BR112020009255A2 - medicamentos para o alívio ou tratamento de distúrbio de desenvolvimento, para o alívio ou tratamento de síndrome do x frágil, para o alívio ou tratamento de síndrome de angelman e para o alívio ou tratamento de síndrome de rett - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a um uso de um composto de carbamato representado pela fórmula química 1, ou um sal, um solvato ou um hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para reduzir ou tratar distúrbios de desenvolvimento, incluindo síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett.
Description
OU TRATAMENTO DE SÍNDROME DE RETT Campo técnico
[001] A presente invenção se refere ao uso de um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para aliviar ou tratar distúrbio de desenvolvimento, incluindo síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett. [Fórmula 1] o ano E R O” >A R2 em que, R1, Ro, A; e A? são como definidos aqui. Fundamentos da técnica
[002] O tratamento para distúrbios de desenvolvimento, tais como síndrome do X frágil (FXS), síndrome de Rett e síndrome de Angelman é limitado.
[003] A síndrome do X frágil (FXS) é um distúrbio genético que é a causa de gene único mais comum de autismo, especialmente a causa genética de deficiência intelectual entre meninos. A síndrome do X frágil é causada por mutações no gene do retardo mental no fragmento X 1 (Fmrl) localizado no cromossomo X. O gene Fmrl é o primeiro gene relacionado ao autismo identificado e codifica uma proteína do retardo mental do fragmento X (FMRP), uma proteína de ligação ao RNA que regula a tradução. Isto é, uma proteína FMRP é produzida pelo gene Fmrl, que é necessário para Oo desenvolvimento normal do cérebro, e esta proteína não é suficientemente produzida na síndrome do X frágil (Fonte: Center for Disease Control and Prevention). Essa perda funcional normalmente ocorre quando há uma expansão de repetições de trinucleotídeo na região não traduzida 5º do gene Fmrl . Essa extensão aparece como uma extremidade fraca ou “tipo frágil” no cromossomo X.
[004] A síndrome do X frágil ocorre tanto em homens quanto em mulheres, mas os sintomas das mulheres são relativamente brandos em comparação aos dos homens, e a incidência é maior nos homens que nas mulheres. De acordo com outro relatório, esse distúrbio ocorre em 1 a cada
4.600 homens e 1 a cada 8.000 mulheres (Fonte: Genetics Home Reference, National Library of Medicine).
[005] Os sintomas da síndrome do X frágil incluem atrasos de desenvolvimento, deficiência de aprendizado e distúrbios sociocomportamentais (olhos divergentes, ansiedade, problemas de atenção, movimentos abruptos das mãos, falar ou agir sem pensar, excessivamente ativo). Os homens têm deficiência intelectual moderada a severa, e algumas mulheres têm inteligência de categoria normal ou algumas têm deficiência intelectual. O distúrbio do espectro do autismo ocorre frequentemente em pessoas com a síndrome do X frágil (Fonte: Center for Disease Control and Prevention). Além do mais, há um risco de convulsão na síndrome do X frágil, e sabe-se que cerca de 14% dos homens e cerca de 4% das mulheres vivenciam convulsões (Berry-Kravis et al., 2010, “Seizures in Fragile X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses,º Am J Intellect Dev Disabil. 115 (6): 461—72).
[006] Para diagnosticar a síndrome do X frágil, uma anormalidade do gene FMR!1 é diagnosticada por meio de um teste do DNA do sangue.
[007] Até o momento não há tratamento fundamental para FXS.
Uma educação adequada pode ajudar e, algumas vezes, medicações são usadas para aliviar distúrbios comportamentais e convulsões.
[008] A síndrome de Angelman é uma doença que ocorre quando um gene específico no cromossomo 15 não é geneticamente hereditário. Os sintomas da síndrome de Angelman incluem atrasos de desenvolvimento, deficiência intelectual, distúrbios sociocomportamentais (personalidade facilmente excitada, excessivamente ativo, problemas de atenção) e convulsões.
[009] Além do mais, os distúrbios da categoria do autismo ocorrem frequentemente em pessoas com síndrome de Angelman. Até o momento não há tratamento fundamental para a síndrome de Angelman. Uma educação apropriada pode ajudar e, algumas vezes, são usadas medicações para aliviar os sintomas da síndrome de Angelman descrita anteriormente.
[0010] A síndrome de Rett é uma doença causada pela mutação genética do gene MECP?2. Os sintomas da síndrome de Rett incluem atrasos de desenvolvimento, deficiência intelectual, distúrbios sociocomportamentais (personalidade facilmente excitada, excessivamente ativo, problemas de atenção) e convulsões.
[0011] Além do mais, as pessoas com síndrome de Rett apresentam sintomas semelhantes aos distúrbios da categoria do autismo. Até o momento não há tratamento fundamental para síndrome de Rett. Uma educação adequada pode ajudar e, algumas vezes, são usadas medicações para aliviar os sintomas da síndrome de Rett descrita anteriormente.
[0012] Isto é, a síndrome do X frágil, a síndrome de Angelman e a síndrome de Rett têm sintomas comuns de atrasos de desenvolvimento, deficiência intelectual, distúrbios sociocomportamentais, convulsão e distúrbio da categoria do autismo (ou sintomas semelhantes). Além do mais, a síndrome do X frágil, a síndrome de Angelman e a síndrome de Rett não têm tratamento fundamental e, assim, têm uma característica comum em que os fármacos são administrados para fins de aliviar seus sintomas. Descrição da invenção Problema a ser resolvido
[0013] A presente invenção se destina a prover um método para o alívio ou tratamento de distúrbio de desenvolvimento.
[0014] A presente invenção também se destina a prover o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o alívio ou tratamento de distúrbio de desenvolvimento: [Fórmula 1] o ano NEN Ri 2 R2 em que, R1, R2, A) e A? são como definidos aqui.
[0015] A presente invenção se destina a prover um método para o alívio ou tratamento de síndrome do X frágil.
[0016] A presente invenção também se destina a prover o uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o alívio ou tratamento de síndrome do X frágil.
[0017] A presente invenção também se destina a prover um método para o alívio ou tratamento de síndrome de Angelman.
[0018] A presente invenção também se destina a prover o uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o alívio ou tratamento de síndrome de Angelman.
[0019] A presente invenção também se destina a prover um método para o alívio ou tratamento de síndrome de Rett.
[0020] A presente invenção também se destina a prover o uso de um composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o alívio ou tratamento de síndrome de Rett. Solução técnica para o problema
[0021] A presente invenção provê um medicamento para o alívio ou tratamento de distúrbio de desenvolvimento, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] o in NEN Ri 2 Ra em que, R; e R7 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C;-Cg, haloalquila Cr- Cs, tioalcóxi C1-C;g e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
[0022] Além do mais, a presente invenção provê um método para aliviar ou tratar distúrbio de desenvolvimento, em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula | anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Além do mais, a presente invenção provê o uso do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o alívio ou tratamento de distúrbio de desenvolvimento.
[0024] Além do mais, a presente invenção provê um medicamento para o alívio ou tratamento de síndrome do X frágil, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Além do mais, a presente invenção provê um método para aliviar ou tratar síndrome do X frágil, em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Além do mais, a presente invenção provê o uso do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o alívio ou tratamento de síndrome do X frágil.
[0027] Além do mais, a presente invenção provê um medicamento para o alívio ou tratamento de síndrome de Angelman, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] Além do mais, a presente invenção provê um método para aliviar ou tratar síndrome de Angelman, em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0029] Além do mais, a presente invenção provê o uso do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o alívio ou tratamento de síndrome de Angelman.
[0030] Além do mais, a presente invenção provê um medicamento para o alívio ou tratamento de síndrome de Rett, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Além do mais, a presente invenção provê um método para aliviar ou tratar síndrome de Rett, em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] Além do mais, a presente invenção provê o uso do composto de carbamato da Fórmula 1 anterior, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o alívio ou tratamento de síndrome de Rett.
[0033] De acordo com uma modalidade da presente invenção, na Fórmula 1 anterior, R; e R> são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila C;-Cs.
[0034] Em uma modalidade da presente invenção, o haloalquila C1-C;g é perfluoroalquila.
[0035] De acordo com outra modalidade da presente invenção, o composto de carbamato da Fórmula 1 anterior é éster (R)-1-(2-clorofenil)-2- tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico da seguinte Fórmula 2: [Fórmula 2]
HAN DO E É T MV "”N cl
[0036] Uma pessoa versada na técnica de síntese de compostos poderia facilmente preparar os compostos de carbamato as Fórmulas | e 2 anteriores usando os compostos conhecidos ou os compostos que podem ser facilmente preparados deles. Especificamente, os métodos para preparar os compostos da Fórmula 1 anterior são descritos em detalhes nos Pedidos internacionais nº WO 2006/112685 Al, WO 2010/150946 Al e WO 2011/046380 A2, cujas descrições estão aqui incorporadas por referência. Os compostos da Fórmula 1 anterior podem ser quimicamente sintetizados por quaisquer um dos métodos descritos nos documentos anteriores, mas os métodos são meramente exemplares, e a ordem de operação da unidade e semelhantes pode ser seletivamente alterada, se necessário. Assim, os métodos anteriores não são destinados a limitar o escopo da invenção.
[0037] Os compostos de carbamato da Fórmula 1 anterior podem ser usados para o alívio ou tratamento de distúrbio de desenvolvimento incluindo síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett.
[0038] Os compostos de carbamato da Fórmula 1 anterior podem ser usados para a prevenção, alívio ou tratamento de sintomas de distúrbio de desenvolvimento incluindo síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett.
[0039] Os sintomas de distúrbio de desenvolvimento incluem atrasos de desenvolvimento, deficiência de aprendizado, distúrbios sociocomportamentais (olhos divergentes, ansiedade, problemas de atenção, batido de mãos, falar ou agir sem pensar, excessivamente ativo) ou convulsões.
[0040] Os sintomas de síndrome do X frágil incluem atrasos de desenvolvimento, deficiência de aprendizado, e distúrbios sociocomportamentais (olhos divergentes, ansiedade, problemas de atenção, batido de mãos, falar ou agir sem pensar, excessivamente ativo). Os homens têm deficiências intelectuais moderadas a severas, e algumas mulheres têm inteligência de categoria normal ou algumas têm deficiências intelectuais. O distúrbio do espectro do autismo ocorre frequentemente em pessoas com síndrome do X frágil (Fonte: Center for Disease Control and Prevention). Além do mais, há um risco de convulsão na síndrome do X frágil, e sabe-se que cerca de 14% dos homens e cerca de 4% das mulheres vivenciam convulsões (Berry-Kravis et al., 2010, “Seizures em Fragile X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses,” Am J Intellect Dev Disabil. 115 (6): 46172).
[0041] Os sintomas de síndrome de Angelman e síndrome de Rett incluem atrasos de desenvolvimento, deficiência intelectual, distúrbios sociocomportamentais (personalidade facilmente excitada, excessivamente ativo, problemas de atenção) e convulsões.
[0042] Desta forma, o medicamento e composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem ser usados para a prevenção, alívio ou tratamento de sintomas de distúrbio de desenvolvimento incluindo síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett, e os sintomas incluem, mas não se limitam a, atrasos de desenvolvimento, deficiência de aprendizado, distúrbios sociocomportamentais e convulsões.
[0043] Além do mais, os medicamentos de acordo com a presente invenção podem ser usados para o alívio ou tratamento de distúrbios do espectro do autismo causados pela síndrome do X frágil, síndrome de Angelman e síndrome de Rett, ou distúrbios do espectro do autismo que apresentam sintomas semelhantes à síndrome do X frágil, síndrome de Angelman e síndrome de Rett.
[0044] A eficácia do composto da Fórmula 1 anterior nos distúrbios de desenvolvimento incluindo síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett pode ser confirmada pelo uso de modelos conhecidos. Por exemplo, o modelo de camundongo deficiente no gene Fmr1 representa vários sintomas clínicos observados nos distúrbios de desenvolvimento, tais como Síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett, e foi desenvolvido como um meio para verificar a eficácia do fármaco para o estudo dos mecanismos da doença e desenvolvimento de agentes terapêuticos (Bakker er al., 1994, “Fmrl knockout mice: A model to study fragile X mental retardation”, Cell, 15; 78 (1): 23-33). Os fenótipos típicos deste modelo de camundongo incluem convulsão audiogênica, atividade locomotora excessiva, déficit cognitivo, problema de atenção e semelhantes.
[0045] A dosagem dos compostos de carbamato da Fórmula 1 para o alívio ou tratamento das doenças anteriores normalmente pode variar dependendo da severidade da doença, do peso corporal e do estado metabólico do indivíduo. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para um paciente individual refere-se a uma quantidade do composto ativo suficiente para obter o efeito farmacológico anterior, isto é, o efeito terapêutico como descrito anteriormente. À quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula 1 é 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg, ou 100 a 200 mg, com base na forma livre e administração uma vez ao dia a humanos.
[0046] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer método convencional usado para a administração de um agente terapêutico, tal como administração oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou retal.
[0047] O medicamento ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo que consiste nos compostos de carbamato da presente invenção, seus sais, solvatos, hidratos farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
[0048] Os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de carbamato da Fórmula anterior 1 incluem, independentemente, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bitartrato, acetato de cálcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicoloila, hexilresorcinato, hidravamina, brimidrato, — cloridrato, — hidrogenocarbonato, —hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, —fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato ou hemissuccinato, sulfato ou hemissulfato, tanato, tartrato, oxalato ou hemitartrato, teoclato, trietiodeto, Dbenzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, amônio, tetrametilamônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e Zinco.
[0049] O medicamento ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser administrado oral ou parenteralmente. A administração parenteral pode incluir injeção intravenosa, injeção — subcutânea, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, administração endotelial, administração tópica, administração intranasal, administração intravaginal, administração intrapulmonar, administração retal e semelhantes. No caso de administração oral, a composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser formulada como um comprimido simples (comprimido não revestido) ou de maneira tal que o agente ativo seja revestido ou ele seja protegido contra a degradação no estômago. Além disso, a composição pode ser administrada por qualquer dispositivo capaz de transferir a substância ativa a uma célula alvo. A via de administração pode variar dependendo da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição de tratamento e do ingrediente ativo selecionado.
[0050] Uma dosagem adequada do medicamento ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode variar dependendo de fatores, tais como o método da formulação, método de administração, idade, peso corporal e sexo dos pacientes, condição patológica, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção e sensibilidade da reação, e os médicos versados na técnica podem facilmente determinar e prescrever as dosagens que são eficazes para o tratamento ou profilaxia desejado. A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade pode ser administrada em uma ou mais doses, por exemplo, uma a quatro vezes por dia. A composição farmacêutica de acordo com uma modalidade pode conter os compostos da Fórmula 1 na quantidade de 50 a 500 mg, 50 a 400 mg, 50 a 300 mg, 100 a 400 mg, 100 a 300 mg, 50 a 200 mg, ou 100 a 200 mg, com base na forma livre.
[0051] O medicamento ou composição farmacêutica de acordo com uma modalidade da presente invenção pode ser formulado usando um carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com um método que uma pessoa versada na técnica poderia facilmente realizar, para assim ser preparado em uma forma de dosagem unitária ou estar contido em um recipiente de múltiplas dosagens. A formulação anterior pode ser uma solução em óleo ou um meio aquoso, uma suspensão ou uma emulsão (solução emulsificada), um extrato, um pó, grânulos, um comprimido, ou uma cápsula, e pode adicionalmente incluir um agente de dispersão ou estabilização. Além disso, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de supositórios, jatos, unguentos, cremes, géis, inalantes ou adesivos de pele. A composição farmacêutica também pode ser preparada para administração a mamíferos, mais preferivelmente para administração a humanos.
[0052] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos, e podem ser um ou mais selecionados de cargas, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, dispersantes, adsorventes, tensoativos, aglutinantes, — conservantes, — desintegrantes, — adoçantes, flavorizantes, deslizantes, agentes que controlam a liberação, agentes umectantes, estabilizantes, agentes de suspensão e lubrificantes. Além disso, os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados de salina, água estéril, solução de Ringer, salina tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol e misturas dos mesmos.
[0053] Em uma modalidade, as cargas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, açúcar (por exemplo, dextrose, sacarose, maltose e lactose), amido (por exemplo, amido de milho), álcool de açúcar (por exemplo, manitol, sorbitol, maltitol, eritritol e xilitol), amido hidrolisado (por exemplo, dextrina e maltodextrina), celulose ou derivados de celulose (por exemplo, celulose microcristalina) ou misturas dos mesmos.
[0054] Em uma modalidade, os aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, povidona, copovidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, gelatina, goma, sacarose, amido e misturas dos mesmos.
[0055] Em uma modalidade, os conservantes adequados incluem, mas não se limitam a ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool benzílico, hidroxianisol — butilado, hodroxitolueno —butilado, clorbutol, galato, hidroxibenzoato, EDTA ou misturas dos mesmos.
[0056] Em uma modalidade, desintegrantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amido, celulose microcristalina ou misturas dos mesmos.
[0057] Em uma modalidade, os adoçantes incluem, mas não se limitam a, sucralose, sacarina, sacarina sódica, sacarina potássica, sacarina cálcica, acessulfame de potássio ou ciclamato de sódio, manitol frutose, sacarose, maltose ou misturas dos mesmos.
[0058] Em uma modalidade, os deslizantes adequados incluem, mas não se limitam a, dióxido de silício coloidal, talco e semelhantes.
[0059] Em uma modalidade, os lubrificantes adequados incluem, mas não se limitam a, ácidos graxos de cadeia longa e sais dos mesmos, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, cera de glicerídeo ou misturas dos mesmos.
[0060] Da forma aqui usada, os termos “prevenir”, “prevenindo” e
“prevenção” se referem à redução ou eliminação da probabilidade de uma doença.
[0061] Da forma aqui usada, os termos ““aliviar”, “aliviando” e “alívio” se referem à melhora de uma doença e/ou seus sintomas correspondentes todos juntos ou em parte.
[0062] Da forma aqui usada, os termos ““tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem à melhora de uma doença e/ou seus sintomas correspondentes todos juntos ou em parte.
[0063] Da forma aqui usada, o termo “indivíduo” se refere a um animal que é o objeto de terapia, observação ou experimento, preferivelmente um mamífero (tais como primatas (por exemplo, um humano), gado, ovelha, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, etc), mais preferivelmente um humano.
[0064] Da forma aqui usada, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de composto ativo ou formulação farmacêutica que provoca uma resposta biológica ou médica no sistema, animal ou humano, incluindo o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado, em que a dita quantidade é procurada por um pesquisador, veterinário, doutor (médico) ou outros clínicos.
[0065] Da forma aqui usada, o termo “composição” engloba um produto que contém uma quantidade especificada de um ingrediente particular e qualquer produto que resulta direta ou indiretamente de uma combinação de quantidades especificadas de ingredientes particulares. Efeito da invenção
[0066] O medicamento e a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem eficazmente aliviar e tratar o distúrbio de desenvolvimento, tal como síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett. Breve descrição dos desenhos
[0067] A figura 1 mostra os resultados dos efeitos supressivos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) e o grupo de controle positivo (MPEP, 2-metil-6-(feniletinil)piridina) na ocorrência de convulsões em um teste de convulsão audiogênico realizado pelo uso de um modelo de camundongo deficiente no gene Fmr1.
[0068] A figura 2 mostra os resultados dos efeitos preventivos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) e o grupo de controle positivo (MPEP) na parada respiratória devido à convulsão em um teste de convulsão audiogênico realizado pelo uso de um modelo de camundongo deficiente no gene Fmrl.
[0069] A figura 3 mostra os resultados dos efeitos regulatórios do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) e o grupo de controle positivo (MPEP) na classificação da convulsão em um teste de convulsão audiogênico realizado pelo uso de um modelo de camundongo deficiente no gene Fmr1.
[0070] A figura 4 mostra os resultados dos efeitos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) e o grupo de controle positivo (MPEP) na sobrevivência dos camundongos em um teste de convulsão audiogênico realizado pelo uso de um modelo de camundongo deficiente no gene Fmrl1.
[0071] A figura 5 mostra os resultados dos efeitos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) e o grupo de controle positivo (MPEP) na porcentagem convulsionada em um teste de convulsão audiogênico realizado pelo uso de um modelo de camundongo deficiente no gene Fmrl1.
[0072] A figura 6 mostra os resultados dos efeitos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) na atividade locomotora em um modelo de camundongo deficiente no gene Fmr!.
[0073] A figura 7 mostra os resultados dos efeitos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) na atividade de levantamento aumentada em um modelo de camundongo deficiente no gene Fmr1.
[0074] A figura 8 mostra os resultados dos efeitos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) no condicionamento ao medo reduzido em um teste de condicionamento ao medo contextual pelo uso de um modelo de camundongo deficiente no gene Fmr1.
[0075] A figura 9 mostra os resultados dos efeitos do Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) no condicionamento ao medo reduzido em um teste de condicionamento ao medo alertado pelo sinal de estímulo usando um modelo de camundongo deficiente no gene Fmr1. Modalidades específicas para realizar a invenção
[0076] Daqui em diante, a presente invenção será explicada em mais detalhes através de exemplos de trabalho. Entretanto, os seguintes exemplos de trabalho são destinados somente a ilustrar uma ou mais modalidades e não devem limitar o escopo da invenção.
Exemplo de preparação: Síntese de éster (R)1-02- clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico
[0077] Éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico (Composto de teste) foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo de preparação 50 do Pedido internacional nº WO 2010/150946.
Exemplo 1: Teste de eficácia anticonvulsivante para convulsão audiogênica em modelo de camundongo deficiente no gene EFmrl
[0078] O modelo de camundongo nocaute do gene Fmrl1 não tem a proteína FMRP devido à destruição do gene Fmrl, e o fenótipo típico deste camundongo é convulsão audiogênica, atividade locomotora excessiva, déficit cognitivo, problema de atenção e semelhantes. Como tal, o modelo de camundongo deficiente no gene Fmrl apresenta vários sintomas clínicos observados em distúrbios de desenvolvimento, tal como síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett, e foi usado como um meio para verificar a eficácia do fármaco para pesquisar distúrbios de desenvolvimento e desenvolvimento de agentes terapêuticos (Kazdoba et al., 2014, “Modeling fragile X syndrome in the Fmr1l knockout mouse”, Intractable Rare Dis Res. Novembro de 2014; 3(4): 118—133; Bakker et al., 1994, “Fmrl knockout mice: A model to study fragile X mental retardation”, Cell, 15; 78(1): 23-33).
Animais experimentais
[0079] Os camundongos deficientes do gene FVB.129P2-Pde6b* Tyr" Fmr1""C"/J foram comprados de Jackson Laboratories, e experimentos de convulsão audiogênica foram realizados em 3 semanas de idade. Após a compra, os animais experimentais foram mantidos em um ambiente de luz controlada (12 horas de iluminação/12 horas sem iluminação) e mantidos a uma temperatura de 20 a 23 ºC e cerca de 50% de umidade relativa. Alimento e água foram providos ad libitum. Os camundongos foram aleatoriamente divididos em grupos. O teste foi realizado mediante iluminação.
Fármaco
[0080] HCl de MPEP (2-metil-6-(feniletinil)piridina) foi usado como um controle positivo, dissolvido em salina injetável estéril, e administrado intraperitonealmente a uma dose de 30 mg/kg. MPEP foi preparado a um volume de 10 ml/kg e administrado 30 minutos antes do teste.
[0081] O composto de teste foi dissolvido em 30% de PEG 300, e duas doses de 10 mg/kg e 20 mg/kg foram usadas. O composto de teste foi preparado a um volume de 10 ml/kg e administrado intraperitonealmente 30 minutos antes do teste. Como um controle negativo, um veículo (30% de PEG 300) foi administrado.
Grupos de tratamento
[0082] 1. Camundongo deficiente do gene Fmr1 - administração de veículo
[0083] 2. Camundongo deficiente do gene Fmr1 - administração de 30 mg/kg de MPEP
[0084] 3. Camundongo deficiente do gene Fmrl — administração de mg/kg de composto de teste
[0085] 4. Camundongo deficiente do gene Fmr1 - administração de 20 mg/kg de composto de teste
[0086] Dez camundongos por grupo foram usados.
Teste de convulsão audiogênico
[0087] Veículo, MPEP ou Composto de teste foi administrado aos camundongos de 21 dias de idade 30 minutos antes do teste. Os camundongos foram colocados em uma câmara Plexiglas por 15 segundos e expostos a 135 decibels (dB) de som. Durante o teste por 5 minutos, os camundongos foram classificados conforme os seguintes critérios com base na reação do camundongo, o tempo exigido até a reação e a intensidade da convulsão.
O: Sem resposta 1: Corrida e pulo desvairados 2: Convulsões clônicas 3: Convulsões clônicas-tônicas 4: Convulsões tônicas 5: Parada respiratória
[0088] Os seguintes pontos finais foram medidos e observados e, no caso de animais que não tiveram reação, o tempo para a reação foi definido como 300 segundos para conveniência na análise.
1. Tempo para a ocorrência de convulsão (300 segundos se a convulsão não ocorrer)
2. Tempo para a parada respiratória (300 segundos se o camundongo sobreviver sem parada respiratória)
3. Classificação da convulsão
4. Percentual de sobrevivência
5. Percentual convulsionado Análise estatística
[0089] Os dados foram analisados por ANOVA, e se apropriado, foi realizada a análise post-hoc de Fisher PLSD. A intensidade média de convulsão foi analisada não parametricamente. O efeito foi definido como significativo quando p < 0,05. Os resultados são representados como valores médios + erro padrão.
Resultados do teste
1. Peso
[0090] Quando o peso corporal medido antes da administração do fármaco no dia do teste foi analisado por ANOVA de 1 variável, não houve diferença significativa por grupo.
2. Tempo para a ocorrência da convulsão
[0091] Os grupos nos quais MPEP (30 mg/kg) e Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) foram administrados significativamente aumentaram o tempo necessário para desenvolver convulsões em comparação à administração de grupo veículo. Os camundongos nos grupos de administração de MPEP e Composto de teste não provocaram convulsões e, assim, o tempo necessário para a ocorrência de convulsão foi registrado como 300 segundos (Fig. 1).
3. Tempo para parada respiratória
[0092] Os grupos nos quais MPEP (30 mg/kg) e Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) foram administrados significativamente aumentaram o tempo necessário para a parada respiratória em comparação à administração de grupo veículo. Os camundongos nos grupos de administração de MPEP e Composto de teste não provocaram parada respiratória e, assim, o tempo necessário para a parada respiratória foi registrado como 300 segundos (Fig. 2).
4. Pontuação mediana de convulsão
[0093] Nos grupos nos quais MPEP (30 mg/kg) e Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) foram administrados, o nível de intensidade da convulsão dos camundongos foi significativamente reduzido em comparação à administração de grupo veículo (Fig. 3).
5. Percentual de sobrevivência
[0094] Nos grupos nos quais MPEP (30 mg/kg) e Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) foram administrados, a viabilidade dos camundongos foi significativamente aumentada em comparação à administração de grupo veículo, e 100% de camundongos nos grupos de administração de MPEP e Composto de teste sobreviveram (Fig. 4).
6. Percentual convulsionado
[0095] Não ocorreu nenhuma convulsão nos grupos nos quais MPEP (30 mg/kg) e Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg) foram administrados (Fig. 5).
Exemplo 2: Teste de campo aberto e teste de condicionamento ao medo em modelo de camundongo deficiente no gene Fmr1 Animais experimentais
[0096] Os camundongos machos deficientes do gene FVB.129P2- Pde6b* Tyr" Fmr1""!Cs"/J foram comprados de Jackson Laboratories. Após a compra, os animais experimentais foram mantidos em ambiente com iluminação controlada (12 horas de iluminação/12 horas sem iluminação) e mantidos a uma temperatura de 20 a 23 ºC e cerca de 50% de umidade relativa. Alimento e água foram providos ad libitum. Os camundongos foram aleatoriamente divididos em grupos. Os fármacos foram administrados uma vez ao dia por 6 dias a 8 semanas de idade. O teste foi realizado mediante iluminação.
Fármaco
[0097] O composto de teste foi dissolvido em 30% de PEG 300, e duas doses de 10 mg/kg e 20 mg/kg foram usadas. O composto de teste foi preparado em um volume de 10 ml/kg e administrado intraperitonealmente 30 minutos antes do teste.
Grupo de teste
[0098] 1. Camundongo tipo selvagem - administração de veículo
[0099] 2. Camundongo deficiente do gene Fmr1 - administração de veículo
[00100] 3. Camundongo deficiente do gene Fmrl — administração de mg/kg de composto de teste
[00101] 4. Camundongo deficiente do gene Fmrl — administração de mg/kg do composto de teste
[00102] Dez camundongos do grupo foram usados. Teste de campo aberto e teste de condicionamento ao medo
[00103] 1. Atividade locomotora: O teste de atividade locomotora foi realizado no dia 4 da administração no curso de administrar por 6 dias em camundongos de 8 semanas de idade.
[00104] Uma câmara quadrada de Plexiglas (27,3 x 27,3 x 20,3 cm) circundada por raios infravermelho foi usada para medir os movimentos horizontal e vertical. Os camundongos foram aclimatados ao laboratório por pelo menos 1 hora antes do teste e então colocados no centro da câmara para medir a atividade no campo aberto por 1 hora. O espaço realizado do teste foi limpo com cada mudança de camundongo. A distância foi medida pela quebra do feixe de luz horizontal pelo movimento do camundongo. A mudança horária da atividade e atividade de levantamento (sentar com as patas traseiras) foi expressa em unidades de 5 minutos. A distância total viajada e o número total de atividade de levantamento foram a soma dos valores para 60 minutos.
[00105] 2. Teste de condicionamento ao medo: No dia 5 e dia 6 da administração, e 30 minutos após a administração, os testes de treinamento e eficácia do fármaco foram realizados, respectivamente. O teste foi realizado usando um sistema de condicionamento ao medo fabricado por Coulbourn Instruments (PA, USA).
[00106] O treinamento foi feito 30 minutos após a administração no dia da administração. Os camundongos foram colocados em uma câmara de condicionamento e acostumados ao ambiente por 120 segundos, e então expostos a 6 kHz, 75 dB de estímulo de som (estímulo condicionado) por 20 segundos. 30 segundos após o fim do estímulo condicionado, choque de eletroestimulação de 0,5 (estímulo não condicionado) foi aplicado nas patas do camundongo. Os camundongos foram deixados na câmara de condicionamento por mais 60 segundos e então retornaram para a gaiola original.
[00107] Na manhã do dia 6, 30 minutos após a administração, os camundongos foram colocados na mesma câmara que no dia anterior, e então foram treinados por 5 minutos sem choque ou outras obstruções para realizar um teste de eficácia do fármaco para memória contextual. No dia 6, após 4 horas do texto de condicionamento contextual, um teste de eficácia do fármaco foi realizado em memória de alerta por sinais de estímulo. Os camundongos foram expostos a um novo ambiente por 2 minutos (antes do sinal de estimulação), e condições e estímulo foram aplicados três vezes no total por 20 segundos. O comportamento de imobilidade foi definido como a perda completa de movimento e foi capturado usando um sistema de vídeo e software FreezeView (Coulbourn Instruments PA, USA). A câmara foi limpa com 70% de etanol com cada mudança de camundongo.
Análise estatística
[00108] Os dados foram analisados por ANOVA e, se apropriado, a análise post-hoc de Fisher PLSD foi realizada usando software Statview. O efeito foi definido como significativo quando p <0,05. Os resultados são representados como valores médios + erro padrão.
Resultados do teste de campo aberto
1. Atividade locomotora
[00109] A mudança na atividade com o tempo por 60 minutos é mostrada na Figura 6A, e a soma das distâncias totais de viagem é mostrada na Figura 6B. Como um resultado da análise ANOVA, os camundongos deficientes do gene Fmr1 nos quais o veículo foi administrado mostraram a atividade significativamente aumentada em comparação a camundongos tipo selvagem. Além do mais, a atividade foi significativamente diminuída nos camundongos deficientes do gene Fmr1l nos quais Composto de teste (20 mg/kg) foi administrado em comparação com a administração do grupo veículo.
2. Levantamento
[00110] A mudança horária na frequência da atividade de levantamento por 60 minutos é mostrada na Figura 7A, e o número total de atividade de levantamento é mostrado na Figura 7B. Como um resultado da análise ANOVA, os camundongos deficientes do gene Fmr1 nos quais o veículo foi administrado mostraram maior número de atividade de levantamento em comparação a camundongos tipo selvagem, mas não foi significativo. Além do mais, a atividade de levantamento foi diminuída nos camundongos deficientes do gene Fmrl nos quais o Composto de teste (20 mg/kg) foi administrado em comparação com a administração de grupo veículo.
Resultados do teste de condicionamento ao medo
1. Condicionamento contextual ao medo
[00111] A porcentagem da imobilidade durante o teste contextual de condicionamento ao medo é representada na Figura 8. Como um resultado da análise ANOVA, os camundongos deficientes do gene Fmr1l nos quais o veículo foi administrado apresentaram imobilidade significativamente reduzido em comparação a camundongos tipo selvagem. Além do mais, a imobilidade foi significativamente aumentada nos camundongos deficientes do gene Fmrl em que o Composto de teste (10 mg/kg, 20 mg/kg), que é semelhante aos camundongos tipo selvagem, em comparação com a administração de grupo veículo.
2. Teste de condicionamento ao medo por sinal de estímulo (Teste de alerta)
[00112] A percentagem de imobilidade durante o teste de condicionamento ao medo por sinal de estímulo é representada na Figura 9. Quando todos os grupos foram analisados, não houve diferenças significativas entre os camundongos tipo selvagem e camundongos deficientes do gene Fmrl. Entretanto, o teste t mostrou diferenças significativas entre os camundongos tipo selvagem e os camundongos deficientes do gene Fmr1. Nos camundongos deficientes do gene Fmrl, uma análise ANOVA de 1 variável foi realizada para comparar o grupo de administração do Composto de teste com o grupo de administração de veículo. Quando o tempo de dar o sinal de estímulo foi comparado com o tempo após o sinal de estímulo, houve um efeito significativo da administração na taxa de imobilidade. Embora o sinal de estímulo fosse dado, o Composto de teste significativamente aumentou a taxa de imobilidade em camundongos deficientes do gene Fmr1 em ambas as doses. Após o sinal de estímulo, houve um aumento significativo na imobilidade na dose de 20 mg/kg do Composto de teste.
Claims (23)
1. Medicamento para o alívio ou tratamento de distúrbio de desenvolvimento, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] o an NA Ri 2 R2 em que, R, e R7 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C,-Czg, haloalquila Cr- Cs, tioalcóxi C1-C; e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A; é CH, e o outro é N.
2. Medicamento de acordo com a reivindicação |, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de desenvolvimento é síndrome do X frágil, síndrome de Angelman ou síndrome de Rett.
3. Medicamento de acordo com a reivindicação |, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção, alívio ou tratamento de sintomas de distúrbio de desenvolvimento.
4. Medicamento de acordo com a reivindicação |, caracterizado pelo fato de que o sintoma de distúrbio de desenvolvimento é atraso no desenvolvimento, deficiência de aprendizado, distúrbio sociocomportamental ou convulsão.
5. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 é 50 a 500 mg com base na forma livre de administração uma vez ao dia.
6. Medicamento para o alívio ou tratamento de síndrome do X frágil, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] o
IN NE Ri 2 Ro em que, R, e Ro são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C,-Cg, haloalquila C;- Cs, tioalcóxi C1-Cg e alcóxi Cr-Cs; e um de A, e A; é CH, e o outro é N.
7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico da seguinte Fórmula 2: [Fórmula 2]
À "N [e .
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção, alívio ou tratamento de sintomas de síndrome do X frágil.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sintoma da síndrome do X frágil é atraso no desenvolvimento, deficiência de aprendizado, distúrbio sociocomportamental ou convulsão.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para uso no alívio ou tratamento de distúrbio do espectro do autismo causado pela síndrome do X frágil, ou distúrbio do espectro do autismo que apresenta sintomas semelhantes à síndrome do X frágil.
11. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 é 50 a 500 mg com base na forma livre de administração uma vez ao dia.
12. Medicamento para o alívio ou tratamento de síndrome de Angelman, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] o in NEN Ri 2 R2 em que, R, e R2 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C;-Cg, haloalquila C;- Cs, tioalcóxi C1-C;g e alcóxi C1-Cg; e um de A, e A, é CH, e o outro é N.
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico da seguinte Fórmula 2:
[Fórmula 2]
À HANTDO US: O" Cl .
14. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção, alívio ou tratamento de sintomas de síndrome de Angelman.
15. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o sintoma da síndrome de Angelman é atraso no desenvolvimento, deficiência de aprendizado, distúrbio sociocomportamental ou convulsão.
16. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para uso no alívio ou tratamento de distúrbio do espectro do autismo causado pela síndrome de Angelman, ou distúrbio do espectro do autismo que apresenta sintomas semelhantes à síndrome de Angelman.
17. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 é 50 a 500 mg com base na forma livre de administração uma vez ao dia.
18. Medicamento para o alívio ou tratamento de síndrome de Rett, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carbamato da seguinte Fórmula 1, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] o in Ns Ri 2 Ro em que, Ri e R7 são, cada qual, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila C,-Cs, haloalquila Cr- Cs, tioalcóxi C1-Cg e alcóxi C1-Cs; e um de A, e A; é CH, e o outro é N.
19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o composto de carbamato da Fórmula 1 é éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico do ácido carbâmico da seguinte Fórmula 2: [Fórmula 2] x HNT DO US:
Ç Cl .
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção, alívio ou tratamento de sintomas de síndrome de Rett.
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o sintoma da síndrome de Rett é atraso no desenvolvimento, deficiência de aprendizado, distúrbio sociocomportamental ou convulsão.
22. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é para uso no alívio ou tratamento de distúrbio do espectro do autismo causado pela síndrome de Rett, ou distúrbio do espectro do autismo que apresenta sintomas semelhantes à síndrome de Rett.
23. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de carbamato da Fórmula 1 é 50 a 500 mg com base na forma livre de administração uma vez ao dia.
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| US20210085646A1 (en) * | 2016-12-14 | 2021-03-25 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Orally Disintegrated Tablet Comprising Carbamate Compound |
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