CN117479931A - 用于治疗孤独症谱系障碍(asd)的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开总体上涉及使用式(I)化合物治疗孤独症谱系障碍(ASD)的方法。
Description
技术领域
本公开总体上涉及药理学和神经学领域,比如治疗神经发育障碍的方法。更具体地讲,本公开提供使用氨基甲酸酯化合物用于治疗神经发育障碍比如孤独症谱系障碍(ASD)的方法,包括孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、童年瓦解性障碍(childhooddisintegrativedisorder)和/或史密斯-马吉利综合征(Smith-Magenis syndrome)。
背景技术
孤独症谱系障碍(ASD)为一种复杂的神经发育病症,其涉及学习障碍,智力障碍(也被称为精神发育迟滞),行为障碍,脑瘫以及视力、听力、动作、言语和语言的缺陷。孤独症谱系障碍包括孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、童年瓦解性障碍和史密斯-马吉利综合征。
该疾病的临床过程包括初始的正常发育直至6-18个月龄,然后大脑发育停止、表达性语言严重受损、刻板的手部动作发展以及1-4岁之间出现步态共济失调和躯干失用症/共济失调。受影响的个体主要是年轻女性,并且超过95%的患者携带甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2)基因的新发突变。MeCP2在大脑中的表达受到严格调控,并且其表达改变导致大脑功能异常,表明MeCP2在孤独症谱系障碍一些病例中与RTT病理生物学和发病机制有关。(Biomolecules2021,11,75)。
其他常见症状包括呼吸功能障碍、脑电图(EEG)异常、癫痫发作、痉挛状态、脊柱侧凸和生长减慢。(Biomolecules2021,11,75)。
雷特样综合征共具一系列临床特征,包括伴有或不伴有退化的智力障碍(ID)、癫痫、婴儿脑病、产后小头畸形、孤独症谱系障碍的特征以及可变的其他神经系统症状。(MolSyndromol.2012Apr;2(3-5):217-234.)。
包括雷特综合征在内的ASD无法治愈,并且目前也没有药物来治疗它。仅已报道一些药物可用于相关症状,比如癫痫发作、睡眠问题(包括呼吸问题)、焦虑、抑郁和注意力不集中。
发明内容
问题的解决方案
本公开提供在受试者治疗或预防孤独症谱系障碍(ASD)或者一种或多种ASD症状的方法,包括给予需要此类治疗的受试者治疗有效量的以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯:
其中R选自-H、烷基、卤代、烷氧基、硝基、羟基、卤代烷基和硫代烷氧基;
x为1-3的整数,条件是当x为2或3时,R可为相同或不同的;和
R1和R2独立地选自-H、烷基、芳基、芳基烷基和环烷基;或者R1和R2一起形成由烷基或芳基任选取代的5-7元杂环基团,其中杂环基团可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子,其中氮原子彼此不直接连接且与氧原子不直接连接。
在一个实施方案中,R选自-H,1-8个碳原子的低级烷基,选自F、Cl、Br和I的卤代,含有1-3个碳原子的烷氧基,硝基,羟基,三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基;
x为1-3的整数,条件是当x为2或3时,R可为相同或不同的;和
R1和R2可为彼此相同或不同的并且独立地选自-H、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基和3-7个碳原子的环烷基;R1和R2可连接以形成由选自-H、烷基和芳基的成员取代的5-7元杂环基团,其中杂环基团可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子,其中氮原子彼此不直接连接且与氧原子不直接连接。
本公开还提供式(l)化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备用于治疗或预防孤独症谱系障碍(ASD)或者ASD的一种或多种症状的药物的用途:
其中R、R1、R2和x如上定义。
本公开还提供用于治疗或预防孤独症谱系障碍(ASD)或者ASD的一种或多种症状的药用组合物,其包含以下式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或酯:
其中R、R1、R2和x如上定义。
在一些实施方案中,式(I)化合物为以下式(la)的化合物或其药学上可接受的盐或酯:
在一些实施方案中,式(I)化合物为以下式(1b)的化合物或其药学上可接受的盐或酯:
该化合物被命名为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯或O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇,并且备选地被称为ADX-N05、SKL-N05、YKP10A和R228060。
在一些实施方案中,孤独症谱系障碍(ASD)选自孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、童年瓦解性障碍和史密斯-马吉利综合征。
附图说明
图1、2和3分别从轴突外向生长(outgrowth)、突触发生和胞体大小的角度显示给予受试化合物对MeCP2KO原代神经元形态恢复的影响。
图4显示与盐水处理的MeCP2KO小鼠(空(Null))相比较,受试化合物对MeCP2KO小鼠(空)存活持续时间增加的影响。
图5显示与盐水处理的MeCP2KO小鼠(HET)和WT小鼠相比较,给予受试化合物对MeCP2KO小鼠(HET)体重变化的影响。
图6和7分别从加速转棒和后肢夹紧测试的角度显示与盐水处理的MeCP2KO小鼠(HET)和盐水处理的WT小鼠相比较,给予受试化合物对MeCP2KO小鼠(HET)运动功能的影响。
具体实施方式
本公开中描述的发明部分地基于发现式(l)化合物具有新颖且独特的药理学性质。具体地讲,式(I)化合物在体外和动物模型两者中均已显示出对治疗、预防或改善ASD比如雷特综合征具有作用。式(I)化合物改善MeCP2敲除原代神经元和动物中由编码甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2)的基因的功能丧失型突变引起的结构和行为异常。MeCP2基因突变为大多数雷特综合征病例的原因,该综合征与其他孤独症谱系障碍共具关键特征。进一步地,最近发表的论文报道了在孤独症患者中鉴定出MeCP2-P152L、MeCP2-R294X或MeCP2-P376S的突变,它们影响MeCP2蛋白的正常生理功能,并因此可助于孤独症的发病(MolecularAutism第8卷,文章编号:43(2017))。
因此,式1化合物适用于治疗或预防孤独症谱系障碍(ASD)或者ASD的一种或多种症状。在一些实施方案中,本公开提供预防或减少孤独症谱系障碍(ASD)严重性的方法。该方法包括给予需要它的受试者治疗有效量的选自以下式(l)的苯基烷基氨基氨基甲酸酯的化合物或其对映体、非对映体、外消旋体或混合物,或者其药学上可接受的盐或酯:
其中R选自-H、烷基、卤代、烷氧基、硝基、羟基、卤代烷基和硫代烷氧基;
x为1-3的整数,条件是当x为2或3时,R可为相同或不同的;和
R1和R2独立地选自-H、烷基、芳基、芳基烷基和环烷基;或者R1和R2一起形成由烷基或芳基任选取代的5-7元杂环基团,其中杂环基团可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子,其中氮原子彼此不直接连接且与氧原子不直接连接。
该方法还包括式(l)化合物的用途,其中R、R1和R2选自-H,其具有以下式(la)的结构:
该方法还包括式(l)的D对映体化合物或对映体混合物的用途,其中选自式(la)的D对映体占优势,其中R、R1和R2选自-H,即化合物为具有式(lb)结构的O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇;(即在D对映体中,如所示,手性碳上的胺基朝向纸的平面里)
在特定实施方案中,对于其中选自式(l)的一种对映体占优势的对映体混合物,选自式(l)的一种对映体占优势达约90%或更高的程度。在一些其他实施方案中,式(l)的对映体占优势达约98%或更高的程度。
在一个实施方案中,式(l)化合物由以下所示结构的(D)对映体组成,其中R、R1和R2全部都为-H,并且其中在以下所示的结构中胺基从纸的平面向下定向,
该化合物为(R)对映体,并且化学名称为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。该化合物为右旋对映体,并且因此也可被命名为O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇,并在本文中被称为“受试化合物”。这两个化学名称在本说明书中可互换使用。
该化合物已在许多动物模型中测试并已显示出效果,包括强烈地改善由编码甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2)的基因的功能丧失型突变引起的结构和行为异常。
可通过本领域已知的方法合成式(l)化合物。可通过在合适的溶剂中用合适的无机或有机酸(HX)处理化合物或者通过本领域众所周知的其他方式制备式(I)化合物的盐和酯。
用于合成式(I)化合物的以上反应方案的细节以及关于制备具体化合物的代表性实例已描述于美国专利号5,705,640、美国专利号5,756,817、美国专利号5,955,499和美国专利号6,140,532中,所述专利全部通过参考以其全部结合至本文中。
本公开的其中一些化合物具有至少一个,并且可能多个不对称碳原子。本发明在其范围内包括这些化合物的立体化学纯的异构形式以及其外消旋体。可通过应用领域已知的原理获得立体化学纯的异构形式。可通过物理分离方法,比如分级结晶和层析技术分离非对映体,并且可通过与光学活性酸或碱的非对映体盐的选择性结晶或者通过手性层析而使对映体彼此分离。也可从适当的立体化学纯的起始物质或通过使用立体选择性反应来合成制备纯的立体异构体。
在用于制备本公开化合物的任何过程期间,可能需要和/或合乎期望的是保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现,所述保护基团比如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,JohnWiley&Sons,1999中所述的那些。可使用本领域已知的方法在便利的后续阶段去除保护基团。
其他实施方案包括以上所述化合物或对映体或对映体混合物之一或者其药学上可接受的盐或酯用于制备用于治疗或预防孤独症谱系障碍(ASD)的药物的用途。
定义
为方便起见,将说明书、实施例和所附权利要求中采用的某些术语总结于此。本发明不限于特定方法、方案、动物的种或属以及所述的试剂,因为这些可以不同。
如本文使用的,术语“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人类中引发由研究人员、兽医、医生或其他临床医师探寻的生物或医学反应的活性化合物或药剂的用量,所述反应包括缓解所治疗疾病或障碍的一种或多种体征或症状。并且应当理解,试剂或组合疗法的治疗有效量可根据诸如受试者的疾病状态、年龄和体重以及药物在受试者中引发期望的反应的能力等因素而变化。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量也为其中活性化合物的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。
术语“预防有效量”预期意指将会在组织、系统、动物或人类中防止或降低由研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻求防止的生物或医学事件发生风险的药物量。
术语“药学上可接受的盐或酯”意指本公开中采用的化合物的非毒性盐或酯,其通常通过使游离酸与合适的有机或无机碱或者使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。此类盐的实例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐(hydroxynapthoate)、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐(methylsulfate)、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、帕莫酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
术语“受试者”或“患者”在本文中可互换使用,并且如本文使用的,意指本公开的组合物可给予的任何哺乳动物,包括但不限于人,包括人类患者或受试者。术语哺乳动物包括人类患者和非人灵长类动物,以及实验动物,比如兔子、大鼠和小鼠,以及其他动物。受试者或患者可通过观察语言的发展减速或退化,或运动技能(包括有目的的手部动作)下降来进行诊断。受试者还可具有一种或多种选自以下的症状或障碍:刻板动作、孤独性特征、惊恐样发作、睡眠周期紊乱、震颤、癫痫发作、呼吸功能障碍(偶发性呼吸暂停、呼吸过度)、失用症、肌张力障碍、运动障碍、张力减退、进行性脊柱后凸或脊柱侧凸以及严重认知缺陷。
如本文使用的,术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在损伤、病理学或病症的预防或改善中成功的任何迹象,包括任何客观或主观参数,比如缓和;缓解;症状的减少或使得损伤、病理学或病症对于患者更加可耐受;减缓退化或衰退或疾病恶化的速率;使得恶化终点更不太虚弱;或改善受试者的身心健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数;包括失用症、肌张力障碍、运动障碍、张力减退、脊柱侧凸、运动技能(包括重复性手部动作和刻板动作)的改善以及增强语言和吞咽能力、认知和呼吸功能的结果。
如本文使用的,术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”包括预防损伤、病理或病症的发作,即防止疾病或病理状态发生在受试者(优选为哺乳动物,并且更优选为人类)中,特别是当所述受试者易于发展病理状态时。
如本文使用的,术语“治疗作用”是指上述作用的有效提供。
术语化合物、治疗剂或已知药物与本公开化合物的“伴随给予”或“组合给予”意指在已知药物和化合物两者都将具有治疗作用时给予已知药或药物和另外的本公开的一种或多种化合物。在一些实施方案中,这种治疗作用将为协同的。此类伴随给予可涉及在给予本公开化合物的同时(即在同一时间)、之前或随后给予已知药物。本领域的普通技术人员将不难确定特定药物和本公开化合物给予的适当时机、顺序和剂量。
在一些实施方案中,本公开的化合物或其盐或酯将单独或彼此组合或与如上所述的一种或多种其他治疗药组合,用于制造用于向需要它的患者或受试者提供用于ASD治疗的药物。
术语“烷基”是指直或支链烃基。在一个实施方案中,烷基具有1-12个碳原子。在一些实施方案中,烷基为C1-C4烷基,其是指具有1-4个碳原子的脂族烃。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
术语“受试化合物(Testcompound)”或“受试化合物(TESTCOMPOUND)”意指(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯的盐酸盐,其还可被命名为O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇。该化合物为结构上显示为式(lb)的(R)对映体,并且也为右旋对映体。
孤独症谱系障碍(ASD)为一组相关的发育障碍,其特征为社交互动和交流异常、兴趣受限和重复性行为。孤独症谱系障碍(ASD)包括但不限于孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、童年瓦解性障碍和史密斯-马吉利综合征。
孤独症为一种高度可变的神经发育障碍。其一般在婴儿期或儿童早期期间诊断出来,从6个月龄开始经常出现明显症状,并且到2-3岁时变为确定。根据DSM-IV中列出的标准,孤独症的诊断需要存在一组三个症状,包括(a)社会互动缺陷,(b)交流缺陷和(c)兴趣和行为受限且重复。其他功能障碍比如非典型饮食也是常见的,但不是诊断必不可少的。在这些缺陷中,社会互动缺陷对于诊断特别重要,并且对于孤独症的诊断,必须存在以下缺陷中的两种:
(i)使用多种非言语行为(例如目光接触)来调节社会互动的缺陷;
(ii)无法发展与发育水平相适应的同伴关系;
(iii)缺乏自发寻求以分享乐趣、兴趣或成就;
(iv)缺乏社交或情感互惠。
重要的是,孤独症神经元连通性方面共具雷特综合征的特征。所有三种障碍的特征均为突触功能和神经元连通性的缺陷。这反映在对这些患者群体的死后人脑研究中,它们均显示无法形成正常的突触连接。这反映在形态特征的改变上,要么为神经元树突棘密度的减少,要么为树突棘密度的增强但与未成熟的突触有关。这反映在孤独症、雷特综合征和脆性X染色体综合征的动物模型中,所述模型基于这些障碍中已知为病理性的遗传变化。在这些动物模型中,神经元连通性缺陷在形态学上揭示出来,并且也显示为是长时程增强(LTP)的失败。
孤独性障碍是指几种不同方式,包括早期婴儿孤独症、儿童孤独症或肯纳孤独症。
阿斯伯格综合征或阿斯伯格障碍与孤独症相似,并共具某些特征。与孤独症一样,阿斯伯格综合征的特征也为社会互动缺陷,并且这伴有兴趣和行为的受限且重复。因此,阿斯伯格综合征的诊断特征为与孤独症相同的一组三个缺陷。然而,它与其他ASD的不同之处为在语言或认知发展方面没有普遍的延迟,并且对受试者的环境也没有兴趣不足。此外,阿斯伯格综合征在症状上一般没有典型孤独症那么严重,并且阿斯伯格患者可自给自足地发挥功能并过着相对正常生活。
雷特综合征(RTT)为一种几乎仅影响女性(10:000分之一的活产儿)的神经发育障碍。RTT被分类为孤独症谱系障碍(精神障碍诊断与统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders),第四版-修订版(DSM-IV-R))。目前,美国约有16,000名患者受其影响(Rett Syndrome Research Trust数据)。对于雷特综合征的诊断,以下症状为特征性的:从6-18个月龄发育缺陷;在3个月至4岁龄之间开始头部生长速率减慢;语言严重受损;重复性和刻板的手部动作;和步态异常,例如脚趾行走或不稳的腿僵硬行走。另外,存在许多支持性标准,其可助于雷特综合征的诊断,但不是诊断必不可少的。这些包括呼吸困难、EEG异常、癫痫发作、肌肉僵硬和痉挛状态、脊柱侧凸(脊柱弯曲)、磨牙、相对于身高的手脚小、生长迟缓、体脂和肌肉量减少、异常睡眠模式、易怒或躁动、咀嚼和/或吞咽困难、循环不佳和便秘。
RTT的发作通常在6-18个月龄之间开始,伴随发育和生长速率减慢。这之后是退化阶段(一般地在1-4岁龄的儿童中),伪平稳阶段(2-10岁)和随后的进行性晚期运动恶化状态。RTT症状包括生长突然减速以及语言和运动技能的退化,包括有目的的手部动作被刻板动作替代、孤独性特征、惊恐样发作、睡眠周期紊乱、震颤、癫痫发作、呼吸功能障碍(偶发性呼吸暂停、呼吸过度)、失用症、肌张力障碍、运动障碍、张力减退、进行性脊柱后凸或脊柱侧凸以及严重认知障碍。大多数RTT患者存活到成年,患有严重障碍并且需要一天24小时的护理。
据报道,介于85%-95%的RTT病例由MeCP2基因的突变引起(Amir等人,1999.NatGenet23:185-188;Rett Syndrome Research Trust),所述基因编码甲基-CpG结合蛋白2(MeCP2)。Mecpl映射X染色体(位置Xq28),并且出于此原因,在男性中该基因的突变通常为致命的。尽管RTT为一种遗传性障碍,但仅不到1%的记录病例为经遗传获得;Mecp2的几乎所有突变均为新发(de novo)发生的,其中三分之二为由位于第三和第四外显子上的8个CpG二核苷酸(R106、R133、T158、R168、R255、R270、R294和R306)的突变引起。MeCP2+/-模型可用于靶向RTT中与ASD潜在相关的特定皮质加工异常的临床前开发。(NeurobiolDis.2012Apr;46(1):88-92.)。
MeCP2为一种结合甲基化CpG二核苷酸以在CNS中发挥DNA转录沉默的蛋白。MeCP2减少或不存在的关键作用似乎为树突棘发育和突触形成的缺陷。MeCP2的表达似乎在时间上与大脑成熟相关,这解释了为什么症状一般在约18个月龄出现。
天使综合征为一种复杂的遗传性障碍,其主要影响神经系统。这种病症的特征性特征包括发育迟缓、智力障碍、严重的言语缺陷以及运动和平衡问题(共济失调)。雷特综合征和天使综合征为神经发育障碍,其特征为严重的智力障碍、小头畸形、言语紊乱、伴有步态和/或躯干共济失调的运动障碍以及偶尔的类似面部外貌。
威廉斯氏综合征,也被称为威廉斯-伯伦氏综合征,为一种罕见的遗传性障碍,其特征为出生前后生长迟缓(产前和产后生长迟缓)、身材矮小、不同程度的精神缺陷以及一般随着年龄变为更加明显的独特面部特征。
广泛性发育障碍-未另行分类(PDD-NOS)为一种描述患者表现出一些与其他明确定义的ASD相关的症状但不是全部症状的ASD。用于诊断ASD的关键标准包括与他人交往困难,重复性行为以及对某些刺激的高度敏感性。这些均可在以上所述的ADS中发现。然而,孤独症、阿斯伯格综合征、雷特综合症和童年瓦解性障碍均具有使得其可进行特定诊断的其他特征。当不能做出对这四种障碍中的一种进行特定诊断,但ASD明显时,则做出的PDD-NOS诊断。此类诊断可能是由于在晚于适用于谱系中其他病症的年龄开始的症状。
童年瓦解性障碍(CDD),也被称为海勒综合征,为一种其中儿童发育正常直至2-4岁(即晚于孤独症和雷特综合征),但然后显示出严重的社交、交流和其他技能丧失的病症。童年瓦解性障碍与孤独症非常相似,并且两者均涉及到正常发育,然后是语言、社交游戏和运动技能的显著丧失。然而,童年瓦解性障碍一般比孤独症发生得晚,涉及更大幅的技能丧失,而且远不常见。
史密斯-马吉利综合征(SMS)为一种影响身体许多部位的发育障碍。这种病症的主要特征包括轻度至中度智力障碍、言语和语言技能延迟、独特的面部特征、睡眠紊乱和行为问题。
在一些实施方案中,ASD的症状为焦虑,社会互动缺陷,使用多种非言语行为的缺陷,未能发展与发育水平相适应的同伴关系,缺乏自发寻求以分享乐趣、兴趣或成就,缺乏社交或情感互惠,交流缺陷,兴趣和行为受限且重复,缺乏自发的假装游戏,异常的恐惧条件反射,异常的社交行为,重复性行为,异常的夜间行为,癫痫发作活动,运动异常,磷酸化ERK1/2表达异常,磷酸化Akt表达异常和心动过缓。
用于确定即时药物组合物的治疗和预防有效剂量的方法为本领域已知的。例如,对于用作用于ASD的治疗,对于普通成人,可以以在约0.1mg-1000mg的范围内的日剂量,通常每天1-3次的方案采用本公开的化合物。然而,有效量可取决于所使用的特定化合物、给予方式、制剂强度、给予模式和疾病状况的发展而变化。另外,与所治疗的特定患者相关的因素,包括患者年龄、体重、饮食和给予时间,将导致需要调整剂量。一般地,式(l)化合物的剂量将以10-25mg/天或37.5-75mg/天开始,并且每周增量为约10-25mg/天直至副作用发生或者间隔至少几天或者获得充分的反应,最大剂量在150mg/天-500mg/天或500mg/天-2000mg/天的范围内。
可通过任何常规给予途径将化合物给予受试者,所述途径包括但不限于:静脉内、口服、皮下、肌内、皮内和非肠道。取决于给予途径,可将式(I)化合物构成任何形式。例如,适合于口服给予的形式包括固体形式,比如丸剂、囊形片(gelcap)、片剂、小胶囊、胶囊剂(每种均包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和粉剂。适合于口服给予的形式还包括液体形式,比如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。另外,可用于非肠道给予的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
为制备本公开的药用组合物,可将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐根据常规药用混合技术与药物载体混合。载体为必需的并且为惰性药用赋形剂,包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。在以口服剂型制备组合物中,可采用任何通常的药用载体。例如,对于液体口服制剂,合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等;对于固体口服制剂,合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
对于非肠道使用,载体通常将包括无菌水或盐水溶液,尽管可包括其他成分,例如出于比如助于溶解性或出于保存的目的。也可制备可注射混悬剂,在所述情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。
由于其易于给予,片剂和胶囊剂代表大多数有利的口服剂量单位形式,在所述情况下显然采用固体药用载体。如果需要,可通过标准技术将片剂糖包衣或肠溶包衣。可制备栓剂,在所述情况下利用可可脂可用作载体。可将片剂或丸剂包衣或者另外混合以提供能赋予延长作用益处的剂型。例如,片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分,后者呈在前者上的包囊的形式。可由肠溶层隔开两种组分,所述肠溶层用于抵御在胃中崩解并允许内部组分完整通过而进入到十二指肠或延迟释放。可使用各种材料用于这种肠溶层或包衣,此类材料包括许多聚合酸以及比如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料。
也可通过使用单克隆抗体作为化合物分子所偶联的单个载体来递送活性成分。活性成分也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外,活性成分可偶联于一类用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物,例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
在一些实施方案中,这些组合物呈用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给予或者用于通过吸入或吹入给予的单位剂型,比如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液剂或混悬剂、按计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。
或者,组合物可以适合于每周一次或每月一次给予的形式呈现;例如,活性化合物的不可溶盐,比如癸酸盐,可适于提供用于肌内注射的储库制剂。
本文的药用组合物的每剂量单位,例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙剂、栓剂等,将含有递送如上所述有效剂量所必需的一定量的活性成分。例如,本文的药用组合物的每单位剂量单位可含有约10-约1000mg或约10-约500mg的活性成分。在一些实施方案中,药用组合物含有约1mg-约1000mg的活性成分或其中的任何范围或值,例如约10mg-约500mg,例如约37.5mg、约75mg、约150mg或约300mg。在一些实施方案中,范围为约10mg-约300mg或约25-约200mg的活性成分。
在一些实施方案中,适用于本发明实践的氨基甲酸酯化合物单独地给予,或与至少一种或多种其他化合物或治疗剂例如与可提高唤醒或警觉的其他药物伴随给予。在这些实施方案中,本公开提供在患者中治疗或预防ASD的方法。该方法包括的以下步骤:给予需要治疗的患者有效量的本文公开的氨基甲酸酯化合物中的一种,任选地与有效量的一种或多种其他化合物或治疗剂组合,所述其他化合物或治疗剂具有提供有利的组合作用的能力,比如增强本公开化合物激活作用的能力。
本公开包括使用式(1)的分离的对映体。在一个实施方案中,使用包含式(1)的分离的S-对映体的药用组合物以向受试者提供治疗。在另一个实施方案中,使用包含式(1)的分离的R-对映体的药用组合物以向受试者提供治疗。
本公开还包括式(1)对映体混合物的用途。在一方面,一种对映体将占优势。混合物中占优势的对映体为混合物中以超过混合物中存在的任何其他对映体的量,例如以超过50%的对映体的量存在的一种对映体。在一方面,一种对映体将占优势达90%的程度或者为91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或者更高的程度。在一个特定实施方案中,在包含式(1)化合物的组合物中占优势的对映体为式(1)的S-对映体。
本公开提供使用由式(1)表示的化合物的对映体和/或对映体混合物的方法。式(1)的氨基甲酸酯对映体在苄基位含有不对称手性碳,所述苄基位为邻近苯环的第二脂族碳。
分离的对映体为基本上不含相应对映体的一种对映体。因此,分离的对映体是指经由分离技术分离或制备为不含相应对映体的化合物。
如本文使用的,术语“基本上不含”意指化合物由明显较大比例的一种对映体组成。在一些实施方案中,化合物包含按重量计至少约90%的优选对映体。在其他实施方案中,化合物包含按重量计至少约99%的优选对映体。优选的对映体可通过本领域技术人员已知的任何方法包括高效液相色谱(HPLC)、手性盐的形成和结晶从外消旋混合物中分离,或者优选的对映体可通过本文所述的方法制备。
作为药物的氨基甲酸酯化合物:
本公开提供作为药物的式(1)的外消旋混合物、对映体混合物和/或分离的对映体。将氨基甲酸酯化合物配制为药物以在受试者中提供针对ASD的治疗。
通常,本公开的氨基甲酸酯化合物可作为药用组合物通过本领域已知用于给予治疗药物的任何方法给予,包括口服、含服、局部、全身性(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或非肠道(例如肌内、皮下或静脉内注射)。将化合物直接给予神经系统可包括例如通过经由用或不用泵装置的颅内或脊椎内针或导管递送给予脑内、室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或脊柱周围的给予途径。
组合物可采取片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或任何其他适当组合物的形式;并且包含与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的至少一种本发明化合物。合适的赋形剂为本领域众所周知的,并且它们以及配制组合物的方法可见于标准参考文献,比如Alfonso
AR:Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton PA,1985,其公开通过参考以其全部并且出于所有目的结合至本文中。合适的液体载体,尤其是对于可注射溶液剂,包括水、盐水溶液、右旋糖水溶液和二醇。
在一个实施方案中,氨基甲酸酯化合物作为水性混悬剂提供。本公开的水性混悬剂可含有与适合于制造水性混悬剂的赋形剂混合的氨基甲酸酯化合物。这种赋形剂可包括例如悬浮剂,比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶,以及分散或湿润剂,比如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷烃(alkylene oxide)与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。
水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂比如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯,一种或多种着色剂,一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂比如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可调节制剂的同渗重摩(osmolarity)。
可通过将氨基甲酸酯化合物悬浮于植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油;或者矿物油比如液体石蜡;或者这些的混合物中来配制用于本方法的油混悬剂。油混悬剂可含有增稠剂,比如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂,比如甘油、山梨醇或蔗糖,以提供美味的口服制剂。可通过加入抗氧化剂比如抗坏血酸来保存这些制剂。可注射油媒介物的实例参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本公开的药用制剂也可呈水包油乳剂的形式。油相可为以上描述的植物油或矿物油或者这些的混合物。
合适的乳化剂包括天然存在的树胶,比如阿拉伯胶和黄蓍胶;天然存在的磷脂,比如大豆卵磷脂;衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,比如失水山梨醇单油酸酯;以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物,比如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。如糖浆剂和酏剂制剂中那样,乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
可将选择的化合物单独或与其他合适的组分混合地制成待经由吸入给予的气雾剂制剂(即它们可被“雾化”)。可将气雾剂制剂置于加压的可接受的推进剂比如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。
适合于非肠道给予比如通过关节内(在关节中)、静脉内、肌内、皮内、腹膜内和皮下途径给予的本公开制剂可包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性等渗注射溶液剂,以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌混悬剂。在可接受的媒介物和溶剂中,可采用水和林格溶液(一种等渗氯化钠)。另外,可常规地采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的,可采用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单或二酯。另外,脂肪酸比如油酸同样可被用于可注射制剂中。这些溶液为无菌的并且通常不含不合期望的物质。
在化合物为足够可溶的情况下,可将它们直接溶解于生理盐水中,伴随或不伴随使用合适的有机溶剂,比如丙二醇或聚乙二醇。可在水性淀粉或羧甲基纤维素钠溶液或在合适的油比如花生油中制备细分化合物的分散体。通过常规的众所周知的灭菌技术将这些制剂灭菌。制剂可根据需要含有药学上可接受的辅助物质,比如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂,例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等,以接近生理条件所需。
这些制剂中氨基甲酸酯化合物的浓度可广泛地变化,并且将主要依照所选择的特定给予方式和患者的需要,基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于IV给予,制剂可为无菌可注射制剂,比如无菌可注射水性或油性混悬剂。可根据已知技术使用那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂来配制这种混悬剂。无菌可注射制剂也可为非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂,比如1,3-丁二醇的溶液。推荐的制剂可以单位剂量或多剂量密封容器呈现,比如安瓿和小瓶。可从先前描述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备注射溶液剂和混悬剂。
在一个特定实施方案中,氨基甲酸酯化合物口服给予。组合物中氨基甲酸酯化合物的量可取决于组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类和本领域普通技术人员众所周知的其他因素而广泛变化。通常,最终组合物可包含例如按重量计0.000001%(%w)-50%w的氨基甲酸酯化合物,优选地0.00001%w-25%w,其余部分为一种或多种赋形剂。
可使用本领域众所周知的药学上可接受的载体以适合于口服给予的剂量配制用于口服给予的药用制剂。此类载体使得药用制剂可以适合于由患者摄取的单位剂型进行配制,所述剂型比如片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、胶囊剂、液剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等。
适合于口服给予的制剂可包括:(a)液体溶液剂,比如悬浮于稀释剂比如水、盐水或PEG400中的有效量的药用制剂;(b)各自含有预定量的作为液体、固体、颗粒或明胶的活性成分的胶囊剂、袋剂或片剂;(c)适当液体中的混悬剂;和(d)合适的乳剂。
可通过将本公开的化合物与固体赋形剂组合,任选地研磨所得混合物,并在加入合适的另外化合物(如果需要)之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖锭剂核心,来获得用于口服用途的药用制剂。合适的固体赋形剂为碳水化合物或蛋白填充剂,并且包括但不限于:糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉;纤维素,比如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠;和树胶,包括阿拉伯和黄蓍胶;以及蛋白,比如明胶和胶原。
如果需要,可加入崩解或增溶剂,比如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐比如海藻酸钠。片剂形式可包括以下中的一种或多种:乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药学上相容性载体。锭剂形式可包含矫味剂例如蔗糖中的活性成分,以及软锭剂包含惰性基质比如明胶和甘油中的活性成分,或者蔗糖和阿拉伯胶乳剂、凝胶剂等除活性成分之外还含有本领域已知载体。
在一个实施方案中,本公开的化合物以用于直肠给予药物的栓剂形式给予。可通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体,从而将在直肠内融化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些制剂。此类材料为可可脂和聚乙二醇。
在一个实施方案中,本公开的化合物通过鼻内、眼内、阴道内和/或直肠内途径给予,包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂制剂(例如类固醇吸入剂,参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995;Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。
在一个实施方案中,本公开的化合物通过局部途径,配制为涂布棒(applicatorstick)、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶凝剂、涂剂、粉剂和气雾剂而经皮递送。
包封材料也可与本公开的化合物一起采用,并且术语“组合物”可包括作为含有或不含其他载体的制剂与包封材料组合的活性成分。例如,本公开的化合物还可作为用于在体内缓慢释放的微球递送。在一个实施方案中,微球可经由皮内注射在皮下缓慢释放的含有药物(例如米非司酮)的微球(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995);作为生物可降解且可注射凝胶制剂(参见例如Gao,Pharm.Res.12:857-863,1995);或作为用于口服给予的微球(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)来给予。经皮和皮内途径两者均提供恒定递送,持续数周或数月。也可在本公开化合物的递送中使用扁囊剂。
在另一个实施方案中,通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体,即通过采用附接于脂质体上的与细胞的表面膜蛋白受体结合从而导致内吞的配体,来递送本公开的化合物。活性药物也可以脂质体递送系统的形式给予,所述形式比如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由各种磷脂形成,比如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
通过使用脂质体,特别是在脂质体表面携带对靶细胞有特异性的配体或另外优先定向于特定器官的情况下,可在体内将氨基甲酸酯化合物的递送集中到靶细胞内(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996;Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995;Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
在各种实施方案中,本公开的化合物可作为盐提供,并且可用许多酸形成,包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于比相应的游离碱形式更可溶于水性或其他质子溶剂中。在其他情况中,优选的制剂可为冻干粉末,其可含有例如以下任何一种或所有:1mM-50mM组氨酸,0.1%-2%蔗糖,2%-7%甘露醇,处于4.5-5.5的pH范围,使用之前与缓冲液合并。
药学上可接受的盐和酯是指药学上可接受的并具有所期望药理学性质的盐和酯。此类盐包括在化合物中存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应的情况下形成的盐。合适的无机盐包括与碱金属例如钠和钾、镁、钙和铝形成的那些。合适的有机盐包括与有机碱比如胺碱,例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的那些。药学上可接受的盐还可包括由母体化合物中的胺部分与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸和烷烃及芳烃磺酸比如甲磺酸和苯磺酸)的反应形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯。当存在两个酸性基团时,药学上可接受的盐或酯可为单-酸-单-盐或酯或者二盐或酯;并且类似地,在存在多于两个酸性基团的情况下,可使一些或全部此类基团成盐或酯化。
本公开所述的化合物可以未成盐或未酯化的形式或者以成盐和/
或酯化的形式呈现,并且此类化合物的命名预期包括初始(未成盐和未酯化的)化合物及其药学上可接受的盐和酯两者。本公开包括式(l)的药学上可接受的盐和酯形式。可存在式(l)对映体的多于一种晶型,并且因此它们也应包括在本公开中。
除氨基甲酸酯化合物之外,本公开的药用组合物任选地含有至少一种可用于治疗ASD的其他治疗剂。例如,式(l)的氨基甲酸酯化合物可与其他激活或刺激化合物以固定剂量的组合物理合并以简化它们的给予。
已在许多出版物中描述了配制药用组合物的方法,所述出版物比如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.第二版,修订并扩充,第1-3卷,Lieberman等人编辑;Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications.第1-2卷,Avis等人编辑;和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems.第1-2卷,Lieberman等人编辑;MarcelDekker,Inc.出版,其公开通过参考以其全部并且出于所有目的结合至本文中。
药用组合物通常配制为无菌、基本上等渗的并完全符合美国食品药品管理局的优质生产规范(GMP)细则。
药用组合物通常被配制为无菌的,基本上等渗并且完全符合美国食品药品监督管理局的所有良好生产规范(GMP)规定。
剂量方案
本公开提供了使用氨基甲酸酯化合物在哺乳动物中治疗ASD的方法。提供对ASD治疗所需的氨基甲酸酯化合物的量被定义为治疗或药学上有效的剂量。剂量日程表和用于该用途有效的量(即给药或剂量方案)将取决于各种因素,包括疾病的阶段,患者的身体状况、年龄等。在计算用于患者的剂量方案时还应考虑给予方式。
关于该技术和本公开,本领域的普通技术人员将能够无需过度实验便可确定用于实践本发明的特定取代的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(Vols.1-3,1992);Lloyd,1999,The art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding;和Pickar,1999,Dosage Calculations)。治疗有效剂量也为其中活性剂的任何毒性或有害副作用在临床方面被治疗有益作用超过的剂量。应进一步指出,对于每一特定受试者,应根据个体需要和给予或监督给予化合物的人员的专业判断而随着时间推移评价并调整特定剂量方案。
出于治疗目的,可将本文公开的组合物或化合物以单次大丸剂递送、经由在一个较长时间段内连续递送或以反复给予方案(例如通过每小时、每日或每周的反复给予方案)来给予受试者。例如,可每日一次或多次,每周三次或每周一次给予药用制剂。在一个实施方案中,可每日一次或两次口服给予药用制剂。
在这种情况下,(一种或多种)生物活性剂的治疗有效剂量可包括将产生临床显著结果以提供ASD治疗的在延长治疗方案内的反复剂量。在这种情况下,有效剂量的确定一般基于动物模型研究,然后为人体临床试验,并通过确定在受试者中明显降低所靶向的暴露的症状或病症的发生或严重性的有效剂量和给予方案来指导。合适的模型包括例如小鼠、大鼠、猪、猫、非人灵长类动物和本领域已知的其他可接受的动物模型受试者。或者,可使用体外模型(例如免疫学和组织病理学测定)来确定有效剂量。
使用这种模型,一般仅需普通计算和调整来确定给予治疗有效量的(一种或多种)生物活性剂的适当浓度和剂量(例如鼻内有效、经皮有效、静脉内有效或肌内有效引发期望的反应的量)。
在示例性实施方案中,制备了用于标准给予方案的化合物的单位剂型。以这种方式,可易于在医师指导下将组合物再分成更小的剂量。例如,可以小包粉末、小瓶或安瓿以及优选地以胶囊剂或片剂形式组成单位剂量。
对于单次或多次每日给予,根据患者的特定需要,组合物的这些单位剂型中存在的活性化合物可以例如约10mg-约1克或更多的量存在。通过用约1克的最低每日剂量开始治疗方案,可使用氨基甲酸酯化合物的血液水平来确定是否指示要更大或更小剂量。
在示例性实施方案中,式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/剂量-约300mg/kg/剂量。氨基甲酸酯化合物的有效给予可例如以约0.01mg/kg/剂量-约150mg/kg/剂量的口服或非肠道剂量进行。例如,给予可为约0.1mg/kg/剂量-约25mg/kg/剂量,例如约0.2-约18mg/kg/剂量,例如约0.5-约10mg/kg/剂量。因此,对于例如平均体重为70kg的受试者,活性成分的治疗有效量可为例如约1mg/天-约7000mg/天,例如约10-约2000mg/天,例如约50-约600mg/天,例如约10、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575或600mg/天或更多或者其中的任何范围。在一个实施方案中,式(I)化合物在没有任何赋形剂的情况下以约150mg-约300mg剂量的胶囊剂形式给予。
在一个实施方案中,本公开还提供用于提供ASD治疗的试剂盒。在已于合适的载体中配制包含一种或多种氨基甲酸酯化合物与任选加入的具有治疗益处的一种或多种其他化合物的药用组合物之后,可将其置于适当的容器中并标记为提供ASD治疗。另外,也可将包含至少一种其他治疗剂的另一种药物置于容器中并标记为治疗所示疾病。此类标记可包括例如关于各药物的给予量、给予频率和给予方法的说明。
尽管上述发明出于清楚理解的目的已通过实例进行了详细描述,但是对于技术人员将为显而易见的是某些变化和修改为本公开所理解,并且可在通过说明而不是限制呈现的所附权利要求范围内无需过度实验便可进行实践。提供以下实例以说明本发明的具体方面,并且它们并不预期为限制。
实施例
受试化合物的制备
进行这项研究以确定式(l)苯基烷基氨基氨基甲酸酯的(D)或(R)对映体的作用,所述对映体具体地讲为O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇,其也可被命名为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯,如以上式(lb)所示,本文中被称为“受试化合物”。受试化合物通过WO1996/07637中公开的实施例I-III的合成方法来制备。
体内模型
在一系列体内实验中检查受试化合物的治疗效果,以确定对MeCP2缺陷型动物的结构和行为异常的影响。已知该体内模型可预测ASD。皮质感觉加工的缺陷已在雷特综合征(RTT)和孤独症谱系障碍(ASD)得到证实,并且被认为助于高阶(high-order)表型缺陷。MeCP2+/-模型可用于靶向RTT中与ASD潜在相关的特定皮质加工异常的临床前开发。(Neurobiol Dis.2012Apr;46(1):88-92.)。通过激光扫描细胞术量化孤独症和其他神经发育障碍的MeCP2免疫荧光,并在大型组织微阵列上将其与对照死后大脑皮质样品进行比较。与年龄匹配的对照相比较,在11/14的孤独症(79%)、9/9的RTT(100%)、4/4的阿斯伯格综合征(100%)、3/4的普拉德-威利综合征(75%)、3/5的唐氏综合征(60%)额叶皮质样品中发现MeCP2表达显著降低。(Epigenetics.2006;1(4):e1-11.)。
研究采用野生型(WT)小鼠和杂合MeCP2敲除小鼠(HET)。所有小鼠均由JacksonLaboratory,Bar Harbor,Me提供。HET小鼠为通过将敲除雌性(HET)与野生型(WT)雄性(C57B/6J)杂交而获得的Bird小鼠(Jackson Laboratories,Bar Harbor,Me.,B6.129P2(C)-Mecp2.sup.tm1.1Bird/库存号003890)。129P2(C)-Mecp2.sup.tm1.1Bird/J为一种组成型Mecp2基因敲除,其表现出雷特综合征样神经系统缺陷。
在SK Biopharmaceuticals进行的测试小鼠饲育,分别用MeCP2敲除小鼠(空和HET)进行神经元形态测定和运动行为测试。最近的研究鉴定了孤独症患者中MeCP2基因的遗传突变,其先前被认为主要与RTT相关,并且另外的结果表明,遗传和表观遗传缺陷均会导致MeCP2表达减少,并且可能在孤独症的复杂病因中为重要的。
(Molecular Autism第8卷,文章编号:43(2017),Epigenetics.2006;1(4):e1-11.)。
实验实施例1:MeCP2-KO原代神经元的形态恢复
(1)方法
在P0时培养MeCP2KO小鼠原代皮质神经元并经由免疫细胞化学分析形态变化。
将BDNF(50ng/ml)或受试化合物(80和2000nM)从DIV1处理至指示天数。在DIV5时,用MAP2免疫染色分析轴突生长以分析轴突形成。
在P0时培养MeCP2KO小鼠原代皮质神经元并由经免疫细胞化学分析形态变化。
将BDNF(50ng/ml)或受试化合物(1000nM)从DIV1处理至指示天数。在DIV14时,用突触素(Synapsin)-1、MAP2免疫染色和用Hoechst核染色来分析突触发生和胞体大小。
(2)结果
MeCP2的缺失导致不能形成突触和轴突以及胞体大小的减小,损害在大脑中成熟。这些为MeCP2动物和RTT患者两者中RTT特异性的神经元表型。受试化合物显著地增强轴突长度至与BDNF相似的水平,并显著地增强突触发生和胞体大小(图1-3)。
实验实施例2:存活率
(1)方法
测试组如下
媒介物空组:媒介物(0.9%盐水,10ml/kg)
受试化合物空组:100mg/kg,在0.9%盐水中po
用媒介物或受试化合物的每日口服注射处理约5周大的空小鼠。进行MeCP2敲除小鼠(空)存活率测试直至所有动物死亡。
(2)结果
与媒介物处理的空小鼠相比较,用受试化合物(100mg/kg)处理空小鼠显示ILS%增加42.7%。并且寿命显著延长。(P<0.0046,对数秩检验)。
ILS(独立生活量表)%:100x(测试组的中位存活天数-媒介物组的中位存活天数)/媒介物组的中位存活天数(图4)。
实验实施例3:体重
(1)方法
测试组如下
媒介物WT组:媒介物(0.9%盐水,10ml/kg)
媒介物HET组:媒介物(0.9%盐水,10ml/kg)
受试化合物HET组:100mg/kg,在0.9%盐水中po
用媒介物或受试化合物的每日口服注射处理约5周大的WT和HET小鼠。进行治疗直至小鼠变为16周龄。
(2)结果
在媒介物处理的野生型和HET对照小鼠之间没有观察到体重的差异。受试化合物不影响用于慢性治疗的HET动物的体重变化(图5)。
实验实施例4:加速转棒测试和夹紧
(1)方法
转棒测试被广泛用于评估啮齿类动物的运动协调性,并且在检测小脑功能障碍方面尤其敏感。转棒上的运动性能可受几个因素的影响,比如运动协调性、学习和心肺耐力。由于几项研究已表明基底神经节在连续运动序列的运动技能学习中为必不可少的。该测试测量参数比如骑乘时间(秒)或耐力(RPM)。
将小鼠置于转棒装置(Ugo basile,Italy)上,所述装置由一根以恒定或者可变和4rpm的加速速度旋转的棒组成。一旦小鼠失去其平衡并掉到底层平台上,计时器就会自动停止。使小鼠暴露于装置以恒定速度(4rpm)训练5min,并在每次跌倒之后放回棒上。在至少1小时的休息时间段之后,将动物放回转棒装置上进行测试。一旦测试阶段的所有动物均加载于棒上之后,便将转棒装置置于加速速度(0-40rpm)下超过5min,并且然后记录第一次掉下时间。每动物连续重复测试三次。对每个测试阶段,均记录从棒上掉落时的RPM分数。
(2)结果
与媒介物处理的WT小鼠相比较,媒介物处理的HET小鼠更快且在更低的速度下掉下。与媒介物处理的HET小鼠相比较,受试化合物处理的小鼠从棒上掉落花费更多时间,并且在更高速度下掉下(图6)。
媒介物处理的HET小鼠比媒介物处理的野生型小鼠夹紧更多。用受试化合物(100mg/kg)处理的小鼠比媒介物处理的HET小鼠夹紧更少。
结论
轴突形成异常、胞体大小减小和突触发生失调为啮齿类动物和人类两者神经元细胞中引起MeCP2基因失调的关键表型。受试化合物经由大脑中突触功能方面的原代神经元潜在改善,有效改善由于MeCP2基因失调的神经元表型。受试化合物可分别在MeCP2KO雌性和雄性小鼠中导致改善的运动功能和存活率。
因此,包括受试化合物的式(I)化合物可改善雷特综合征和其他ASD的神经缺陷。
Claims (20)
1.在受试者中治疗或预防孤独症谱系障碍(ASD)或者一种或多种ASD症状的方法,其包括:
给予需要它的受试者治疗有效量的以下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯:
其中R选自-H、烷基、卤代、烷氧基、硝基、羟基、卤代烷基和硫代烷氧基;
x为1-3的整数,条件是当x为2或3时,R可为相同或不同的;和
R1和R2独立地选自-H、烷基、芳基、芳基烷基和环烷基;或者R1和R2一起形成由烷基或芳基任选取代的5-7元杂环基团,其中所述杂环基团可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子,其中所述氮原子彼此不直接连接且与所述氧原子不直接连接。
2.权利要求1的方法,其中R为选自-H,1-8个碳原子的低级烷基,选自F、Cl、Br和I的卤代,含有1-3个碳原子的烷氧基,硝基,羟基,三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基的成员;
x为1-3的整数,条件是当x为2或3时,R可为相同或不同的;
R1和R2可为彼此相同或不同的并且独立地选自-H、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3-7个碳原子的环烷基;或者R1和R2可连接以形成由选自-H、烷基和芳基的成员取代的5-7元杂环,其中所述环状化合物可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子,其中所述氮原子彼此不直接连接且与氧原子不直接连接。
3.权利要求1的方法,其中R为-H且x为1。
4.权利要求1的方法,其中R、R1和R2中的每一个为-H且x为1。
5.权利要求1-4中任何一项的方法,其中所述式(I)化合物为基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中式(I)的一种对映体占优势的对映体混合物。
6.权利要求5的方法,其中所述式(I)对映体占优势达约90%或更高的程度。
7.权利要求5的方法,其中所述式(I)对映体占优势达约98%或更高的程度。
8.权利要求5的方法,其中所述式(I)对映体为以下式(Ia)的对映体或其药学上可接受的盐或酯:
9.权利要求8的方法,其中所述式(Ia)对映体为(R)或(D)对映体。
10.权利要求8的方法,其中所述式(Ia)对映体为(S)或(L)对映体。
11.权利要求8的方法,其中所述式(Ia)对映体占优势达约90%或更高的程度。
12.权利要求8的方法,其中所述式(Ia)对映体占优势达约98%或更高的程度。
13.权利要求5的方法,其中所述基本上不含其他对映体的式(I)对映体为以下式(Ib)的化合物或其中所述式(Ib)的化合物占优势的对映体混合物或者其药学上可接受的盐或酯:
14.权利要求13的方法,其中所述式(Ib)化合物占优势达约90%或更高的程度。
15.权利要求13的方法,其中所述式(Ib)化合物占优势达约98%或更高的程度。
16.权利要求1-15中任何一项的方法,其中所述孤独症谱系障碍(ASD)选自孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、童年瓦解性障碍和史密斯-马吉利综合征。
17.权利要求16的方法,其中所述孤独症谱系障碍(ASD)为雷特综合征。
18.权利要求16的方法,其中所述孤独症谱系障碍(ASD)为孤独症。
19.权利要求1-15中任何一项的方法,其中所述治疗减少选自以下的一种或多种症状:焦虑,社会互动缺陷,使用多种非言语行为的缺陷,未能发展与发育水平相适应的同伴关系,缺乏自发寻求以分享乐趣、兴趣或成就,缺乏社交或情感互惠,交流缺陷,兴趣和行为受限且重复,缺乏自发的假装游戏,异常的恐惧条件反射,异常的社交行为,重复性行为,异常的夜间行为,癫痫发作活动,运动异常,磷酸化ERK1/2表达异常,磷酸化Akt表达异常和心动过缓。
20.权利要求1的方法,其中所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/剂量-约300mg/kg/剂量。
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