KR20200074154A - 취약 x 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군을 포함하는 발달 장애의 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 - Google Patents
취약 x 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군을 포함하는 발달 장애의 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 취약 X 증후군(fragile X syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 또는 렛 증후군(Rett syndrome)을 포함하는 발달 장애의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군을 포함하는 발달 장애의 경감 또는 치료용 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
취약 X 증후군(fragile X syndrome, FXS), 렛 증후군(Rett syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome)과 같은 발달 장애(developmental disorder)에 대한 치료는 제한적이다.
취약 X 증후군(fragile X syndrome, FXS)은 유전 질환으로서 자폐증의 가장 흔한 단일 유전자 원인이며, 특히 소년들 사이의 지적 장애의 유전적 원인이다. 취약 X 증후군은 X 염색체(chromosome)에 존재하는 Fmr1(fragile X mental retardation 1) 유전자의 변이에 의해 발생한다. Fmr1 유전자는 최초로 동정된 자폐증-관련 유전자로, 번역(translation)을 조절하는 RNA 결합 단백질인 취약 X 정신 지체 단백질(fragile X mental retardation protein, FMRP)을 코딩한다. 즉, Fmr1 유전자에 의해 FMRP라는 단백질이 만들어지며 이 단백질은 정상적인 뇌 발달에 필요한 단백질인데, 취약 X 증후군에서는 이 단백질이 충분히 만들어지지 않게 된다(출처: Center for Disease Control and Prevention). 이러한 기능적 상실은 전형적으로 Fmr1 유전자의 5' 비번역 영역에서 CGG 트리뉴클레오티드 반복의 확장(expansion)이 있을 때 발생한다. 이 확장은 X 염색체 상에 약하거나 또는 "취약한(fragile-like)" 말단으로 나타난다.
취약 X 증후군은 남성과 여성 모두에게서 발생하나 남성에 비해 여성들이 가지는 증상은 남성 대비 상대적으로 양호한 편이며, 발생빈도도 남성에서 더 높다. 또 다른 보고에 의하면, 이 질환은 남성 4,600명 중 1명, 여성 8,000명 중 1명의 비율로 발생한다(출처: Genetics Home Reference, National Library of Medicine).
취약 X 증후군의 증상은 발달 지연(developmental delays), 학습 장애(learning disability), 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임) 등을 포함한다. 남성은 중증도에서 중증의 지적장애를 가지며, 여성은 일부는 정상범주 지능을 가지거나 일부는 지적장애를 가진다. 취약 X 증후군을 가진 사람에게서 자폐 범주성 장애(autism spectrum disorder)가 빈번히 발생한다(출처: Center for Disease Control and Prevention). 또한 취약 X 증후군에서는 발작(seizure) 발생에 대한 위험성을 가지고 있으며, 남성의 약 14%, 여성의 약 4%에서 발작을 경험하는 것으로 알려져 있다 (Berry-Kravis et al., 2010, "Seizures in Fragile X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses". Am J Intellect Dev Disabil. 115 (6): 461-72)
취약 X 증후군의 진단을 위해서는 혈액을 이용한 DNA 검사를 통해 FMR1 유전자의 이상을 진단하게 된다.
현재까지 FXS에 대한 근본적 치료법은 없다. 적절한 교육이 도움이 될 수 있으며 행동장애와 발작(seizure)에 대한 경감 목적으로 약물이 사용되기도 한다.
엔젤만 증후군(Angelman syndrome)은 유전적으로 15번 염색체의 특정 유전자를 물려받지 못한 경우 나타나는 질병이다. 엔젤만 증후군의 증상은 발달 지연, 지적 장애(intellectual disability), 사회행동학적 장애(쉽게 흥분하는 성격, 과도하게 활동적임, 주의력 집중에서의 문제), 발작 등을 포함한다.
또한, 엔젤만 증후군을 가진 사람에게서 자폐 범주성 장애가 빈번히 발생한다. 현재까지 엔젤만 증후군에 대한 근본적 치료법은 없다. 적절한 교육이 도움이 될 수 있으며, 상기 기재된 엔젤만 증후군의 증상에 대한 경감 목적으로 약물이 사용되기도 한다.
렛 증후군(Rett syndrome)은 MECP2 유전자의 유전자 돌연변이에 기인한 질병이다. 렛 증후군의 증상은 발달 지연, 지적 장애, 사회행동학적 장애(쉽게 흥분하는 성격, 과도하게 활동적임, 주의력 집중에서의 문제), 발작 등을 포함한다.
또한, 렛 증후군을 가진 사람은 자폐 범주성 장애와 유사한 증상을 나타낸다. 현재까지 렛 증후군에 대한 근본적 치료법은 없다. 적절한 교육이 도움이 될 수 있으며, 상기 기재된 렛 증후군의 증상에 대한 경감 목적으로 약물이 사용되기도 한다.
즉, 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 및 렛 증후군은 그 증상으로서 발달 지연, 지적 장애, 사회행동학적 장애, 발작(seizure) 및 자폐 범주성 장애(또는 이와 유사한 증상)을 공통적으로 나타낸다. 또한, 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 및 렛 증후군은 이에 대한 근본적 치료법이 없기 때문에, 이의 증상을 경감하기 위한 목적으로 약물을 투여한다는 점에서 공통점을 갖는다.
본 발명은 발달 장애(developmental disorder)를 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 발달 장애의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 취약 X 증후군(fragile X syndrome)을 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 취약 X 증후군(fragile X syndrome)의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 엔젤만 증후군(Angelman syndrome)을 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 엔젤만 증후군의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 렛 증후군(Rett syndrome)을 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 렛 증후군의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 발달 장애(developmental disorder)의 경감 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 발달 장애를 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 발달 장애의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 취약 X 증후군(fragile X syndrome)의 경감 또는 치료용 약제를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 취약 X 증후군을 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 취약 X 증후군의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 엔젤만 증후군(Angelman syndrome)의 경감 또는 치료용 약제를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 엔젤만 증후군을 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 엔젤만 증후군의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 렛 증후군(Rett syndrome)의 경감 또는 치료용 약제를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 렛 증후군을 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 렛 증후군의 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 할로 C1-C8 알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군을 포함하는 발달 장애의 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 또한 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군을 포함하는 발달 장애의 증상들의 예방, 경감 또는 치료에 적용될 수 있다.
발달 장애의 증상으로는 발달 지연(developmental delays), 학습 장애(learning disability), 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임) 또는 발작 등을 포함한다.
취약 X 증후군의 증상으로는 발달 지연(developmental delays), 학습 장애(learning disability), 사회행동학적 장애(눈을 제대로 맞추지 못함, 불안증, 주의력 집중에서의 문제, 손을 퍼덕거림, 생각 없이 말하거나 행동함, 과도하게 활동적임) 등을 포함한다. 남성은 중증도에서 중증의 지적장애를 가지며, 여성은 일부는 정상범주 지능을 가지거나 일부는 지적장애를 가진다. 취약 X 증후군을 가진 사람에게서 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)가 빈번히 발생한다(출처: Center for Disease Control and Prevention). 또한 취약 X 증후군에서는 발작(seizure) 발생에 대한 위험성을 가지고 있으며, 남성의 약 14%, 여성의 약 4%에서 발작을 경험하는 것으로 알려져 있다 (Berry-Kravis et al., 2010, "Seizures in Fragile X Syndrome: Characteristics and Comorbid Diagnoses". Am J Intellect Dev Disabil. 115 (6): 461-72)
엔젤만 증후군 및 렛 증후군의 증상으로는 발달 지연, 지적 장애(intellectual disability), 사회행동학적 장애(쉽게 흥분하는 성격, 과도하게 활동적임, 주의력 집중에서의 문제), 발작 등을 포함한다.
따라서, 본 발명의 약제 및 약제학적 조성물은 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군을 포함하는 발달 장애의 증상을 예방, 경감 또는 치료하는데 사용될 수 있으며, 상기 증상은 발달 지연, 학습 장애, 사회행동학적 장애 및 발작을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약제는 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 및 렛 증후군을 원인으로 하는 자폐 스펙트럼 장애, 또는 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 및 렛 증후군과 유사 증상을 보이는 자폐 스펙트럼 장애를 경감 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 화학식 1 화합물의 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군을 포함하는 발달 장애에 대한 효능은 공지의 모델을 이용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, Fmr1 유전자 결손 마우스 모델은 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군과 같은 발달 장애에서 관찰되는 여러 임상 증상들을 나타내고 있어 질환에 대한 기전 연구 및 치료제 개발을 위한 약물 효능 검증을 위한 수단으로 이용되고 있다. (Bakker et al., 1994, "Fmr1 knockout mice: A model to study fragile X mental retardation", Cell, 15;78(1):23-33). 이 마우스 모델이 가지는 전형적인 표현형(phenotype)은 청각성 발작(audiogenic seizure), 과도한 활동성(locomotor activity), 인지기능장애(cognitive deficit) 및 집중력장애 등이 있다.
상기 질환의 경감 또는 치료를 위한 화학식 1의 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료학적 유효량은 인간에게 투여 시 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군과 같은 발달 장애를 효율적으로 경감 및 치료할 수 있다.
도 1은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작(audiogenic seizure) 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP(2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine)의 발작 발생에 대한 억제효과를 보여주는 결과이다.
도 2는 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 발작으로 인한 호흡정지의 예방효과를 보여주는 결과이다.
도 3은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 발작 강도에 대한 조절 효과를 보여주는 결과이다.
도 4는 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 마우스 생존률에 대한 효과를 보여주는 결과이다.
도 5는 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 마우스 발작(seizure) 발생률에 대한 효과를 보여주는 결과이다.
도 6은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 활동성(locomotor activity)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 7은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 증가된 뒷발로 서는 행동(rearing activity)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 8은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용한 환경적 공포 조건화(contextual fear conditioning) 실험에서, 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 감소된 공포 조건화(fear conditioning)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 9은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용한 자극신호에 의한 공포 조건화(cued fear conditioning) 실험에서, 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 감소된 공포 조건화(fear conditioning)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 2는 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 발작으로 인한 호흡정지의 예방효과를 보여주는 결과이다.
도 3은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 발작 강도에 대한 조절 효과를 보여주는 결과이다.
도 4는 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 마우스 생존률에 대한 효과를 보여주는 결과이다.
도 5는 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용해서 수행한 청각성 발작 시험에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg) 및 양성대조군 MPEP의 마우스 발작(seizure) 발생률에 대한 효과를 보여주는 결과이다.
도 6은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 활동성(locomotor activity)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 7은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델에서 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 증가된 뒷발로 서는 행동(rearing activity)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 8은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용한 환경적 공포 조건화(contextual fear conditioning) 실험에서, 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 감소된 공포 조건화(fear conditioning)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 9은 Fmr1 유전자 결손 마우스 모델을 이용한 자극신호에 의한 공포 조건화(cued fear conditioning) 실험에서, 시험화합물(10 mg/kg, 20 mg/kg)이 감소된 공포 조건화(fear conditioning)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물)를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: FMR1 유전자 결손 마우스 모델에서의 청각성 발작(audiogenic seizure)에 대한 항경련효능 시험
Fmr1 유전자 결손(knockout) 마우스 모델은 Fmr1 유전자의 파괴로 인해 FMRP 단백질이 결핍되어 있고, 이 마우스가 가지는 전형적인 표현형(phenotype)은 청각성 발작(audiogenic seizure), 과도한 활동성(locomotor activity), 인지기능장애(cognitive deficit) 및 집중력장애 등이 있다. 이와 같이 Fmr1 유전자결손 마우스 모델은 취약 X 증후군, 엔젤만 증후군 또는 렛 증후군과 같은 발달 장애에서 관찰되는 여러 임상증상들을 나타내고 있어, 발달 장애에 대한 기전 연구 및 치료제 개발을 위한 약물 효능 검증을 위한 수단으로 이용될 수 있다, (Kazdoba et al., 2014, "Modeling fragile X syndrome in the Fmr1 knockout mouse", Intractable Rare Dis Res. 2014 Nov; 3(4): 118-133; Bakker et al., 1994, "Fmr1 knockout mice: A model to study fragile X mental retardation", Cell, 15;78(1):23-33).
실험동물
수컷 
유전자 결손 마우스는 Jackson Laboratories로부터 입수하였고, 3주령에 청각성 발작(audiogenic seizure) 실험을 수행하였다. 입수 후 조명이 조절되는 환경(12시간 조명/12시간 비조명) 하에 키워졌으며 20~23℃의 온도와 약 50% 상대습도에서 유지되었다. 먹이와 물은 임의로 먹을 수 있게 제공되었다. 마우스들은 무작위로 각 군으로 나뉘어졌다. 시험은 조명하에서 수행되었다.
약물
양성 대조군으로 MPEP (2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine) HCl이 사용되었으며, 주사용 멸균 생리식염수(sterile injectable saline)에 용해되어 30 mg/kg 용량으로 복강투여 되었다. 10 ml/kg의 부피로 조제되어 시험 30분 전에 투여되었다.
시험화합물은 30% PEG 300에 용해되었으며, 10 mg/kg, 20 mg/kg 두 용량이 사용되었다. 10 ml/kg의 부피로 조제되어 시험 30분 전에 복강투여 되었다. 음성 대조군으로는 비히클(30% PEG 300)을 투여하였다.
시험군
1. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 비히클 투여
2. Fmr1 유전자 결손 마우스 - MPEP 30 mg/kg 투여
3. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 시험화합물 10 mg/kg 투여
4. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 시험화합물 20 mg/kg 투여
군당 10마리의 마우스가 사용되었다.
청각성 발작(audiogenic seizure) 시험
예비시험: 시험 30분 전에 21일령의 마우스에 비히클, MPEP 또는 시험화합물을 투여하였다. 마우스는 플렉시글라스(Plexiglas) 챔버에 넣어 15초간 둔 후 135 데시벨(dB)의 소리에 노출시켰다. 5분간의 시험동안 마우스의 반응, 반응까지의 소요시간, 발작의 강도에 따라 아래와 같은 기준으로 수치화되어 평가하였다.
0: 무반응
1: 거칠게 달림과 점핑(wild running and jumping)
2: 간대성 발작(clonic seizures)
3: 강직-간대성 발작(clonic-tonic seizures)
4: 강직성 발작(tonic seizures)
5: 호흡정지(respiratory arrest)
아래와 같은 항목들이 측정, 관찰되었으며, 반응이 없었던 동물의 경우에는 반응까지의 소요시간을 분석을 위해 편의상 300초로 하였다.
1. 발작발생까지의 소요시간(발작이 발생하지 않은 경우에는 300초)
2. 호흡정지까지의 소요시간(호흡정지없이 생존한 경우에는 300초)
3. 발작 강도
4. 생존률
5. 발작 발생률
통계 분석
데이터는 ANOVA로 분석 후, 적합한 경우에는 Fisher PLSD post-hoc분석을 수행하였다. 평균 발작 강도는 비모수적(non-parametric)으로 분석되었다. p<0.05인 경우에 효과가 유의적인 것으로 규정되었다. 결과는 평균값 ± 표준오차로 표현되었다.
시험 결과
1. 체중
시험수행 당일 약물 투여 전 측정한 체중을 1-way ANOVA로 분석하였을 때 군별로 유의적인 차이가 없었다.
2. 발작발생까지의 소요시간
MPEP(30mg/kg)과 시험화합물(10, 20mg/kg) 투여군은 비히클 투여군 대비 발작발생시까지의 소요시간을 유의적으로 증가시켰다. MPEP과 시험화합물 투여군의 마우스는 발작을 일으키지 않아 소요시간을 300초로 기록하였다(도 1).
3. 호흡정지까지의 소요시간
MPEP(30mg/kg)과 시험화합물(10, 20mg/kg) 투여군은 비히클 투여군 대비 호흡정지까지의 소요시간을 유의적으로 증가시켰다. MPEP과 시험화합물 투여군의 마우스는 호흡정지를 일으키지 않아 소요시간을 300초로 기록하였다(도 2).
4. 평균 발작 강도
MPEP(30mg/kg)과 시험화합물(10, 20mg/kg) 투여군에서 비히클 투여군 대비 유의적으로 마우스의 발작강도 수치가 감소되었다(도 3).
5. 생존율
MPEP(30mg/kg)과 시험화합물(10, 20mg/kg) 투여군에서 비히클 투여군 대비 유의적으로 마우스의 생존률이 증가되었으며 100% 생존율을 보였다(도 4).
6. 발작 발생률
MPEP(30mg/kg)과 시험화합물(10, 20mg/kg) 투여군에서는 전혀 발작이 발생하지 않았다(도 5).
실시예 2: FMR1 유전자 결손 마우스 모델에서의 오픈 필드(open field) 시험 및 공포 조건화(fear conditioning) 시험
실험동물
수컷 
유전자 결손 마우스는 Jackson Laboratories로부터 입수하였고, 입수 후 조명이 조절되는 환경(12시간 조명/12시간 비조명) 하에 키워졌으며 20~23℃의 온도와 약 50% 상대습도에서 유지되었다. 먹이와 물은 임의로 먹을 수 있게 제공되었다. 마우스들은 무작위로 각 군으로 나뉘어졌다. 8주령에 6일간 하루 한번 투여되었다. 시험은 조명하에서 수행되었다.
약물
시험화합물은 30% PEG 300에 용해되었으며, 10 mg/kg, 20 mg/kg 두 용량이 사용되었다. 10 ml/kg의 부피로 조제되어 시험 30분 전에 복강투여되었다.
시험군
1. 야생형 마우스 - 비히클 투여
2. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 비히클
3. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 시험화합물 10 mg/kg
4. Fmr1 유전자 결손 마우스 - 시험화합물 20 mg/kg
군당 10마리의 마우스가 사용되었다.
오픈 필드(Open field) 시험 및 공포조건화 시험
1. 활동성(Locomotor activity)): 8주령의 마우스에 6일간 매일 1회 투여 중 투여 4일째에 활동성 시험을 수행하였다.
수평, 수직의 움직임을 측정하기 위해 적외선 광선으로 둘러싸여 있는 플렉시글라스 사각 챔버(Plexiglas square chamber, 27.3 x 27.3 x 20.3 cm)를 사용하였다. 마우스를 시험 전 최소 1시간 동안 실험실에 적응시킨 후 챔버의 중앙에 놓아 1시간 동안 오픈 필드에서의 활동을 측정하였다. 시험 수행 공간은 마우스 교체시마다 청소되었다. 이동거리(distance)는 마우스의 움직임에 의한 수평 광선의 깨짐으로 측정되었다. 활동성과 뒷발로 서기에 대한 시간별 변화는 5분 단위로 표현되었다. 총 이동거리와 뒷발로서기의 총 횟수는 60분간 값의 총 합이다.
2. 공포조건화(Fear conditioning) 시험: 투여 5, 6일째 투여 후 30분에 각각 훈련(training)과 약효확인시험을 실시하였다. 시험은 Coulbourn Instruments (PA, USA)사에서 제조된 공포조건화 시스템을 이용하여 수행되었다.
투여 5일째에 투여 후 30분에 훈련을 수행하였다. 조건화 챔버에 마우스를 넣고 120초간 환경에 익숙해지게 한 후 6kHz, 75dB 소리자극(조건화 자극, conditioned stimulus)에 20초간 노출시켰다. 조건화 자극의 종료 30초 후에 마우스 발에 0.5mA의 전기자극 쇼크을 가하였다(비조건화 자극, unconditioned stimulus). 마우스는 추가로 60초간 조건화 챔버에 놔둔 후 원래 케이지로 되돌려놓았다.
6일째 아침에 투여 후 30분에 환경적 기억(contextual memory)에 대한 약효시험을 수행하기 위해 전날과 동일한 챔버에 마우스를 넣은 뒤 쇼크나 다른 방해물 없이 5분간 훈련시켰다. 6일째 오후 환경적 조건화 시험 4시간 후 자극신호에 의한 기억(cued memory)에 대한 약효시험을 수행하였다. 마우스를 새로운 환경에 2분간 노출시키고 (자극신호 전), 조건과 자극을 20초간 총 3번을 가하였다. 행동정지(Freezing behavior)는 움직임의 완벽한 상실로 정의되었으며, 비디오 시스템과 FreezeView 소프트웨어(Coulbourn Instruments PA, USA)를 이용해 포착하였다. 챔버는 마우스 교체마다 70% 에탄올을 이용해 청소되었다.
통계 분석
데이터는 ANOVA로 분석 후, 적합한 경우에는 Statview software를 이용하여 Fisher PLSD post-hoc분석을 수행하였다. p<0.05인 경우에 효과가 유의적인 것으로 규정되었다. 결과는 평균값 ± 표준오차로 표현되었다.
오픈 필드(Open field) 시험 결과
1. 활동성(Locomotor activity)
60분간 활동성의 시간별 변화는 도 6A에 나타내었고, 총 이동거리의 합은 도 6B에 나타내었다. ANOVA 분석 결과, 비히클이 투여된 Fmr1 유전자 결손 마우스는 야생형 마우스 대비 유의적으로 증가된 활동성을 보였으며, Fmr1 유전자 결손 마우스에서 비히클 투여군 대비 시험화합물 20mg/kg 투여군에서 활동성이 유의적으로 감소하였다.
2. 뒷발로 서기(Rearing)
60분간 뒷발로 서는 빈도의 시간별 변화는 도 7A에 나타내었고, 총 뒷발로 서는 횟수는 도 7B에 나타내었다. ANOVA 분석 결과, 비히클이 투여된 Fmr1 유전자 결손 마우스는 야생형 마우스 대비 뒷발로 서기 횟수가 증가하였으나 유의하지 않았으며, Fmr1 유전자 결손 마우스에서 비히클 투여군 대비 시험화합물 20mg/kg 투여군에서 뒷발로 서기 횟수가 감소되었다.
공포 조건화(Fear conditioning) 시험 결과
1. 환경적 공포 조건화(Contextual fear conditioning)
환경적 공조 조건화 시험 동안의 행동정지(freezing) 비율(percent)을 도 8에 나타내었다. ANOVA 분석 결과, 비히클이 투여된 Fmr1 유전자 결손 마우스는 야생형 마우스 대비 유의적으로 감소된 행동정지를 보였으며, Fmr1 유전자 결손 마우스에서 비히클 투여군 대비 시험화합물 10mg/kg, 20mg/kg 투여군에서 유의적으로 증가된 행동정지를 보였으며, 야생형 마우스와 유사한 정도의 행동정지를 보였다.
2. 자극신호에 의한 공포 조건화 시험(Cue test)
도 9는 자극신호에 의한 공포 조건과 시험에서의 행동정지 비율을 나타내었다. 모든 군을 분석하였을 때는 야생형 마우스와 Fmr1 유전자 결손 마우스에서 유의적인 차이가 없었으나, t-test 결과 야생형 마우스와 Fmr1 유전자 결손 마우스에서 유의적인 차이가 있었다. Fmr1 유전자 결손 마우스에서 비히클 투여군 대비 시험화합물 투여군을 비교하기 위해 1-way ANOVA를 수행하였다. 자극신호가 주어지는 동안과 자극신호 후를 비교했을 때 행동정지 비율에서 유의적인 투여 효과가 있었다. 자극신호가 주어지는 동안에 시험화합물을 두 가지 용량 모두에서 Fmr1 유전자 결손 마우스의 행동정지 비율을 유의적으로 증가시켰다. 자극신호 후에는 시험화합물 20mg/kg 용량에서 행동정지의 유의적인 증가가 있었다.
Claims (23)
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 발달 장애(developmental disorder)의 경감 또는 치료용 약제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다. - 제1항에 있어서, 발달 장애가 취약 X 증후군(fragile X syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 또는 렛 증후군(Rett syndrome)인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제1항에 있어서, 발달 장애의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제3항에 있어서, 발달 장애의 증상이 발달 지연, 학습 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 취약 X 증후군(fragile X syndrome)의 경감 또는 치료용 약제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다. - 제6항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
[화학식 2]
.
- 제6항에 있어서, 취약 X 증후군의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제8항에 있어서, 증상이 발달 지연, 학습 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제6항에 있어서, 취약 X 증후군을 원인으로 하는 자폐 스펙트럼 장애 또는 취약 X 증후군과 유사 증상을 보이는 자폐 스펙트럼 장애의 경감 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 엔젤만 증후군(Angelman syndrome)의 경감 또는 치료용 약제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다. - 제12항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
[화학식 2]
.
- 제12항에 있어서, 엔젤만 증후군의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제14항에 있어서, 증상이 발달 지연, 학습 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제12항에 있어서, 엔젤만 증후군을 원인으로 하는 자폐 스펙트럼 장애 또는 엔젤만 증후군과 유사 증상을 보이는 자폐 스펙트럼 장애의 경감 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 렛 증후군(Rett syndrome)의 경감 또는 치료용 약제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다. - 제18항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
[화학식 2]
.
- 제18항에 있어서, 렛 증후군의 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제20항에 있어서, 증상이 발달 지연, 학습 장애, 사회행동학적 장애, 또는 발작인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제18항에 있어서, 렛 증후군을 원인으로 하는 자폐 스펙트럼 장애 또는 렛 증후군과 유사 증상을 보이는 자폐 스펙트럼 장애의 경감 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
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