KR20240021189A - 자폐 스펙트럼 장애(asd)를 치료하는 방법 - Google Patents
자폐 스펙트럼 장애(asd)를 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 신경발달 장애를 치료하는 방법과 같은 약리학 및 신경학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 자폐증(autism), 자폐 장애(autistic disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger Syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 윌리엄스 증후군(Williams syndrome), 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder not otherwise specified: PDD-NOS), 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder) 및/또는 스미스-마제니스 증후군(Smith-Magenis syndrome)을 포함한 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder: ASD)와 같은 신경발달 장애의 치료를 위해 카바메이트 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 학습 장애, 지적 장애(정신 지체라고도 함), 행동 장애, 뇌성 마비, 및 보기, 듣기, 움직임, 말 및 언어 장애를 포함하는 복잡한 신경 발달 질환이다. 자폐 스펙트럼 장애에는 자폐증, 자폐 장애, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, 윌리엄스 증후군, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 아동기 붕괴성 장애 및 스미스-마제니스 증후군이 포함된다.
질병의 임상 과정은 6~18개월까지는 초기 정상적인 발달을 보이다가 1세에서 4세 사이에 뇌 발달의 정지, 심각한 표현 언어 장애, 손의 상동증(stereotypic hand movement) 발달, 보행 운동 실조증 및 몸통 실행증/운동 실조증(truncal apraxia/ataxia)이 나타나는 것으로 구성된다. 이환 개체는 주로 젊은 여성이며, 환자의 95% 이상이 메틸-CpG-결합 단백질 2(MeCP2) 유전자에 신생(de novo) 돌연변이(들)를 가지고 있다. 뇌의 MeCP2 발현은 엄격하게 조절되며, 이의 변형된 발현은 비정상적인 뇌 기능으로 이어지고 RTT 병리생물학 및 질병 메커니즘에서 일부 자폐 스펙트럼 장애 사례에서 MeCP2가 관련되어 있음을 시사한다. (Biomolecules 2021, 11, 75).
다른 빈번한 증상으로는 호흡 장애, 뇌파검사(EEG) 이상, 발작, 경직, 척추측만증 및 성장 저하가 있다. (Biomolecules 2021, 11, 75).
레트 유사 증후군은 퇴행이 있거나 없는 지적 장애(ID), 간질, 영아 뇌병증, 출생 후 소두증, 자폐 스펙트럼 장애의 특징 및 다양한 기타 신경학적 증상을 포함하는 다양한 임상 특징을 공유한다. (Mol Syndromol. 2012 Apr; 2(3-5): 217-234).
레트 증후군을 포함한 ASD에는 치료법이 없으며 현재 이를 치료할 약물도 없다. 일부 약물은 발작, 호흡 문제를 포함한 수면 문제, 불안, 우울증 및 집중력 장애와 같은 관련 증상에 사용할 수 있다는 것만 보고되었다.
요약
본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 ASD의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R은 -H, 알킬, 할로, 알콕시, 니트로, 하이드록시, 할로알킬 및 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x는 1 내지 3의 정수이되, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 함께 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서 질소 원자는 서로 직접 연결 또는 산소 원자와 연결되지 않는다.
일 실시양태에서, R은 -H, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x는 1 내지 3의 정수이되, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고 -H, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 연결되어 -H, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접 연결되지 않는다.
본 개시내용은 또한 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 ASD의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 제공한다:
상기 식에서, R, R1, R2 및 x는 상기 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 ASD의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
상기 식에서, R, R1, R2 및 x는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
이 화합물은 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 O-카바모일-(D)-페닐알라닌올로 명명되며, ADX-N05, SKL-N05, YKP10A, 및 R228060으로도 불린다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 자폐증, 자폐 장애, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, 윌리엄스 증후군, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 소아 붕괴성 장애 및 스미스-마제니스 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1, 2 및 3은 시험 화합물의 투여가 각각 신경돌기 신장, 시냅스 형성(synaptogenesis) 및 체세포 크기 측면에서 MeCP2 KO 1차 뉴런의 형태학적 회복에 미치는 효과를 나타낸다.
도 4는 시험 화합물이 MeCP2 KO 마우스(Null)에서 생존 기간 증가에 미치는 효과를 식염수 처리된 MeCP2 KO 마우스(Null)와 비교하여 나타낸다.
도 5는 시험 화합물의 투여가 MeCP2 KO 마우스(HET)의 체중 변화에 미치는 효과를 식염수 처리된 MeCP2 KO 마우스(HET) 및 WT 마우스와 비교하여 나타낸다.
도 6 및 7은 시험 화합물의 투여가 MeCP2 KO 마우스(HET)의 운동 기능에 미치는 효과를 각각 가속 로타로드(accelerating rotarod) 및 뒷다리 움켜쥠(hindlimb clasping) 시험 측면에서 식염수 처리된 MeCP2 KO 마우스(HET) 및 식염수 처리된 WT 마우스와 비교하여 나타낸다.
도 4는 시험 화합물이 MeCP2 KO 마우스(Null)에서 생존 기간 증가에 미치는 효과를 식염수 처리된 MeCP2 KO 마우스(Null)와 비교하여 나타낸다.
도 5는 시험 화합물의 투여가 MeCP2 KO 마우스(HET)의 체중 변화에 미치는 효과를 식염수 처리된 MeCP2 KO 마우스(HET) 및 WT 마우스와 비교하여 나타낸다.
도 6 및 7은 시험 화합물의 투여가 MeCP2 KO 마우스(HET)의 운동 기능에 미치는 효과를 각각 가속 로타로드(accelerating rotarod) 및 뒷다리 움켜쥠(hindlimb clasping) 시험 측면에서 식염수 처리된 MeCP2 KO 마우스(HET) 및 식염수 처리된 WT 마우스와 비교하여 나타낸다.
상세한 설명
본 개시내용에 기재된 발명은 부분적으로 화학식 (I)의 화합물이 신규하고 독특한 약리학적 특성을 갖는다는 발견에 기초한다. 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 시험관 내 및 동물 모델 모두에서 레트 증후군과 같은 ASD를 치료, 예방 또는 개선하는 효과를 갖는 것으로 나타났다. 화학식 (I)의 화합물은 MeCP2 녹아웃 일차 뉴런 및 동물에서 메틸-CpG 결합 단백질 2(MeCP2)를 인코딩하는 유전자의 기능 상실 돌연변이로 구조적 및 행동적 이상을 개선시킨다. MeCP2 유전자 돌연변이는 다른 자폐 스펙트럼 장애와 주요 특징을 공유하는 대부분의 레트 증후군 사례의 원인이다. 또한, 최근 발표된 논문에서는 자폐증 환자에게서 MeCP2-P152L, MeCP2-R294X 또는 MeCP2-P376S의 돌연변이가 확인되었으며, 이는 MeCP2 단백질의 적절한 생리적 기능에 영향을 미쳐 자폐증의 발병에 기여할 수 있다고 보고하였다(Molecular Autism volume 8, Article number: 43 (2017)).
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 ASD의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는 데 사용하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자폐증 스펙트럼 장애(ASD)의 중증도를 예방하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료가 필요한 대상체에게 화학식 (I)의 페닐알킬아미노 카바메이트 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
R은 -H, 알킬, 할로, 알콕시, 니트로, 하이드록시, 할로알킬 및 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x는 1 내지 3의 정수이되, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 함께 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접 연결되지 않는다.
방법은 또한 R, R1 및 R2가 -H로부터 선택되고 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 사용을 포함한다:
방법은 또한 R, R1 및 R2가 -H로부터 선택되는 화학식 (Ia)로 이루어진 군으로부터 선택된 D 거울상이성질체가 우세한 화학식 (I)의 D 거울상이성질체 화합물 또는 거울상이성질체 혼합물의 사용을 포함하며, 즉, 상기 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 O-카바모일-(D)-페닐알라닌올이다; (즉, 표시된 것처럼 D 거울상이성질체에서 키랄 탄소 상의 아민 그룹은 종이 평면으로 배향된다):
화학식 (I)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 거울상이성질체가 우세한 거울상이성질체 혼합물의 경우, 특정 실시양태에서, 화학식 (I)로 이루어진 군으로부터 선택된 거울상이성질체는 약 90% 이상의 정도로 우세하다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 거울상이성질체는 약 98% 이상의 정도로 우세하다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기에 나타낸 구조의 (D) 거울상이성질체로 구성되며, 여기서 R, R1, R2는 모두 -H이고, 아래에 표시된 구조에서 아민 그룹은 종이 평면에서 아래로 향한다:
이 화합물은 (R) 거울상이성질체이며 화학명은 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트이다. 이 화합물은 우선성 거울상이성질체(dextrorotary enantiomer)이므로 O-카바모일-(D)-페닐알라닌올로 명명될 수도 있고 본원에서 "시험 화합물"로 지칭된다. 본 명세서에서는 두 화학명을 상호 교환적으로 사용할 수 있다.
이 화합물은 다수의 동물 모델에서 시험되었으며 메틸-CpG 결합 단백질 2(MeCP2)를 인코딩하는 유전자의 기능 상실 돌연변이로 구조적 및 행동적 이상이 크게 개선되는 등의 효과가 입증되었다.
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 염 및 에스테르는 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 무기산 또는 유기산(HX)으로 처리하거나 당업계에 널리 공지된 다른 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 상기 반응식의 세부사항 및 특정 화합물의 제조에 대한 대표적인 예는 미국 특허 제5,705,640호, 미국 특허 제5,756,817호, 미국 특허 제5,955,499호 및 미국 특허 제6,140,532호에 기재되어 있으며, 이들은 모두 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 화합물 중 일부는 적어도 하나, 가능하게는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명은 그 범위 내에 화합물의 입체화학적으로 순수한 이성질체 형태뿐만 아니라 이들의 라세미체도 포함한다. 입체화학적으로 순수한 이성질체 형태는 공지된 원리를 적용하여 얻을 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있고, 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 광학 활성 산 또는 염기에 의한 선택적 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체는 적절한 입체화학적으로 순수한 출발 물질로부터 합성하거나 입체선택적 반응을 사용하여 합성적으로 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 과정 중에 임의의 관련 분자의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 설명된 것과 같이 통상적인 보호 그룹을 사용하여 달성할 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
다른 실시양태는 자폐증 스펙트럼 장애(ASD)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 기재된 화합물 또는 거울상이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 포함한다.
정의
편의를 위해 명세서, 실시예 및 이어지는 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 모아두었다. 본 발명은 설명된 특정 방법론, 프로토콜, 동물 종 또는 속, 및 시약에 제한되지 않으며, 자체로 다양할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질병 또는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상의 완화를 비롯해 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다. 그리고 제제 또는 병용 요법의 치료적 유효량은 대상체의 질병 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 원하는 반응을 이끌어내는 제제의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투여량 요법을 조정할 수 있다. 치료적 유효량은 또한 활성 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다.
용어 "예방적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 예방하고자 하는 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방하거나 감소시킬 수 있는 의약품의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르"는 일반적으로 유리산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키거나 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 본 개시내용에 사용된 화합물의 무독성 염 또는 에스테르를 의미한다. 이러한 염의 예로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시납토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레이트가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본원에서 사용된 바와 같이 본 개시내용의 조성물이 투여될 수 있는 인간 환자 또는 대상체를 비롯한 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물을 의미한다. 용어 포유동물은 인간 환자 및 인간이 아닌 영장류뿐만 아니라 토끼, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물 및 기타 동물을 포함한다. 대상체 또는 환자는 성장 둔화 또는 언어 퇴행, 의도적인 손 움직임을 포함한 운동 기능 저하를 관찰하여 진단할 수 있다. 대상체는 또한 고정관념적 움직임, 자폐증 특징, 공황형 발작, 수면 주기 장애, 떨림, 발작, 호흡 기능 장애(일시성 무호흡증, 호흡과다), 실행증(apraxia), 근긴장이상증, 운동이상증, 근긴장 저하, 진행성 척추후만증 또는 척추 측만증 및 심각한 인지 장애로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 증상이나 장애를 가질 수도 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 부상, 병리 또는 상태의 예방 또는 개선에 성공한 모든 지표를 의미하며, 여기에는 경감; 완화; 증상 감소 또는 환자가 부상, 병리 또는 상태를 더 견딜 수 있도록 하는 것, 질병의 퇴행 또는 감소 또는 악화 속도 둔화, 최종 악화 시점을 덜 쇠약하게 하는 것 또는 대상체의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선하는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적인 매개변수가 포함된다. 증상의 치료 또는 개선은 실행증, 근긴장이상증, 운동이상증, 근긴장 저하, 척추측만증, 반복적인 손 움직임 및 고정관념적 움직임을 포함한 운동 능력의 개선, 및 언어 및 삼키는 능력, 인지 및 호흡 기능의 개선의 결과를 비롯해 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 대상체(바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간)에서 부상, 병리 또는 상태의 발병을 예방하는 것, 즉 특히 대상체가 병리학적 상태를 발생시킬 경향이 있는 경우 질병 또는 병리학적 상태가 발생하는 것을 예방하는 것으로 이루어진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료 효과"는 전술한 작용의 효과적인 제공을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물과 특정 화학물, 치료제 또는 공지 약물과의 "동시 투여" 또는 "병용 투여"라는 용어는 공지 약물과 화합물이 모두 치료 효과를 갖게 되는 시점에 공지 약제 또는 약물, 및 추가로 본 개시내용의 하나 이상의 화합물의 투여를 의미한다. 일부 실시양태에서, 이 치료 효과는 상승적일 것이다. 이러한 동시 투여는 본 개시내용의 화합물의 투여와 관련하여 공지 약물의 동반(즉, 동시에), 이전 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 당업자는 본 개시내용의 특정 약물 및 화합물에 대한 적절한 투여 시기, 순서 및 투여량을 결정하는 데 어려움이 없을 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로, 서로 조합하여, 또는 상술된 하나 이상의 다른 치료 약물 또는 이들의 염 또는 에스테르와 조합하여 ASD에 대한 치료를 이를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 제공하기 위한 목적으로 약제를 제조하는 데 사용될 것이다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카보닐 그룹을 지칭한다. 일 실시양태에서, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소를 지칭하는 "C1-C4 알킬"이다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시험 화합물" 또는 "테스트 화합물"은 O-카바모일-(D)-페닐알라닌올이라고도 명명될 수 있는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 하이드로클로라이드 염을 의미한다. 이 화합물은 구조적으로 화학식 (Ib)로 나타낸 (R) 거울상이성질체이며, 또한 우선성 거울상이성질체이기도 하다.
자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 상호작용 및 의사소통의 이상, 제한된 관심사 및 반복적인 행동이 특징인 연쇄 발달 장애의 집합체이다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 에는 자폐증, 자폐 장애, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, 윌리엄스 증후군, 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 아동 붕괴성 장애 및 스미스-마게니스 증후군이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
자폐증은 매우 가변적인 신경발달 장애이다. 전형적으로 영아기나 유아기 초기에 진단되며, 명백한 증상은 보통 생후 6개월부터 나타나며 2~3세가 되면 확립된다. DSM-IV에 명시된 기준에 따르면, 자폐증 진단에는 (a) 사회적 상호작용의 장애, (b) 의사소통의 장애, 및 (c) 제한적이고 반복적인 관심과 행동을 포함하는 3가지 증상이 있어야 한다. 비정형 섭식과 같은 다른 기능 장애도 흔하지만 진단에 필수적인 것은 아니다. 이러한 장애 중에서 사회적 상호작용 장애가 진단에 특히 중요하며, 자폐 진단을 위해서는 다음 장애 중 두 가지가 존재하여야 한다:
(i) 사회적 상호작용을 조절하기 위해 다양한 비언어적 행동(예: 눈맞춤)을 사용하는 데 있어 장애.
(ii) 발달 수준에 적합한 또래 관계 발달 실패;
(iii) 즐거움, 관심사 또는 성취감을 자발적으로 공유하려는 노력 부족.
(iv) 사회적 또는 정서적 상호성 부족.
중요한 것은 자폐증이 신경 연결성과 관련하여 레트 증후군의 특징을 공유한다는 것이다. 세 가지 장애 모두 시냅스 기능과 신경 연결성 결함이 특징이다. 이는 이들 환자 그룹의 사후 인간 뇌에 대한 연구에 반영되어 있으며, 이들 모두 정상적인 시냅스 연결을 형성하지 못한 것으로 나타났다. 이는 뉴런 수상 돌기가시 밀도가 감소하거나 수상 돌기가시 밀도가 증가했지만 미성숙 시냅스와 관련된 형태학적 특성 변화로 반영된다. 이것은 이들 장애에서 병리학적으로 알려진 유전적 변화를 기반으로 하는 자폐증, 레트 증후군 및 취약 X 증후군(Fragile X Syndrome)의 동물 모델에 반영되어 있다. 이들 동물 모델에서 신경 연결성 결함은 형태학적으로, 그리고 장기 강화 작용(Long Term Potentiation: LTP)의 실패로도 나타난다.
자폐 장애는 조기 유아 자폐증, 아동 자폐증 또는 카너(Kanner) 자폐증을 포함하여 여러 가지 상이한 방식으로 지칭된다.
아스퍼거 증후군 또는 아스퍼거 장애는 자폐증과 유사하며 특정 특징을 공유한다. 자폐증과 마찬가지로 아스퍼거 증후군도 사회적 상호작용의 장애가 특징이며 제한적이고 반복적인 관심과 행동을 동반한다. 따라서, 아스퍼거 증후군의 진단은 자폐증과 동일한 세 가지 장애를 특징으로 한다. 그러나, 언어나 인지 발달에 전반적인 지연이 없고 대상체의 환경에 대한 관심이 부족하지 않다는 점에서 다른 ASD와 다르다. 더욱이, 아스퍼거 증후군은 전형적으로 고전적 자폐증보다 증상이 덜 심각하며 아스퍼거 환자는 자급자족할 수 있고 상대적으로 정상적인 삶을 영위할 수 있다.
레트 증후군(RTT)은 거의 전적으로 여성에게만 영향을 미치는 신경발달 장애이다(출생아 10,000명 중 1명). RTT는 자폐 스펙트럼 장애로 분류된다(정신 장애 진단 및 통계 편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 제4판 - 개정판(DSM-IV-R)). 현재 미국에서 약 16,000명의 환자가 이 질환을 앓고 있다(Rett Syndrome Research Trust data). 레트 증후군 진단에서는 6~18개월 사이에 발달 장애; 3개월~4세부터 두부 성장 속도 느려짐; 심각한 언어 장애; 반복적이고 고정관념적인 손 움직임; 및 보행 이상, 예를 들어 발가락 걷기 또는 불안정한 벋정 다리 걷기 등의 증상이 특징적이다. 또한 레트 증후군의 진단에 도움이 될 수 있지만 진단에 필수적이지는 않은 여러 가지 지원 기준이 있다. 여기에는 호흡 곤란, EEG 이상, 발작, 근육 강직 및 경직, 척추측만증(척추 휘어짐), 이갈이, 키에 비해 작은 손과 발, 성장 지연, 체지방 및 근육량 감소, 비정상적인 수면 패턴, 과민성 또는 동요, 씹거나 삼키는 데 어려움, 원활하지 못한 혈액 순환과 변비가 포함된다.
RTT의 시작은 보통 6~18개월 사이에 발달과 성장 속도가 느려지면서 시작된다. 그 다음에는 퇴행 단계(전형적으로 1~4세 어린이), 유사 정지 단계(2~10세) 및 후속 진행성 후기 운동 악화 상태가 이어진다. RTT 증상에는 의도적인 손 움직임이 정형화된 움직임으로 대체되는 것을 포함하여 언어 및 운동 기능의 급격한 성장 둔화 및 퇴행, 자폐증 특징, 공황형 발작, 수면 주기 장애, 떨림, 발작, 호흡 기능 장애(일시적 무호흡증, 과호흡), 실행증, 근긴장이상증, 운동이상증, 근긴장 저하, 진행성 후만증 또는 척추 측만증 및 심각한 인지 장애가 포함된다. 대부분의 RTT 환자는 심각한 장애를 갖고 성인이 될 때까지 생존하며 하루 24시간 돌봄이 필요하다.
RTT 사례의 85% 내지 95%는 MeCP2 유전자(Amir et al. 1999. Nat Genet 23: 185-188; Rett Syndrome Research Trust) - 메틸-CpG 결합 단백질 2(MeCP2)을 인코딩하는 유전자 -의 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 보고되었다. Mecpl은 X-염색체(위치 Xq28)에 매핑되며 이러한 이유로 남성에서 유전자 돌연변이는 보통은 치명적이다. RTT는 유전 장애이지만 기록된 사례의 1% 미만이 유전된다; Mecp2의 거의 모든 돌연변이는 신생으로 발생하며, 2/3는 세 번째 및 네 번째 엑손에 위치한 8개의 CpG 디뉴클레오티드(R106, R133, T158, R168, R255, R270, R294 및 R306)의 돌연변이로 인해 발생한다. MeCP2+/- 모델이 ASD와 잠재적인 관련성이 있는 RTT의 특정 피질 처리 이상을 대상으로 하는 전임상 개발에 유용할 수 있다. (Neurobiol Dis. 2012 Apr;46(1):88-92.)
MeCP2는 메틸화된 CpG 디뉴클레오티드에 결합하여 CNS에서 DNA의 전사 침묵을 발휘하는 단백질이다. MeCP2의 감소 또는 부재의 주요 효과는 수상 돌기가시 발달 및 시냅스 형성의 손상인 것으로 보인다. MeCP2 발현은 뇌 성숙과 시간적 상관관계가 있는 것으로 보이며, 이는 증상이 전형적으로 18개월경에 나타나는 이유를 설명한다.
엔젤만 증후군은 주로 신경계에 영향을 미치는 복잡한 유전 장애이다. 이 장애의 특징적인 특징으로는 발달 지연, 지적 장애, 심각한 언어 장애와, 운동 및 균형 문제(운동실조증) 등이 있다. 레트 증후군과 엔젤만 증후군은 심각한 지적 장애, 소두증, 언어 장애, 보행 및/또는 몸통 운동실조를 동반한 운동 장애, 때때로 유사한 얼굴 생김새를 특징으로 하는 신경발달 장애이다.
윌리엄스-보렌 증후군으로도 알려져 있는 윌리엄스 증후군은 출생 전후의 성장 지연(산전 및 산후 성장 지연), 저신장, 다양한 정도의 정신 결핍, 전형적으로 나이가 들어가면서 점점 더 확연해지는 독특한 얼굴 특징이 특징인 희귀 유전 질환이다.
달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(PDD-NOS)는 환자가 잘 정의된 다른 ASD와 관련된 증상의 전부는 아니지만 일부를 나타내는 ASD이다. ASD 진단의 주요 기준에는 다른 사람과의 사교성 어려움, 반복적인 행동, 및 특정 자극에 대한 민감성 고조 등이 포함된다. 이는 모두 위에서 설명한 ASD에서 찾을 수 있다. 그러나, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군 및 아동기 붕괴성 장애는 모두 특정 진단을 가능하게 하는 다른 특징을 가지고 있다. 이 네 가지 장애 중 하나에 대한 구체적인 진단을 내릴 수 없지만 ASD가 명백한 경우 PDD-NOS 진단이 내려진다. 이러한 진단은 해당 스펙트럼의 다른 상태에 적용할 수 있는 것보다 늦은 나이에 증상이 시작되는 것에 비롯될 수 있다.
헬러 증후군(Heller syndrome)으로도 알려져 있는 아동기 붕괴성 장애(CDD)는 어린이가 2~4세까지(즉, 자폐증 및 레트 증후군보다 늦은) 정상적으로 발달하지만 이후 심각한 사회적, 의사소통 및 기타 기능 상실을 나타내는 상태이다. 아동기 붕괴성 장애는 자폐증과 매우 유사하며 둘 다 정상적인 발달과 이후 언어, 사회적 놀이 및 운동 능력의 심각한 상실을 수반한다. 그러나, 아동기 붕괴성 장애는 전형적으로 자폐증보다 나중에 발생하고, 더 극적인 기능 상실을 수반하며, 훨씬 덜 보편적이다.
스미스-마제니스 증후군(SMS)은 신체의 여러 부분에 영향을 미치는 발달 장애이다. 이 질환의 주요 특징으로는 경도 내지 중등도의 지적 장애, 말하기 및 언어 능력의 지연, 독특한 얼굴 특징, 수면 장애 및 행동 문제 등이 있다.
일부 실시양태에서, ASD의 증상은 불안, 사회적 상호작용 장애, 다중 비언어적 행동 사용 장애, 발달 수준에 적합한 또래 관계 발달 실패, 즐거움, 관심 또는 성취를 공유하려는 자발적인 추구 결여, 사회적 또는 정서적 상호관계 결여, 의사소통 장애, 제한적이고 반복적인 관심 및 행동, 자발적인 가장 놀이 결여, 비정상적인 공포 조절, 비정상적인 사회적 행동, 반복적 행동, 비정상적인 야간 행동, 발작 활동, 비정상적인 이동 운동, Phospho-ERK1/2의 비정상적인 발현, Phospho-Akt의 비정상적인 발현 및 서맥이다.
본 발명의 약학적 조성물에 대한 치료적 및 예방적 유효 용량을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, ASD에 대한 치료체로서 사용하기 위해, 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 평균 성인의 경우 하루 1~3회 요법으로 약 0.1 mg 내지 1000 mg 범위의 1일 용량으로 사용될 수 있다. 그러나, 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제 강도, 투여 방식 및 질병 상태의 진행 정도에 따라 달라질 수 있다. 또한 환자의 나이, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함하여 치료할 특정 환자와 관련된 요인에 따라 복용량을 조정할 필요가 있다. 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물의 용량은 10 내지 25 mg/일 또는 37.5 내지 75 mg/일로 시작하여 부작용이 나타날 때까지 또는 최소 며칠 간격으로 또는 적절한 반응이 얻어질 때까지 주당 약 10 내지 25 mg/일씩 증량되는데, 최대 용량은 150 mg/일 내지 500 mg/일 또는 500 mg/일 내지 2000 mg/일 범위이다.
화합물은 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 피내 및 비경구를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 형태로 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 형태는 알약, 젤캡, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각 즉시 방출, 지속 방출 및 서방출 제형 포함), 과립 및 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 경구 투여에 적합한 형태는 또한 용액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 또한, 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 통상적인 제약 배합 기술에 따라 약학 담체와 혼합한다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅제를 포함하되 이에 제한되지 않는 필수 불활성 약학적 부형제이다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조 시, 임의의 일반적인 약학적 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
비경구 사용의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수 또는 식염수를 포함하지만, 예를 들어 용해도 보조 또는 보존과 같은 목적을 위한 다른 성분이 포함될 수 있다. 주사 가능한 현탁액도 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.
투여가 용이하기 때문에 정제와 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 고체 약학적 담체가 분명히 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 좌제가 제조될 수 있으며, 이 경우 코코아 버터가 담체로 사용될 수 있다. 정제 또는 알약은 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 다른 방식으로 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분과 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위에 엔벨롭 형태로 존재한다. 두 성분은 위에서 붕해되는 것을 방지하고 내부 성분이 십이지장을 그대로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체성 산을 포함하는 다양한 물질이 사용될 수 있다.
활성 성분은 또한 화합물 분자가 결합되는 개별 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수도 있다. 활성 성분은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시-에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 활성 성분은 약물의 방출 조절을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 결합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위한 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자동 주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다.
대안적으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염을 조정하여 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공할 수 있다.
본원의 약학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼제, 좌제 등의 투여 단위 당 상술된 바와 같은 유효 용량을 전달하는 데 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 예를 들어, 본원의 약학적 조성물은 단위 투여 단위당 약 10 내지 약 1000 mg 또는 약 10 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 1 mg 내지 약 1000 mg 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 37.5 mg, 약 75 mg, 약 150 mg, 또는 약 300 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 범위는 약 10 mg 내지 약 300 mg 또는 약 25 내지 약 200 mg의 활성 성분이다.
일부 실시양태에서, 본 발명을 실시하는 데 사용하기에 적합한 카바메이트 화합물은 단독으로 또는 적어도 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제, 예를 들어 각성(arousal) 또는 각성도를 증가시킬 수 있는 다른 제제와 함께 투여된다. 이들 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 ASD를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본원에 개시된 카바메이트 화합물 중 하나를, 선택적으로 유리한 조합 효과를 제공하는 능력, 예컨대 본 개시내용의 화합물의 활성화 효과를 증대시키는 능력이 있는 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 단리된 거울상이성질체의 사용을 포함한다. 일 실시양태에서, 대상체에게 치료를 제공하기 위해 화학식 (I)의 단리된 S-거울상이성질체를 포함하는 약학적 조성물이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 치료를 제공하기 위해 화학식 (I)의 단리된 R-거울상이성질체를 포함하는 약학적 조성물이 사용된다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 거울상이성질체의 혼합물의 사용을 포함한다. 한 측면에서, 하나의 거울상이성질체가 우세할 것이다. 혼합물에서 우세한 거울상이성질체는 혼합물에 존재하는 임의의 다른 거울상이성질체보다 더 많은 양, 예를 들어 50% 초과량으로 혼합물에 존재한다. 한 측면에서, 하나의 거울상이성질체는 90% 정도 또는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상 정도까지 우세할 것이다. 하나의 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에서 우세한 거울상이성질체는 화학식 (I)의 S-거울상이성질체이다.
본 개시내용은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 거울상이성질체 및/또는 거울상이성질체 혼합물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식 (I)의 카바메이트 거울상이성질체는 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소를 함유하며, 이는 페닐 고리에 인접한 두 번째 지방족 탄소이다.
단리된 거울상이성질체는 대응하는 거울상이성질체가 실질적으로 없는 것이다. 따라서, 단리된 거울상이성질체는 분리 기술을 통해 분리되거나 대응하는 거울상이성질체 없이 제조된 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 없는"은 화합물이 상당히 더 많은 비율의 하나의 거울상이성질체로 구성됨을 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 바람직한 거울상이성질체를 적어도 약 90 중량% 포함한다. 다른 실시양태에서, 화합물은 바람직한 거울상이성질체를 적어도 약 99 중량% 포함한다. 바람직한 거울상이성질체는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 바람직한 거울상이성질체는 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
의약품으로서의 카바메이트 화합물:
본 개시내용은 의약품으로서 화학식 (I)의 라세미 혼합물, 거울상이성질체 혼합물 및/또는 단리된 거울상이성질체를 제공한다. 카바메이트 화합물은 대상체에서 ASD 치료를 제공하기 위한 의약품으로 제형화된다.
일반적으로, 본 개시내용의 카바메이트 화합물은 경구, 구강, 국소, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제) 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내 주사)를 포함해 치료 약물을 투여하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 신경계에 직접 화합물을 투여하는 것은, 예를 들어 펌프 장치의 사용 또는 사용없이 두개내 또는 척추내 바늘 또는 카테터를 통한 전달에 의한 뇌내(intracerebral), 심실내(intraventricular), 뇌실내(intracerebealventricar), 경막내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 척수내(intraspinal) 또는 척수주위(peri-spinal) 투여 경로로의 투여를 포함할 수 있다.
조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 에어로졸 또는 기타 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있으며; 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 적어도 하나의 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 적합한 부형제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이들 및 조성물을 제형화하는 방법은 Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985와 같은 표준 참고문헌에서 찾을 수 있으며, 그 개시내용은 전체가 모든 목적을 위해 참조로 본원에 포함된다. 특히 주사형 용액에 적합한 액체 담체는 물, 식염수 수용액, 덱스트로즈 수용액 및 글리콜을 포함한다.
일 실시양태에서, 카바메이트 화합물은 수성 현탁액으로 제공된다. 본 개시내용의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 카바메이트 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁화제, 및 자연 발생 인지질(예: 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 헥시톨 및 지방산에서 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함할 수 있다.
수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 삼투압이 조정될 수 있다.
본 방법에 사용하기 위한 오일 현탁액은 카바메이트 화합물을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일; 또는 이들의 혼합물에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 포함할 수 있다. 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 제형은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다. 주사형 오일 비히클의 예로서는 [Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조한다. 본 개시내용의 약학적 제형은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 상술된 식물성 오일, 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
적합한 유화제는 아카시아 검 및 트라가칸트 검과 같은 자연 발생 검, 대두 레시틴과 같은 자연 발생 포스파티드, 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한 시럽이나 엘릭서의 제형처럼 감미제와 향미제도 포함할 수 있다. 이러한 제형은 완화제(demulcent), 보존제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
선택된 화합물은 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 조합하여 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형으로 만들어질 수 있다(즉, "분무화"될 수 있음). 에어로졸 제형은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 가압될 수 있는 추진제에 주입될 수 있다.
예를 들어, 관절내(관절 속), 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로와 같은 비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 대상 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매로는 물 및 등장성 염화나트륨인 링거 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 자극적이지 않은(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사형 제조에 사용될 수 있다. 이들 용액은 멸균되며 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 없다.
화합물이 충분히 용해되는 경우에는 프로필렌 글리콜이나 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 유기 용매를 사용하거나 사용하지 않고 생리 식염수에 직접 용해시킬 수 있다. 미분된 화합물의 분산액은 수성 전분 또는 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 용액, 또는 아라키스 오일과 같은 적합한 오일에서 구성될 수 있다. 이들 제형은 통상적인 잘 알려진 멸균 기술로 멸균될 수 있다. 제형은 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등과 같이 생리학적 조건과 비슷하게 만드는 데 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다.
이들 제형에서 카바메이트 화합물의 농도는 광범위하게 달라질 수 있으며, 선택된 특정 투여 방식 및 환자의 요구에 따라 주로 체액량, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제형은 멸균 주사형 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사형 제제일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제는 또한 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 용액 중의 멸균 주사형 용액 또는 현탁액일 수 있다. 추천 제형은 앰풀 및 바이알과 같은 단위 용량 또는 다회 용량 밀봉 용기에 제공될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 카바메이트 화합물은 경구로 투여된다. 조성물 중 카바메이트 화합물의 양은 조성물의 유형, 단위 투여량의 크기, 부형제의 종류 및 당업자에게 잘 알려진 기타 요인에 따라 상당히 달라질 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 예를 들어 0.000001 중량% (% w) 내지 50% w, 바람직하게는 0.00001% w 내지 25 % w의 카바메이트 화합물을 포함할 수 있으며, 잔량은 부형제(들)이다.
경구 투여용 약학적 제형은 경구 투여에 적합한 투여량으로 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 약학적 제형이 환자가 섭취하기에 적합한 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같은 단위 투여 형태로 제형화되도록 할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 (a) 물, 식염수 또는 PEG 400과 같은 희석제에 현탁된 유효량의 약학적 제형과 같은 액체 용액; (b) 각각 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 샤셰 또는 정제; (c) 적절한 액체 중의 현탁액; 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제형은 본 개시내용의 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 적합한 추가 화합물을 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 수득할 수 있다. 적합한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제이며, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 기타 식물로부터의 전분; 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 소듐 카복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 및 아라비아 및 트라가칸트를 포함하는 검; 및 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
필요할 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염 등의 붕해제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다. 정제 형태는 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로오스, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 기타 부형제, 착색제, 충전제, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 방부제, 향미제, 염료, 붕해제 및 약학적으로 적합한 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 예컨대 수크로스 중에 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille) 및 활성 성분외에 당업계에 공지된 담체를 함유한 아카시아 에멀젼, 젤 등을 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여된다. 이러한 제형은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 좌제, 흡입제(insufflation), 분말 및 에어로졸 제형을 포함해 비강내, 안구내, 질내 및/또는 직장내 경로로 투여된다(스테로이드 흡입제의 예는 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995 참조).
일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화되어 국소 경로에 의해 경피적으로 전달된다.
캡슐화 물질이 또한 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 용어 "조성물"은 다른 담체와 함께 또는 없이 제형으로서 캡슐화 물질과 조합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 또한 체내에서 지속 방출(slow release)을 위해 미소구체로서 전달될 수 있다. 일 실시양태에서, 미소구체는 피하로 서서히 방출되는 약물(예를 들어, 미페프리스톤) 함유 미소구체의 피내 주사(예를 들어 Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참조)를 통해; 생분해성 및 주사형 젤 제형(예를 들어 Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참조)으로서; 또는 경구 투여용 미소구체(예를 들어 Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참조)로서 투여될 수 있다. 경피 경로와 피내 경로 모두 수 주 또는 수 개월 동안 지속적인 전달을 제공한다. 카세(Cachet)도 본 개시내용의 화합물 전달에 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 세포막과 융합되거나 세포내이입되는(endocytosed) 리포솜의 사용에 의해, 즉 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하여 세포내이입으로 이어지는 리포솜에 부착된 리간드를 사용함으로써 전달된다. 활성 약물은 또한 작은 단층 소포(unilamellar vesicle), 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로 형성될 수 있다.
특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특정 기관으로 향하는 경우 리포솜을 사용함으로써 생체 내 표적 세포 내로 카바메이트 화합물의 전달에 집중할 수 있다(예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조).
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 염으로서 제공되며 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 기타 양성자성 용매에서 더 가용성인 경향이 있다. 다른 경우에, 바람직한 제제는 예를 들어 다음 중 일부 또는 전부를 함유할 수 있는 동결건조된 분말일 수 있다: 사용 전 완충액과 결합되는 pH 4.5 내지 5.5 범위에서의 1 mM 내지 50 mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로스, 2% 내지 7% 만니톨.
약학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 약학적으로 허용되고 원하는 약리학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 지칭한다. 이러한 염에는 화합물에 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염이 포함된다. 적합한 무기 염에는 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄으로 형성된 염이 포함된다. 적합한 유기 염에는 아민 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N 메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 형성된 염이 포함된다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 모 화합물 중의 아민 잔기와 무기산(예: 염산 및 브롬화수소산) 및 유기산(예: 아세트산, 시트르산, 말레산, 알칸 및 아렌-설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 벤젠설폰산)의 반응으로부터 형성된 산 부가염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르는 화합물에 존재하는 카복시, 설포닐옥시 및 포스포녹시 그룹으로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 2개의 산성 그룹이 존재하는 경우, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 일산-일염 또는 에스테르 또는 이염 또는 에스테르일 수 있으며; 유사하게 2개 이상의 산성 그룹이 존재하는 경우, 이러한 그룹 중 일부 또는 전부는 염화되거나 에스테르화될 수 있다.
본 개시내용에 기재된 화합물은 비염화 또는 비에스테르화 형태, 또는 염화 및/또는 에스테르화 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 명명은 원래의(비염화 및 비에스테르화) 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 모두 포함하도록 의도된다. 본 개시내용은 화학식 (I)의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르 형태를 포함한다. 화학식 (I)의 거울상이성질체의 복수 결정 형태가 존재할 수 있으며, 그 자체도 본 개시내용에 포함된다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 선택적으로 카바메이트 화합물 이외에 ASD의 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 카바메이트 화합물은 투여를 단순화하기 위해 고정 용량 조합으로 다른 활성화 또는 자극제 화합물(들)과 물리적으로 조합될 수 있다.
약학적 조성물을 제형화하는 방법은 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, Lieberman et al이 편집; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, Avis et al이 편집; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, Lieberman et al이 편집하고; Marcel Dekker, Inc.에서 출판]와 같은 수많은 간행물에 기재되어 있으며, 그 내용은 모든 목적을 위해 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
약학적 조성물은 일반적으로 미국 식품의약국(FDA)의 모든 GMP(Good Manufacturing Practice) 규정을 완전히 준수하여 멸균되고 실질적으로 등장성으로 제형화된다.
복용량 요법
본 개시내용은 카바메이트 화합물을 사용하여 포유동물에서 ASD를 치료하는 방법을 제공한다. ASD 치료를 제공하는 데 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료적 또는 약학적 유효 용량으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 투여 일정 및 양, 즉 투여량 또는 투약 요법은 질병의 단계, 환자의 신체 상태, 연령 등을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 환자에 대한 투여량 요법을 계산할 때 투여 방식도 고려된다.
당업자는 과도한 실험 없이, 해당 기술 및 본 개시내용을 고려하여 본 발명의 실시를 위한 특정 치환된 카바메이트 화합물의 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; 및 Pickar, 1999, Dosage Calculations 참조). 치료적 유효 용량은 또한 활성제의 임의의 독성 또는 유해한 부작용이 치료상 유익한 효과에 의해 임상적 측면에서 더 중요한 용량이다. 각각의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 개인의 필요 및 화합물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 경시적으로 평가되고 조정되어야 한다는 것을 추가로 주목해야 한다.
치료 목적을 위해, 본원에 개시된 조성물 또는 화합물은 단일 볼루스 전달로, 장기간에 걸친 연속 전달을 통해, 또는 반복 투여 프로토콜(예를 들어 매시간, 매일 또는 매주 반복 투여 프로토콜)로 대상체에게 투여될 수 있다. 약학적 제형은 예를 들어 매일 1회 이상, 주당 3회 또는 매주 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 약학적 제형은 1일 1회 또는 2회 경구 투여된다.
이러한 맥락에서, 생물학적 활성제(들)의 치료적 유효 투여량은 ASD 치료를 제공하기 위해 임상적으로 유의미한 결과를 산출할 장기간 치료 요법 내 반복 투여를 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서 유효 투여량의 결정은 전형적으로 동물 모델 연구와 그 이후의 인간 임상 시험을 기반으로 하며 대상체에서 표적 노출 증상 또는 상태의 발생 또는 심각도를 현저히 줄이는 유효 투여량 및 투여 프로토콜을 결정함으로써 유도된다. 적합한 모델에는 예를 들어 뮤린, 래트, 돼지, 고양이, 비인간 영장류, 및 당업계에 공지된 기타 허용되는 동물 모델 대상이 포함된다. 대안적으로, 유효 투여량은 시험관 내 모델(예: 면역학적 및 조직병리학적 분석)을 사용하여 결정될 수 있다.
그러한 모델을 사용하면, 전형적으로 생물학적 활성제(들)의 치료적 유효량(예를 들어, 원하는 반응을 이끌어내기 위해 비강내 유효하거나, 경피적으로 유효하거나, 정맥내 유효하거나 또는 근육내 유효한 양)을 투여하기에 적절한 농도 및 용량을 결정하기 위해 일반적인 계산과 조정만이 필요하다.
예시적인 실시양태에서, 화합물의 단위 투여 형태는 표준 투여 요법용으로 제조된다. 이러한 방식으로, 의사의 지시에 따라 조성물을 더 작은 용량으로 쉽게 세분할 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 패킷형 분말, 바이알 또는 앰풀로 구성될 수 있으며, 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 구성될 수 있다.
조성물의 이러한 단위 투여 형태에 존재하는 활성 화합물은 환자의 특별한 요구에 따라 단일 또는 다중 일일 투여용으로, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 1 g 이상의 양으로 존재할 수 있다. 약 1 g의 최소 일일 복용량으로 치료 요법을 시작함으로써 카바메이트 화합물의 혈중 농도를 사용하여 더 많은 복용량이 필요한지 또는 더 적은 복용량이 필요한지 결정할 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg/용량 내지 약 300 mg/kg/용량이다. 카바메이트 화합물의 효과적인 투여는 예를 들어 약 0.01 mg/kg/용량 내지 약 150 mg/kg/용량의 경구 또는 비경구 용량으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 투여는 약 0.1 mg/kg/용량 내지 약 25 mg/kg/용량, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 18 mg/kg/용량, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 10 mg/kg/용량일 수 있다. 따라서, 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어 평균 체중이 70 kg인 대상체의 경우, 예를 들어 약 1 mg/일 내지 약 7000 mg/일, 예를 들어 약 10 내지 약 2,000 mg/일, 예를 들어 약 50 내지 약 600 mg/일, 예를 들어 약 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 또는 600 mg/일 또는 이상 또는 그 안의 모든 범위일 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 어떤 부형제 없이 약 150 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 캡슐 형태로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 ASD에 대한 치료를 제공하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 치료 효과가 있는 하나 이상의 다른 화합물을 선택적으로 첨가하여 하나 이상의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 적합한 담체에서 제형화한 후, 이를 적절한 용기에 넣고 ASD 치료 제공이라는 라벨을 붙일 수 있다. 추가적으로, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 또 다른 의약품이 용기에 투입되고 표시된 질병 치료용이라는 라벨을 붙일 수 있다. 이러한 라벨링에는 예를 들어 각 의약품의 양, 빈도 및 투여 방법에 관한 지침이 포함될 수 있다.
전술한 발명은 명확한 이해를 위해 예시를 통해 상세히 설명되었지만, 당업자에게는 특정 변경 및 수정이 본 개시내용에 의해 포괄되고 제한이 아닌 예시의 방식으로 제시된 이후 청구 범위 내에서 과도한 실험 없이 실시될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 다음 실시예는 본 발명의 특정 측면을 설명하기 위해 제공되는 것으로 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
시험 화합물의 제조
본 연구는 화학식 (I)의 페닐알킬아미노 카바메이트의 (D) 또는 (R) 거울상이성질체, 구체적으로 상기 화학식 (Ib)로 표시되며, 본원에서 "시험 화합물"로 지칭되는 O-카바모일-(D)-페닐알라닌올((R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트라고도 명명될 수 있음)의 효과를 결정하기 위해 수행되었다. 시험 화합물은 WO1996/07637에 개시된 실시예 I 내지 III의 합성 방법에 의해 제조되었다.
생체 내
모델
MeCP2-결핍 동물에서 구조적 및 행동적 이상에 대한 효과를 결정하기 위해 시험 화합물의 치료 효과를 일련의 생체 내 실험에서 조사하였다. 생체 내 모델은 ASD를 예측하는 것으로 알려져 있다. 레트 증후군(RTT) 및 자폐 스펙트럼 장애(ASD)에서 피질 감각 처리의 손상이 입증되었으며 이것은 고차 표현형 결함의 원인이 되는 것으로 생각된다. MeCP2+/- 모델은 ASD와 잠재적인 관련성이 있는 RTT의 특정 피질 처리 이상을 대상으로 하는 전임상 개발에 유용할 수 있다. (Neurobiol Dis. 2012 Apr;46(1):88-92). 자폐증 및 기타 신경 발달 장애에서의 MeCP2 면역형광을 레이저 스캐닝 세포 계측법으로 정량화하고 대규모 조직 마이크로어레이에서의 대조군 사후 대뇌 피질 샘플과 비교하였다. 11/14 자폐증(79%), 9/9 RTT(100%), 4/4 엔젤만 증후군(100%), 3/4 프라더-윌리 증후군(75%), 3/5 다운증후군(60%) 전두엽 피질 샘플에서 연령 매칭 대조군과 비교하여 MeCP2 발현의 상당한 감소가 발견되었다. (Epigenetics. 2006; 1(4): e1-11.).
연구에서는 야생형(WT) 마우스와 이형접합성 MeCP2 녹아웃 마우스(HET)를 사용하였다. 모든 마우스는 미국 메인 주 바 하버(Bar Harbor, Me)에 소재하는 Jackson Laboratory에서 공급하였다. HET 마우스는 녹아웃 암컷(HET)과 야생형(WT) 수컷(C57B/6J)을 교배하여 얻은 버드 마우스(Bird mice)(Jackson Laboratories, Bar Harbor, Me., B6.129P2(C)-Mecp2.sup.tm1.1Bird/Stock Number: 003890)였다. 129P2(C)-Mecp2.sup.tm1.1Bird/J는 레트 증후군 유사 신경학적 결함을 나타내는 구성적 Mecp2 녹아웃이다.
SK 바이오팜(SK Biopharmaceuticals)에서 사육한 시험 마우스인 MeCP2 녹아웃 마우스(Null과 HET)를 신경형태학적 분석 및 운동 행동 테스트에 각각 사용하였다. 최근 연구에서는 이전에 RTT와 주로 관련이 있다고 간주되었던 자폐증 환자들에서 MeCP2 유전자의 유전적 돌연변이를 확인했으며, 또 다른 결과는 유전적 결함과 후성적 결함 모두 MeCP2 발현 감소로 이어지며 자폐증의 복잡한 병인에 중요할 수 있음을 시사하였다. (Molecular Autism volume 8, Article number: 43 (2017), Epigenetics. 2006; 1(4): e1-11.)
실험예 1: MeCP2 KO 일차 뉴런의 형태학적 회복
(1) 방법
MeCP2 KO 마우스 일차 피질 뉴런을 P0에서 배양하고 면역세포화학(immunocytochemistry)을 통해 형태학적 변화를 분석하였다.
BDNF(50 ng/ml) 또는 시험 화합물(80 및 2000 nM)을 DIV1부터 지정된 날까지 처리하였다. DIV5에서, 신경돌기 형성 분석을 위해 MAP2 면역염색으로 신경돌기 신장을 분석하였다.
MeCP2 KO 마우스 일차 피질 뉴런을 P0에서 배양하고 면역세포화학을 통해 형태학적 변화를 분석하였다.
BDNF(50 ng/ml) 또는 시험 화합물(1000 nM)을 DIV1부터 지정된 날까지 처리하였다. DIV14에서, 시냅신-1, MAP2 면역염색 및 Hoechst를 사용한 핵 염색으로 시냅스 형성 및 체세포 크기를 분석하였다.
(2) 결과
MeCP2의 손실은 시냅스 불능과 뇌의 성숙을 방해하는 신경돌기 형성 및 세포체 크기의 감소로 이어진다. 이것은 MeCP2 동물과 RTT 환자 모두에서 RTT 특이적 신경 표현형이다. 시험 화합물은 신경돌기 길이를 BDNF와 유사한 수준으로 상당히 향상시키고 시냅스 형성 및 체세포 크기를 상당히 향상시켰다(도 1 내지 3).
실험예 2: 생존율
(1) 방법
시험 그룹은 아래와 같다:
비히클 눌(Null) 그룹: 비히클(0.9% 식염수, 10 ml/kg)
시험 화합물 눌 그룹: 100 mg/kg, 0.9% 식염수로 경구(po)
약 5주령의 눌 마우스에 비히클 또는 시험 화합물을 매일 경구 주사하여 처리하였다. 모든 동물이 죽을 때까지 MeCP2 녹아웃 마우스(눌) 생존율 시험을 수행하였다.
(2) 결과
비히클 처리된 눌 마우스와 비교하여, 시험 화합물(100 mg/kg)로 처리된 눌 마우스는 ILS%가 42.7% 증가한 것으로 나타났다. 또한 수명도 현저히 향상되었다. (P<0.0046, 로그 랭크 시험(Log lank test))
ILS(자립 생활 스케일)%: 100 × (시험 그룹의 생존일 중앙치 - 비히클 그룹의 생존일 중앙치)/비히클 그룹의 생존일 중앙치(도 4).
실험예 3: 체중
(1) 방법
시험 그룹은 아래와 같다:
비히클 WT 그룹: 비히클(0.9% 식염수, 10 ml/kg)
비히클 HET 그룹: 비히클(0.9% 식염수, 10 ml/kg)
시험 화합물 HET 그룹: 100 mg/kg, 0.9% 식염수로 구강
약 5주령의 WT 및 HET 마우스에 비히클 또는 시험 화합물을 매일 경구 주사하여 처리하였다. 마우스가 16주령이 될 때까지 처리를 실시하였다.
(2) 결과
비히클 처리된 야생형 마우스와 HET 대조 마우스 간에 체중 차이는 관찰되지 않았다. 시험 화합물은 만성 처리로 HET 동물의 체중 변화에 영향을 미치지 않았다(도 5).
실험예 4: 가속 로타로드 시험 및 클래스핑
(1) 방법
로타로드 시험은 설치류의 운동 협응을 평가하는 데 널리 사용되고 있으며 특히 소뇌 기능 장애를 감지하는 데 민감하다. 로타로드에서의 운동 성능은 운동 협응, 학습 및 심폐 지구력과 같은 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 여러 연구에 따르면 기저핵이 일련의 운동 순서의 운동 기능 습득에 필수적이라는 것이 밝혀졌다. 시험에서는 주행 시간(초) 또는 지구력(RPM)과 같은 매개변수를 측정한다.
4 rpm의 가속 속도로 일정하거나 가변적으로 회전하는 로드로 이루어진 로타로드 장치(Ugo Basile, 이탈리아)에 마우스를 올려 놓았다. 마우스가 균형을 잃고 하부 플랫폼으로 떨어지면 타이머가 자동으로 중지된다. 마우스를 일정한 속도(4 rpm)로 5분간 훈련시키기 위해 장치에 노출시키고 떨어지면 로드 위에 다시 놓았다. 적어도 1시간의 휴식 기간 후에, 동물을 시험을 위해 로타로드 장치에 다시 올려 놓았다. 시험 세션에서 모든 동물이 로드에 올려 놓아졌으면 로타로드 장치를 5분에 걸쳐 가속 속도(0 내지 40 rpm)로 설정한 다음 첫 번째 낙하 시간을 기록하였다. 시험을 동물당 3회 연속 반복하였다. 각 시험 세션마다 로드에서 떨어질 때의 RPM 점수를 기록하였다.
(2) 결과
비히클 처리된 HET 마우스는 비히클 처리된 WT 마우스에 비해 더 낮은 속도에서 더 빨리 떨어졌다. 시험 화합물로 처리된 마우스는 로드에서 떨어지는 데 더 많은 시간이 걸렸으며 비히클 처리된 HET 마우스에 비해 더 빠른 속도에서 떨어졌다(도 6).
비히클 처리된 HET 마우스는 비히클 처리된 야생형 마우스보다 더 많이 움켜 쥐었다. 시험 화합물(100 mg/kg)로 처리된 마우스는 비히클 처리된 HET 마우스보다 덜 움켜 쥐었다(도 7).
결론
비정상적인 신경돌기 형성, 감소된 체세포 크기 및 시냅스 형성 조절 장애는 설치류와 인간 모두의 신경 세포에서 MeCP2 유전자의 조절 장애를 일으키는 핵심 표현형이다. 시험 화합물은 뇌의 시냅스 기능에서 일차 뉴런의 잠재적인 개선을 통해 MeCP2 유전자의 조절 장애로 인한 뉴런 표현형을 개선하는 데 효과적이다. 시험 화합물은 MeCP2 KO 암컷 및 수컷 마우스 각각에서 운동 기능 및 생존율을 개선할 수 있다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 시험 화합물은 레트 증후군 및 기타 ASD의 신경학적 결함을 개선할 수 있다.
Claims (20)
- 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 ASD의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 ASD의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하는 방법:
상기 식에서,
R은 -H, 알킬, 할로, 알콕시, 니트로, 하이드록시, 할로알킬 및 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x는 1 내지 3의 정수이되, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 함께 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접 연결되지 않는다. - 제1항에 있어서,
R은 -H, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 니트로, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 탄소수 1 내지 3의 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
x는 1 내지 3의 정수이되, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 -H, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 연결되어 -H, 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 사이클릭 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접 연결되지 않는
방법. - 제1항에 있어서, R은 -H이고 x는 1인 방법.
- 제1항에 있어서, R, R1 및 R2는 각각 -H이고 x는 1인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 화학식 (I)의 거울상이성질체 또는 화학식 (I)의 하나의 거울상이성질체가 우세한 거울상이성질체 혼합물인 방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 거울상이성질체가 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 거울상이성질체가 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제5항에 있어서, 화학식 (I)의 거울상이성질체는 하기 화학식 (Ia)의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 방법:
- 제8항에 있어서, 화학식 (Ia)의 거울상이성질체는 (R) 또는 (D) 거울상이성질체인 방법.
- 제8항에 있어서, 화학식 (Ia)의 거울상이성질체는 (S) 또는 (L) 거울상이성질체인 방법.
- 제8항에 있어서, 화학식 (Ia)의 거울상이성질체는 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제8항에 있어서, 화학식 (Ia)의 거울상이성질체는 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제5항에 있어서, 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 화학식 (I)의 거울상이성질체는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이거나 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 우세한 거울상이성질체 혼합물인 방법:
- 제13항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물이 약 90% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제13항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물이 약 98% 이상의 정도로 우세한 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 자폐증(autism), 자폐 장애(autistic disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger Syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 윌리엄스 증후군(Williams syndrome), 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder not otherwise specified: PDD-NOS), 아동기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder) 및 스미스-마제니스 증후군(Smith-Magenis syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제16항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 레트 증후군인 방법.
- 제16항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 자폐증인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 불안, 사회적 상호작용 장애, 다중 비언어적 행동 사용 장애, 발달 수준에 적합한 또래 관계 발달 실패, 즐거움, 관심 또는 성취를 공유하려는 자발적인 추구 결여, 사회적 또는 정서적 상호관계 결여, 의사소통 장애, 제한적이고 반복적인 관심 및 행동, 자발적인 가장 놀이 결여, 비정상적인 공포 조절, 비정상적인 사회적 행동, 반복적 행동, 비정상적인 야간 행동, 발작 활성, 비정상적인 이동 운동, Phospho-ERK1/2의 비정상적인 발현, Phospho-Akt의 비정상적인 발현 및 서맥으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg/용량 내지 약 300 mg/kg/용량인 방법.
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