停止。
测量并观察以下终点，对于没有反应的动物，为了便于分析，将反应时间设置为300秒。
1. 发生发作的时间(如果发作未发生，则为300秒)
2. 呼吸停止的时间(如果小鼠存活、无呼吸停止，则为300秒)
3. 发作评分
4. 生存率
5. 发作百分率。
统计分析
通过方差分析来分析数据，并且如果合适的话，进行Fisher PLSD事后分析。非参数地分析平均发作强度。当p＜0.05时，定义为效果是显著的。结果表示为平均值±标准误差。
测试结果
1. 重量
当通过单因素方差分析来分析测试日给药前测量的体重时，各组间无显著差异。
2. 发作出现的时间
与介质给药组相比，给药MPEP(30毫克/千克)和测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)的组显著增加了形成发作所需的时间。MPEP和测试化合物给药组中的小鼠没有引起发作，因此发作出现所需的时间被记录为300秒(图1)。
3. 呼吸停止的时间
与介质给药组相比，给药MPEP(30毫克/千克)和测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)的组显著增加了呼吸停止所需的时间。MPEP和测试化合物给药组中的小鼠没有引起呼吸停止，因此呼吸停止所需的时间被记录为300秒(图2)。
4. 中位数发作计分
与介质给药组相比，给药MPEP(30毫克/千克)和测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)的组显著降低了小鼠的发作强度水平(图3)。
5. 存活百分率
与介质给药组相比，给药MPEP(30毫克/千克)和测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)的组显著增加了小鼠的生存性，而在MPEP和受试化合物给药组中100％的小鼠存活(图4)。
6. 发作百分率
在给药MPEP(30毫克/千克)和受试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)的组中未出现发作(图5)。
实施例2：Fmr1基因缺失的小鼠模型中的旷场测试(open field test)和恐惧条件测试
实验动物
雄性FVB.129P2-Pde6b+ Tyrc-ch Fmr1tm1Cgr/J基因缺乏的小鼠购自JacksonLaboratories。在购买后，将实验动物保持在受控的光照环境下（光照12小时/不光照12小时），并保持在20-23°C的温度和约50％的相对湿度下。不限量提供食物和水。将小鼠随机分为几组。在8周龄时，每天给药一次，持续6天。该测试是在光照下进行的。
药物
将测试化合物溶解在30％PEG 300中，并使用两种剂量10毫克/千克和20毫克/千克。以10毫升/千克的量准备测试化合物，在测试前30分钟腹膜内给药。
测试组
1. 野生型小鼠-介质给药
2. Fmr1基因缺乏的小鼠-介质给药
3. Fmr1基因缺乏的小鼠-测试化合物 10毫克/千克给药
4. Fmr1基因缺乏的小鼠-测试化合物 20毫克/千克给药
每组使用十只小鼠。
旷场测试和恐惧条件测试
1. 自主活动：在8周龄小鼠中，在每天给药的6天过程中，在给药的第4天进行自主活动测试。
使用一个被红外线包围的有机玻璃方形室(27.3×27.3×20.3厘米)测量水平和垂直运动。在测试之前，使小鼠适应实验室至少1小时，然后将其置于室的中心以在旷场中测量活动1小时。每次更换小鼠都会清洁进行测试的空间。通过小鼠移动造成水平光束的破坏来测量距离。活动和直立活动(后腿站立)的每小时变化以5分钟为单位表示。移动的总距离和直立活动的总数是60分钟的值的总和。
2. 恐惧条件测试：在给药的第5天和第6天，以及给药后30分钟，分别进行了训练和药物效力测试。该测试是使用Coulbourn Instruments(PA, USA)制造的恐惧条件系统进行的。
在给药的第5天，在给药后30分钟进行训练。将小鼠置于条件室中并使其适应环境120秒，然后将其暴露于6kHz，75dB的音刺激(被调节的刺激)20秒。被调节的刺激结束后30秒，将0.5mA电刺激电击(非调节的刺激)施加到小鼠爪上。将小鼠留在条件室中另外60秒，然后返回到原始笼中。
在第6天的早晨，给药后30分钟，将小鼠置于与前一天相同的室中，然后进行5分钟的训练(无电击或其他障碍)，以对场景记忆进行药物效力测试。在第6天，经过场景条件测试4小时后，通过刺激信号对暗示记忆进行了药物效力测试。(在刺激信号前)将小鼠暴露在新环境中2分钟，并将条件和刺激总共施加3次，持续20秒。僵直行为被定义为完全失去运动，并使用视频系统和FreezeView软件(美国Coulbourn Instruments PA)捕捉。每次更换小鼠时，均用70％乙醇清洁室。
统计分析
通过方差分析来分析数据，并且如果合适的话，使用Statview软件，进行Fisher PLSD事后分析。当p＜0.05时，定义为效果是显著的。结果表示为平均值±标准误差。
旷场测试结果
1. 自主活动
60分钟的活动随时间变化如图6A所示，总移动距离之和如图6B所示。作为方差分析的结果，与野生型小鼠相比，给药介质的Fmr1基因缺乏的小鼠表现出显著增加的活动。另外，与介质给药组相比，在给药测试化合物(20毫克/千克)的Fmr1基因缺乏的小鼠中活动显著降低。
2. 直立
图7A显示了60分钟的直立活动频率的每小时变化，图7B显示了直立活动的总数。作为方差分析的结果，与野生型小鼠相比，给药介质的Fmr1基因缺乏的小鼠表现出增加的直立活动的次数，但它不显著。另外，与介质给药组相比，在给药测试化合物(20毫克/千克)的Fmr1基因缺乏的小鼠中直立活动降低。
恐惧条件测试结果
1. 场景恐惧条件
在场景恐惧条件测试中的僵直百分比如图8所示。作为方差分析的结果，与野生型小鼠相比，给药介质的Fmr1基因缺乏的小鼠表现出显著降低的僵直。另外，与介质给药组相比，在给药测试化合物(10毫克/千克，20毫克/千克)的Fmr1基因缺乏的小鼠中僵直显著增加，这类似于野生型小鼠。
2. 通过刺激信号进行的恐惧条件测试(暗示测试)
在图9中表示了在通过刺激信号进行的恐惧条件测试期间的僵直百分比。分析所有组时，野生型小鼠和Fmr1基因缺乏的小鼠之间没有显著差异。但是，t-检验显示野生型小鼠和Fmr1基因缺乏的小鼠之间的显著差异。在Fmr1基因缺乏的小鼠中，进行单因素方差分析，以比较测试化合物给药组和介质给药组。当将给予刺激信号的时间与刺激信号之后的时间进行比较时，给药对于僵直速率存在着显著的效果。当给出刺激信号时，在两种剂量下，测试化合物均显著提高Fmr1基因缺乏的小鼠的僵直速度。在刺激信号后，在20毫克/千克的受试化合物的剂量下，僵直显著增加。

Claims (23)

1.用于减轻或治疗发育障碍的药物，包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 793453DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
2.根据权利要求1的药物，其中发育障碍是脆性X染色体综合征，Angelman综合征或Rett综合征。
3.根据权利要求1的药物，其用于预防、减轻或治疗发育障碍的症状。
4.根据权利要求1的药物，其中发育障碍的症状是发育延迟，学习能力缺失，社会行为失常或发作。
5.根据权利要求1-4中任一项的药物，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50毫克至500毫克，每日给药一次。
6.用于减轻或治疗脆性X染色体综合征的药物，包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 76667DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
7.根据权利要求6的药物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 240408DEST_PATH_IMAGE003
。
8.根据权利要求6的药物，其用于预防、减轻或治疗脆性X染色体综合征的症状。
9.根据权利要求8的药物，其中脆性X染色体综合征的症状是发育延迟，学习能力缺失，社会行为失常或发作。
10.根据权利要求6的药物，其用于减轻或治疗由脆性X染色体综合征所引起的孤独症谱系障碍，或显示类似于脆性X染色体综合征的症状的孤独症谱系障碍。
11.根据权利要求6-10中任一项的药物，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50至500毫克，每日给药一次。
12.用于减轻或治疗Angelman综合征的药物，包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 54911DEST_PATH_IMAGE004
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
13.根据权利要求12的药物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 605542DEST_PATH_IMAGE005
。
14.根据权利要求12的药物，其用于预防、减轻或治疗Angelman综合征的症状。
15.根据权利要求14的药物，其中Angelman综合征的症状是发育延迟，学习能力缺失，社会行为失常或发作。
16.根据权利要求12的药物，其用于减轻或治疗由Angelman综合征引起的孤独症谱系障碍，或显示类似于Angelman综合征的症状的孤独症谱系障碍。
17.根据权利要求12-16中任一项的药物，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50至500毫克，每日给药一次。
18.用于减轻或治疗Rett综合征的药物，包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 618628DEST_PATH_IMAGE006
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
19.根据权利要求18的药物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 346413DEST_PATH_IMAGE007
。
20.根据权利要求18的药物，其用于预防、减轻或治疗Rett综合征的症状。
21.根据权利要求20的药物，其中Rett综合征的症状是发育延迟，学习能力缺失，社会行为失常或发作。
22.根据权利要求18的药物，其用于减轻或治疗由Rett综合征引起的孤独症谱系障碍，或显示类似于Rett综合征的症状的孤独症谱系障碍。
23.根据权利要求18-22中任一项的药物，其中治疗有效量的式1的氨基甲酸酯化合物是基于游离形式的50至500毫克，每日给药一次。
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