JP2002507211A

JP2002507211A - ジヒドロホノキオール組成物の合成

Info

Publication number: JP2002507211A
Application number: JP50574599A
Authority: JP
Inventors: ビー．スタビノーア，ウィリアム; サトサンギ，ニーラ; ケイ．サトサンギ，ラジブ
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 1997-06-26
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2002-03-05
Also published as: CA2297723A1; WO1999000346A8; WO1999000346A1; EP0991614A1; AU8168998A

Abstract

(57)【要約】抗不安化合物であるジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログの合成および使用が開示される。哺乳動物における不安を減少するための方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】ジヒドロホノキオール組成物の合成発明の背景本願は、1997年6月26日に出願された同時係属中の米国暫定特許出願番号60/05 0,845において優先権を主張している。上記参照される開示の本文全体は、放棄されることなく本明細書中で参考として特に援用される。１．発明の分野本発明はジヒドロホノキオール(dihydrohonokiol)の合成、その誘導体、アナログおよびホモログに関し、そしてジヒドロホノキオール化合物に対する使用の方法に関する。また、不安障害の処置に対して特に有用な組成物も含まれる。２．関連技術の説明不安および不安関連障害は非常に共通している。不安関連条件は比較的軽くあり得るか、または全く無力にしてしまうように十分に重篤であり得る。また、注目すべきことは、不安(それ自身「疾患」であることはまれであるが)はほとんど不可避であり、そしてしばしば多くの他の医学的および外科的状態の結果を悪化させることである。種々の不安障害に罹患している患者の数の見積もりは、７つの主要な工業国において1200万人と3500万人との間の範囲である。不安に対する最も共通する処置は、抗不安薬のクラスの１つを投与することである。これらの最も共通する抗不安薬はジアゼパムおよびアルプラゾラムのようなベンゾジアペン(benzodiapene) である。ベンゾジアペンは、辺縁系における電気的後放電を抑制することによって、不安を相殺するために作用し得、そしておそらくγ−アミノブチレート(GAB A)により媒介される神経伝達を阻害し得る。Gilmanら、The Pharmaceutical Bas is of Therapeutics 434(Gilmanら、編、第７版、McMillan Publishing Co.、Ne w York 1985)。これらの化合物は不安を減少するのに有効であると証明されているが、それらはまた顕著な副作用(鎮静作用、失調症、健忘症、依存症、寛容および行動異常)を有し、そして骨格筋弛緩剤として作用する。これらの副作用は、多くの患者に対して不適切なこれらの化合物を与え得、特にこれらのそのような不安は病気の他の形態に結びつけられる。 Gozziniらの英国特許第 2 225 325号は、δオピオイドレセプターに対して高い親和性を有するオピオイドペプチドを開示する。ペプチドの投与は疼痛および憂鬱および不安の症状を制御すると言われる。減少された鎮痛効果のそれへの言及はなされていない。上記を考慮すると、本発明の目的は、処置を行うための組成物とともに、不安の影響と闘うための新しい処置方法を提供することである。漢方薬(サイボクトウ)は不安を含む種々の状態を処置するために長い間使用されてきた。サイボクトウの不都合は、それが抗不安薬効果が観察される前に約７日以上の毎日投与を必要とすることである。サイボクトウはGABA/ベンゾジアゼピンレセプターによってその効果を発揮すると考えられる。サイボクトウは10種の薬草で構成される。これらの薬草の１種であるMagnolia officinalisは、抗不安薬活性の主要な源として同定されている。抗不安薬効果はMagnolla officinal isの１成分であるホノキオール(honokiol)と関連している。マウスを用いた研究において、サイボクトウの最小の７日間の経口投与は、抗不安薬効果を生成するために必要とされる。サイボクトウ中のホノキオール含量に、等価なホノキオールの量の７日間毎日投薬は、サイボクトウの抗不安薬効果に等価な抗不安薬効果を有することを示した。ホノキオールの抗不安役活性の開始の７日の遅れは、レセプターにおける変化または体内のホノキオールの代謝の遅い構築のいずれかためであると考えられた。ホノキオールの代謝経路は、確立されていない。マグノロール(magnolol)はホノキオールの位置異性体であり、そして糞便および尿代謝産物のテトラヒドロマグノロールの前駆体として同定されている。テトラヒドロマグノロールはいくつかのマウス実験において120時間後に最大まで緩やかに増加することが示された。別の代謝産物であるジヒドロマグノロールの非常に少ない量はまた、時間とともに増加することが報告された。発明の要旨本発明は、不安の処置のための、一般にサイボクトウ治療および特にホノキオールと関連する問題のいくつかに取り組む。本発明は抗不安薬的に活性な化合物を提供し、これは数時間で活性になり、おそらく代謝されることおよび体内で蓄積されることを必要としない。本発明はベンゾジアゼピンの有害な副作用を有さない新しい抗不安薬化合物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、抗不安薬としてジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログの使用に関する。本発明者らは、例えば、ジヒドロホノキオールがホノキオールより急速に抗不安薬効果を発揮し、そしてジアゼパム(ベンゾジアゼピン抗不安薬)より非常に強力でかつより少ない副作用を示すことを実証している。本発明はまた、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログで不安障害を処置する方法を包含する。本方法は、処置の必要な被験体への、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む適切な組成物の抗不安薬量の投与を含む。投与は好ましくは経口投与である。処置は必要な限り維持され得、そして処置の他の形態と組み合わせて使用され得る。さらに別の局面において、本発明はジヒドロホノキオールおよびその種々の誘導体を生成するための合成方法に関する。この化合物は植物供給源由来のホノキオールから合成され得る。あるいは、本発明者らは、4-アリルフェニルアルキルエーテルと4-アルコキシハロアリールとの不斉カップリング、続いて形成されたジアルコキシルビアリールの脱アルキル化から全合成を達成している。薬学的組成物本発明の別の局面は新規ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む新規組成物を包含する。好ましい実施態様において、この組成物は少なくともジヒドロホノキオールを含む。もちろん、この組成物は、第二のジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログまたはホモログ、あるいは１つ以上の薬理学的に活性な化合物、および特に１つ以上の不安変更化合物(comound)をさらに含み得ることが理解される。それゆえ、本発明の方法は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の新しいジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモホグの投与を伴い得る。投与され得る種の最大数は、各化合物の特定の効果のような、実際的な考慮によりのみ限定される。新規化合物を使用する組成物は、生物学的に有効量の化合物を含む。本明細書中で使用されるように、化合物または組成物の「生物学的に有効量」とは、不安または関連する状態を、変更、調節または減少するための有効量のことを言う。経口投与について、満足のいく結果は、約0.001mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約0.005mg/kgから約35mg/kg、そしてより好ましくは約0.01mg/kgから約20mg/k gの範囲内の量で化合物を単独で、または同じ経口投薬形態または別個の経口形熊で同時に両方一緒に使用する、約0.001mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約0.0 05mg/kgから約35mg/kg、そしてより好ましくは約0.01mg/kgから約20mg/kgの範囲内の量で１つ以上のさらなる抗不安化合物と組み合わせて使用することで得られ得る。本発明に従ってジヒドロホノキオールを提供する組成物は、好ましくはジヒドロホノキオール、3-n.-プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(I)または5'-n.-プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(II)のいずれかを含む組成物である。あるいは、組成物は２つの異性体の任意の比(例えば、IまたはIIの10〜90％およびIIまたはIの90〜10％)を含み得る。もちろん、他のIまたはIIの誘導体は、それらの特定の物理的特性および生理学的効果に依存して、好ましくあり得る。本発明の組成物は、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログ、それが生物学的に保護されて与えられる改変体を含み得る。生物学的に保護された化合物は、ヒト被験体に投与される場合、保護されていない化合物に対して特定の利点を有し、そして増加した薬理学的活性を示し得る。所望であれば、開示されたジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログは、例えばタンパク質またはポリペプチドまたは種々の薬学的に活性な試薬のような追加の試薬と組み合わせて投与され得ることも理解される。この組成物がジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む限りは、追加の試薬が標的細胞または宿主細胞との接触において顕著に有利な効果を引き起こさないとすれば、また含まれ得る他の成分に実質的に限定されない。それゆえ、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログは特定の場合において必要とされるような種々の他の試薬といっしよに送達され得る。本発明の方法を実施することにおいて、薬学的化合物単独または１つ以上の不安調節化合物との組み合わせは、哺乳類種(例えば、サル、イヌ、ネコ、ラットおよびヒト)に投与され得、そして従来の全身投薬形態(例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注入可能物質のような)に組み込まれ得る。上記投薬形態はまた、必要なキャリア物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、バルキング剤(bulking agent)(例えば、マンニトール)、酸化防止剤(亜硫酸ナトリウムのアスコルビン酸)などを含む。経口投薬形態が好ましいが、非経口形態(例えば、筋肉内、腹腔内または静脈内)も同様に良好である。投与された投薬量を、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、投薬形態およびレジメンおよび所望の結果に従って注意深く調節しなければならない。本明細書中で開示された薬学的組成物は、例えば、不活性希釈剤または吸収される食用キャリアと共に、経口的に投与され得、またはそれらが硬または軟殻ゼラチンカプセルに取りこまれ得るか、またはそれらが錠剤に圧縮され得るか、またはそれらがダイエット食品に直接組み込まれ得るかである。経口治療投与について、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ得、そして溶液、懸濁液、エリキシル剤、トローチ、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放処方物、粉末、シロップ(syr pu)、オブラートなどの形態で使用され得、そして約0.1％から約95％の活性成分、好ましくは約1％から約70％のの活性成分を含み得る。通常使用される賦形剤は、例えば、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含み得る。このような組成物および調製物は、少なくとも0.1％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、もちろん変化され得、好都合には単位重量の約2から約60％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投薬量を得られるようである。錠剤、トローチ、丸薬、カプセル剤などはまた、以下を含み得る：バインダー (例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン)；賦形剤(例えば、リン酸二カルシウム)；崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム) ；および甘味剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンが添加され得る)、あるいは香料(例えば、ペパーミント、ヒメコウジまたはサクランボ香料 )。投薬単位形態がカプセルの場合、上記のタイプの物質に加えて液体キャリアを含み得る。種々の他の物質は、コーティングまたは別の投薬単位の物理的形態を改変したものとして存在し得る。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤はセラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。エリキシル剤のシロップは、活性物質、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および香料(例えば、サクランボまたはオレンジ香料)を含み得る。もちろん、任意の投薬単位形態を調製するのに使用される任意の物質は、薬学的に純粋および使用される量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放調製物および処方物に組み込まれ得る。種々のサイズの錠剤は、例えば、上記の範囲の１つ以上の活性物質を含み、残りは受容される薬学的実施に従う他の物質の生理学的に受容可能なキャリアと共に、全重量で約30から900mｇで調製され得る。これらの錠剤は、もちろん、分別用量で提供してスコアされ得る。ゼラチンカプセルは、同様に処方され得る。液体処方物もまた、１つまたは薬学的投与に受容可能な従来の液体ビヒクルにおける活性成分の組み合わせに溶解または懸濁することによって調製され得、その結果、小匙１から４杯の所望の投薬量を提供する。このような投薬形態は、１日当たり１から４用量のレジメンで患者に投与され得る。別の改変によると、より細かく投薬スケジュールを調節するために、活性物質は同時かまたは注意深く調節したときに別個の投薬単位で別々に投与され得る。血液レベルが構築され、そして投与の調節されたスケジュールによって維持されるので、同じ結果が２つの物質の同時の存在によって達成される。それぞれの物質は上記の様式と同様の様式における別個の単位投薬形態に別々に処方され得る。組成物を処方することにおいて、上記の量の活性物質は、特定のタイプの単位投薬形態において、生理学的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、バインダー、防腐剤、安定剤、香料などとともに受容される薬学的実施に従って混合され得る。不安障害(anxiolytic disorder)を処置することにおいて使用するために適切であるように提案される組成物は、本明細書に開示されるジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログから最も容易に直接調製され得る。この組成物は注入液として調製され得る。液体溶液または懸濁液のいずれか、または注入前の液体の溶液または懸濁液に対して適切な固体形態はまた調製され得る。調製物はまたは乳化され得る。活性物質はしばしば、賦形剤と混合され、これは薬学的に受容可能であり、そして活性成分と適合性である。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組み合わせである。さらに、所望であれば、この組成物は、少量の補助物質(例えば、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝化剤または効力を強化するアジュバント) を含み得る。非経口投与(例えば、皮下または筋肉内)について、ジヒドロホノキオール化合物は、約0.005mg/kgから約10mg/kgおよび好ましくは約0.01mg/kgから約11ng/kg の範囲内の量で、単独かまたは約0.005mg/kgから約20mg/kgおよび好ましくは約0 .01mg/kgから約2mg/kgの範囲内の量の追加の抗不安化合物とともに使用される。好都合には、非経口投与に適切な本発明の処方物は、活性化合物の滅菌水性調製物を含み、この調製物は好ましくは、意図されたレシピエントの血液と等張性である。これらの調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた皮下、筋肉内または皮内注入の手段で実施され得る。処方物は容易に注射可能な存在であり十分に流動性があるべきである。このような調製物は、好都合にはこの化合物を水またはグリシン緩衝液と混合して、そして血液とともに滅菌および等張性の溶液を得ることによって調製され得る。このような調製物は製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、そして通常さらに塩基性溶媒または懸濁液である、静菌性、静真菌性試薬の性質の防腐剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、チメロサールなど)を含む。多くの場合、浸透圧的に活性な試薬(例えば、等張性濃度の糖または塩化ナトリウム)を含むのが好ましい。一般に、本発明の従う注入用処方物は0.1から5％w/vの活性化合物を含み、そして0.1ml/分/kgの速度で投与される。上記のジヒドロホノキオール化合物は、毎日１回から４回の単一または分割用量で上記のような投薬形態で投与され得る。患者に低用量の組み合わせではじめて、そして徐々に高用量の組み合わせに上昇するのが賢明であり得る。上記のような処方物は長期間、すなわち不安の始まる可能性が残っているかまたは不安の症状が続いている限り、投与され得る。隔週、毎週、毎月などこのような量を提供し得るこのような処方物の徐放形態はまた使用され得る。少なくとも１〜２週の投薬期間は最小の利益を達成するために必要とされる。直腸投与のために適切な処方物は、好ましくは、単位用量の坐薬として示される。これらは、活性化合物と１つ以上の従来の固体キャリア(例えば、ココアバター)と混合すること、次いで得られる混合物を成型することによって調製され得る。経皮投与のために適切な処方物は、長期間レシピエントの表皮と親密に接触したままであるように付着される別個のパッチとして調製され得る。このようなパッチは適切に、例えば上記活性化合物に対して0.1から0.2Mの濃度の必要に応じて緩衝化された水性溶液として活性化合物を含む。経皮投与のために適切な処方物はまた、イオントフォレーシスによって送達され得(例えば、Pharmaceutical Research 3(6)，318，(1986)参照のこと)、そして代表的には活性化合物の必要に応じて緩衝化された水性溶液の形態を取る。適切な処方物はクエン酸またはビストリス緩衝液(pH6)またはエタノール/水を含み、そして0.1から0.2Mの活性成分を含む。組成物は、投薬処方物と適合した様式で投与され、そしてこのような量で治療的に有効である。投与されるべき量は処置されるべき被験体に依存する(例えば、年齢、身体の状態および存在する症状の程度を含む)。投与されるべき必要とされる活性成分の正確な量は、開業医の判断に依存する。しかしながら、適切な投薬範囲は１用量当たり数百マイクログラムのオーダーの活性成分である。初期投与および追加投与量についての適切なレジメンはまた、変動し得るが、初期投与に続く後の投与によって典型とされる。適用の様式は広く変化し得る。投与についての任意の従来の方法は、適用可能である。これらは、固体の生理学的に受容可能な塩基または生理学的に受容可能な分散液における経口適用、注入などによる非経口適用を含むと考えられる。この投薬は投与経路に依存し、そして宿主の大きさ、年齢および性別によって変化する。それゆえ、この方法は、１種、２種、３種またはそれ以上の新規ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログの投与を伴い得る。適用され得る種の最大数は、実際の考慮(例えば各化合物の特定の効果)によってのみ限定される。もちろん、臨床用量は、患者の栄養状態、年齢、体重および健康によって決定される。投与される組成物の量および容量は、被験体および投与経路に依存する。必要とされる正確な活性化合物の量は、開業医の判断に依存し、そして各個体に特有であり得る。しかしながら、本明細書中に存在するデータの見地において、ヒトにおける使用についての適切な投薬範囲の決定は、簡単である。本発明に従ったジヒドロホノキオールを提供する組成物は好ましくは、ジホノキオール、3-n.-プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール( I)または5'-n.-プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(II )のいずれかを含む組成物である。あるいは、組成物は２つの異性体の任意の比( 例えば、IまたはIIの10〜90％およびIIまたはIの90〜10％)を含み得る。もちろん、他のIまたはIIの誘導体は、それらの特定の物理的特性および生理学的効果に依存して、好ましくあり得る。本発明の組成物は、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログ、それが生物学的に保護されて与えられる改変体を含み得る。生物学的に保護された化合物は、ヒト被験体に投与される場合、保護されていない化合物に対して特定の利点を有し、増加した薬理学的活性を示し得る。所望であれば、開示されたジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログは、例えばタンパク質またはポリペプチドまたは種々の薬学的に活性な試薬のような追加の試薬と組み合わせて投与され得ることも理解される。この組成物がジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む限りは、追加の試薬が標的細胞または宿主組織との接触において顕著に悪影響を引き起こさないとすれば、含まれ得る他の成分もまた実質的に限定されない。それゆえ、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログは特定の場合において必要とされるような種々の他の試薬といっしょに送達され得る。不安障害を処置することにおいて使用するために適切であると提案される組成物は、本明細書に開示されるジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログから最も容易に直接調製され得る。この組成物は注入可能物質として調製され得る。液体溶液または懸濁液のいずれか、または注入前の液体の溶液または懸濁液に対して適切な固体形態はまた調製され得る。調製物はまたは乳化され得る。活性成分はしばしば、薬学的に受容可能であり、そして活性成分と適合性である賦形剤と混合される。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびその組み合わせである。さらに、所望であれば、この組成物は、少量の補助物質(例えば、湿潤剤、乳化剤、p H緩衝化剤または効力を強化するアジュバント)を含み得る。組成物は、非経口注入(例えば、経皮的または筋肉内のいずれかで)により都合よく投与され得る。投与の他の様式のために適切である追加の処方物は、坐薬を含み、そして好ましくは経口処方物である。坐薬について、従来のバインダーおよびキャリアは、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを含み得；このような坐薬は、約0.5％から約10％、好ましくは約１から２％の範囲の活性成分を含む混合物から形成され得る。活性化合物はまた、非経口または腹腔内に投与され得る。遊離塩基または薬理学的に受容可能な塩のような活性化合物の溶液は、界面活性剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)と適切に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中、およびオイル中で調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。注入可能な使用のために適切な薬学的形態は、滅菌注入可能溶液または分散液の即時調製のための滅菌水性溶液または分散液および滅菌粉末を含む。全ての場合において、この形態は、滅菌でなければならず、そして容易に注射できる存在の範囲で流動性でなければならない。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならなず、そして微生物(例えば、細菌および真菌)の汚染作用に抵抗して保存されなければならない。このキャリアは、例えば、水、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、その適切な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散液媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング(例えば、レシチン) の使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤または抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤(例えば、糖または塩化ナトリウム)を含むことが好ましい。注入可能な組成物の長期吸着は、吸着を遅延する試薬の組成物(例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチン)の使用によってもたらされ得る。滅菌注入可能溶液は、必要な場合、上記に列挙された種々の他の成分と共に、適切な溶媒中、必要量の活性化合物を組み込むことによって調製される。一般的に、分散液は、滅菌ビヒクル(これは塩基性分散液媒体および上記に列挙された成分からの必要とされる他の成分を含む)へ種々の滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注入可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分の粉末およびその前に滅菌濾過した溶液からの任意の追加の所望の成分を得る。本明細書中に使用されるように、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意および全ての、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および試薬の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または試薬が活性成分とは不適合性である範囲を除いては、治療学的組成物のその使用は意図される。補充の活性成分はまた、この組成物に組み込まれ得る。経口処方物は、例えば、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような通常使用される賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、徐放処方物または粉末の形態を取り、そして約0. 1％から約95％の活性成分、好ましくは約１％から約70％の活性成分を含む。組成物は、投薬処方物と適合した様式で投与され、そしてこのような量で治療的に有効である。投与されるべき量は処置されるべき被験体に依存する(例えば、年齢、身体の状態および存在する症状の程度を含む)。投与されるのに必要とされる活性成分の実際の量は、開業医の判断に依存する。しかしながら、適切な投薬範囲は１用量当たり数百マイクログラムのオーダーの活性成分である。初期投与および迫加投与量についての適切なレジメンはまた、変動し得るが、初期投与に続く後の投与によって典型とされる。適用の様式は広く変化し得る。投与についての任意の従来の方法は、適用可能である。これらは、固体の生理学的に受容可能な塩基または生理学的に受容可能な分散液における経口適用、注入などによる非経口適用を含むと考えられる。この投薬は投与経路に依存し、そして宿主の大きさ、年齢および性別によって変化する。リポソームおよびナノカプセル特定の実施態様において、本発明者らは、宿主細胞への１つ以上の開示された薬学的組成物の導入についてリポソームおよび／またはナノカプセルの使用を意図する。このような処方物は、本明細書中に開示されたホノキオール誘導体および/またはアナログの薬学的に受容可能な処方物の導入について好ましくあり得る。リポソームの処方および使用は、当業者に一般的に公知である(例えば、Couvr eurら、1977を参照のこと、これは細胞内細菌感染および疾患の標的化抗生物質による治療におけるリポソームおよびナノカプセルの使用を記載する)。より最近、リポソームは、改良された血清安定性および循環半減期(half-times)とともに発達された(GabizonおよびPapahadjopoulos，1988;AllenおよびChoun，1987) 。１つの場合において、開示された組成物は、リポソームに取り込まれ得る。リポソームはリン脂質二重層膜および内部水性媒体により特徴付けられるベシクル構造である。多重膜リポソームは水性媒体により分離される複数の脂質層を有する。用語「リポソーム」は、リン脂質が過剰の水溶液中に懸濁される場合、自発的に生じる組成物を意味することが意図される。脂質成分は閉じた構造を形成する前に自己再配列を起こし、脂質二重層間に水および溶解した溶質を取り込む(G hoshおよびBachhawat，1991)。ナノカプセルは、一般的に、安定および再現性のある方法で化合物を取り込み得る(Henry-Michellandら、1987)。細胞内重合体過負荷(intracelluar polymeri c overloading)による副作用を避けるために、このような超微粒子(約0.1μmの大きさ)はインビボで分解され得るポリマーを用いて設計されるべきである。これらの要件に合う生分解可能なポリアルキル-シアノ-アタリレートナノ粒子は、本発明における使用について考慮され、そしてこのような粒子は、記載されるように、容易に作製され得る(Couvreurら、1977;1988)。生物学的に活性な物質を含むポリアルキル-シアノ-アクリレートナノ粒子を調製する方法およびその使用は、米国特許第4,329,332号、米国特許第4,489,055号および米国特許第4,913,90 8号に記載される。活性試薬の経口送達のためのナノカプセルを含む薬学的組成物は、米国特許第 5,500,224号および米国特許第5,620,708号に記載される。米国特許第5,500,224 号は、ナノカプセルのコロイド懸濁液の形態の薬学的組成物を記載し、これは、そこに溶解した界面活性剤およびそこに懸濁した500ナノメートル未満の直径を有する複数のナノカプセルを含むオイルから本質的になる油相を含む。米国特許第5,620,708号は、薬剤および他の活性試薬の経口投与のための組成物および方法を記載する。組成物は、結合部位に結合した活性試薬キャリア粒子を含み、これは哺乳類腸細胞の表面に存在する標的分子に特異的に結合する。結合部位は、粒子性活性試薬キャリアの初期エンドサイトーシスまたはファゴサイトーシスに十分な結合親和性または結合活性を有する標的分子に結合し、その結果キャリアは腸細胞に吸着される。次いで、活性試薬は、キャリアから宿主の体循環に放出される。このように、腸における開示される薬学的化合物の分解は、避けられ得るが、腸管からの化合物の吸収は増加される。米国特許第5,641,515号および米国特許第5,698,515号はポリペプチド(具体的には、インスリン)の経口投与のためのナノカプセルの使用を記載し、これは本明細書中で参考として援用される。米国特許第5,698,515号はインスリンの経口投与のために意図されたナノカプセルを含むインスリンを記載し、これはタンパク質分解酵素のインヒビターで修飾された親水性ポリマー、インスリンおよび水を含み、ここでタンパク質分解酵素のインヒビターはアヒルまたはシチメンチョウの卵の白身から単離されたオボムコイドである。米国特許第5,556,617号は、皮膚上の局所適用による上部表皮層の薬学的処置としてナノ粒子の使用を記載している。ポリ(アルキルシアノアタリレート)ナノカプセルは、オクトレオチド、長期作用ソマトスタチンアナログの皮下および経口的送達のための生分解可能なポリマー薬剤キャリアとして使用されている。イソブチルシアノアクリレートの界面乳化重合により調製されるナノカプセルは、216nmの直径であり、そして60％のオクトレオチドを取り込んだ。ナノカプセルは皮下に投与され、そしてオクトレオチド充填ナノカプセル(20mg/kg)は、静脈内グルコース過負荷により誘導されたインスリン血症ピークを抑制し、48時間にわたってインスリン分泌を抑制した。エストロゲン処置ラットに経口的に投与した場合、オクトレオチド充填ナノカプセル(200および100mg/kg)はプロラクチン分泌の低減を顕著に改善し、そして血漿オクトレオチドレベルをわずかに増加した(Damgeら、1997)。ナノカプセルの負の表面荷電は、それをリゾチーム(LZM)、粘膜中で高度に濃縮した正に荷電した酵素に対して特定の感受性にする。この相互作用は、LZMによるナノカプセルの不安定化を引き起こす；しかしながら、ナノカプセルにおけるLZMの吸着により引き起こされる不安定化効果はカチオン性ポリ(アミノ酸)であるポリ-L-リシンの先の吸着により妨げられ得ることが観察された(Calvoら、1 997)。 Calvoら、1996は、薬剤の眼の生体適合性のためのポリ-ε-カプロラクトン(PE CL)微小粒子の使用を記載している。それらの研究は、PECLナノ粒子およびナノカプセルならびに１ミクロン未満の乳濁液が新規角膜薬剤キャリアであることを示し、そして薬剤の眼の生体適合性を増加するための有用なアプローチを表すことを示した。ナノ粒子およびナノカプセルキャリアの優れた概説は、Arshady 1996により提供される。Arshadyはコロイドキャリア、またはナノカプセルの標的化送達に対する１つの主要な障壁を記述し、これは細網内皮系(RES)により外部粒子を捕獲する身体の防御機構である。このことは、次の静脈内投与、事実上全てのナノメートルサイズの粒子がRES(主に肝臓)により捕獲されることを意味する。概説は高分子自動誘導デバイスの設計における最近の主導権を記載しており、これはRE Sからのナノ粒子を隠す(disguise)ようであり、そしてそれゆえナノカプセルキャリアの標的化送達に非常に興味深いものである。この考えはキャリアに結合するための連結部位を具体化するグラフトコポリマーモデル、血流に粒子を浮かべる維持するのをフローティングパッド、部位特異的送達のための親和性リガンドおよび自動誘導デバイスの全体構造を釣りあわせるための構造的調整に基づく。 YuおよびChang、1996は、潜在的血液置換体としてヘモグロビンを含むナノカプセルの使用を記述している。これらは、ポリ乳酸およびポリイソブチルシアノアクリレートを含む異なるポリマーを使用し、そしてポリエチレングリコール(P EG)またはPEG 2000 PEによってナノカプセルの表面を改変する。表面を改変したヘモグロビンを含むナノカプセルは循環中により長く残存する。米国特許第5,451,410号は活性試薬のカプセル化のための修飾されたアミノ酸の使用を記載する。薬学的試薬のための経口送達系として使用される調製のための改変されたアミノ酸および方法が記載される。修飾されたアミノ酸は、単一のアミノ酸または２種以上のアミノ酸とアミノ修飾剤(例えば、ベンゼンスルホニルクロライド、ベンゾイルクロライドおよび馬尿酸クロライド)とを反応することによって調製され得る。修飾されたアミノ酸はスフィア形成条件下で活性試薬の存在下でカプセル化するミクロスフィアを形成する。あるいは、修飾されたアミノ酸はアミノ酸と活性試薬とを単に混合することによりキャリアとして使用され得る。修飾されたアミノ酸は、送達ペプチド(例えば、インスリンまたはカルモジュリン)、または消化管の変性条件に感受性の他の試薬に特に有用である。診断/治療キットジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む治療キットは、本発明の別の局面に含まれる。このようなキットは、一般的に適切な容器手段中に、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログまたはホモログ、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤の治療的に有効量の薬学的に受容可能な組成物を含む。本明細書中に開示される薬学的組成物を含む診断/治療キットは、一般的に、適切な容器手段中に、薬学的に受容可能な賦形剤中の治療的に有効量のジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む。このキットは、ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログ、ならびに適切な賦形剤を含む単一容器手段を有し得るか、またはそれは各化合物について別個の容器手段を有し得る。キットの成分は、液体溶液、または乾燥粉末として提供され得る。成分が液体溶液で提供される場合、液体溶液は水溶液であり、滅菌水溶液を用いるのが特に好ましい。試剤または成分が乾燥粉末として提供される場合、粉末は適切な溶媒の添加により再構成され得る。溶媒はまた別の容器手段に提供され得ると想定される。キットの成分が１つ以上の液体溶液で提供される場合、液体溶液は水溶液であり、滅菌水溶液を用いるのが特に好ましい。ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログはまた、注入可能な組成物に処方され得る。この場合において、容器手段はそれ自身が注射器であり得るか、または他のこのような器具であり得、処方物は身体に、好ましくは注射により投与され得、または注射前にキットの他の成分とさらに混合され得る。投与されるべきジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログは、投与のための単一用量または複数用量での、単一の化合物または２つ以上のジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む組成物であり得る。あるいは、１つ以上のジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログは、医師により適切とみなされたような他の試剤と継続してまたは同時に投与され得る。組成物の各々の用量は、状態の重篤度、大きさ、体重などに依存して被験体ごとに変化する。薬学的組成物の投薬量の計算および調整は、当業者に周知である。代替の実施態様において、キットの成分は、乾燥粉末として提供され得る。薬剤または成分が乾燥粉末として提供される場合、粉末は適切な溶媒の添加によって再構成され得る。溶媒はまた別の容器手段に提供され得ることが想定される。容器手段は、一般的に、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、注射器または他の容器手段を含み、そこにジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログは好ましくは、適切には割り当てられて入れられ得る。２つ以上のジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログが提供される場合、キットはまた一般的に第２のバイアルまたは他の容器を含み、そこにこの追加の化合物(comound)が処方され得る。キットはまた、滅菌した薬学的に受容可能な緩衝剤または他の希釈剤を含むための第２/第３の容器手段を含み得る。典型的には、本発明のキットはまた、市販のための密閉閉じ込め(close confi nement)中のバイアルを含むための手段（例えば、所望のバイアルが保持される射出またはブロー成形されたプラスチック容器）を含む。あるいは、バイアルは、静脈薬剤送達系への組成物の直接導入が可能になるような様式で調製され得る。容器の数または型に関係なく、本発明のキットはまた、動物の体内に最終的なジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログまたはホモログ、組成物の注入/ 投与または配置を補助するための器具を含み得るか、またはともにパックされ得る。このような器具は、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼容器または任意のこのような医療用に改良された送達ビヒタルであり得る。不安本明細書中で使用される場合、用語「不安」とは、多数の生理学的および心理学的症状（例えば、頻脈、呼吸困難、緊張、不穏、怠慢、ならびに欲求、骨格運動機能、自発性、認知論理、短期および長期記憶の欠損など）によって付随されるはっきりと規定された刺激に結び付けられていない危惧、不確定さ、恐怖または心配の状態をいうことが意図される。本発明の方法の実施は、これらの生理的な症状のいくらか、ほとんどまたは全てと戦い得る、すなわち、減少または緩和し得る。本発明の方法により処置され得る適切な被験体は、ヒトまたは他の哺乳動物のような動物（例えば、イヌおよびネコのような家で飼うペット、または他の市販的な価値のある動物または家畜）であり、これは望ましくは戦われる、いくらかの外部刺激または内部刺激に起因する不安に関連する症状を経験する。好ましくは、被験体はヒトである。本明細書で使用される場合、用語「処置」とは、身体的および/もしくは精神的状態の予防、またはいったん確立された、発症した身体的および/もしくは精神的状態の改善または除去あるいはこのような状態の特徴的症状の緩和を含む。用語「抗不安用量」は、本明細書中で使用される場合、このようなヒトに対する投与後に、不安に感受性のあるまたは罹患しているヒトを予防または処置するために必須である化合物の量を表す。活性な化合物は広範な用量範囲にわたり有効である。例えば、１日あたりの用量は、通常、約0.005〜約500mg/kg体重の範囲にある。成体のヒトの処置において、単回用量または分割用量において、約0. 05〜約100mg/kgの範囲が好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、投与される化合物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応性、患者の症状の重篤度、および選択される投与経路を含む関連する状況を考慮して臨床医によって決定されること、従って、上記用量範囲はどのような方法においても本発明の範囲を制限することは意図されないことが理解される。本発明の化合物は、不安に感受性のあるまたは罹患しているヒトに対して、好ましくは経口的に投与されるが、本発明の化合物はまた、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、筋肉内および静脈内経路のような、種々の他の経路によって投与され得る。このような処方物は、当業者に公知の処方技術を使用して、遅延型または徐放を提供するように設計され得る。有名な化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩の有効量を使用して好ましくは、処置され得る不安障害の例には、以下が挙げられるが、これらに制限されない：恐慌発作；広場恐怖症；急性ストレス障害；特定の恐怖症；恐慌障害；精神活性物質不安障害；器質性不安障害；強迫性不安障害；外傷後ストレス障害；全般性不安障害；および不安障害NOS。有名な不安障害は、DSM-IV-Rに特徴がある。Diagnostic and Statistical Man ual of Mental Disorders，Revised,第４版(1994)。DSM-IV-Rは、Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Associationにより調製され、そしてはっきりとした診断カテゴリーの説明を提供する。当業者は、代替的な名称、疾病分類学、および病理的心理的状態の分類システムが存在すること、そしてこれらのシステムは医療科学的進歩を発展させることを認識する。例示的な実施態様の説明本発明の抗不安化合物（ジヒドロホノキオール、その誘導体、アナログおよびホモログを含む）は、ベンゾジアゼピンとは対照的に、顕著な副作用を伴わずに投与され得る。ベンゾジアゼピンは、鎮静、運動失調、健忘症、依存症、耐性および行動障害を含む副作用を有する。これらの副作用はジヒドロホノキオールの治療的用量では観察されない。マウスにおける試験において、ジヒドロホノキオールの最大抗不安活性は経口投与の３時間後に観察された。このことは、ホノキオールで処置されたマウスについて明らかにするために、少なくとも７日間までとの抗不安活性について対照的である。以下に示される新規のジヒドロホノキオールが合成された。構造はＩおよびII に示す： 3-n-プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(I)のホモログおよびアナログは、直接オルトメタル化反応によって4-アリルフェニルアルキルエーテルを2-アルコキシ-5-アリルフェニルメタルハロゲン化物に転換することによって生成され得、これは、次いで、インサイチュにおいて種々の4-アルコキシハロアリールと反応される。同様に、種々の置換フェニルアルキルエーテルは、2-アルコキシ-置換フェニル金属ハロゲン化物へと変換されて、そしてインサイチュで種々の3-アリル-4-アルコキシハロフェニルと反応されて5'-n-プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(II)のホモログおよびアナログを生成する。Iおよび/またはIIの合成における最終工程は、エーテル結合の除去およびフェノール基の脱保護である。ジヒドロホノキオールの誘導体（これはこの合成を使用して調製され得る）は、以下を含むがこれらに限定されない：実施例１ジヒドロホノキオールの抗不安効果ジヒドロホノキオールは、マウスに投与した場合、抗不安効果を有することが示された。１つの実験で、雄性マウスに単回用量のホノキオール、ジヒドロホノキオール、テトラヒドロホノキオールまたはジアゼパム（比較のために）のTwee n-80を含む生理学的生理食塩水溶液を、経口的に与えた。Tween-80を含む生理的食塩水を、コントロールとして投与した。いくつかの異なる用量の薬剤を投与し、そして評価した。第２の実験において、ジヒドロホノキオール、ジアゼパムおよび（コントロールとして）ビヒクルの行動効果のタイムコースを評価した。第３の実験は、最終用量が投与された後24時間目での、ホノキオール、ジヒドロホノキオールまたはテトラヒドロホノキオールのいずれかの７日間の１日経口用量（seven daily oral doses)を評価した。３つの試験を使用して、薬物の効果を評価した：（不安に対する）高架プラス迷路試験（elevated plus maze tes t）、活動試験、および（筋肉の強度を評価するために）牽引試験。上記の実験の結果により、ジヒドロホノキオールが0.2mg/kgの単回用量後に強力な抗不安効果を有することが実証された（この効果は、３時間目に最大効果を有し、そして投与後12時間目までの間効果が持続する）。ジヒドロホノキオールの７日間の１日経口用量はこの抗不安効果を有意には増強しない。ホノキオールの単回用量により、非常に高用量においてのみ抗不安効果を生じる（20mg/kg）。テトラヒドロホノキールの単回用量は、20mg/kgでさえ、全く抗不安効果を生じない。ホノキオールまたはテトラヒドロホノキオールのいずれかでの７日間の１日経口用量は、抗不安効果を生じた。１mg/kgでのジアゼパムは抗不安効果を生じるが（ほんの２時間ではあるが）、また、歩行活動を増加させ、そして牽引性能を途絶させた。本明細書中に開示および請求される組成物および/または方法の全ては、本発明の開示を考慮して過度の実験を行うことなく成され得、かつ完成され得る。本発明の組成物および方法は好ましい実施態様という点で開示したが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載される組成物ならびに方法および工程または方法の一連の工程に対して改変が適応され得ることは、当業者に明らかである。より詳細には、化学的および生理学的の両方において関連する特定の薬剤が本明細書中に記載される薬剤と置換され得ると同時に、同じまたは類似の結果が達成され得ることは当業者に明らかである。全てのこのような当業者に明らかな類似の置換および改変が、添付の請求の範囲により規定される本発明の精神、範囲および概念内にあると考えられる。実施例２ジヒドロホノキオールの合成名称： UT₂：ジヒドロホノキオールの２つの異性体の混合物[およそ92:8の比の、3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2', 4-ジオール(I)および5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'- ビフェニル-2',4-ジオール(II)]、これはホノキオールの部分的水素化から得られる。 UT₂-92：半合成ジヒドロホノキオール（UT₂）からのHPLC精製により単離された純粋な主要成分。化学的に、これは3-n.プロピル-5'- (2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(I)である。 UT₂-08：半合成ジヒドロホノキオール（UT₂）からのHPLC精製により単離された純粋な少量成分。化学的に、これは5'-n.プロピル-3- (2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(II)である。 UT₂-92 Ｓ： 3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(I)、これはこの文脈中に記載される全合成により得られる。 UT₂-08 Ｓ： 5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(II)そしてこれはこの文脈中に記載される全合成により得られる。材料および方法： 4-アリルアニソール、tert-ブチルリチウム（無水ペンタン中1.7M溶液）、無水テトラヒドロフラン、無水ジクロロメタン、無水塩化亜鉛（無水ジエチルエーテル中1.0M溶液）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ヘキサン中1.0M溶液）、ヘキサン、トリス -（トリフェニルホスフィン）ロジウム(I)塩化物、トルエン、重水素化クロロホルム、テトラメチルシランおよびフロリシル（florisil）を、Aldrich Chemical Co.Milwaukee,Wisconsinから購入した。ホノキオールは、Wako Pure Chemical Industries Ltd.,Osaka,Japanの製品であった。2-プロピル4-ヨードアニソールは、Rann Research Laboratory,San Antonio,Texasからの贈与物であった。塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、無水ジエチルエーテルおよび無水硫酸ナトリウム（sodium sulphate）は、Fisher Scientific，Fair Lawn，New Jerseyから購入した。HPLCグレードの酢酸エチル、アセトン、水およびアセトニトリルをBerd ick and Jackson Inc.，Muskegon，Michiganから得た。分析および分取TLCプレート（250ミクロンおよび１mmの厚さのシリカゲル(G)でコートされた20×20cmガラスプレート）は、Analtech Inc.,Newark，Delawareから購入した。分析および分取高圧液体クロマトグラフィーを、CM4000溶媒送達システム、自動インジェクターA1000および分光モニターならびに分光モニター3100可変波長検出器（LCD Analytical,Riviera Beach,Floridaから）からなるMilton Roy HPL C装置で行った。逆相HPLCカラム(Econosil C18,10μ,250×10mm,カタログ番号C2 31）をAlltech Associates,Inc.Deerfield,Illinoisから購入した。溶出のための溶媒は、アセトニトリルと水との混合物（6：4）からなった。ホノキオールおよびそのアナログの溶出を280nmの波長で検出した。チャートスピードは0.5cm/ 分であり、溶媒流速は５ml/分、そして検出をAUFS 0.05および2.0の感度（それぞれ、分析および分取用途）で行った。プロトン磁気共鳴スペクトルを300MHz G E QE 300 NMR分光計で記録した。サンプルを重水素化クロロホルム中に溶解し、そしてテトラメチルシランを内部標準として使用した。ホノキオールからの3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(I,UT₂92)および5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2', 4-ジオール(II,UT₂08)の半合成：トリス-(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)塩化物（10mg）のトルエン（４ ml）溶液に、水素ガスを２時間、攪拌しながら室温で通過させた。次いで、トルエン（１ml）中に溶解したホノキオール（20mg）を攪拌しながら反応フラスコ中にゆっくりと添加し、そしてホノキオール溶液を完全に添加した後にさらに10分間、水素ガスを通過させた。反応混合物を一晩、室温で攪拌した。反応混合物をフロリシル（5g）のカラムに通過させ、これは最終的には50mlの乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒をエバポレートして粗残渣を得た。これを前述のHPLC溶離液中で再懸濁して分析のためにHPLCシステムに注入する。HPLC分析は以下のような３つのピークの存在を示した− （ａ）ピーク１：保持時間−９分、出発物質（ホノキオール）であることを確認した。再利用可能である。（ｂ）ピーク２（消費されたホノキオールを基準にして86.4％）：保持時間−11 分、m/z 268; これらはδ2.55、3.45および5.13に小さな肩（shoulder）（ピーク２の全ての約８％）を伴う。（ｃ）ピーク３（消費されたホノキオールを基準にして13.6％）：保持時間−14 .2分、m/z 270、標準と比較した場合、テトラヒドロホノキオールであることを確認した。従って、ピーク２のもとに溶出した化合物はホノキオールの部分的水素化生成物であると同定された。前述のピーク２を慎重に試験することにより、メインピークにおける非常に浅い肩の存在が明らかになり、これは上記の少量成分を示していると考えられた。分取HPLC精製を使用して、少量成分をメインピークから単離し、従って、両方の異性体（ＩおよびII）を、HPLC分析によって確認したように非常に純粋な形態で得た。異性体Ｉについての保持時間は１１分であり、そして異性体IIについての保持時間は１２分であった。主要成分には3-n.プロピル-5 '-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール（Ｉ,UT₂92、約92％）としての構造を割り当て、一方、少量成分には5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1 '-ビフェニル-2',4-ジオール(II,UT₂08、約８％)としての構造を割り当てた。両方の異性体をその抗不安効力について試験したが、3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4−ジオール[異性体Ｉ,UT₂92]; は、5'-n.プロピル-3-(2-プロぺニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(II,UT₂0 8)よりもはるかに良いことが見出された。 3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール（Ｉ）および 5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1-ビフェニル-2',4-ジオール（II）2'4-ジメトキシ-3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニルの全合成： 4-アリルアニソール（148mg、1.0mmol）の無水テトラヒドロフラン（1ml）溶液に、tert-ブチルリチウムのペンタン溶液（1.5mmol；0.88mlの1.7M無水ペンタン溶液として）を攪拌しながら窒素雰囲気下で-78℃で添加した。２時間後、混合物を-10℃まで加温し、そして溶液を無水塩化亜鉛（１ml、1.0mmol；1.0M無水ジエチルエーテル溶液として）と反応させた。次いで、反応混合物を室温で１時間、攪拌した。パラジウム触媒を別々に調製した。次いで、ジイソブチルアルミニウム水素化物の無水ヘキサン溶液（0.066ml、0.066mmol；ヘキサン中1.0M溶液）を、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）塩化物（22mg；0.033mm ol）の無水テトラヒドロフラン（１ml）溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下で添加した。次いで、この有機触媒溶液を、２mlの無水テトラヒドロフラン中で2-プロピル-4-ヨードアニソール（193mg、0.70mmol）および上記のように調製したアリール亜鉛クロリド溶液と反応させた。混合物を２時間、室温で攪拌し、次いで、５mlの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を10mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで１回洗浄し、そして無水硫酸（sulp hate）ナトリウムで乾燥させた。真空中での溶媒の除去の後、粗生成物を1mmの厚さの20×20cmシリカゲルプレート（シリカゲルG；溶離液：ヘキサン、酢酸エチル；9:1）でクロマトグラフして2',4-ジメトキシ-3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル（95mg、45.9％；2-プロピル-4-ヨードアニソールの量を基準にして）を得た： 3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(Ｉ,UT₂92S) ：１mlの2',4-ジメトキシ-3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル（ 10mg:0.03mmol）無水ジクロロメタン溶液に、ボロントリブロミドのジクロロメタン溶液（75μl、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を-78℃で磁気攪拌子で攪拌しながら１時間、ゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応系を冷却し、そして水でのクエンチングに供した。水相を２mlのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１ml）で１回洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、そして溶媒を窒素下でエバポレートした。粗精製物を250マイクロ(micro)の厚さの20×20cmシリカゲルプレートでクロマトグラフ（シリカゲルG；溶離液：ヘキサン、酢酸エチル：80: 20）して3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオールを得た（6.5mg；72％）。HPLC分析において、全合成3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル )-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオールの保持時間は、先に作製した半合成サンプルの保持時間に匹敵した；そして混合同時注入においては、両方が共に同時溶出した。HPLC純粋サンプル上のプロトン磁気共鳴分析により、構造をさらに確認した。同じ方法論を使用して、5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2 ',4-ジオール（II,UT2-08S）もまた合成する。次いで、4-プロピルアニソールを tert-ブチルリチウムおよび無水塩化亜鉛と反応させ、続いて前述のパラジウム触媒の存在下で2-アリル4-ヨードーアニソールと結合させることにより5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール（II,UT₂08S）を得た。ホノキオールからの、3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2' ，4-ジオール（I,UT₂92）および5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール(II,UT₂08S)の半合成： 3-n.プロピル-5'-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4−ジオール（I,UT₂92 S）および5'-n.プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオール（II,UT₂08S）の全合成実施例３ジヒドロホノキオールのアナログおよびホモログの合成ジヒドロホノキオールのアナログおよびホモログの合成のために、4-アリルフェニルアルキルエーテルを直接オルト（orth）メタル化反応により2-アルコキシ 5-アリルフェニルメタルハロゲン化物（halids）に転換させ、次いで、これを種々の4-アルコキシハロアリールとインサイチュで反応させて3-n.プロピル-5'-(2 -プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオールのホモログおよびアナログを生成する。同様に、種々の置換-フェニル金属ハロゲン化物をインサイチュで種々の5 '-n.プロピル,3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオールと反応させる。例えば、4-アリルフェニルメチルエーテルを、tert-ブチルリチウムを用いてT HF中で、凍結温度未満で処理する。反応混合物を塩化亜鉛のエーテル溶液に移す。この反応混合物を、テトラヒドロフラン中でパラジウム(o)触媒の混合物（PdC l₂(PPh₃)₂とジイソブチルアルミニウム水素化物との反応により調製した）および2-n.プロピル-4-ヨードフェニルメチルエーテルを用いて処理する。反応系を飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチする。有機抽出、続いてのクロマトグラフィー精製により、3-n.プロピル-5'-アリル-2',4−ビス(メトキシ-1,1'-ビフェニル)が１ポット反応（one-pot reaction）から生じる。この化合物の脱メチル化は、BB₃での加水分解により促進され、3-n.プロピル-5'-アリル-1,1'-ビフェニル-2',4−ジオールを生じる。実施例４表１高架プラス迷路および運動活動を用いて評価したマウスにおけるUT-2の用量効果プラス迷路についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均時間±SEMである。活動試験についてのデータは、５分の観察期間の間の平均カウント±SEMである。グループサイズは10であった。^*p＜0.002。 UT-2の用量の増加は、抗不安効果−用量/効果相関の増加を生じる。UT-2の0.2 mg/kg経口用量は、投与３時間後で有意な抗不安効果を示し、一方、より高用量の１mg/kgはたった１時間で有意に抗不安性である。UT-2の投薬３時間後に試験を行ったこのシリーズにおいて、本発明者らは0.2mg/kg用量を経口的に使用したので、0.2mg/kg用量の投与３時間後を除いて、運動活動は用量または時間によって変化しなかった。表２ 0.5mg/kg UT-2を経口的に与えた後の薬理学的作用の持続時間プラス迷路試験についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均時間±SEMである。活動試験についてのデータは、５分の試験期間の間の平均カウント±SEMである。グループサイズは10マウスであった。^*p＜0.0 2対コントロールビヒクル。 0.5mg/kgの経口用量の後のUT-2の抗不安活性の持続時間は、少なくとも投与後 12時間にわたり、経口投与12時間後と24時間後との間に終結した。抗不安活性は 12時間と24時間との間は測定しなかった。この作用の長期持続時間は、１日あたり１回の単一用量スケジュールの可能性を示す。単回投薬は患者のコンプライアンスを非常に改善する。運動活動は変化しなかった。表３ 1.0mg/kgジアゼパムを経口的に投与した後の薬理学的作用の持続時間プラス迷路試験についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均時間±SEMである。活動試験についてのデータは、５分の試験期間の間の平均カウント±SEMである。グループサイズは10マウスであった。^*p＜0.0 4対コントロール。ベンゾジアゼピン化合物ジアゼパムを、このシリーズの試験における抗不安活性についてのポジティブコントロールとして使用した。なぜならば、ジアゼパムは広範に使用され、そしてベンゾジアゼピンシリーズの化合物の代表物として認知されているからである。ジアゼピンのピーク抗不安作用の時間は0.17時間（10 分）である。ひき続いてのシリーズにおける抗不安試験を、ジアゼパム経口投薬後10分において行い、ピーク応答を得た。経口的に有効量の１mg/kg後のジアゼパムの持続時間は、その抗不安活性については１時間であること、および運動活動へのその影響および牽引に対する有害な影響（運動失調産生）については0.17 時間であることが示される。表４経口での0.2mg/kg UT-2および経口での1.0mg/kgジアゼパムを用いた７日間の処置の効果プラス迷路についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均時間±SEMである。活動試験についてのデータは、５分の試験期間の間の平均カウント±SEMである。牽引を、マウスがバーを60秒間保持する能力より評価した。グループサイズは10マウスであった。^*p＜0.016対ビヒクルコントロール。慢性的使用の後の耐性（これは抗不安活性を減少させて長期使用における用量の増加を必要とする）は、このデータにおいて評価する。UT-2およびジアゼパムは、７日間毎日経口的に投与され、次いで、抗不安活性を試験した。いずれの薬物の有効性も減少しなかった。各々の化合物の用量は、７日間の投薬後に１回の投薬後に生じたのと同じ抗不安活性を生じた。UT-2はなお、運動活動を変化させなかった。ジアゼパムはなお、その運動活動の変更および牽引の減少を保持した。表５ UT-2およびジアゼパムの抗不安活性における相乗効果試験３時間前にUT-2を与え、そしてジアゼパムを試験10分前に与えた。プラス迷路についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均時間±SEMである。運動活動についてのデータは、５分の試験期間の間の平均カウント±SEMである。牽引を、マウスがバーを60秒間保持する能力により評価した。グループサイズは10マウスであった。^*p＜0.02対ビヒクルコントロール。^** p＜0.0001対UT-2またはジアゼパム単独。^♯ｐ＜0.02対UT-2+ジアゼパム。 UT-2とジアゼパムとが相互作用するかどうかを確立するために、有効量のUT-2 およびジアゼパムを別々のマウスに与えて、単独で投与した場合の各化合物の抗不安活性を示した。適切な時期を用いて与えた有効量の各化合物を、次いでマウスと組み合わせた。UT-2およびジアゼパムの組み合わせは、別々に投与した薬剤のいずれよりも抗不安活性において３倍の増加を生じた。化合物は抗不安剤として相乗的に作用する。運動活動に対するジアゼパムの効果は、UT-2と組み合わせることにより無くなるが、UT-2はジアゼパムにより産生される運動失調に何も影響しない。表６ベンゾジアゼピンレセプターアンタゴニストであるフルマゼニルの、 UT-2およびジアゼパムの抗不安効果に対する影響高架プラス迷路のオープンアームにおける時間を、5分の期間の間、観察した。試験３時間前にUT-2（0.2mg/kg経口）を与えた。ジアゼパム（１mg/kg経口）を、試験10分前に与えた。フルマゼニル(0.3mg/kg皮下)を試験10分前に与えた。^* ｐ＜0.0001対ジアゼパムのみで前処置したマウス。フルマゼニルはベンゾジアゼピンレセプター遮断剤であり、投与された場合、これはベンゾジアゼピンの抗不安効果をブロックする。フルマゼニルはジアゼパムの抗不安活性をブロックするが、UT-2の抗不安効果はブロックしない。このことは、UT-2がベンゾジアゼピン抗不安剤と同じ部位で作用しないことを示す。表７ジアゼパムまたはUT-2の投与後に測定した、ベンゾジアゼピンレセプターアンタゴニストであるフルマゼニルの、運動活動および牽引に対する影響活動試験についてのデータは、５分間の観察期間の間のものである。牽引試験についてのデータは、しがみついていた平均期間である。試験３時間前にUT-2（ 0.2mg/kg経口）を与えた。ジアゼパム（１mg/kg経口）を、試験10分前に与え、フルマゼニル(0.3mg/kg皮下)を同様に与えた。^* ｐ＜0.01対コントロール。^** ｐ＜0.007対ジアゼパム単独。^♯ ｐ＜0.0001対コントロール。^♯♯ ｐ＜0.004対ジアゼパム単独。運動活動および牽引はUT-2またはフルマゼニルにより変化しない。フルマゼニルはジアゼパムの運動活動効果をブロックし、そして牽引のジアゼパム変化を有意に減少させる。ベンゾジアゼピン抗不安剤のこれらの重篤な副作用は、レセプター相互作用に存在すると思われる。表８ジアゼパムまたはUT-2の12日間の投与後にフルマゼニルで処置した場合に症状を示す10のグループにおけるマウスの数生理食塩水およびTween80、UT-2およびジアゼパムを経口的に、１日1回、12日間与えた。10mg/kg腹腔内のフルマゼニルでのチャレンジを、最終処置の24時間後に行った。数は、10個の処置マウスのマウス数を表し、これはフルマゼニル処置後の20分の観察期間の間の症状を示す。 Hr：背後からの光圧により生じる発声により示される過剰反応性 Tr：震せん Cc：間代性痙撃 Tc：強直性痙撃 Tf：テールフリック Rf：聴覚刺激により惹起されたランニング発作依存性障害を評価するために、UT-2およびジアゼパムを12日間与えた。この後に、フルマゼニル(ベンゾジアゼピンアンタゴニスト)を投与した。UT-2アンタゴニストは公知ではない。フルマゼニルに続く離脱症状の６つの兆候を観察し、そして記録した。ジアゼパムは0.5mg/kg〜10mg/kgの全投薬後に広範な禁断兆候を示した。UT-2は禁断反応を示さなかった。フルマゼニルを与えられたUT-2のHR反応は、単独で投与されたフルマゼニルと異ならなかった。UT-2の0.5mg/kg用量、続いてのフルマゼニルでは、全くHR反応を生じなかった。表９ UT-2およびジアゼパムとともに投与されたGABAアンタゴニストビククリンの効果 UT-2を試験3時間前に与え、そしてジアゼパムおよびビククリンを試験10分前に与えた。プラス迷路についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均時間±SEMである。運動活動についてのデータは、５分の試験期間の間の平均カウント±SEMである。牽引を、マウスがバーを60秒間保持する能力により評価した。グループサイズは10マウスであった。^*ｐ＜0.5対コントロールビヒクル。 GABA作動性アンタゴニストビククリンは、UT-2およびジアゼパムの両方の抗不安活性を無効にした。これはGABA作動性系に対する共通の効果を確認する。ビククリンは運動活動または牽引に対するジアゼパムの効果をブロックしない。表10 ジアゼパムおよびUT-2の薬理学的活性に対するカフェインの効果 UT-2 0.2mg/kgを経口で試験3時間前に与えた。ジアゼパム1.0mg/kgを経口で試験10分前に与えた。カフェイン30mg/kgを腹腔内に試験15分前に与えた。オープンアームにおける時間（秒）を５分の観察期間の間での平均±SEMとして報告する。運動活動を５分の試験期間の間の平均±SEMとして報告する。牽引は、マウスがバーを60秒間保持する能力の平均±SEMを報告する。グループサイズは10マウスであった。 ^*ｐ＜0.003対UT-2。 ^**ｐ＜0.0001対ジアゼパム。 ^***ｐ＜0.0001対コントロール。 ^♯ｐ＜0.0001対UT-2。 ^♯♯ｐ＜0.03対ジアゼパム。＋ｐ＜0.05対ビヒクルコントロールカフェインは高用量では不安形成（axiogenic）剤であり、そして運動活動を増加させる。UT-2を高用量で与えた場合、カフェインはUT-2の抗不安活性を消去する。用量効果曲線を確立するために、一続きの用量が必要とされる。カフェインと組み合わせたジアゼパムは増加した抗不安活性および運動活動を生じるが、運動失調産生を変化させなかった。表11 ヘキソバルビタール誘導型睡眠の持続期間に対する、UT-2、ジアゼパムおよびUT -2＋ジアゼパムの効果全てのマウスは腹腔内に100mg/kgヘキソバルビタールを受けた。UT-2を、ヘキソバルビタールの３時間前に経口的に与えてUT-2の最大抗不安効果を得た。ジアゼパムをヘキソバルビタールの10分前に与えて最大効果を得た。各マウスにおける正向反射の欠損から正向反射の回復までの時間を睡眠持続時間として記録した。 ^*p＜0.0003対ヘキソバルビタール含有ビヒクルコントロール。 UT-2およびジアゼパムの鎮静効果を評価するために、全てのマウスは鎮静用量のヘキソバルビタールを受けた。正向反射（マウスが横に寝た状熊からまっすぐへと変更する能力）の欠損の持続時間を記録した。２mg/kgまでのUT-2の用量（これは有効な抗不安用量の10倍である）は、睡眠時間における増加を生じなかった。１mg/kgの有効な抗不安用量でのジアゼパムは、睡眠時間を有意に増加させた。UT-2（ジアゼパムと組み合わせた場合）およびヘキソバルビタールは、ジアゼパム＋ヘキソバルビタールをこえる睡眠時間の増加を生じなかった。表12 学習および記憶に対するジアゼパムおよびUT-2の効果 UT-2を、試験３時間前に与え、そしてジアゼパムを試験の10分前に与えた。グループサイズは10マウスであった。 ^*p＜0004対コントロールビヒクルおよび生理食塩水。 UT-2およびジアゼパムの認知影響を試験するために、訓練潜在性および保持潜在性を評価した。２つの試験の１つにおいて、ジアゼパムは1mg/kgの経口の有効抗不安用量で有意な保持潜在性を示した。２つの試験の１つにおいて、UT-2は、有効な抗不安用量の10倍においてのみ訓練潜在性および保持潜在性を示した。表13 条件付け場所嗜好に対するUT-2およびジアゼパムの影響グループサイズは10マウスであった。 ^*ｐ＜0.002対生理食塩水。薬物の、薬物を継続する要望を引き出す能力を評価するために、この薬物の投与前６日間の時点で費やした時間を観察した。ジアゼパムに続く投与の時点で費やした時間は生理食塩水投与を越えて有意に増加した。UT-2投与に続く時点での費やした時間は生理食塩水投与のものと異ならなかった。表14 UT-2およびジアゼパムの薬理学的活性に対するCckの影響 UT-2を、試験３時間前に0.2mg/kgで経口で与えた。ジアゼパム1.0mg/kg経口およびCCK 50μg/kg腹腔内を試験の10分前に与えた。プラス迷路試験についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均±SEM時間である。運動活動についてのデータは、５分の試験期間の間の平均カウント±SEMである。牽引を、マウスがバーを60秒間保持する能力により評価した。グループサイズは10マウスであった。^*p＜0.008対UT-2単独。CCKはコレシストキニンAc−フラグメント26〜29アミド非硫酸塩型である。コレシストキニン（CCK）は不安形成薬（anxiogenic）であり、そしてその投与は新規の抗不安剤の発見についてのスクリーンとして使用される。この初期試験におけるCCKは、その不安形成効果および有効に消去されたUT-2の抗不安効果を示す。ジアゼパムの３つの効果のいずれにも影響は無かった。表15 ３つの用量のUT-2に対する一定容量のCCKの効果 UT-2を、試験３時間前に経口的に与えた。CCK（50μg/kg）を腹腔内で試験の1 0分前に与えた。プラス迷路についてのデータは、５分の観察期間の間にオープンアームに費やした平均時間士SEMである。運動活動についてのデータは、５分の試験間隔の間の平均カウント±SEMである。グループサイズは10マウスであった。⁺ｐ＜0.05対CCK。^♯ｐ＜0.05対コントロールビヒクル。CCKはコレシストキニンAc-フラグメント26〜29アミド非硫酸塩型である。 50ILg/kgの一定容量でのCCKは、0.2mg/kgの経口用量でのUT-2の抗不安活性を消去する。CCKは、0.5mg/kg〜２mg/kgの用量のUT-2により用量依存様式で拮抗される。表16 UT-2は、92:08の比の２つの異性体からなる。これらの異性体を分離し、そしてその抗不安活性は、改変型高架プラス迷路を使用して比較される。以前の研究で使用された迷路からの主な改変変化は、迷路を走るマウスにヒト観察者が見えないような迷路の上および横に配置されたVTR一体型カメラの使用であった。この変化によって、マウスが透明なアームにとどまる時間の増加が生じた。コントロール時間は13秒から41秒へと増加し、そして処置時間もまた、増加した。少量の分離されたUT-2-08異性体は、10マウスのかわりに５の本発明者らのグループサイズに制限された。経口用量は、ジアゼパム１mg/kg、ならびにUT-2-92異性体およびUT-2-08異性体は各々0.2mg/kgであった。両方の異性体は活性であったが、UT-2-92異性体は、UT-2-08異性体よりも活性であった。UT-2-92を表17および1 8に示すようにさらに試験した。これらの研究に続いて、UT-2-92異性体を抗不安薬物として開発するために照準を置くための化合物として選択した。それゆえ、研究を完全な合成についての方法で開始した。100％純粋な合成UT-2-92異性体を、名称UT-2-92Sと定める。実験：新規プラス迷路系における抗不安活性コントロールグループＡ：ジアゼパムコントロールグループＢ：UT-2（92％）グループで分けた記述統計学迷路に対するフィッシャーのPLSD 影響：グループ有意水準：５％表17 VTR−体型カメラを用いる新規高架プラス迷路系を使用して、0.2mg/kgの経口用量でのUT-2-92の抗不安活性を、１mg/kgの経口用量でのジアゼパムと比較した。化合物は両方とも、有意な抗不安効果を示した。表18 成体雄ラットでの、条件超音波窮迫発声に対する、 UT-2-92、ゲピロンおよび不安形成化合物様式の効果超音波発声のレベルに依存してラットを４つのグループに分割した。各々のこれらのグループをそれぞれ３匹のラットからなる超音波発声適合コントロールおよび薬剤試験グループに分割した。^*p＜0.0001対ビヒクル。ラットにおける抗不安活性について、条件超音波窮迫発声試験を使用して、UT -2-92をゲピロン（geperone）、アザピロン（azapirone）タラスの化合物の抗不安剤と比較した。アザピロンクラスの抗不安剤は、構造的および薬理学的にベンゾジアゼピンと異なる。これらの正確なメカニズムは未知である。主な作用は、脳のセロトニンレセプターに結合すると思われる。ブスピロンのみが市販されており、そして、しばしばベンゾジアゼピンが好ましいことは規定されていない。この試験において、単一の純粋な異性体UT-2-92は有効に発声を減少させ、これは抗不安活性についての嫌悪条件付け試験で有効であることを示す。実施例５開示化合物の抗不安活性の評価方法虐待応答本発明の方法に使用される化合物の抗不安活性を、本発明の化合物が虐待応答を増加させることを実証することにより確立する。この手順を使用して、臨床的に確立された化合物における抗不安活性を確立した。この手順に従って、ラットまたはハトの応答を食餌提示の複数スケジュールにより維持する。スケジュールの１つの構成要素において、応答が食餌ペレット提示のみを生成する。第２の構成成分において、応答は、両方の食餌ペレット提示を生成し、そしてまた、短い電気ショックの提示により窮迫させる。複数のスケジュールの各構成成分は約４分の持続時間であり、そしてショックの持続時間は約0.3秒である。ショック強度はそれぞれの個々の動物について、窮迫応答の割合が、複数のスケジュールの窮迫しない構成成分の約15〜30％の割合になるように調整する。セッションを各平日に行い、そしてこのセッションは約60分の持続時間である。ビヒクルまたはある用量の化合物を、試験セッション開始の30分〜 6時間前に皮下または経口経路により投与する。各動物に対する各用量についての化合物の効果は、その動物についてのビヒクルコントロールデータの％として算出する。データは平均＋−平均の標準誤差として表す。サル馴化モデル化合物の抗不安活性もまた、化合物がサル馴化モデルにおいて有効であることを実証することにより確立し得る。Plotnikoff Res.Comm.Chem.Path.&Pharmacol .,5:128〜134(1973)は、試験化合物の抗攻撃活性を評価する方法として、棒で突つかれること（pole prodding）に対するアカゲザルの反応を記載した。この方法において、化合物の抗攻撃活性はその抗不安活性の指標であると考えられた。低運動性および運動失調は化合物の鎮静成分の指標であると考えられた。１つの研究において、本発明の化合物により誘導される棒突つき反応阻害を分析し得、そして抗攻撃可能性の基準としてジアゼパムのような標準的な抗不安化合物のものと比較し得、そしてこの化合物の作用の持続時間の指標を得る。棒に対するその攻撃性について選択された、雄および雌のアカゲザル、カニクイザルまたはリスザルを、霊長類コロニールームに個々に収容する。化合物または適切なビヒクルを経口的にまたは皮下的に投与して、そして薬物投与後の種々の時点で訓練された観察者が動物を観察する。処置間には最少３日間（通常１週間以上）経過する。サルには同一の化合物を２回連続的には投与しないことを除いて、処置を無作為な様式で割り当てる。攻撃性および運動障害を、ケージに入れた棒に対する反応により等級付けする。反応の等級付けに責任のある個人は、サルに与えられた用量レベルを知らない。ヒト臨床試験本開示化合物の抗不安活性はまた、ヒト臨床試験において実証され得る。研究は二重盲検、平行、プラセボコントロール多中心試験として設定され得る。患者を４つのグループに無作為化する（プラセボならびに25、50および75mgの試験化合物を１日３回）。投薬は食物と共に経口的に投与され得る。次いで、患者を４回の来診の間、観察してベースライン測定を提供し、次いで、５回目の来診およびその後は研究のための処置段階として使用し得る。来診の間、患者およびその介護者は問診され得、そして不穏、気分変動、言葉の噴出、疑いおよび恐怖の兆候について観察され得る。これらの行動の各々は、不安障害に対する試験化合物の効果の指標である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｃ 39/21 Ｃ０７Ｃ 39/21 39/367 39/367 39/373 39/373 59/52 59/52 59/56 59/56 63/70 63/70 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者サトサンギ，ニーラアメリカ合衆国テキサス 78249，サンアントニオ，ハンティングベアー 12823 (72)発明者サトサンギ，ラジブケイ. アメリカ合衆国テキサス 78249，サンアントニオ，ハンティングベアー 12823

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式を有する化合物：２．以下の式を有する請求項１に記載の化合物：３．以下の式を有する化合物：４．以下の式を有する請求項３に記載の化合物：５．請求項１の化合物を含む組成物。６．請求項３の化合物を含む組成物。７．3-n.-プロピル-5'-(2-プロペニル）-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオールおよび 5'-n.-プロピル-3-(2-プロペニル)-1,1'-ビフェニル-2',4-ジオールを含む組成物。８．さらに薬学的賦形剤を含む、請求項１または請求項３に記載の組成物。１０．哺乳動物において不安を減少する方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。１１．哺乳動物において不安を減少する方法であって、該哺乳動物に治療的に有効量の少なくとも１種の請求項３の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。１２．前記化合物が以下の式を有する請求項９に記載の方法：１４．前記組成物が以下の式を有する請求項１３に記載の方法：１５．前記組成物が以下を含む、請求項１１に記載の方法：１６．前記組成物が以下を含む、請求項１３に記載の方法：１７．以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって：トリス-(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドをトルエン中で水素化する工程；該溶液にホノキオールを添加する工程；所望の混合物を分離する工程；該混合物から該化合物を得る工程；を包含する、プロセス。１８．以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって：トリス-(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドをトルエン中で水素化する工程；該溶液にホノキオール(honokiol)を添加する工程；所望の混合物を分離する工程；該混合物から該化合物を得る工程；を包含する、プロセス。１９．請求項４に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程：室温にてトリス-(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライド(10mg)のトルエン(4ml)溶液中で撹拌しながら２時間水素ガスを通す工程；次いでトルエン(1ml)にホノキオール(20mg)を溶解する工程；撹拌しながら反応フラスコ中にゆっくり該ホノキオールを添加する工程；ホノキオール溶液の添加完了後さらに10分間水素ガスを通す工程；室温にて反応混合物を一晩撹拌する工程；フロリシル(florisil)(5gm)のカラムに反応混合物を通過させる工程； 50mlの乾燥ジエチルエーテルで該反応混合物を洗浄する工程；溶媒をエバポレートして粗残渣を得る工程；該粗残渣を該HPLC溶出物に再懸濁し、そして分析のためにHPLCシステムに懸濁液を注入する工程；以下を有するピーク２を集める工程：保持時間11分、m/z 268： δ：0.994(t,3H)、1.663(dt,3H)、2.629(t,2H)、3.347(d,2H）、5.03-5.11(m,2H )、5.90-6.04(m,1H)、6.88-7.20(m,6H)、これはδ2.55、3.45および5.13で小さなショルダー(全ピーク２の約８％)を有する；および調製HPLC精製を用いて、該ピーク２の小さなショルダーを約12分で溶出して単離する工程、を包含する方法。２０．有効量の請求項１に記載の化合物：および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。２１．化合物Ｘ；またはその薬学的に受容可能な塩。２２．有効量の請求項Ｘに記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。２３．不安を処置するための薬学的組成物であって、有効量の請求項Ｘに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。２４．哺乳動物における不安の処置または予防の方法であって、このような処置の必要な哺乳動物への有効量の請求項Ｘに記載の化合物の投与を含む、方法。２５．鬱病に罹患しているヒトを処置する方法であって、該ヒトへの該鬱病を緩和するのに十分な量のＸまたはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する、方法。２６．不安関連障害を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に、このような障害に関連する不安および症状を防止または予防するのに有効な、化合物Ｘまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。２７．請求項Ｘに記載の方法であって、ここで前記不安関連障害がパニック障害、全般性不安障害、広場恐怖症、単純恐怖症、社会的恐怖症、外傷後ストレス障害、強迫性障害および回避性人格障害からなる群から選択される、方法。２８．哺乳動物における不安の発生を阻害する、または処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳類種に、抗不安有効量の、アンジオテンシン変換酵素インヒビターを、単独またはカルシウムチャンネルブロッカーと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。