JP7330312B2 - Hivを治療するためのトール様受容体の調節因子 - Google Patents
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Description
ゴニスト化合物を開示している。米国特許第7,968,544号は、6-アミノ-2-ブトキシ-9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-9H-プリン-8-オールを含む、TLR7アゴニスト化合物を教示している。
Treatment of Latent HIV、Bartonら、Clin. Pharm. & Therap.、93巻、1号、46~56頁;Neutralizing the HIV Reservoir、Marsdenら、Cell、158巻、2014年8月28日、971~972頁;HIV-1 Latency: An Update of Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies、Battistiniら、Viruses、2014年、6巻、1715~1758頁;およびQuantification of HIV-1 latency reversal in resting CD4+ T cells from patients on suppressive antiretroviral therapy、Cilloら、PNAS、2014年5月13日、111巻、19号、7078~7083頁に記述されているようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ジスルフィラム、PD-1抗体、およびHIVワクチンを含む様々な薬剤を試験した。
を含む、TLR7調節化合物の使用を含む
(式中、
Y-Zは、-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-、-C(O)CR4R5-、-CR4R5C(O)-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-CR4R5S(O)2-、または-CR5=CR5-であり、
L1は-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-または共有結合であり、
R1は、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
X1は、C1~C8アルキレン、C1~C8置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、C2~C8アルケニレン、C2~C8置換アルケニレン、C2~C8アルキニレン、C2~C8置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、-NR8-、-O-、-C(O)-、-S(
O)-、S(O)2-、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、1もしくは2つの-L2-NR6R7で置換されているか、または、
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、1~4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、C1~C8アルキレン、C1~C8置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-CHO、-C(O)OR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R8、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、-S(O)2NR9R10、-N(R9)S(O)2R8、-N(R9)S(O)2OR10、-OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、もしくは-C(O)NR9R10であるか、または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、-C(O)-もしくは-C(NR8)-であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、3~6員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成し、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、もしくは-C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もしくはSから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の複素環を形成するか、または
R7は、L2および、これら両方が結合しているNと一緒になって、N、O、S、もしくはPから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の3~8員の複素環を形成し、
R8は、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
R9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成し、
各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、-ハロゲン、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、=NR、-C(ハロゲン)3、-CR(ハロゲン)2、-CR2(ハロゲン)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-NRS(=O)2OR、-OP(=O)(OR)2、-P(=O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、および-NRC(=NR)NRRからなる群より選択される1~4つの置換基で置換されており、各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである)。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
(項目2)
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベルへと低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、前記第2のレベルが、前記第1のレベルにおける前記ヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、前記ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含む、ステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を前記ヒトに投与するステップと
を含む、方法。
(項目3)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第1のレベルが、50コピー未満のHIV RNA/mlである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第2のレベルが、30コピー未満のHIV RNA/mlである、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第1のレベルが、10コピー未満のHIV RNA/mlである、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第1のレベルが、1コピー未満のHIV RNA/mlである、項目2に記載の方法。
(項目7)
HIV抗体の薬学的有効量を前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目1、2、3、4、5、および6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
HIVワクチンの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目1、2、3、4、5、および6のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記TLR7調節化合物の前記薬学的有効量の前記投与が、前記ヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発する、項目1、2、3、4、5、6、7、および8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記HIV感染症が前記ヒトから排除される、項目1、2、3、4、5、6、7、8、および9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記TLR7調節化合物が、式II:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Y-Zは、-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-、-C(O)CR4R5-、-CR4R5C(O)-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-CR4R5S(O)2-、または-CR5=CR5-であり、
L1は-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-または共有結合であり、
R1は、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
X1は、C1~C8アルキレン、C1~C8置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、C2~C8アルケニレン、C2~C8置換アルケニレン、C2~C8アルキニレン、C2~C8置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、-NR8-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2-、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、1もしくは2つの-L2-NR6R7で置換されているか、または、
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、1~4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、C1~C8アルキレン、C1~C8置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-CHO、-C(O)OR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R8
、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、-S(O)2NR9R10、-N(R9)S(O)2R8、-N(R9)S(O)2OR10、-OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、もしくは-C(O)NR9R10であるか、または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、-C(O)-もしくは-C(NR8)-であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、3~6員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、もしくは-C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もしくはSから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の複素環を形成するか、または
R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、もしくはPから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換の3~8員の複素環を形成し、
R8は、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル
であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
R9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成し、
各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、-ハロゲン、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、=NR、-C(ハロゲン)3、-CR(ハロゲン)2、-CR2(ハロゲン)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-NRS(=O)2OR、-OP(=O)(OR)2、-P(=O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、および-NRC(=NR)NRRからなる群より選択される1~4つの置換基で置換されており、各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである、
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記TLR7調節化合物が、式III:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
D環は、
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-または共有結合であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、H、C1~C8アルキル、置換アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、およびC2~C8置換アルキニルの群より選択され、置換C1~C8アルキル、置換C2~C8アルケニル、および置換C2~C8アルキニル基は、F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1~C3アルキル、-S-C1~C3アルキル、-C(O)-C1~C3アルキル、-CO2H、および-C(O)-O-C1~C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されている、
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11のいずれかに記載の方法。(項目13)
前記TLR7調節化合物が、式IIIa:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
ピロリジン-1-イルメチル基は、フェニル環の3位または4位に結合しており、L1、R1、およびR8は、それぞれ項目12で定義された通りである、
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および13のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10のいずれかに記載の方法。
(項目18)
免疫調節性サイトカインの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目1から17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記免疫調節性サイトカインが、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-17、およびIL-21の群より選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記免疫調節性サイトカインが、IL-15である、項目18および19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
IFN-α、IFN-β、IFN-γ、GM-CSF、G-CSF、およびM-CSFの群より選択される薬剤の薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するさらなるステップを含む、項目1から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目23)
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目24)
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目25)
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目26)
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目27)
前記TLR7調節化合物が、項目11から17のいずれかに記載のもの、または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目22から26のいずれかに記載の使用。
(項目28)
前記TLR7調節化合物が、実施例1から124として本明細書中に記載されているもの、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、項目22から26のいずれかに記載の使用。
(項目29)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の使用。
(項目30)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の使用。
(項目31)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の使用。
(項目32)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の使用。
(項目33)
ヒトにおいて、HIV感染症の治療に使用するための、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目34)
ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療するのに使用するための、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目35)
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるのに使用するための、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目36)
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるのに使用するためのTLR7調節化合物であって、前記ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が、抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、TLR7調節化合物。
(項目37)
HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発させるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目38)
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目39)
HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目40)
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目41)
HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目42)
HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加するのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目43)
HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化するのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目44)
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目45)
HIVワクチンの効力を強化するのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目46)
ヒトにおいて、HIV感染症を排除するのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目47)
項目11に記載の式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目48)
項目12に記載の式IIIの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目49)
項目13に記載の式IIIaの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目50)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目51)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目52)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目53)
式:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目54)
免疫調節性サイトカインの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目1から22のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、GSK1265744、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホ
ビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、CMX-157、フェスティナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ホスデビリン、MK-1439、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、BMS-663068、ベビリマット、コビシスタット、およびリトナビル、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される1つまたは複数の薬剤を含む、項目1から22のいずれかに記載の方法。
(a)L1は-NR8-である、
(b)L1は-O-である、
(c)L1は-S-である、
(d)L1は-S(O)-である、
(e)L1は共有結合である、
(f)L1は-C(O)N(R8)-である、
(g)L1は-N(R8)S(O)2である、
(h)L1は-S(O)2N(R8)-である、
(i)R1はアルキルである、
(j)R1は置換アルキルである、
(k)R1はヘテロアルキルである、
(l)R1は置換ヘテロアルキルである、
(m)X1はアルキレンである、
(n)X1は置換アルキレンである、
(o)X1はヘテロアルキレンである、
(p)X1は置換ヘテロアルキレンである、
(q)X1はC1~C6アルキレンである、
(r)X1は置換C1~C6アルキレンである、
(s)X1はC1~C6ヘテロアルキレンである、
(t)X1は置換C1~C6ヘテロアルキレンである、
(u)X1は-CH2-である、
(v)Dはカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または2つの-L2-NR6R7で置換されている、
(w)Dは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは1~4個の窒素原子を含む、
(x)Dは、3~12員のカルボシクリルまたは3~12員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、-L2-NR6R7で置換されている、
(y)Dは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、-L2-NR6R7で置換されている、
(z)Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、1~4個の窒素原子を含む、
(aa)Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルである、
(bb)Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または2つの-L2-NR6R7で置換されており、R6およびR7は、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する、
(cc)Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または2つの-L2-NR6R7で置換されており、R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、O、またはSから選択される0~3個の追加のヘテロ原子を含有する、4~10員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する、
(dd)Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または2つの-L2-NR6R7で置換されており、R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を含有し得る置換または非置換の3~8員の複素環を形成する、
(ee)Y-Z-は-CR4R5-である、
(ff)-Y-Z-は-CR4R5-CR4R5-である、
(gg)-Y-Z-は-CR4R5-であり、各R4またはR5は、独立して、HまたはC1~C6アルキルである、
(hh)-Y-Z-は-CH2-である、
(ii)-Y-Z-は-(CH2)2-である、ならびに
(jj)-Y-Z-は-C(O)-である。
た通りであることが理解されている。
は二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様では、R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の3~8員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、R6およびR7のそれぞれが、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4~6員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、L1は、-NH-または-O-である。この実施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1~4個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Dは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、または場合によって置換されている1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、L1は、-NH-または-O-である。この実施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
または薬学的に許容されるその塩で表される
(式中、
L1は、-NH-または-O-であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HもしくはC1~C6アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は-C(O)-であり、
X1は、C1~C6アルキレン、C1~C6ヘテロアルキレンまたはC1~C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、-L2-NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10または-CHOであり、
L2は、C1~C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の4~6員の複素環を形成する).
テロ原子を含む、置換または非置換の4~6員の複素環を形成する。
または薬学的に許容されるその塩で表される
(式中、
L1は、-NH-または-O-であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のR4およびR5は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、-C(O)-であり、
X1は、C1~C6アルキレン、C1~C6ヘテロアルキレンまたはC1~C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、-L2-NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10または-CHOであり、
L2は、C1~C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4~6員の複素環を形成する).
IIaの別の実施形態では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4~6員の複素環を形成する。
から選択されるさらなる実施形態を含む(式中、
D環は、
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-または共有結合であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、H、C1~C8アルキル、置換アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、およびC2~C8置換アルキニルの群より選択され、置換C1~C8アルキル、置換C2~C8アルケニル、および置換C2~C8アルキニル基は、F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1~C3アルキル、-S-C1~C3アルキル、-C(O)-C1~C3アルキル、-CO2H、および-C(O)-O-C1~C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されている)。
から選択されるさらなる別個の実施形態を含む(式中、各場合において、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、L1、R1、およびR8は、それぞれ式IIIに対して上で定義された通りである)。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-または共有結合であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、H、C1~C6アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1~C6アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1~C3アルキル、-S-C1~C3アルキル、-C(O)-C1~C3アルキル、-CO2H、および-C(O)-O-C1~C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されている。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-または共有結合であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、H、C1~C6アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1~C6アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1~C3アルキル、-S-C1~C3アルキル、-C(O)-C1~C3アルキル、-CO2H、および-C(O)-O-C1~C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されている。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、-NR8-、-O-、または-S-であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、H、C1~C6アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1~C6アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1~C3アルキル、-S-C
1~C3アルキル、-C(O)-C1~C3アルキル、-CO2H、および-C(O)-O-C1~C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されている。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、-NR8-、-O-、または-S-であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、H、C1~C3アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1~C3アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、-O-C1~C3アルキル、-S-C1~C3アルキル、-C(O)-C1~C3アルキル、-CO2H、および-C(O)-O-C1~C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されている。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、-NR8-、-O-、または-S-であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、HおよびC1~C3アルキルの群より選択される。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は-NR8-であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルであり、
R8は、HおよびC1~C3アルキルの群より選択される。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は-S-であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルである。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は-O-であり、
R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルである。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は-NR8-であり、
R1は、非置換のC1~C6アルキルであるか、またはフルオロアルキル、OH、および-O-C1~C3アルキルから選択される1つの置換基で置換されているC1~C6アルキルであり、
R8は、HおよびC1~C3アルキルの群より選択される。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は-NR8-であり、
R1は、非置換のC1~C6アルキルであるか、または1つの-O-C1~C3アルキル置換基で置換されているC1~C6アルキルであり、
R8は、HおよびC1~C3アルキルの群より選択される。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は-S-であり、
R1は、非置換のC1~C6アルキルであるか、またはフルオロアルキル、OH、および-O-C1~C3アルキルから選択される1つの置換基で置換されているC1~C6アルキルである。
ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は-O-であり、
R1は、非置換のC1~C6アルキルであるか、またはフルオロアルキル、OH、および-O-C1~C3アルキルから選択される1つの置換基で置換されているC1~C6アルキルである。
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、L1は-O-であり、R1は非置換のC1~C6アルキルである。さらに追加の実施形態では、TLR7調節化合物は、独立して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、L1は-O-であり、R1は非置換のC3~C6アルキルである。
各実施形態では、R1は、C3~C6シクロアルキル、非置換のC1~C8アルキル、または、ハロアルキル、OH、-O-C1~C6アルキル、-SO2-C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-only、およびテトラヒドロピラニルから選択される1つの置換基によって置換されているC1~C8アルキルである。
I(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f)(2)の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、R1は1つの-O-C1~C3アルキル置換基で置換されているC1~C6アルキルである。
特に明記しない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有することを意図する。ある特定の用語または句が具体的に定義されていないという事実は、不定性または明瞭さの欠如と相互に関連しているわけではなく、むしろ本明細書中の用語は、それらの通常の意味で使用されている。本明細書中で商品名が使用されている場合、出願人らは、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性医薬成分(複数可)を、独立して含めることを意図する。
ることができない状態を含む。検出不能なHIVウイルス量とは、本明細書で使用する場合、血液または血漿1ミリリットルあたり50コピー未満のHIV RNAというウイルス量を指す。「ウイルス血症」という用語は、ウイルスにより感染したヒトにおける、循環中のウイルスまたはウイルス粒子の測定可能な存在を指す。「一過性ウイルス血症」という用語は、ウイルスにより感染したヒトにおける、循環中のウイルスまたはウイルス粒子の測定可能な存在の、短い、つかの間の、または一時的な増加を指す。一過性HIVウイルス血症の例は、1mLあたり50コピー未満のHIV-1 RNAという濃度がある期間維持されてきた、HIV感染したヒトの血液もしくは血漿中のHIV-1 RNAレベルが、50コピー/mLを超える、例えば、50~2,000コピー/mLなどの濃度へと、短時間、つかの間、もしくは一時的に増大する期間、または1mLあたり40コピー未満のHIV-1 RNAという濃度がある期間維持されてきた、HIV感染したヒトの血液もしくは血漿中のHIV-1 RNAレベルが、40コピー/mLを超える、例えば、40~2,000コピー/mLなどの濃度へと、短時間、つかの間、もしくは一時的に増大する期間を含む。一過性の、つかの間の、または一時的なウイルス血症は、指定された期間、例えば、1カ月、3カ月、6カ月、9カ月、または1年などの間、50コピー/mL未満の「検出不能な」HIVウイルス量を繰り返し試験を行った後、50コピー/mLを超える濃度を構成し得る。これはまた、ヘルスケアプロバイダーにより決定された、1mLあたりの50コピー未満のHIV-1 RNAという、特定された回数のまたは一連の試験された濃度に続いて、50コピー/mL未満の「検出不能な」HIVウイルス量について繰り返し試験を行った後、50コピー/mLを超える濃度を構成し得る。別個の実施形態では、50コピー未満という連続的な試験された濃度の回数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、24、25、26、27、28、29、または30であってよく、例えば、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、年4回(3カ月毎)、半年毎(年2回)、または毎年(年1回)行われる試験に対するものであってよい。
剤の作用を指す。アゴニストまたは強化剤は、TLR3、TLR4、TLR7、またはTLR9受容体の活性を増加させる調節因子を含む。TLR7調節因子またはTLR7調節化合物を利用するまたは含有する本明細書中に記載の各方法、組み合わせ、キット、使用、組成物、およびレジメンの範囲内で、TLR7調節因子またはTLR7調節化合物がTLR7のアゴニストである別個の実施形態が存在する。TLR7アゴニズムは、その内容が本明細書に参照により組み込まれている米国特許第8,367,670号、ならびにBioorg. Med. Chem. Lett.、16巻、4559頁(2006年)中のPBMCアッセイプロトコルにより決定することができる。具体的には、冷凍保存したPBMCを解凍し、190μL/ウェルの細胞培地中に750,000細胞/ウェルを96ウェルプレートに播種する。次いで、5%CO2(C02)で、37℃で1時間PBMCをインキュベートする。次いで、10f.LL細胞55培地中に8点ハーフログ希釈滴定で、試験する化合物を加える。37℃および5%CO2で24時間、プレートをインキュベートし、次いで1200rpmで10分間遠心し、続いて上清を収集し、これを-80℃で保存する。Luminex分析装置を用いて、LuminexおよびUpstate multi-plexキットで、サイトカイン分泌をアッセイする。化合物に対するIFN-αMEC値は、化合物が、上の試験法を用いて測定した場合、バックグラウンドよりも少なくとも3倍IFN-α産生を刺激する最も低い濃度である。>0.03f.LMまたは=0.03f.LMの範囲の値(f.lM)を提供する化合物は、TLR7アゴニスト化合物であると考えられる。
ン酸などを含めた無機酸、およびこれらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ケイヒ酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含めた有機酸と共に形成される塩を意味することを意図する。
商標);BMS);テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標);Gilead);テノホビルアラフェナミド(TAF);エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標);Gilead);ラミブジン(EPIVIR(登録商標);GSK/Shire);スタブジン(ZERIT(登録商標);BMS);ジドブジン(RETROVIR(登録商標);GSK);アバカビル、エルブシタビン(Achillion);CMX-157(Chimerix)、およびフェスティナビル(Oncolys);以下からなる群より選択される逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤:ネビラピン(VIRAMUNE(登録商標);BI);エファビレンツ(SUSTIVA(登録商標);BMS);エトラビリン(INTELENCE(登録商標);J&J);リルピビリン(TMC278、R278474;J&J);ホスデビリン(GSK/ViiV);MK-1439(Merck)、およびレルシビリン(Pfizer/ViiV);以下からなる群より選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤:アタザナビル(REYATAZ(登録商標);BMS);ダルナビル(PREZISTA(登録商標);J&J);インジナビル(CRIXIVAN(登録商標);Merck);ロピナビル(KELETRA(登録商標);Abbott);ネルフィナビル(VIRACEPT(登録商標);Pfizer);サキナビル(INVIRASE(登録商標);Hoffmann-LaRoche);チプラナビル(APTIVUS(登録商標);BI);リトナビル(NORVIR(登録商標);Abbott);およびホスアンプレナビル(LEXIVA(登録商標);GSK/Vertex);以下から選択されるHIV侵入阻害剤:マラビロク(SELZENTRY(登録商標);Pfizer);エンフビルチド(FUZEON(登録商標);Trimeris);およびBMS-663068(BMS);ならびに以下から選択されるHIV成熟化阻害剤:ベビリマット(Myriad Genetics)を含む。促進剤(boosting agent)、例えば、コビシスタットまたはリトナビルなどは、本明細書中に記載の抗ウイルス剤の1つまたは複数と併用して使用する場合、「抗ウイルス剤」および「抗ウイルス薬」という用語に含まれている。
CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu,s-ブチル,-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu,t-ブチル,-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル(-(CH2)7CH3)が挙げられるが、これらに限らない。
るが、これらに限らない。
フチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これに限らない。アリールアルキル基は、6~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分が1~6個の炭素原子であり、アリール部分が6~14個の炭素原子である。
R2、-N(+)R3、=NR、-CX3、-CRX2、-CR2X、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-NRS(=O)2OR、-OP(=O)(OR)2、-P(=O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、-NRC(=NR)NRR(各Xは、独立して、ハロゲン、すなわちF、Cl、Br、またはIであり、各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基、またはプロドラッグ部分である)が挙げられるが、これに限らない。二価の基もまた同様に置換されていてもよい。
Series of Monographs」(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在)、特に第13、14、16、19、および2
8巻、およびJ. Am. Chem. Soc.(1960年)第82巻:5566頁に記載されている複素環である。本発明の具体的な一実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義された「炭素環」を含み、その環において1個または複数の(例えば1、2、3、または4個の)炭素原子は、ヘテロ原子(例えばO、N、PまたはS)で置き換えられている。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和した環、部分的に不飽和の環、および芳香環(すなわち、芳香族複素環)を含む。複素環は、縮合、架橋、またはスピロであるかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環を含む。本明細書で使用する場合、「複素環」という用語は、「ヘテロアリール」を包含するが、これに限定されない。
などである。
of Modern Heterocyclic Chemistryに記載のものを含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書中に開示されているアルキニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分と結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルキニル基は、2~20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、1~6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は1~14個の炭素原子を含む。
がある。
の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、アリール部分は6~14個の炭素原子である。シクロアルキルアルキル基は、4~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、シクロアルキル基は、3~14個の炭素原子である。
限らないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこれらの置換誘導体が挙げられる。エステルには、上に記載のような「互変異性のエノール」、例えば以下に示すようなエステルが含まれていてもよい:
で整列していない固体である。この定義は、結晶の大きさが2ナノメータ以下の場合にも適用される。溶媒を含めた添加剤を、使用することによって、本発明の非晶質形態を創製することができる。本発明は、本明細書に記載される式の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態の使用を含む。
York、ならびにEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994年)John Wiley & Sons、Inc.、New Yorkに一般的に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する上で、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心(複数可)について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回旋の標識を指定するために使用され、(-)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(+)またはdの付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、これらは互いに鏡像であること以外は等しい。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ぶことが多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼び、これは、化学反応または化学的工程において立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、2つのエナンチオマーの種の等モル混合物を指す。
Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524~527頁(1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、1個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することにより合成される。
解されている。
同様に本発明の範囲内に入るのは、本明細書中に記載されている化合物のインビボ代謝生成物である。このような生成物は、投与した化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより、主に酵素による作用が原因で生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間にわたり、哺乳動物に接触させるステップを含む方法により生成される化合物を含む。このような生成物は通常、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、これを非経口的に、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)で、ラット、マウス、モルモット、サル、または人間などの動物に、代謝が行われるのに十分な時間をかけて(通常、約30秒~30時間)、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は標識されているので、これらの生成物は、容易に単離される(他のものは、代謝産物中に生き残っているエピトープと結合可能な抗体の使用により単離される)。代謝産物の構造は、例えばMSまたはNMR解析などの従来の方法で決定される。一般的に、代謝産物の解析は、当業者には周知の従来からの薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで他に発見されていない限り、それ自体は抗感染性活性を所有していないとしても、本発明の化合物の治療のための投薬に対する診断分析に有用である。
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤と共に配合され、これら担体および賦形剤は、通常の慣例に従い選択されることになる。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有することになる。水性製剤は、無菌の形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般的には等張性である。すべての製剤は、賦形剤、例えば、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)に記載のものなどを場合によって含有することになる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばEDTAなど、炭水化物、例えばデキストリンなど、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のpHは、約3~約11であるが、通常、約7~10である。
を含む。担体(複数可)は、製剤の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに生理的に無害であるという意味で、「許容される(acceptable)」でなければならない。
1つまたは複数の本発明の化合物(本明細書中では有効成分と呼ぶ)は、治療される状態にとって適切な任意の経路により投与される。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的(口腔および舌下を含む)、経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて異なり得ることを認識されたい。本発明の化合物の利点は、これらが、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投与できる点である。
一実施形態では、本発明の化合物は、追加の活性な治療的成分または薬剤と併用して使用される。
(4,5,1-jk)-(1,4)-ベンゾジアゼピン-2(1H)-チオン(TIBO)、2’-ノル-環状GMP、6-メトキシプリンアラビノシド(ara-M)、6-メトキシプリンアラビノシド2’-O-バレレート(valerate)、シトシンアラビノシド(ara-C)、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば2’,3’-ジデオキシシチジン(ddC)、2’,3’-ジデオキシアデノシン(ddA)および2’,3’-ジデオキシイノシン(ddl)、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R,5R)-9-テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラニルアデニン、(2R,5R)-1-テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラニルチミン、他の抗ウイルス剤(例えば、リバビリン(アデニンアラビノシド)、2-チオ-6-アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、3-デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカーネット(ホスホノギ酸三ナトリウム)などを含む)、抗菌剤(例えば、殺菌性フルオロキノロン(シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど)などを含む)、アミノグリコシド殺菌性抗生剤(ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど)、ベータ-ラクタマーゼ阻害剤(セファロスポリン、ペニシリンなど)、他の抗菌剤(例えばテトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン、クライスロマイシンおよびアジスロマイシンなどを含む)、抗寄生虫剤または抗真菌剤(例えば、ペンタミジン(1,5-ビス(4’-アミノフェノキシ)ペンタン)、9-デアザ-イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンB、5-フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリンおよびニスタチンなどを含む)、腎排泄阻害剤(例えばプロベネシド(probenicid)など)、ヌクレオシド輸送阻害剤(例えばジピリダモール、ジラゼプおよびニトロベンジルチオイノシンなど)、免疫調節因子(例えばFK506、シクロスポリンA、チモシンα-1)、サイトカイン(例えばTNFおよびTGF-βなどを含む)、インターフェロン(例えばIFN-α、IFN-β、およびIFN-γなどを含む)、インターロイキン(例えば様々なインターロイキンなどを含む)、マクロファージ/顆粒球コロニー刺激因子(例えばGM-CSF、G-CSF、M-CSFなどを含む)、サイトカインアンタゴニスト、例えば抗-TNF抗体、抗-インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体、プロテインキナーゼC阻害剤などを含むものなどが挙げられる。
1)HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル+リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC-126、モゼナビル(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、およびGW640385X、DG17、PPL-100;
2)逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリド(calanolide)A、エトラビリン、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、およびTMC-120、TMC-278(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806、MK-1439;
3)逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV-210、ラシビル(-FTC)、D-d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、ホスアルブジンチドキシル(f
osalvudine tidoxil)、アプリシチビン(AVX754)、アムドキソビル、KP-1461、アバカビル+ラミブジン、アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、ジドブジン+ラミブジン;
4)逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン+エファビレンツ、およびアデホビル、CMX-157、およびTAF;
5)HIVインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸(chicoric acid)、チコリ酸誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸(dicaffeoylquinic acid)、3,5-ジカフェオイルキニン酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン(tyrphostin)、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S-1360、ジンテビル(AR-177)、L-870812、およびL-870810、MK-0518(ラルテグラビル)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C、GSK1265744(GSK744)、およびドルテグラビル;
6)HIV非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI)、例えば、これらに限定されないが、BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、これらのそれぞれが本明細書にその全体において参照により組み込まれている、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)、およびWO2012/145729に開示された化合物を含む;
7)gp41阻害剤、例えば、エンフビルチド、スフビルチド(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、およびREP9;
8)CXCR4阻害剤、例えば、AMD-070;
9)侵入阻害剤、例えば、SP01A、TNX-355、9)gp120阻害剤、例えば、BMS-488043およびBlockAide/CR;
10)G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン;
11)CCR5阻害剤、例えば、アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(vicriviroc)、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004、およびマラビロク(maraviroc);12)インターフェロン、例えば、ペグ化rIFN-α2b、ペグ化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、コンセンサスIFNα、インファーゲン(infergen)、レビフ(rebif)、ロクテロン(locteron)、AVI-005、PEG-インファーゲン、ペグ化IFN-β、経口インターフェロンα、フェロン(feron)、レアフェロン(reaferon)、インターマックスα、r-IFN-β、インファーゲン+アクチミュン(actimmune)、IFN-ωとDUROS、およびアルブフェロン(albuferon);
13)リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、レボビリン(levovirin)、VX-497、およびビラミジン(viramidin)(タリバビリン(taribavirin));
14)NS5a阻害剤、例えば、BMS-790052、GS-5885、GSK62336805、ACH-2928、AZD2836、AZD7295、BMS-790052、BMS-824393、GS-5885、PPI-1301、PPI-461、A-831およびA-689;
15)NS5bポリメラーゼ阻害剤、例えば、IDX-375、NM-283、バロピシ
タビン、R1626、PSI-6130(R1656)、HIV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、セトロブビル(ANA598)、ソホスブビルおよびXTL-2125;
16)NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、およびBILN-2065;
17)α-グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、MX-3253(セルゴシビル(celgosivir))およびUT-231B;
18)肝臓保護剤、例えば、IDN-6556、ME3738、MitoQ、およびLB-84451;
19)HIVの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体;
20)HIVを治療するための他の薬剤、例えば、ザダキシン(zadaxin)、ニタゾキサニド(nitazoxanide)(アリネア(alinea))、BIVN-401(ビロスタット(virostat))、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、バビツキシマブ(bavituximab)、オグルファニド(oglufanide)、PYN-17、KPE02003002、アクチロン(actilon)(CPG-10101)、KRN-7000、シバシール(civacir)、GI-5005、ANA-975(イサトリビン(isatoribine))、XTL-6865、ANA971、NOV-205、タルバシン(tarvacin)、EHC-18、およびNIM811;
21)薬物動態学的エンハンサー、例えば、BAS-100およびSPI452;
22)RNAse H阻害剤、例えば、ODN-93およびODN-112;
23)他の抗HIV薬剤、例えば、VGV-1、PA-457(ベビリマット(bevirimat))、アムプリゲン(ampligen)、HRG214、シトリン(cytolin)、ポリムン(polymun)、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221 HIV、BAY50-4798、MDX010(イプリムマブ(iplimumab))、PBS119、ALG889、およびPA-1050040。
S)-(9cl)、BMS-214662、BMS-316810、ジクロロベンゾプリム(2,4-ジアミノ-5-(4-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)-3-ニトロフェニル)-6-エチルピリミジン)、B-581、B-956(N-(8(R)-アミノ-2(S)-ベンジル-5(S)-イソプロピル-9-スルファニル-3(Z),6(E)-ノナジエノイル)-L-メチオニン)、OSI-754、ペリリルアルコール(1-シクロヘキセン-1-メタノール、4-(1-メチルエテニル)-、RPR-114334、Sch-48755、Sch-226374、(7,8-ジクロロ-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン-11-イル)-ピリジン-3-イルメチルアミン、J-104126、L-639749、L-731734(ペンタンアミド、2-((2-((2-アミノ-3-メルカプトプロピル)アミノ)-3-メチルペンチル)アミノ)-3-メチル-N-(テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニル)-、(3S-(3R*(2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))-)、L-744832(ブタン酸、2-((2-((2-((2-アミノ-3-メルカプトプロピル)アミノ)-3-メチルペンチル)オキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ)-4-(メチルスルホニル)-、1-メチルエチルエステル、(2S-(1(R*(R*)),2R*(S*),3R*))-)、L-745631(1-ピペラジンプロパンチオール、β-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)-、(βR,2S)-)、N-アセチル-N-ナフチルメチル-2(S)-((1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセチル)アミノ-3(S)-メチルペンタミン、(2α)-2-ヒドロキシ-24,25-ジヒドロキシラノスタ-8-エン-3-オン、UCF-1-C(2,4-デカジエンアミド、N-(5-ヒドロキシ-5-(74(2-ヒドロキシ-5-オキソ-1-シクロペンテン-1-イル)アミノ-オキソ-1,3,5-ヘプタトリエニル)-2-オキソ-7-オキサビシクロ(4.1.0)ヘプタ-3-エン-3-イル)-2,4,6-トリメチル-、(1S-(1α,3(2E,4E,6S*),5α,5(1E,3E,5E),6α))-)、UCF-116-B、ARGLABIN(3H-オキシレノ(oxireno)[8,8a]アズレノ[4,5-b]フラン-8(4aH)-オン、および5,6,6a,7,9a,9b-ヘキサヒドロ-1,4a-ジメチル-7-メチレン-、(3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-)などもまた有用である。
SP141(6-メトキシ-1-(1-ナフタレニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール)、SZL P1-41(3-(2-ベンゾチアゾリル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-8-(1-ピペリジニルメチル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン)、PTC209(N-(2,6-ジブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)-2-チアゾールアミン)、SKP C1(2-[4-ブロモ-2-[[4-オキソ-3-(3-ピリジニルメチル)-2-チオキソ-5-チアゾリジニリデン]メチル]フェノキシ]酢酸)、A01([4-[[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]-1-ピペラジニル][4-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メタノン)、Apcinが挙げられる。
本明細書の方法および併用において有用なHIV抗ウイルス剤の例は、以下を含む:Ziagen(硫酸アバカビル塩、US5,034,394);Epzicom(硫酸アバカビル/ラミブジン、US5,034,394);Hepsera(アデホビルジピボキシル、US4,724,233);Agenerase(アンプレナビル、US5,646,180);Reyataz(硫酸アタザナビル、US5,849,911);Rescriptor(メシル酸デラビルジン、US5,563,142);Hivid(ジデオキシシチジン、ザルシタビン、US5,028,595);Videx(ジデオキシイノシン、ジダノシン、US4,861,759);Sustiva(エファビレンツ、US5,519,021);Emtriva(エムトリシタビン、US6,642,245
);Lexiva(ホスアンプレナビルカルシウム、US6,436,989);Virudin、Triapten、Foscavir(ホスカーネットナトリウム、US6,476,009);Crixivan(硫酸インジナビル、US5,413,999);Epivir(ラミブジン、US5047,407);Combivir(ラミブジン/ジドブジン、US4,724,232);Aluviran(ロピナビル);Kaletra(ロピナビル/リトナビル、US5,541,206);Viracept(メシル酸ネルフィナビル、US5,484,926);Viramune(ネビラピン、US5,366,972);Norvir(リトナビル、US5,541,206);Invirase、Fortovase(メシル酸サキナビル、US5,196,438);Zerit(スタブジン、US4,978,655);Truvada(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩/エムトリシタビン、US5,210,085);Viread(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩)
Complera(登録商標)(エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩);Atripla(登録商標)(エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩);Stribild(登録商標)(エルビテグラビル150mg/コビシスタット150mg/エムトリシタビン200mg/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg);Aptivus(チプラナビル)
Retrovir(ジドブジン;アジドチミジン、US4,724,232);およびEviplera(登録商標)(エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩)。
効果の合計を超える。相乗効果は、有効成分が、(1)一緒に製剤化され、合わせた製剤で同時に投与または送達される場合、(2)別個の製剤として、交互にまたは並行して送達される場合、または(3)他のいくつかのレジメンの場合、達成することができる。本化合物が、交互治療において送達される場合、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中に、または別個のシリンジ内の異なる注射によって、逐次的に投与または送達される場合、相乗効果を達成することができる。一般的に、交互治療では、各有効成分の有効な用量は、逐次的に、すなわち連続して投与されるのに対し、併用療法では、2つ以上の有効成分の有効な用量は一緒に投与される。
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」は、その結合パートナー(通常は受容体)を刺激する物質である。刺激とは、特定のアッセイの文脈において定義されるか、または当業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質と比較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作用または機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
学的に許容されるその塩のそれぞれは、その全体において本明細書に参照により組み込まれているWO2010/077613A1(Desaiら)に開示された方法により、および当技術分野で公知の他の方法により調製することができる。
本明細書中に記載された実施例を用いて、以下の化合物は、本明細書中に記載の使用、治療方法、レジメン、医薬製剤およびキットにおいて使用することができ、WO2010/077613A1(Desaiら)において教示されたものと類似の合成方法を使用して調製することができる:
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-9H-プリン-8-オール
実施例119の化合物は、米国特許第7,968,544号(Graupeら)の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物Wとして出現する。
4-アミノ-6-(2-メトキシエトキシ)-1-((4’-(ピロリジン-1-イルメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
実施例120の化合物は、WO2011/049825およびU.S.8,507,507(Halcombら)の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物AXとして出現する。
4-アミノ-7-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-1-((4’-(ピロリジン-1-イルメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
実施例121の化合物は、WO2011/049825およびU.S.8,507,507(Halcombら)の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物AYとして出現する。
6-アミノ-9-ベンジル-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-8-オール
1V136、CL087、およびSM360320としても公知の実施例122の化合物は、米国特許第6,329,381号に記載の通り調製することができ、ここでは、実施例88として出現する。
N-(4-(4-アミノ-2-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ブチル)メタンスルホンアミド
R-852、R-852A、およびPF-4878691としても公知の実施例123の化合物は、米国特許第6,677,349号に開示された方法により調製することができ、ここでは、実施例236として出現する。
5-アミノ-3-((2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7(3H,4H)-ジオン
実施例124の化合物は、米国特許第8,097,718号に記載の通り調製することができ、ここでは、実施例122として出現する。
一実施形態では、本出願は、式II、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)の化合物、ならびに実施例1から実施例124の実施例の個々の化合物のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルの群より選択される化合物を含めた、本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼストランド転移阻害剤、非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、HIV gp120/41阻害剤、CCR5阻害剤、HIVカプシド阻害剤、HIV Vif阻害剤、HCVのヌクレオチド阻害剤、HCVのヌクレオシド阻害剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つの追加の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示している。例としては、ヌクレオシド-温存とヌクレオチド-温存の組み合わせを含む。
/CR、イムニチン、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロク、ビクリビロク、およびマラビロク、セニクリビロク(TBR-652)、シクロスポリン、FK-506、ラパマイシン、タキソール、タキソテール、クラリスロマイシン、A-77003、A-80987、MK-639、サキナビル、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA2011BS、BILA1096BS、BILA2185BS、BMS186,318、LB71262、SC-52151、SC-629(N,N-ジメチルグリシル-N-(2-ヒドロキシ-3-(((4-メトキシフェニル)スルホニル)(2-メチルプロピル)アミノ)-1-(フェニルメチル)プロピル)-3-メチル-L-バリンアミド)、KNI-272、CGP53437、CGP57813ならびにU-103017からなる群より選択される少なくとも1つの追加の治療剤ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、インテグラーゼストランド転移阻害剤(INSTI)、非触媒部位インテグラーゼ阻害剤(NCINI)、カプシド阻害剤などが挙げられる。
COBI、AZT/マラビロク、EFV/RPV、EFV/ETV、EFV/ATV、EFV/ATV/r、EFV/ATV/COBI、EFV/DRV、EFV/DRV/r、EFV/DRV/COBI、EFV/LPV、EFV/LPV/r、EFV/LPV/COBI、EFV/DTG、EFV/RAL、EFV/EVG、EFV/EVG/r、EFV/EVG/COBI、EFV/マラビロク、RPV/ETV、RPV/ATV、RPV/ATV/r、RPV/ATV/COBI、RPV/DRV、RPV/DRV/r、RPV/DRV/COBI、RPV/LPV、RPV/LPV/r、RPV/LPV/COBI、RPV/DTG、RPV/RAL、RPV/EVG、RPV/EVG/r、RPV/EVG/COBI、RPV/マラビロク、ETV/ATV、ETV/ATV/r、ETV/ATV/COBI、ETV/DRV、ETV/DRV/r、ETV/DRV/COBI、ETV/LPV、ETV/LPV/r、ETV/LPV/COBI、ETV/DTG、ETV/RAL、ETV/EVG、ETV/EVG/r、ETV/EVG/COBI、ETV/マラビロク、ATV/r、ATV/COBI、ATV/DRV、ATV/DRV/r、ATV/DRV/COBI、ATV/LPV、ATV/LPV/r、ATV/LPV/COBI、ATV/DTG、ATV/RAL、ATV/EVG、ATV/EVG/r、ATV/EVG/COBI、ATV/マラビロク、ATV/r/COBI、ATV/rDRV、ATV/rDRV/COBI、ATV/r/LPV、ATV/r/LPV、ATV/r/LPV/COBI、ATV/r/DTG、ATV/r/RAL、ATV/r/EVG、ATV/r/EVG、ATV/r/EVG/COBI、ATV/r/マラビロク、ATV/COBI/DRV、ATV/COB/IDRV/r、ATV/COBI/DRV、ATV/COBI/LPV、ATV/COBI/LPV/r、ATV/COBILPV/COBI、ATV/COBI/DTG、ATV/COBI/RAL、ATV/COBI/EVG、ATV/COBI/EVG/r、ATV/COBI/EVG、ATV/COBI/マラビロク、DRV/r、DRV/COBI、DRV/LPV、DRV/LPV/r、DRV/LPV/COBI、DRV/DTG、DRV/RAL、DRV/EVG、DRV/EVG/r、DRV/EVG/COBI、DRV/マラビロク、DRV/r、DRV/COBI、DRV/r/LPV、DRV/r/LPV/COBI、DRV/r/DTG、DRV/r/RAL、DRV/r/EVG、DRV/r/EVG/COBI、DRV/マラビロク、DRV/COBI/LPV、DRV/COB/ILPV/r、DRV/COBI/LPV/COBI、DRV/COBI/DTG、DRV/COBI/RAL、DRV/COBI/EVG、DRV/COBI/EVG/r、DRV/COBI/EVG/COBI、DRV/COBI/マラビロク、LPV/r、LPV/COBI、LPV/DTG、LPV/RAL、LPV/EVG、LPV/EVG/r、LPV/EVG/COBI、LPV/マラビロク、LPV/r/LPV/COBI、LPV/r/DTG、LPV/r/RAL、LPV/r/EVG、LPV/r/EVG/COBI、LPV/r/マラビロク、LPV/COBI/DTG、LPV/COBI/RAL、LPV/COBI/EVG、LPV/COBI/EVG/r、LPV/COBI/EVG、LPV/COBI/マラビロク、DTG/RAL、DTG/EVG、DTG/EVG/r、DTG/EVG/COBI、DTG/マラビロク、RAL/EVG、RAL/EVG/r、RAL/EVG/COBI、RAL/マラビロク、EVG/r、EVG/COBI、およびEVG/マラビロクの別個の抗ウイルス薬組み合わせの各薬剤の薬学的有効量と組み合わせて含む別個の組み合わせが提供される。別個の組成物がそれぞれ、薬学的に許容される担体または賦形剤と、別個の実施形態では、本明細書の式および具体例のそれぞれのもの、または薬学的に許容されるその塩を含めた、TLR7調節因子の薬学的有効量と、前の文で列挙された別個の抗ウイルス薬組み合わせの中の各薬剤の薬学的有効量とを含む別個の医薬組成物もまた提供される。個々の抗ウイルス薬組み合わせと、個々のTLR7調節因子との組み合わせは、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、別個の医薬組成物を構成することが理解されている。
きる、またはb)本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することができる、組み合わせの特定の実施形態は、以下の別個の例を含み、この中で「TLR7」は、本明細書中に記載のもののそれぞれを含めたTLR7調節化合物を指す。各組み合わせの範囲内の具体例は、「TLR7」が式IIの化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内の1つの具体例は、「TLR7」が実施例4の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内の別の具体例は、「TLR7」が実施例49の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内のさらなる具体例は、「TLR7」が実施例119の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内のさらに別の具体例は、「TLR7」が実施例120の化合物を表す組み合わせを含む。各場合において、化合物への言及は、化合物または薬学的に許容されるその塩を含むことが理解されている。
TLR7/TDF/エムトリシタビン/ドルテグラビル;TLR7/TAF/エムトリシタビン/ドルテグラビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/エルビテグラビル;TLR7/TAF/エムトリシタビン/エルビテグラビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/エファビレンツ;TLR7/TAF/エムトリシタビン/エファビレンツ;TLR7/TDF/エムトリシタビン/アタザナビル;TLR7/TAF/エムトリシタビン/アタザナビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/ダルナビル;TLR7/TAF/エムトリシタビン/ダルナビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/ラルテグラビル;TLR7/TAF/エムトリシタビン/ラルテグラビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/リルピビリン;TLR7/TAF/エムトリシタビン/リルピビリン;TLR7/TDF/エルビテグラビル/エファビレンツ;TLR7/TAF/エルビテグラビル/エファビレンツ;TLR7/TDF/エルビテグラビル/アタザナビル;TLR7/TAF/エルビテグラビル/アタザナビル;TLR7/TDF/エルビテグラビル/ダルナビル;TLR7/TAF/エルビテグラビル/ダルナビル;TLR7/TDF/エルビテグラビル/ラルテグラビル;TLR7/TAF/エルビテグラビル/ラルテグラビル;TLR7/TDF/エルビテグラビル/リルピビリン;TLR7/TAF/エルビテグラ
ビル/リルピビリン;TLR7/TDF/エファビレンツ/アタザナビル;TLR7/TAF/エファビレンツ/アタザナビル;TLR7/TDF/エファビレンツ/ダルナビル;TLR7/TAF/エファビレンツ/ダルナビル;TLR7/TDF/エファビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/TAF/エファビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/TDF/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/TAF/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/TDF/アタザナビル/ダルナビル;TLR7/TAF/アタザナビル/ダルナビル;TLR7/TDF/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/TAF/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/TDF/アタザナビル/リルピビリン;TLR7/TAF/アタザナビル/リルピビリン;TLR7/TDF/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/TAF/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/TDF/ダルナビル/リルピビリン;TLR7/TAF/ダルナビル/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/エルビテグラビル/エファビレンツ;TLR7/エムトリシタビン/エルビテグラビル/アタザナビル;TLR7/エムトリシタビン/エルビテグラビル/ダルナビル;TLR7/エムトリシタビン/エルビテグラビル/ラルテグラビル;TLR7/エムトリシタビン/エルビテグラビル/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/エファビレンツ/アタザナビル;TLR7/エムトリシタビン/エファビレンツ/ダルナビル;TLR7/エムトリシタビン/エファビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/エムトリシタビン/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/アタザナビル/ダルナビル;TLR7/エムトリシタビン/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/エムトリシタビン/アタザナビル/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7I/エムトリシタビン/ダルナビル/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/エルビテグラビル/エファビレンツ/アタザナビル;TLR7/エルビテグラビル/エファビレンツ/ダルナビル;TLR7/エルビテグラビル/エファビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/エルビテグラビル/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/エルビテグラビル/アタザナビル/ダルナビル;TLR7/エルビテグラビル/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/エルビテグラビル/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/エファビレンツ/アタザナビル/ダルナビル;TLR7/エファビレンツ/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/エファビレンツ/アタザナビル/リルピビリン;TLR7/エファビレンツ/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/エファビレンツ/ダルナビル/リルピビリン;TLR7/エファビレンツ/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/アタザナビル/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/アタザナビル/ダルナビル/リルピビリン;TLR7/ダルナビル/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/ドルテグラビル/アバカビル/ラミブジン;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル;TLR7/ラルテグラビル/リトナビル/ダルナビル;TLR7/ラルテグラビル/コビシスタット/ダルナビル;TLR7/ラルテグラビル/アタザナビル;TLR7/ラルテグラビル/アタザナビル/マラビロク;TLR7/ラルテグラビル/マラビロク/エトラビリン;TLR7/ラルテグラビル/マラビロク/リルピビリン;TLR7/マラビロク/ダルナビル/リトナビル;TLR7/マラビロク/ダルナビル/コビシスタット;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル/リトナビル/マラビロク;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル/リトナビル/エトラビリン;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル/コビシスタット/エトラビリン;TLR7/アタザナビル/リトナビル/エファビレンツ;TLR7/アタザナビル/コビシスタット/エファビレンツ;TLR7/ラルテグラビル/エトラビリン;TLR7/リトナビル/ロピナビル/ラルテグラビル;TLR7/コビシスタット/ロピナビル/ラルテグラビル;TLR7/リトナビル/ダルナビル/エトラビリン;TLR7/コビシスタット/ダルナビル/エトラビリン;TLR7/リトナビル/ロピナビル;およびTLR7/リトナビル/ロピナビル/マラビロクを含む。
TLR7調節化合物の薬学的有効量と、b)薬学的に許容される担体または賦形剤と、c)5つ以上の抗ウイルス剤の組み合わせとの組み合わせを含む。これらの組み合わせは、医薬組成物を調製するために使用することができる、および/または本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することができる。このような組み合わせは、例えば、各組み合わせにおける個々の実施形態を含めた、本明細書の式および具体例のそれぞれのものを含めた、TLR7調節化合物の薬学的有効量を含み、TLR7調節化合物は、それぞれ、式IIの化合物、実施例4の化合物、実施例49の化合物、実施例119の化合物、実施例120の化合物、および以下のそれぞれ個々の群の中の抗ウイルス剤である:
TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/エファビレンツ/リトナビル/ロピナビル/マラビロク;
TAF/エムトリシタビン/エファビレンツ/リトナビル/ロピナビル/マラビロク;
TDF/エムトリシタビン/エファビレンツ/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク;
TAF/エムトリシタビン/エファビレンツ/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテグラビル;および
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテグラビル。
ン約150mg~約250mg/用量、ロピナビル約350mg~約450mg/用量、およびジドブジン約550mg~約650mg/日。
り10mg~15mgの実施例49/1用量あたり約275mg~325mgのTDF/1用量あたり約175mg~約225mgのエムトリシタビン/1用量あたり約40mg~約60mgのドルテグラビル;および1用量あたり10mg~15mgの実施例49/1用量あたり300mgのTDF/1用量あたり200mgのエムトリシタビン/1用量あたり50mgのドルテグラビルを含む特定の組み合わせを含む。対応する用量範囲の組み合わせのそれぞれは、本明細書で列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれに対して含まれることが理解されている。対応する組み合わせが意図されており、本段落のそれぞれ特定の組み合わせに対して、実施例49が、本明細書中に記載の式IIもしくは他の式の、または実施例4、49、119、120、および121を含めた実施例1から121のそれぞれの別の化合物で置き換えられている、対応する組み合わせが存在することが理解されている。同じ大きさの意図された組み合わせが、TLR7調節化合物をHIV薬剤と組み合わせた、上記に列挙された製剤のそれぞれに適用され、組み合わせのそれぞれが本明細書の方法で使用される実施形態が存在することもまた理解されている。
a)本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1の医薬組成物;ならびに
b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、HIVカプシド阻害剤、インターフェロン、免疫調節性サイトカイン(IL-7、IL-15)、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCVのヌクレオチド阻害剤、HCVのヌクレオシド阻害剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを治療するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも1つの追加の治療剤、ならびにこれらの組み合わせを含む第2の医薬組成物を含む、組み合わせ医薬剤を提供する。本明細書の方法において有用なIL-15の形態は、ヘテロ二量体hetIL-15、組換え型ヒトIL-15(rhIL15)を含めた、ヒト天然および組換え型のIL-15を含む。
HIVに感染したヒトにおいてHIV遺伝子発現を誘発させる方法であって、ヒトにおいて活性なHIV遺伝子発現が、抗レトロウイルス療法の投与により抑制されており、方法が、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
り、方法が、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
を有する実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
を有する実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
を有する実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
を有する実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発させる方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
Akt経路調節因子、例えば、ジスルフィラムなど(Doyonら、AIDS、2013年1月14日;27巻(2号):F7~F11);
メチル化阻害剤、例えば、DNMTi、5-アザ-2’デオキシシチジン(deoxycitidine)(5-アザ-dc)、デシタビン、DL-エチオニン、D-メチオニン、5-アザシチジン、5-アザ-2’デオキシシチジン、5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン、5,6-ジヒドロ-5-アザ-2’デオキシシチジン、5-フルオロシチジン、5-フルオロ-2’デオキシシチジン、および5-アザ-2’デオキシシトシン、5,6-ジヒドロ-5-アザ-2’デオキシシトシン、および5-フルオロ-2’デオキシシトシンを含有する短いオリゴヌクレオチド、プロカインアミド、Zebularine、ならびに(-)-エピガロカテキン(egallocatechin)-3-ガレート;
プロテインキナーゼC(PKC)調節因子、例えば、インドラクタム、インゲノールおよびその誘導体、例えば、インゲノールB、プロストラチン、ブリオスタチン、ロットレリン、イソキノリンスルホンアミドH-7およびその類似体など、4-アミノメチル-1-[2,3-(ジ-n-デシルオキシ)n-プロピル]-4-フェニルピペリジン、フェノチアジン薬剤、タモキシフェン、ケルセチン、ベラパミル、アドリアマイシン、ポリミキシンB、ガングリオシド、サンギバマイシン(sangivamycin)、レチナール、スタウロスポリン、アミノアクリジン、スフィンゴシンおよび関係するスフィンゴ脂質;
サイトカインの調節因子、例えば、TNF-ct、TNF-β、IL-1、IL-6、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-15、IL-15SA、Acrp30、AgRP、アンフィレグリン、アンジオポエチン-1、AXL、BDNF、bFGF、BLC、BMP-4、BMP-6、b-NGF、BTC、CCL28、Ckβ8-1、CNTF、CTACK CTAC、Skinkine、Dtk、EGF、EGF-R、ENA-78、エオタキシン、エオタキシン-2、MPIF-2、エオタキシン-3、MIP-4-α、Fas Fas/TNFRSF6/Apo-l/CD95、FGF-4、FGF-6、FGF-7、FGF-9、Flt-3リガンドfms様チロシンキナーゼ-3、FKNまたはFK、GCP-2、GCSF、GDNF Glial、GITR、GITR、GM-CSF、GRO、GRO-a、HCC-4、造血成長因子、肝細胞成長因子、I-309、ICAM-1、ICAM-3、IFN-γ、IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-6、IGF-I、IGF-I SR、IL-la、IL-Iβ、IL-1、IL-1R4、ST2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL-16、IL-17、IL-21、1-TAC、α化学誘引物質、リンホタクチン、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、M-CSF、MDC、MIF、MIG、MIP-I、MIP-Iβ、MIP-Iδ、MIP-3a、MIP-3β、MSP-a、NAP-2、NT-3、NT-4、オステオプロテゲリン、オンコスタチンM、PARC、PDGF、P1GF、RANTES、SCF、SDF-1、可溶性糖タンパク質130、可溶性TNF受容体I、可溶性TNF受容体II、TARC、TECK、TGF-β1、TGF-β3、TIMP-1、TIMP-2、TNF-a、TNF-β、トロンボポエチン、TRAIL R3、TRAIL R4、uPAR、VEGFおよびVEGF-D;
AV6の調節因子、HIV-1-反応タンパク質因子(HRF)、キノリン-8-オール、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、PKC412、エングレリン(englarin)A、オキサリプラチン、1-シンナモイル-3,11-ジヒドロキシメリアカルピン(dihydroxymeliacarpin)(CDM)、ノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)、およびクルクミン(Cur);
BRD4阻害剤、例えば、JQ1([(R,S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-1-チア-5,7,8,9a-テトラアザ-シクロペンタ[e]アズレン-6-イル]-酢酸tert-ブチルエステル)、GSK525762(IBETまたは(S)-2-(6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)-N-エチルアセトアミド)、OTX015(HY15743-(6S)-4-(
4-クロロフェニル)-N-(4-ヒドロキシフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-アセトアミド)、CPI-0610、およびTen-010;ならびに
組換え型HIV Tatタンパク質などの添加をさらに含む。
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、1mLあたり50コピー未満のHIV-1 RNAの血漿HIV-1 RNA濃度を、少なくとも6カ月の期間維持し、方法が、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与することによって、ヒトにおける血漿HIV-1 RNA濃度を、1mLあたり50コピーを超えるHIV-1 RNAの濃度まで増加させるステップを含む方法もまた提供される。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿HIV-1 RNA濃度を、1mLあたり50コピーのHIV-1 RNA~1mLあたり少なくとも1,000コピーのHIV-1 RNAの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿HIV-1 RNA濃度を、1mLあたり50コピーのHIV-1 RNA~1mLあたり少なくとも2,000コピーのHIV-1 RNAの濃度まで上昇させる、この方法を含む。追加の別個の実施形態は、1mLあたり50コピー以下のHIV-1 RNAのウイルス濃度が、HIV-1に感染したヒトにおいて、少なくともa)1カ月、b)2カ月、c)3カ月、d)4カ月、e)5カ月、f)6カ月、g)7カ月、h)8カ月、i)9カ月、j)10カ月、k)11カ月、およびl)12カ月の間維持されるこれらの方法に対して存在する。追加の別個の実施形態は、1mLあたり50コピー以下のHIV-1 RNAのウイルス濃度が、HIV-1に感染したヒトにおいて、a)約1カ月~約3カ月、b)約2カ月~約3カ月、c)約3カ月~約6カ月、d)約6カ月~約9カ月、e)約6カ月~約1年、f)約9カ月~約1年、g)約10カ月~約1年、h)約1年~約1年と3カ月、i)約1年~約1年と6カ月、j)約1年~約1年と9カ月、およびk)約1年~約2年の期間の間維持されるこれらの方法に対して存在する。
の薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化する方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
その塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
ヒトにおいてHIV感染症を治療する方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
レベルにおけるヒトの血液または血漿中のHIVレベルが、a)40コピー未満のHIV
RNA/ml;b)30コピー未満のHIV RNA/ml;c)20コピー未満のHIV RNA/ml;d)10コピー未満のHIV RNA/ml;e)5コピー未満のHIV RNA/ml;f)3コピー未満のHIV RNA/ml;1コピー未満のHIV RNA/ml;および0.5コピー未満のHIV RNA/mlの血漿中ウイルス量(VL)を含む、記載の方法を含む。
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおけるHIV-1感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
1感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、TDFの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビルの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
法を含む。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含むステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含むステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含むステップと、
b)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
c)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、特定されたレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
d)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒト血漿中のHIVレベルを、50コピー未満のHIV RNA/mlに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)の1つ、もしくは実施例1から124から選択される個々の化合物の1つから選択されるTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
II(a)の薬学的有効量をHIVに感染したヒトに投与するステップを含む、などである。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
本明細書の方法のそれぞれにおける使用のために含まれている抗レトロウイルス併用療法および組成物は、市販の製品を含む:
a)STRIBILD(登録商標)錠剤(エルビテグラビル150mg、コビシスタット150mg、エムトリシタビン200mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg)(Gilead Sciences,Inc.);
b)TRUVADA(登録商標)錠剤(エムトリシタビン200mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg)(Gilead Sciences,Inc.);
c)ATRIPLA(登録商標)錠剤(エファビレンツ600mg、エムトリシタビン200mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg)(Gilead Sciences,Inc.);
d)COMPLERA(登録商標)錠剤(200mgのエムトリシタビン、25mgのリルピビリン、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩)(Gilead Sciences,Inc.);
e)EPZICOM(登録商標)錠剤(Eq.600mgの基剤硫酸アバカビル、300mgのラミブジン);
f)COMBIVIR(登録商標)錠剤(150mgのラミブジン、300mgのジドブジン(GlaxoSmithKline);および
g)TRIVIR(登録商標)錠剤(Eq.300mgの基剤硫酸アバカビル、150mgのラミブジン、300mgのジドブジン)。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;および
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩。
a)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩、例えば、硫酸アタザナビルなど、および
b)薬学的有効量のコビシスタット。
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップ
を含む方法もまた提供される。
a)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)1つまたは複数の抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップとを含む方法が提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
d)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
d)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメンと、TLR7調節化合物との両方が毎日ヒトに投与される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてHIV感染症を治療する本明細書のこれらの方法のそれぞれの範囲内で、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメンが毎日ヒトに投与され、TLR7調節化合物が毎日よりも少ない頻度で投与される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてHIV感染症を治療するこれらの方法のそれぞれの範囲内の別個の追加の実施形態は、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメンを毎日ヒトに投与し、TLR7調節化合物を、2日毎に1もしくは2回、または3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日、45日または60日毎に1もしくは2回、ヒトに投与することを含む。
上記治療方法のそれぞれは、抗レトロウイルス化合物、または薬学的に許容されるその塩の組み合わせを利用することができる。これらの治療方法で使用することができる抗レトロウイルス剤の特定の用量範囲の組み合わせの例が以下の表に含まれている。本明細書の治療方法を実施する上で、各組み合わせに対して列挙された抗レトロウイルス剤は、単一の医薬組成物で一緒に投与してもよいし、または分割された形態、例えば、1薬剤あたり単一の錠剤もしくは経口用液剤などで投与されてもよいし、または異なる群の薬剤を組み合わせた異なる医薬組成物で投与されてもよいことが理解されている。列挙された各薬剤の量は、各薬剤の一日投与量であることを意図されるが、一日投与量は、本発明の治療方法において、それを必要とするヒトに、一日あたり各薬剤の単回用量として投与されてもよいし、または分割されて、一日あたり複数回用量で投与され、例えば、一日用量を、2、3、もしくは4回の分割用量に分割して、毎日2回、毎日3回、もしくは毎日4回のレジメンで投与されてもよい。
エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン(emtricitibine)、およびTDFまたはTAFを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
エムトリシタビンおよびTDFまたはTAFを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
エムトリシタビン、TDFまたはTAF、およびラルテグラビルを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
エムトリシタビン、TDFまたはTAF、およびドルテグラビルを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
リルピビリンHCl、エムトリシタビン、およびTDFまたはTAFを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
エファビレンツ、エムトリシタビン、およびTDFまたはTAFを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
コビシスタット有りおよび無しで、エルビテグラビル(elvitregravir)、エムトリシタビン、およびTAFを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
硫酸アタザナビルおよびコビシスタットを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
アバカビル(例えば、硫酸アバカビルとして投与される)、ラミブジン、および、場合によって、ドルテグラビルを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
ダルナビル(例えば、Prezista(登録商標)錠剤または経口用液剤として投与される)およびリトナビルまたはコビシスタットを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
mg、および350mg用量で存在し、TAFが、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、および30mg用量で存在する具体例が挙げられる。
HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させる方法であって、TLR7調節化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトの投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイントを、50コピー未満のHIV-1 RNA/血漿(ml)である第1のレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイントを、第1のレベル未満である第2のレベルに低下させるステップを含む第2のステップとを含む方法もまた提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式I
II(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイントを、50コピー未満のHIV-1 RNA/血漿(ml)である第1のレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイントを、第1のレベル未満である第2のレベルに低下させるステップを含む第2のステップと
を含む方法もまた提供される。
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法もまた提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、化合物例120、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
方法であって、
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、化合物例121、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加させる方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
HIV遺伝子発現を増加させる別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第1の方法で使用され、実施例2の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第2の方法で使用される、などである。
HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法であって、TLR7調節化合物の薬学的有効量と、抗ウイルス剤の薬学的有効量とを、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)HIVワクチンの薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
チン、例えば、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン(サブユニットタンパク質gp120、gp140、およびgp160、HIV-1抗原をコードしている生ベクターワクチン、例えば、gag、pol、env、nef、rev、tat、vif、vpr、vpu、および抗原性タンパク質の群より選択されるものなど、改変体およびその融合タンパク質を含む)、不活化ワクチン、修飾エンベロープワクチン、レプリコン(ベネズエラウマ脳炎(VEE)、セムリキ森林ウイルス(SFV)、アデノウイルス随伴ウイルス(AAV)を含む、自己相補性アデノ随伴ウイルス(scAAV)、およびヒトパピローマウイルス(HPV)レプリコン系を含む)、DNAワクチン、ワクチン組み合わせ、およびウイルス様粒子ワクチン(偽ビリオンワクチン)と併用して投与することができる。組換え型HIVワクチンは、Adenoviridae、Poxviridae、Herpesviridae、またはアデノ随伴ウイルス、ならびにサイトメガロウイルス、carynpox、風疹、ポリオウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、レンチウイルス、サルモネラ、カルメット-ゲラン杆菌(BCG)、およびSendaiベクターから育てたものを含めた、当技術分野で公知のワクチンウイルスベクタープラットフォームを使用して生成することができる。
MN120TMG(vCP205)、rgp120、モノマーgp120、トリマーgp120、gp120モノマー+gp120トリマー、MN rgp120/HIV-1およびGNE8 rgp120/HIV-1、ALVAC-HIV(vCP1521)、ALVAC+gp120/MF59、ALVAC-HIV MN120TMG(vCP205)、ALVAC(2)120(B、MN)GNP(vCP1452)、ALVAC(1)120(B、MN)GNP(vCP1433)、ALVAC-HIV+AIDSVAX(登録商標)B/E、ALVAC VIH1433、AIDSVAX B/B、AIDSVAX B/E、tgAAC09(Gag-PR-RT AAV HIVワクチン)、Ad35、Ad35-GRIN/ENV、Ad35-GRIN、Ad35-ENV、SeV-G(NP)ワクチン、EN41-FPA2 HIV、EN41-UGR7C、Ad4-EnvC150、GSK692342、GSK732461、GSK732462、MRKAd5 HIV-1 Gag、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、JS7 DNA、pGA2/JS7、Sub C gp140、トリマーgp140、トリマーgp140+モノマーgp120、トリマーgp140+トリマーgp120、トリマーgp140+モノマーgp120+トリマーgp120、TBC-M4、MVA-nef、rMVA-HIV(env/gag[TBC-M358]、tat/rev/nef-RT[TBC-M335]、rFPV-HIV(env/gag[TBC-F357]、tat/rev/nef-RT[TBC-F349]、TBC-3B、ADVAX e/g+ADVAX p/N-t(ADVAX)、MVA-C+gp140/MF59、DNA-C、DNA-C2、MVA-C、MVA HIV-B(MVATG17401)、MVA-mBN120B、MF59、MTP-PE/MF59、DNA-C2+MVA-C、DNA-C2+MVA-C+gp140/MF59、NYVAC、NYVAC-B/rAd5、rAd5/NYVAC-B NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA+NYVAC+gp120、NYVAC+gp120、Ad26、Ad26.ENVA.01(rAd26)、MVA、Ad26/MVA、HIV gp41、HIV gp41モノマー、HIV gp41トリマー、gp120、gp140、gp160、PENNVAX(登録商標)-B HIVワクチン、PENNVAX-G DNA、Salmonella typhi CVD 908-HIV-1 LAI
gp120(VVG203)、HIV-1MN、rgp120/HIV-1MN、VRC4302、VRC-HIVDNA016-00-VP、VRC-HIVDNA009-00-VP、VRC-HIVDNA009-00-VP、VRC-HIVADV014-00-VP、gp160 MN/LAI-2、VRC-HIVADV027-00-VP、VRC-HIVADV038-00-VP、VRC-HIVDNA044-00-VP
、VRC-HIVDNA016-00-VP、VRC rAd5ワクチン(rAd5 gag-pol/envA/B/C)、HIV-v、LIPO-4、LIPO-5、LIPO-6T、改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクター化(Vectored)HIV-1(ADMVA)、CTL MEP/RC529-SE/GM-CSF(CTL MEP)、AVX101、REMUNE(登録商標)HIV-1イムノゲン、HIV p24/MF59、HIV-1 p24(gag)、HIV SF2 gp120/MF59、rgp120/HIV-1 SF-2(gp120)、rgp120/HIV-1 SF-2、MVA-CMDR、SCBaL/M9、DNA Nat-B env、NYVAC Nat-B env、DNA CON-S env、NYVAC CON-S env、DNAモザイクenv、NYVACモザイクenv、rAd5 env A、rAd5 env B、rAd5 env C、rAd5 gag-pol、GENEVAX-HIV(APL400-003)、rMVA-HIV(rMVA-HIV env/gag+rMVA-HIV tat/rev/nef-RT)、rFPV-HIV(rFPV-HIV env/gag+rFPV-HIV tat/rev/nef-RT)、HIV-1 gag DNAおよびIL-12 DNAアジュバント、DNA-HIV-PT123、DNA HIVIS、HIVIS 03 DNA、MVA-CMDR、EnvDNA、PolyEnv1、EnvPro、SAAVI DNA-C2、SAAVI MVA-C、HIV-1 C4-V3多価ペプチド、EP HIV-1043、EP HIV-1090、HIV-MAG、CN54gp140、CN54gp140/GLA-AF、HIV DNAプラスミド/組換え型鶏痘ベクター、HIV62B、MVA/HIV62、pGA2/JS7 DNA/MVA/HIV62、VSV-Indiana HIV gag、MRKAd5(クレードB)、クレードB gag DNA/PLG、MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、env DNA/PLG、GEO-D03 DNA、三価MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef、HIVAC-1e、MVA.HIVconsv、pSG2.HIVconsv DNA、電気穿孔されたpSG2.HIVconsv、pHIS-HIV-AE、rAAV1-PG9DP、Ad5.ENVA.48 HIV-1、Ad26.ENVA.01 HIV-1、NefTat、gp120W61D、Profectus HIV MAG pDNA、pGA2/JS2プラスミドDNA、ChAdV63.HIVconsv、HIV gp120/NefTat/AS02A、rgp120/HIV-1IIIB、rgp120/HIV-1MN一価オクタマーV3ペプチドワクチン、HIV-1 C4-V3多価ペプチドワクチン、HIV-1 Gag-Pol DNA(APL400-047)、AFO-18、NYVAC-C、UBI HIV-1 MN PNDペプチドイムノゲン、UBI微粒子一価HIV-1 MN分岐ペプチド、HIV p17/p24:Ty-VLP、A244 rgp120/HIV-1、Env2-3、MTP-PE/MF59、P3C541bリポペプチド、rAd5 Gag-Pol Env A/B/C、rAd5 Gag-Pol、Ad4-H5-VTN、EP-1233、MVA-mBN32、rVSV、pGA2/JS7 DNA、MVA/HIV62、pGA2/JS7(JS7)DNA、MVA62B、HIV-1 Tat/delta-V2 Env組み合わせ、HIV-1 delta-V2 Env、GTU-multiHIV B、E1M184Vペプチド、VCR-HIVDNA006-00-VP、HIV LFn-p24、VAC-3S、MYM-V101、DCVax-001、DCVaxおよびポリ-ICLC、Vacc-4x、TUTI-16、gp120/AS02A、gp120/nef/tat/SIV nef/AS02A、nef/tat/SIV nef/AS02A、gp120/nef/tat/SIV nef、nef/tat/SIV nef/AS06、VICHREPOL、Ad35-ENVA、Ad5HVR48.ENVA.01、ADVAX e/g、ADVAX p/n-t、頸膣部CN54gp140-hsp70コンジュゲートワクチン(TL01)、DNA(HIV-1 CN54由来のGag、Pol、およびEnv遺伝子)+Tiantianワクシニアベクター、HIV-1 CN54 gag、HIV-1
CN54 pol、HIV-1 CN54 env、MV1-F4-CT1、MVA.
HIVA、MVA HIV-B、rAd35、およびrVSVIN HIV-1 Gagワクチン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
のHIVワクチンの非限定的例として、本明細書中に記載のものが挙げられる。
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)2つ以上のHIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)2つ以上のHIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
ジメンなどがすでに投与されている場合、これらに対して上に記載されているレジメンのいずれかを使用して、進行中の抗レトロウイルス併用療法に、TLR7調節化合物およびHIV抗体を加えることができる。各方法の範囲内の追加の実施形態では、TLR7調節化合物は、初回の薬剤として投与することができ、続いて、抗レトロウイルス併用療法およびHIV抗体の薬剤をその後に投与する。各方法の範囲内の追加の実施形態では、TLR7調節化合物およびHIV抗体は、これらに対して上に記載されているレジメンの1つにおいて、それを必要とするヒトに投与することができ、抗レトロウイルス併用療法の薬剤は、その後の時点で投与することができる。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
d)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
e)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
f)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
g)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
h)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
i)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを特定されたレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを特定されたレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
b)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
gp120上のCD4結合部位に結合するもの、例えば、VRC01、VRC02、VRC03、VRC04、VROC07、b12、HJ16、NIH45-46、3BNC60、BNC62、3BNC117、12A12、12A21、12A30、VRC-PG04、VRC-CH30、VRC-CH31、VRC-CH32、VRC-CH33、VRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、8ANC131、8ANC37、8ANC134、CH103、CH104、CH105、CH106、3BNC117、3BNC60、NIH45、NIH46、12A12、12A21、8ANC131、8ANC134、1NC9、1B2530、7B2、およびA32などを含む、CD4結合部位に指向される抗体、
Gp-120可変領域1および可変領域2(V1/V2)に指向される抗体、例えば、PG9、PG16、CH01-04、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、およびCAP256-VRC26など、
グリカンV3に指向される抗体、例えば、PGT121、PGT122、PGT123、PGT124、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT-132、PGT135、PGT136、およびPGT137を含むPGT121シリーズの抗体、ならびに2G12など、
膜近位外部領域(membrane-proximal external region)(MPER)に指向される抗体、例えば、2F5、Z13、4E10、10E8、PGT150シリーズの抗体、M66.6、CAP206-CH12、および10E81など。
使用するための特定の抗体は免疫調節性モノクローナル抗体も含む:
阻害性抗PD-1 mAb、例えば、ニボルマブ(Nivolimumab)(BMS-936558またはMDX1106)、MK-34775など
阻害性抗PD-L1 mAb BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、およびMDX1105-01;阻害性抗CTLA-4
mAb、例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブ(Tremilimumab)など;
阻害性抗Tim3 mAb、例えば、Tesaro,Inc.製のものなど;阻害性抗LAG-3 mAb、例えば、BMS-986016、IMP321など;阻害性抗KIR
mAb、例えば、リリルマブ(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)など;
刺激性抗CD27 mAb、例えば、CDX-1127など;刺激性抗CD40 mAb、例えば、CP-870,893、およびBMS-986090など;刺激性抗CD47
mAb、例えば、Tsengら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2013年7月2日;110巻(27号):11103~11108頁に見られるものなど;刺激性抗CD134(OX40)mAb、例えば、MEDI-6469またはWO-2009079335、およびWO-2006121810に見られるものなど;
刺激性抗CD137 mAb、例えば、BMS-663513など;PF-05082566;免疫調節性受容体に対する追加の抗体、例えば、TIGIT、BTLAならびにChenおよびFlies、Nat. Rev. Immunol.、13巻、227~42頁(2013年)に列挙されているような、その他のものなど;ならびにHIV感染症
を予防するまたは阻害する、融合タンパク質をコードしている核酸であり、これらは、単独で、またはVEE、SFV、AAV、scAAV、もしくはHPVベクターなどのベクターを介して投与され、U.S.2011/0305670A1(Farzan)に記載のもの、例えば、eCD4-Ig、eCD4-Ig.A、eCD4-Ig.B、CD4-Ig、E1-Ig、E2-Ig、E3-Ig、e3-CD4-Ig、e4-CD4-Ig、およびCCR5mim-Igなどを含む(AAV発現したeCD4-IgおよびscAAV発現したeCD4-Igを含む)。
一実施形態では、使用するための特定の抗体は免疫調節性モノクローナル抗体を含む:阻害性抗PD-1 mAb、例えば、ニボルマブ(BMS-936558またはMDX1106)、MK-34775など
阻害性抗PD-L1 mAb BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、およびMDX1105-01;
阻害性抗CTLA-4 mAb、例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブなど;
阻害性抗Tim3 mAb、例えば、Tesaro,Inc.製のものなど;
阻害性抗LAG-3 mAb、例えば、BMS-986016、IMP321など;
阻害性抗KIR mAb、例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS-986015)など;
刺激性抗CD27 mAb、例えば、CDX-1127など;
刺激性抗CD40 mAb、例えば、CP-870,893、およびBMS-986090など;
刺激性抗CD47 mAb、例えば、Tsengら、Proc Natl Acad Sci U S A.、2013年7月2日;110巻(27号):11103~11108頁に見られるものなど;
刺激性抗CD134(OX40)mAb、例えば、MEDI-6469またはWO-2009079335、およびWO-2006121810に見られるものなど;
刺激性抗CD137 mAb、例えば、BMS-663513;PF-05082566など;
免疫調節性受容体に対する追加の抗体、例えば、TIGIT、BTLAならびにChenおよびFlies、Nat. Rev. Immunol.、13巻、227~42頁(2013年)に列挙されているような、その他ものなど。
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
c)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
d)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
e)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
f)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
g)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
d)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
e)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
d)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
e)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
d)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
e)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
e)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
f)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
g)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
h)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
i)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、
j)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
、すべての活性なHIVウイルスおよびHIV感染細胞をヒトから排除することを含むと理解されている。
a)ヒトにおいて、HIV感染症を治療することにおける使用;
b)ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療することにおける使用;
c)HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させることにおける使用;d)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させることにおける使用;
e)HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発させることにおける使用;
f)HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化することにおける使用;
g)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させることにおける使用;
h)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
i)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させることにおける使用;
j)HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加させることにおける使用;
k)HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化することにおける使用;l)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
m)HIVワクチンの効力を強化することにおける使用;および
n)ヒトにおいてHIV感染症を排除することにおける使用。
a)ヒトにおけるHIV感染症の治療;
b)ウイルス学的に抑制されたヒトにおけるHIV感染症の治療;
c)HIVに感染したヒトにおけるHIV遺伝子発現の誘発;
d)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、HIVに感染したヒトにおけるHIV遺伝子発現の誘発;
e)HIVに感染したヒトにおける、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現の誘発;
f)HIVに感染したヒトにおける、HIV感染細胞内でのHIV遺伝子発現の強化;
g)HIVに感染したヒトにおける、HIVウイルス量の慢性セットポイントの低下;
h)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、一過性HIV-1ウイルス血症の誘発;
i)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させるため;
j)HIVに感染したヒトにおける、免疫細胞活性の強化およびHIV遺伝子発現の増加;
k)HIVに感染したヒトにおける、抗ウイルス剤の効力の強化;
l)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
m)HIVワクチンの効力の強化;ならびに
n)ヒトにおけるHIV感染症の排除。
上記で考察された方法で使用することができる医薬組成物が本明細書に提供されている。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
一例として、以下を含む医薬組成物が提供される:
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、TLR7調節化合物の薬学的有効量を、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)またはテノホビルアラフェナミド(TAF)の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、150mgのエルビテグラビル、150mgのコビシスタット、200mgのエムトリシタビン、および300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含有するSTRIBILD(登録商標)錠剤(Gilead Sciences,Inc.)と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
e)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
g)薬学的有効量のエルビテグラビル;
h)薬学的有効量のコビシスタット;
i)薬学的有効量のエムトリシタビン;
j)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
k)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
l)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
e)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
g)薬学的有効量のエルビテグラビル;
h)薬学的有効量のコビシスタット;
i)薬学的有効量のエムトリシタビン;
j)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
k)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
l)薬学的に許容される担体または賦形剤。
の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
a)100mg~200mgのエルビテグラビル、100mg~200mgのコビシスタット、および250mg~350mgのTDFを、それを必要とするヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを第1のレベルから第2のレベルへと低下させるステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけるヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含むステップ、ならびに
b)0.1mg~15.0mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップ。
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)またはテノホビルアラフェナミド(TAF)、および本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物(式IIの化合物、ならびに実施例4、49、119、および120の化合物、または薬学的に許容されるその塩(以下の表においてはまとめて「TLR7調節化合物」を含む)の量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の例示的医薬組成物および組み合わせが以下に提供される。本明細書の医薬組成物表のそれぞれの中の医薬組成物は、組成物中の各薬剤に対して示された薬学的有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書の医薬組成物表のそれぞれの中の医薬的組み合わせは、本明細書中に記載の治療方法で一緒に利用することができる各組成物において列挙された薬剤のそれぞれの薬学的有効量の組み合わせを含み、各組成物の列挙された医薬剤は、錠剤もしくは経口用液剤などの単一の医薬組成物として、それを必要とするヒトに投与されるか、または薬剤は別々にもしくは可能な組み合わせのいずれかで投与されてもよい。例えば、式IIの化合物ならびに実施例4、49、119、および120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量は、第1の錠剤に入れて、組み合わせの残りの薬剤を含有する第2の錠剤、例えば、STRIBILD(登録商標)錠剤などの投与と一緒に、それを必要とするヒトに投与することができる。
以下の表は、表1A、2A、3A、4A、および5Aとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。表1Aとして、TLR7調節化合物は式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表2Aとして、TLR7調節化合物は実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表3Aとして、TLR7調節化合物は実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表4Aとして、TLR7調節化合物は実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)である。最後に、表5Aとして、TLR7調節化合物は実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、例1A-aは、エルビテグラビル100mg~200mgと、コビシスタット100mg~200mgと、エムトリシタビン150mg~250mgと、TDF 250mg~350mgと、TLR7調節化合物として、0.1mg~15.0mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例2A-aは、これが、「TLR7 MC」として、0.1mg~15.0mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むことを除いて、同じ量の、実施例1A-aの最初の4つの薬剤を含む。表の各行の中の5つの組成物例はこのパターンに従う。
上記表1Aから5Aのパターンに従い、表1B、2B、3B、4B、および5Bは、表1A、2A、3A、4A、および5Aとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する、以下の表の中で組み合わせられる。各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびにエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド(TAF)、およびTLR7調節化合物の量を含む、別個の例示的医薬組成物および組み合わ
せが提供される。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a.薬学的有効量のエルビテグラビル;
b.薬学的有効量のTDF;
c.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d.薬学的有効量のコビシスタット;
e.薬学的有効量のエムトリシタビン;および
f.薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
3)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
g.薬学的有効量のエルビテグラビル;
h.薬学的有効量のTAF;
i.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
j.薬学的有効量のコビシスタット;
k.薬学的有効量のエムトリシタビン;および
l.薬学的に許容される担体または賦形剤;
4)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット
c)薬学的有効量のTDF;
d)薬学的有効量のエムトリシタビン;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさらに提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
f)薬学的有効量のエルビテグラビル;
g)薬学的有効量のコビシスタット
h)薬学的有効量のTAF;
i)薬学的有効量のエムトリシタビン;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさらに提供される。
ラビル、150mgのコビシスタット、200mgのエムトリシタビン、および300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成物が、0.1~15mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
a)第1の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
b)第2の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
c)第3の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
d)第4の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
4つの追加の実施形態が存在する。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、エムトリシタビンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Gilead Sciences,Inc.から入手可能であり、200mgのエムトリシタビンおよび300mgのTDFを含有するTRUVADA(登録商標)錠剤と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のTAF;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、TDFまたはTAF、およびTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩(以下の表の中でまとめて「TLR7 MC」)の量を、以下に列挙された各組成物に対する量で含む、本明細書の使用、方法、およびレジメンにおいて有用な別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
以下の表は、表6B、7B、8B、9B、および10Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。薬剤の列挙された組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。表6Bにおいて、TLR7調節化合物は式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表7Bにおいて、これは実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表8Aにおいて、これは実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表9Aにおいて、TLR7調節化合物は実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。最後に、表10Aにおいて、これは実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、実施例6B-aは、エムトリシタビン150mg~250mgと、TAF 15mg~35mgと、TLR7調節化合物として、0.1mg~15.0mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例7B-aは、これが0.1mg~15.0mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むことを除いて、同じ量の、実施例6B-aの最初の2つの薬剤を含む。表の各行の中の5つの組成物例はこのパターンに従う。
それぞれが、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
薬学的有効量のエムトリシタビン;
a)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
c)薬学的有効量のラルテグラビル;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
薬学的有効量のエムトリシタビン;
e)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
f)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
g)薬学的有効量のラルテグラビル;および
h)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のラルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のラルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
上記表のパターンに従い、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)またはテノホビルアラフェナミド(TAF)、TLR7調節化合物(TLR7 MC)、または薬学的に許容されるその塩(以下の表でまとめて「式II」)、およびラルテグラビルの量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
以下の表は、表11B、12B、13B、14B、および15Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、TAF、およびラルテグラビルの量を含み、含まれているTLR7調節化合物(TLR7 MC)が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表11Bの中に式IIの化合物、b)表12Bの中に実施例4の化合物、c)表13Bの中に実施例49の化合物、d)表14Bの中に実施例119の化合物、およびe)表15Bの中に実施例120の化合物を含む。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a.薬学的有効量のエムトリシタビン;
b.薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d.薬学的有効量のラルテグラビル;および
e.薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)医薬組成物の一日用量の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさらに提供される。
1.以下を含む、一連の一日用量の第1の医薬組成物と、
b)薬学的有効量のエムトリシタビン;
c)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
d)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
e)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の一日用量の第2の医薬組成物と、
3)一日用量の第1および第2の医薬組成物の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物が毎日1回投与され、第2の医薬組成物が毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第3の医薬組成物と、
第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明とを含み、第1の医薬組成物、第2の医薬組成物、および第3の医薬組成物のそれぞれが毎日1回投与される、医薬キットがさらに提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第3の医薬組成物と、
4)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物および第3の医薬組成物がそれぞれ毎日1回投与され、第2の医薬組成物が毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
1)第1の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
2)第2の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
3)第3の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
4)第4の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、
4つの追加の実施形態が存在する。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含めた、TLR7調節化合物の薬学的有効量を、エムトリシタビン、TDFまたはTAF、およびドルテグラビルの薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Gilead Sciencesから入手可能なTRUVADA(登録商標)錠剤(200mgのエムトリシタビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩)、およびGlaxoSmithKlineから入手可能なTIVICAY(登録商標)錠剤(50mgのドルテグラビル)と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節因子(modulating)、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量のTLR7調節因子(modulating)、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
f)薬学的有効量のエムトリシタビン;
g)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
h)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
i)薬学的有効量のドルテグラビル;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤。
9B、および20B
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、TDFまたはTAF、ドルテグラビル、およびTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
上記表のパターンに従い、以下の表は、表16B、17B、18B、19B、および20Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、TAF、およびドルテグラビルの量を含み、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)は、a)表16Bの中に式IIの化合物、b)表17Bの中に実施例4の化合物、c)表18Bの中に実施例49の化合物、d)表19Bの中に実施例119の化合物、およびe)表20Bの中に実施例120の化合物を含む。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
3)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
f)薬学的有効量のエムトリシタビン;
g)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
h)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
i)薬学的有効量のドルテグラビル;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤;
4)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
2)薬学的に許容される担体または賦形剤と、
3)薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
4)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が、両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさらに提供される。
以下を含む、一連の一日用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の一日用量の第2の医薬組成物と、
一日用量の第1および第2の医薬組成物の投与についての説明とを含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連
の用量の第2の医薬組成物と、
第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物が、毎日1回投与され、第2の医薬組成物が毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第3の医薬組成物と、
4)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物、第2の医薬組成物、および第3の医薬組成物のそれぞれが、毎日1回投与される、医薬キットがさらに提供される。
以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
1)薬学的有効量のエムトリシタビン;
2)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
3)薬学的に許容される担体または賦形剤;
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第3の医薬組成物と、
第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物および第3の医薬組成物がそれぞれ毎日1回投与され、第2の医薬組成物が毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
ットを含むさらなる実施形態が存在する。
a)第1の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
b)第2の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
c)第3の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
d)第4の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
e)第5の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1~15mgの実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
5つの追加の実施形態が存在する。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Gilead Sciences,Inc.から入手可能なViread(登録商標)TDF錠剤を、150mg、200mg、250mg、および300mg強度で、組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
d)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
e)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
g)薬学的有効量のTAF;
h)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
i)薬学的に許容される担体または賦形剤。
j)薬学的有効量のTAF;
k)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
l)薬学的に許容される担体または賦形剤。
上記表のパターンに従い、以下の表は、表21B、22B、23B、24B、および25Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれはTAFの量を含み、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表21Bの中に式IIの化合物、b)表22Bの中に実施例4の化合物、c)表23Bの中に実施例49の化合物、d)表24Bの中に実施例119の化合物、およびe)表25Bの中に実施例120の化合物を含む。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
a)毎日の投与のための薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
b)毎日の投与よりも少ない投与のための、一連の用量の薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩と、
c)一日用量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の投与およびTLR7調節化合物の上記用量の毎日の投与よりも少ない投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
i.以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
b.薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
d.薬学的に許容される担体または賦形剤;
3)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量は、エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Gilead Sciences,Inc.から入手可能であり、200mgのエムトリシタビン、25mgのリルピビリン、および300mgのTDFを含有するCOMPLERA(登録商標)錠剤と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のリルピビリン、または薬学的に許容されるその塩;
b)薬学的有効量のエムトリシタビン;
c)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
d)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
f)薬学的有効量のリルピビリンHCl;
g)薬学的有効量のエムトリシタビン;
h)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
i)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、および式III(f)(2)の群の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、いくつかの別個の医薬組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは、1つの式を含む、例えば、一実施形態は、1)薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の式IIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、別の実施形態は、1)薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の式III(a)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のa)リルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩;b)エムトリシタビン;c)TDFまたはTAF、およびb)薬学的有効量のTLR7調節化合物または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のa)リルピビリンHCl;b)エムトリシタビン;c)TDF、およびb)薬学的有効量のTLR7調節化合物(TLR7 MC)または薬学的に許容されるその塩を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。以下の表は、表26C、27C、28C、29C、および30Cとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表26Cの中に式IIの化合物、b)表27Cの中に実施例4の化合物、c)表28Cの中に実施例49の化合物、d)表29Cの中に実施例119の化合物、およびe)表30Cの中に実施例120の化合物を含む。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のa)リルピビリンHCl;b)エムトリシタビン;c)TAF、およびb)薬学的有効量のTLR7調節化合物(TLR7 MC)または薬学的に許容されるその塩を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。以下の表は、表26D、27D、28D、29D、および30Dとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表26Dの中に式IIの化合物、b)表27Dの中に実施例4の化合物、c)表28Dの中に実施例49の化合物、d)表29Dの中に実施例119の化合物、およびe)表30Dの中に実施例120の化合物を含む。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むTLR7調節化合物の薬学的有効量を、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Gilead Sciences,Inc.から入手可能なATRIPLA(登録商標)錠剤(600mgのエファビレンツ、200mgのエムトリシタビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩)と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエファビレンツ;
b)薬学的有効量のエムトリシタビン;
c)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
d)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
f)薬学的有効量のエファビレンツ;
g)薬学的有効量のエムトリシタビン;
h)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
i)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤。
k)薬学的有効量のエファビレンツ;
l)薬学的有効量のエムトリシタビン;
m)薬学的有効量のTAF;
n)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
o)薬学的に許容される担体または賦形剤。
p)薬学的有効量のエファビレンツ;
q)薬学的有効量のエムトリシタビン;
r)薬学的有効量のTAF;
s)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
t)薬学的に許容される担体または賦形剤。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のa)エファビレンツ;b)エムトリシタビン;c)TDFまたはTAF、およびb)薬学的有効量のTLR7調節化合物または薬学的に許容されるその塩(TLR7 MC)を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
に許容されるその塩は、a)表31Aの中に式IIの化合物、b)表32Aの中に実施例4の化合物、c)表33Aの中に実施例49の化合物、d)表34Aの中に実施例119の化合物、およびe)表35Aの中に実施例120の化合物を含む。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例4、49、119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、TLR7調節化合物の薬学的有効量を、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびTAFの薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、150mgのエルビテグラビル、150mgのコビシスタット、200mgのエムトリシタビン、および300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の治療レジメンにおいて、例えば、Gilead Sciences,Inc.から入手可能なSTRIBILD(登録商標)錠剤などと組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド(TAF)、または薬学的に許容されるその塩;
e)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド(TAF)、または薬学的に許容されるそ
の塩;
e)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のa)エルビテグラビル;b)エムトリシタビン;c)コビシスタット;d)テノホビルアラフェナミド(TAF)、およびe)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレンツ、およびネビラピンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、TDF、およびスタブジンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル(lopinovir)、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル(darunivir)、アタザナビル、およびネルフィナビルなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
CCR5アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチドなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
HIVインテグラーゼストランド転移阻害剤、例えば、ラルテグラビルなど、および薬学的に許容されるその塩;
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、BI224436など;ならびに
カプシド阻害剤
の群より選択される1つまたは複数の抗ウイルス剤の薬学的有効量とを含む、医薬的組み合わせおよび組成物もまた提供される。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のa)エルビテグラビル;b)エムトリシタビン;c)コビシスタット;d)TDF、およびe)薬学的有効量のTLR7調節化合物または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレンツ、およびネビラピンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、アバカビル、ザルシタビン、TAF、およびスタブジンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、およびネルフィナビルなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
CCR5アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチドなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
HIVインテグラーゼストランド転移阻害剤、例えば、ラルテグラビルなど、および薬学
的に許容されるその塩;
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、BI224436など;ならびに
カプシド阻害剤
の群より選択される1つまたは複数の抗ウイルス剤の薬学的有効量とを含む、医薬的組み合わせおよび組成物もまた提供される。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、硫酸アタザナビルおよびコビシスタットの薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、コビシスタットの薬学的有効用量およびBristol-Meyers Squibb Co.から入手可能なREYATAZ(登録商標)の150mg、200mg、または300mgの硫酸アタザナビルカプセル剤と組み合わせることができる。別の例として、コビシスタットの薬学的有効量およびTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を含む、組み合わせた投与単位、例えば、錠剤またはカプセル剤などを、アタザナビルまたは硫酸アタザナビルの薬学的有効用量、例えば、150mg、200mg、または300mgのREYATAZ(登録商標)カプセル剤中に見られるものなどの投与と連携させて、それを必要とするヒトに投与してもよい。
a)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量の、TLR7活性を調節する化合物;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の硫酸アタザナビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量の式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のコビシスタット;
b)薬学的有効量の、TLR7活性を調節する化合物;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のコビシスタット;
b)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
d)薬学的有効量のリトナビル;
e)薬学的有効量の、TLR7活性を調節する化合物;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
d)薬学的有効量のリトナビル;
e)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
指定された組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のa)硫酸アタザナビル;b)コビシスタット;およびc)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)を含む、特定の医薬的組み合わせおよび組成物もまた提供される。
薬学的に許容される担体または賦形剤およびコビシスタットまたはリトナビルの個々の薬学的有効量およびそれぞれ個々の医薬組成物に対して列挙された、TLR7調節化合物または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)の薬学的有効量を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、コビシスタットの量を含み、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表46の中に式IIの化合物、b)表47の中に実施例4の化合物、c)表48の中に実施例49の化合物、d)表49の中に実施例119の化合物、およびe)表50の中に実施例120の化合物を含む。
a)薬学的有効量のプロテアーゼ阻害剤;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、アンプレナビル、およびテラプレビルの群より選択される、プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩;ならびに
b)薬学的有効量の、式II、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)の化合物、実施例4、49、119、120、および121の化合物を含む化合物例1から124、GSK2245035、イミキモド、レシキモド(R848)、R-852(R852A、PF-4878691)、ANA773、5-アミノ-7-ヒドロキシ-3-((2R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン(ANA773の活性代謝物)、AZD8848(DSP3025)、SM-360320、IMO-8400、CL097、CL075(3M002)、ガーディキモド(商標)(1-(4-アミノ-2-エチルアミノメチルイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール)、イサトリビン、6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-7,9-ジヒドロ-9-[(6-メチル-3-ピリジニル)メチル]-8H-プリン-8-オン(SM-276001)、852A(N-[4-(4-アミノ-2-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミド)、3M-854Aおよび3M-052、5-(4-アミノ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-4,4-ジメチルペンタン-2-オン(S-34240)、ならびにロキソリビンの群より選択される、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
を含み、別個の薬学的レジメンは、個々に群b)の特定の化合物、薬剤、または式で表される、各TLR7調節化合物の薬学的有効量と個々に組み合わせた上記群a)のプロテアーゼ阻害剤のそれぞれの薬学的有効量を含み、別個の医薬組成物はそれぞれ、薬学的に許容される担体または賦形剤と、個々に上記群a)のプロテアーゼ阻害剤のそれぞれの薬学的有効量と、個々に群b)の特定の化合物、薬剤、または式で表される各TLR7調節化合物の薬学的有効量とを含む。群a)の11のプロテアーゼ阻害剤と、個々に、特定の化合物、薬剤、または式で表される、群b)の141のTLR7調節化合物との組み合わせは、それぞれ1つのプロテアーゼ阻害剤と1つのTLR7調節化合物との1771の別個の組み合わせが得られることが理解されている。
a)ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療することにおける使用;
b)HIVに感染したヒトにおいてHIV遺伝子発現を誘発させるHIVを誘発させることにおける使用。
c)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている、HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させることにおける使用;
d)HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発させることにおける使用;
e)HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化することにおける使用;
f)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させることにおける使用;
g)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
h)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させることにおける使用;
i)HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加させることにおける使用;
j)HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化することにおける使用;k)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
l)HIVワクチンの効力を強化することにおける使用;および
m)ヒトにおいてHIV感染症を排除することにおける使用。
a)ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療する;
b)HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるHIVを誘発させる;
c)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制された、HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させる;
d)HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発させる;
e)HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化する;f)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させる;
g)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させる;
h)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させる;
i)HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加させる;
j)HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する;
k)ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
l)HIVワクチンの効力を強化する;および
m)ヒトにおいて、HIV感染症を排除する。
a)1つまたは複数の抗ウイルス剤およびTLR7調節因子を含む医薬組成物のそれぞれが、毎日投薬のためそれぞれ提供され;
b)抗ウイルス剤を含む医薬組成物のそれぞれが毎日1回の投与に対して提供され、TLR7調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提供され;
c)抗ウイルス剤を含む医薬組成物のそれぞれが毎日1回または毎日2回の投与に対して提供され、TLR7調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提供される。
ットのそれぞれに対して、TLR7調節因子を含む医薬組成物は、2日毎、または3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、もしくは30日毎の投与のためのものであってよい。このようなキットのそれぞれに対する別の実施形態は、以下を含む:
a)各一日用量の組成物が少なくとも1つの抗ウイルス剤の薬学的有効量を含む、いくつかの一日用量の組成物、例えば、経口用錠剤またはカプセル剤など;
b)各一日用量の組成物が、少なくとも1つの抗ウイルス剤の薬学的有効量と、TLR7調節因子の薬学的有効量とを含む、いくつかの一日用量未満(less than daily dose)の組成物、例えば、経口用錠剤またはカプセル剤など;および
c)一日用量の組成物および一日用量未満の組成物の投与についての説明。
a)薬学的有効量のTLR7調節化合物;
b)薬学的有効量のHIV抗体;ならびに
c)TLR7調節化合物およびHIV抗体の投与についての説明。
a)薬学的有効量のTLR7調節化合物;
b)薬学的有効量のHIVワクチン;ならびに
c)TLR7調節化合物およびHIVワクチンの投与についての説明。
a)薬学的有効量のTLR7調節化合物;
b)薬学的有効量の潜伏逆転剤;ならびに
c)TLR7調節化合物および潜伏逆転剤の投与についての説明。
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例4の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例49の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例119の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例120の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;ならびに
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例121の化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例4の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例49の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例119の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例120の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;ならびに
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例121の化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおいて、一過性HIV-1ウイルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、HIV-1感染症の治療のための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、HIV-1感染症の治療のための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、HIV-1感染症の治療のための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、HIV-1感染症の治療のための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、HIV-1感染症の治療のための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、HIV-1感染症の治療のための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
ウイルス学的に抑制された、HIV-1に感染したヒトにおける、HIV-1感染症の治療のための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、実施例49のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、実施例119のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、実施例120のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、実施例121のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、本明細書の実施例1~124から選択されるTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の別個の使用もまた提供される。
イルス併用療法レジメンが、ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベルへと低下させるのに十分であり、第1のレベルが第2のレベルよりも高い濃度である使用もまた提供される。
本発明の具体的な実施形態は、本明細書中で図示され、詳細に記載されているが、本発明は、これに限定されない。上に詳述された記載は、本発明の例として提供されたもので、本発明のいかなる制限をも構成すると解釈されるべきではない。当業者であれば修正は
明らかであり、本発明の趣旨から逸脱しないすべての修正は、付随する請求項の範囲に含まれることが意図される。
経口投薬に対して適切な実施例4の無菌製剤を調製した。最初に、没食子酸プロピルを0.001NのHCl(pH3.0)に溶解して、没食子酸プロピルの最終濃度0.005%(w/v)を得ることによって、ビヒクル溶液を調製した。十分な量の実施例4の化合物を0.005%没食子酸プロピルビヒクル溶液に溶解して、最終濃度0.1mg/mL、0.2mg/mL、および0.3mg/mLの化合物4に到達することによって、3つの溶液製剤の実施例4の化合物を調製した。これらの組成物は使用時まで-20℃で凍結した。
最終濃度25%(v/v)のポリエチレングリコール400(PEG-400、Spectrum Chemical New Brunswick、NJ)、15%(w/v)のCaptisol(Ligand Pharmaceuticals、LA Jolla、CA)および0.075Nの水酸化ナトリウム(NaOH、Spectrum Chemical、New Brunswick、NJ)を水中に含有する溶媒中で、20mg/mLのテノホビル(TFV、GMP等級)、50mg/mLのエムトリシタビン(FTC、GMP等級)、および2.5mg/mLのドルテグラビル(DTG、95%純度)を含有するcART製剤を調製した。DTGストック溶液(PEG-400中10mg/mLのDTG)、TFVおよびFTCストック溶液(0.3NのNaOH中80mg/mLのTFVおよび200mg/mLのFTC)、ならびに30%(w/w)Captisol(captosil)溶液を1:1:2(v:v:v)比で混合することによって、この製剤を調製した。最終溶液はpH約6を有し、透明であった。これを無菌濾過し、次いで無菌ガラスへアリコートし、使用するまで-20℃で凍結した。
複数回用量、用量増大、プラセボ対照研究において、5頭の慢性的に感染した、SIV+アカゲザルを、実施例4の化合物(n=3頭の動物)または投薬ビヒクル(プラセボ、n=2頭の動物)のいずれかで処置した。マカクは、実施例4の化合物の投薬前に、慢性セットポイントを確立する(すなわち、持続性ウイルス血症、すなわち、宿主のウイルス複製の免疫学的制御が確立している、ピーク後ウイルス血症の状態であるが、ただし、これがウイルス抑制の完了にはつながらない)のに十分な期間にわたりサル免疫不全ウイルスに感染させた。動物には、研究のいずれの部分の間も抗レトロウイルス併用療法を投与しなかった。
して表現)は、実施例4の化合物を投与した動物およびプラセボ動物に対して、研究全体にわたり様々な時点でgag遺伝子転写物を測定する、SIV RNAの定量的RT-PCRにより決定した。データは図1および2に示されている。図1は、各研究日、各動物に対する絶対的ウイルス量を表している。図2は、各研究日に対して、ベースライン(第0日目)からのウイルス量の変化を表している。図1および2の中で、暗い黒色データポイントは、実施例4の化合物を投薬した動物から得たデータに対応し、その一方で影付きの灰色のデータポイントは、プラセボを投薬した動物から得たデータに対応する。
複数回用量、用量増大研究において、10頭のインドアカゲザル(Macaca mulatta)の群を実施例4の化合物または実施例201の投薬ビヒクル(プラセボ群)で処置した。マカクは、低用量の直腸粘膜への攻撃を繰り返すことにより、サル免疫不全ウイルス(SIVmac251)に感染させた。感染後65日目から始まり、ピークのウイルス血症および早期のウイルス慢性セットポイントの確立後、動物を、1mL/kgの皮下注射によりcARTで処置し、この投与を約1年間行った。cARTの投与期間中、感染後168日目までには血漿ウイルス量は検出不能なレベル(SIV gag RNA<50コピー/mL)に低減し、毎日cARTを使用することによって、実施例4の化合物の投与前、約5カ月間これを維持した。加えて、実施例4の化合物を投薬した時点で、動物には、同じcARTレジメンを維持した。各動物に毎日投与される、cART製剤中の抗レトロウイルス薬の量は、20mg/kgのテノホビル、50mg/kgのエムトリシタビン(FTC)、および2.5mg/kgのドルテグラビルであった。動物には、感染後約65日目からcARTを毎日投与し、ウイルス抑制および実施例4の化合物の投与を介して、実施例4からの化合物の最終用量後約2週間これを継続し、この時点でcARTを停止して、血漿ウイルス量のリバウンド動態をモニターした。
調製した実施例4の化合物を4頭の動物に投薬した。第1週は、0.1mg/kgの用量に相当する、0.1mg/mL製剤の1mL/kgを投薬した。第3週は、0.2mg/kgの用量に相当する、0.2mg/mL製剤の1mL/kgを投薬した。第5週から第13週には、0.3mg/kgの用量に相当する、0.3mg/mL製剤の1mL/kgを投薬した(全部で7用量)。他の6頭の動物は対照であり、このうち3頭には、2週に1回経口胃管栄養法により、7用量の生理食塩水を与えた。他の3頭の動物は未処置のままでおいた。実施例4の化合物の最終用量に続いて約2週間後、生理食塩水を投薬した3頭のプラセボ動物、および実施例4の化合物を受けた4頭の動物においてcARTを停止した。約1カ月後に、3頭の未処置の対照動物においてcARTを停止した。cART停止に続いて、6カ月の期間の間、ウイルス量をモニターした。
戻ったことを実証している。検出可能な血漿ウイルスの一過性の増加は、14日毎に1回経口投与された実施例4の化合物の4から5回の用量後に生じた。
実施例204に記載されている研究において、実施例4の化合物を投薬した動物から、および実施例201のビヒクル(プラセボ群)を投薬した動物から、全血試料、鼠径部のリンパ節試料、および結腸パンチバイオプシー試料を採取した。これらの試料を、投薬開始前および最終用量の2週間後に採取した。すべての試料は、動物がcARTを受療中に採取した。市販の血液および組織DNA抽出キットを使用して、全DNAを各試料から単離した。プロウイルスのSIV DNAレベルを、SIV gag遺伝子に特異的であるプローブ-プライマーセットを使用する定量的PCR(qPCR)、およびグリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)遺伝子レベルを測定することによる、細胞のインプットについての正規化によって測定した。各動物の処置前および処置後のPBMC、鼠径部のリンパ節、および結腸試料中のプロウイルスのSIV DNA量を比較すると、実施例4の化合物で処置した4頭の動物のうちの3頭に対して、すべての組織を通してプロウイルスのDNA含有量に明白な低減があった。化合物で処置された動物のうちの1頭(166-08)において、PBMC中プロウイルスのDNA含有量にほんの確
認できる程度の低減、リンパ節中には微量な増加、および結腸中には微量な低減があった。しかし、ビヒクルを投薬したプラセボ対照動物では、3頭の動物のうちの2頭において、PBMCおよび結腸試料中のプロウイルスのSIV DNAに微量から中程度の増加があり、リンパ節試料中ではレベルが比較的安定していた。
実施例4の化合物または実施例201の投薬ビヒクル(プラセボ)を投薬した群において、フローサイトメトリー方法により、様々なリンパ球サブセット上の早期活性化マーカーCD69の発現を測定することによって、実施例204に記載されているような、実施例4の化合物を用いた処置過程における、末梢リンパ球の活性化をモニターした。この方法を使用して、早期活性化マーカーを発現する免疫細胞サブセットのパーセンテージを定量化した。標準的データ収集技術をフローサイトメーター上で、および抗体が様々な免疫細胞サブセット上でアカゲザル細胞表面タンパク質を認識する蛍光性分子にコンジュゲートした抗体の使用により利用した。実施例4の化合物を投薬した動物において、化合物の投与前と投与後の両方の様々な時点で、各用量に対して全血試料を収集した。CD3+CD4+CD8-リンパ球、CD3+CD4-CD8+リンパ球およびCD3-CD8+NKG2A+CD16+CD56+ NK細胞を線引きするために、異なる蛍光性プローブにそれぞれがコンジュゲートされた、アカゲザルCD3、CD4、CD8、NKG2A、CD16およびCD56に反応するように選択された抗体を使用して、全PBMCを全血試料中で染色した。本明細書で提示されたフローサイトメトリーデータは、実施例4の化合物で処置した動物からのものである。
り、0.2mg/kgの用量において、平均の最大パーセント変化は1.5%(用量前範囲0.5~2%)であり、0.3mg/kgの最初の用量において、平均の最大パーセント変化は2.3%(用量前範囲0.6~2.5%)であった。しかし、その後のすべての用量は、末梢CD4リンパ球活性化の同様のレベルを達成しなかった。CD69発現の平均の最大パーセント変化は1.7%であった。
実施例4の化合物は、HIV-1感染症のアカゲザルモデルにおいて、血漿SIVの一過性発現を誘発することができる。実施例4の化合物は、ウイルスリザーバーの減少に対するマーカーであるPBMC、鼠径部のリンパ節、および結腸組織内のプロウイルスのSIV DNA含有量を減少させた。さらに、実施例4の化合物を用いた投与は、化合物の投与後のより低い血漿ウイルスの慢性セットポイント(cART停止後)により実証されたように、cARTの不在下で測定可能である免疫学的応答を生成した。
本明細書で開示されている化合物のインビトロ試験は、ウイルス抑制された、HIV-1感染したドナーからの全PBMC培養物中の免疫細胞の同様の活性化を示すように設計されている。両方の分子はまた、ウイルス学的に抑制された、HIV-1感染した患者から得た休止PBMCの培養中でHIV-1複製を誘発することができる。加えて、両方の分子は、HIV-1によって外因的に感染された、活性化PBMCの培養物中で直接的な抗ウイルス薬作用を示す。
全PBMC培養物は、健康なヒトドナーから得たFicoll精製された軟膜またはHIV-1感染したドナー(HIV-1感染したドナーは、cARTを受療中の患者であり、≧1年間、HIV RNA<50コピー/mLにウイルス抑制された)から得た白血球除去試料由来であった。全PBMC培養物を様々な濃度の特定されたTLR7調節化合物(実施例4および実施例49の化合物)で24時間処置した。インキュベーション期間の終わりに、全PBMCを収集し、ヒトCD4リンパ球(CD3+CD4+CD8-)またはCD8リンパ球(CD3+CD8+CD4-)および同時発現する早期活性化マーカーCD69を線引きするために、特定のフルオロフォアにコンジュゲートした抗体で染色した。細胞をフローサイトメトリーで分析し、LSR FortessaX20装置(BD
Biosciences)でデータを収集した。
染したドナーからのPBMC培養物中で誘発させたHIV-1発現)
全PBMC培養物中のHIV-1発現を活性化する能力を評価するため、HIV-1感染したドナー(HIV-1感染したドナーは、cARTを受療中の患者であり、≧1年間、HIV RNA<50コピー/mLにウイルス抑制された)から得た、Ficoll精製された白血球除去試料を試験した。単離したPBMCを様々な濃度(0.1、1、および10μM)のTLR7調節化合物(実施例4および実施例49の化合物)またはジメチルスルホキシド(DMSO)(ビヒクル対照)で4~5日間処置した。培養物を抗ウイルス薬(エルビテグラビルおよびエファビレンツをそれぞれ100nMで)の存在下で維持して、ウイルスの拡散および増幅を予防することによって、TLR7調節化合物により作り出された最初のウイルス産生(潜伏逆転)を測定した。インキュベーション期間の終わりに、無細胞の培養物上清を収集し、HIV-1 RNAレベルをCOBAS(登録商標)AmpliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan HIV-1試験、v2.0(Roche)で定量化した。
実施例208において上に記載されている方法を使用して、cARTを受療中の4人の追加のHIV-1感染したドナー由来のPBMC培養物中のHIV-1発現を、実施例4、29、120、121、122、123、124の化合物、レシキモド、およびイミキモドの存在下で試験した。
最初にマイトジェン(フィトヘマグルチニンA(phytohemogglutinin A))で2日間処置し、その後HIV-1BaLにより感染させた、全ヒトPBMC
培養物中のTLR7調節化合物(実施例4および実施例49の化合物)を試験することによって、抗レトロウイルス活性を評価した。インターロイキン-2および様々な濃度のTLR7調節化合物またはヌクレオシド類似体HIV-1逆転写酵素阻害剤アジドチミジン(AZT、陽性対照)の存在下で6日間感染細胞を培養した。インキュベーション期間の終わりに、無細胞の培養物上清を収集し、市販のELISAキットによりHIV-1 Gag p24の産生を測定することによって、抗ウイルス活性を決定した。TLR7調節化合物は、試験した8つのドナー培養物のそれぞれにおいて強力なおよび濃度依存性抗レトロウイルス活性を示し、平均EC50はそれぞれ170nMおよび33nMであった(12)。データは、TLR7調節化合物がこのアッセイ系において両方ともHIV-1抗ウイルス活性を有することを実証している。
材料および方法(PBMC単離)において以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の18人のHIV感染したドナー(ドナーID152~169)からのPBMCを単離し、DMSOまたは0.1uMもしくは1.0uMで実施例49の化合物(GS-9620)を含有する培地を有する、37℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置後4日目に、無細胞の培養物上清を収集し、材料および方法(HIV-1活性化アッセイ)において以前に記載したように、自動化されたCOBAS(登録商標)AmpliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)HIV-1試験、v2.0システム(Roche Diagnostics、Indianapolis、IN)を使用して、HIVウイルスRNAを定量化した。各ドナーおよび各条件に対する3つの独立したウェルからの幾何的平均倍率のHIV活性化を、TLR7アゴニスト処置およびDMSO処置したウェルからの培養物上清中に検出されたHIV-1 RNAコピー/mlの比として表現した。GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad、San Diego、CA)を使用して、HIV活性化倍率の値をプロットしたが、これは、図7において見ることができる。破線は≧2倍の誘発を示す。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中のHIV感染したドナーからのPBMCを単離し、DMSOまたは0.1nMもしくは10.0uMの濃度で実施例49の化合物(GS-9620)を含有する培地を有する、37℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置後2日目に、無細胞の培養物上清を収集し、その後の分析のために-80℃で凍結した。凍結した上清を室温で解凍し、製造者の指示に従い、示されたサ
イトカインおよびケモカインを特注の多重化したxMAP Luminex(登録商標)アッセイで定量化した(Thermo Fisher Scientific Inc.、Grand Island、NY、特注設計キット)。
前の通り、抑制性cARTを受療中のHIV感染したドナーからのPBMCを単離し、1:500希釈で使用されたヒトインターフェロンα/β受容体鎖2に対するマウスモノクローナル抗体(クローンMMHAR-2)(PBL Assay Science、Piscataway、NJ、Cat#21385-1)の存在下または不在下で、示された用量(10nM~10uM)での実施例49の化合物(GS-9620)で処置した。処置後4日目に、無細胞の培養物上清を収集し、AmliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)アッセイを使用してHIVウイルスRNAを定量化した。実施例49の化合物を単独でおよび抗IFNα/βmAB(IFNARを遮断)と併用して処置した、2人のHIV感染したドナーからのPBMC中のHIV活性化倍率が図8に表されている。85%の平均最大減少が4人のドナーに見られた(p<0.05、対応のあるt検定)。
前の通り、抑制性cARTを受療中のHIV感染したドナーからのPBMCを単離し、示された濃度のヒトインターフェロンα2a(PBL Assay Science、Piscataway、NJ、Cat#11100-1)で処置した。処置後4日目に、無細胞の培養物上清を収集し、AmliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)アッセイを使用してHIVウイルスRNAを定量化した。4人のドナーに対するHIV活性化倍率が図9に表されている。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の14人のHIV感染したドナー(ドナーID152~165)からのPBMCを単離し、DMSOまたは0.1nMもしくは10.0uMで実施例49の化合物(GS-9620)を含有する培地を有する、37℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置後2日目に、無細胞の培養物上清を収集し、その後の分析のために-80℃で凍結した。凍結した上清を室温で解凍し、以前に記載したように、示されたサイトカインおよびケモカインを特注のLuminex(登録商標)キットで定量化した。処置後4日目に、無細胞の培養物上清を収集し、自動化されたCOBAS(登録商標)AmpliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)HIV-1試験、v2.0システム(Roche Diagnostics、Indianapolis、IN)を使用して、HIVウイルスRNAを定量化した。散布図を生成するために、ピークIP-10(CXCL10)またはI-TAC(CXCL11)レベルを誘発させたGS-9620の濃度で誘発させたHIV-1 vRNAのレベルを、各ドナーに対して単一データポイントとしてプロットした。グラフを作成
し、図10に記述されているように、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad、San Diego、CA)を使用してスピアマンの順位相関関係rとp値を計算した。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の4人のHIV感染したドナー(ドナーID141~144)からのPBMCを単離し、DMSOまたは0.1uMの実施例49の化合物(GS-9620)で処置した。処置後7日目に、非付着細胞を収集し、EasySep(商標)Human T Cell Enrichment Kit(STEMCELL Technologies Inc.、Vancouver、BC)を使用して全CD4 T細胞を単離した。次いで、CD4 T細胞を、1uMのプロテインキナーゼC(PKC)アゴニストインドラクタムで追加の3日間刺激し、この時点で無細胞の培養物上清を収集し、自動化されたCOBAS(登録商標)AmpliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)HIV-1試験、v2.0システム(Roche Diagnostics、Indianapolis、IN)を使用して、HIVウイルスRNAを定量化した。各ドナーに対して、DMSOおよびGS-9620処置のGraphPad Prismソフトウエア(GraphPad、San Diego、CA)に対するHIV-1 RNAコピー/mlをプロットし、図11に見られるように、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.01、対応のあるt検定)。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の5人のHIV感染したドナー(ドナーID178~180および182~183)からのPBMCを単離し、カルボキシフルオレセインスクシンイミジル(succinimiyl)エステル(CFSE)で染色した。PBMC培養物を、DMSOまたは0.1または1uMの実施例49の化合物(GS-9620)で処置した。培養物を37℃で2日間インキュベートし、重複するHIV gag、pol、nef、およびenvコンセンサスペプチド(JPT Peptide
Technologies GmbH)由来の500ng/mlの15マーペプチドプールで処置した。細胞を、37℃で8日間インキュベートした。培養物を重複するセットへ分割し、LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain(Life Technologies)を用いて、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)中で染色した。免疫のリコール応答(recall response)を以下の通り実施した。1つの培養セットを同じHIVペプチドプールで処置し、他のセットを500ng/mlのCMV/EBV/Flu/Tetanus(CEFT)ペプチド(JPT Peptide Technologies GmbH)で処置した。37℃で1時間後、培養物を、モネンシンを含有する0.7μlのGolgiStop(BD Biosciences)およびブレフェルジンAを含有する1μlのGolgiPlug(BD Biosciences)で処置した。培養物を、37℃で追加の3時間インキュベートし、抗CD4-v450、抗CD3-AlexaFlour700、および抗CD8-APC-H7(BD Biosciences)を用いて15分間染色した。培養物をIC Fixation Buffer(eBioscience)で固定し、Permeabilization Buffer(eBioscience)で透過処理した。抗IFN-gamma-APCおよび抗TNFalpha-PerCP-Cy5.5(BD Biosciences)を使用して、細胞内のサイトカイン産生を染色した。FACSをLSR Fortessa(BD Biosciences)に実施し、FlowJoソフトウエア(TreeStar)でデータ分析を行った。CEFTペプチドに対する応答は、HIVペプチドで見られる応答から差し引いたものである。データをプロットし、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad)を用い
て統計分析を行った。0.1uMの実施例49での処置は、DMSOでの処置と比較して(p<0.05;スチューデントの対応のない両側t検定)、多機能性の増殖性CD8 T細胞(CFSE low、IFNg+、TNFa+)の平均レベルを9.0倍増加させた。図12に表されているように、1uMの実施例49での処置は、DMSOでの処置と比較して(p<0.005;スチューデントの対応のない両側t検定)、多機能性の増殖性CD8 T細胞(CFSE low、IFNg+、TNFa+)の平均レベルを7.5倍増加させた。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の4人のHIV感染したドナー(ドナーID180~183)からのPBMCを単離し、CFSEで染色し、重複するHIV gag、pol、nef、およびenvコンセンサスペプチド(JPT Peptide
Technologies GmbH)由来の500ng/mlの15マーペプチドプールで処置した。PBMC培養物をDMSOまたは0.1uMの実施例49の化合物(GS-9620)で処置した。実施例49で処置した一部の培養物中で、IDO1小分子阻害剤、INCB024360を2μMで合わせた。細胞を37℃で8日間インキュベートし、次いで重複するセットへ分割し、DPBS中で、LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain(Life Technologies)で染色した。免疫のリコール応答を以前に記載したように実施した。FACSをLSR
Fortessa(BD Biosciences)で実施し、データ分析をFlowJoソフトウエア(TreeStar)で行った。データをプロットし、統計分析をGraphPad Prismソフトウエア(GraphPad)で行った。実施例49での処置は、DMSOでの処理と比較して、多機能性の増殖性CD8 T細胞(CFSE low、IFNg+、TNFa+)の平均レベルを2.9倍増加させた。図13に表されているように、この状況において、INCB024360によるIDO1の阻害は、多機能性の増殖性CD8 T細胞の平均レベルを70%さらに増加させた(p=0.05;TLR7のみ対TLR7+IDO1、スチューデントの対応のある片側t検定を使用)。
以前に記載したように、2人の健康なドナー(AllCells:ドナーID、A4593、A4596、A4606)からのPBMCを単離した。PBMCを、8つの複製培養物セット中で5日間、DMSOまたは0.1uMもしくは1uMの実施例49の化合物(GS-9620)で処置した。並行して、EasySep Human CD4+ T細胞Enrichment Kit(Stemcell Technologies)を使用して、全CD4 T細胞を各ドナーのPBMCから単離した。50~100ngのp24/100万個のCD4 T細胞を使用して、1200×gで2時間スピンフェクト(spinfect)することによって、HIV-1臨床分離株HT593(NIH AIDS Reagent Program)によりバルクでCD4 T細胞に感染させた。HIV感染したCD4 T細胞を、30U/mLのIL-2(Invitrogen)と共に、RPMIプラス10%FBS中で、37℃で5日間インキュベートした。5日間培養した後、HIV感染したCD4 T細胞を洗浄し、カウントし、20のPBMCと1のCD4 T細胞(20:1)の比で自己ドナーからのPBMCに加えた。各共培養複製物に、HIV抗体PGT121(Gilead Sciences,Inc.)を6.7e-5nMから6.7e2nMの濃度で加えた。共培養物をHIV抗体有りまたは無しで、37℃で1日インキュベートした。
ll Stain(Invitrogen)およびCD4に対するPE-Cy7標識した抗体(BD Biosciences)で染色した。以前に記載したように、細胞を固定し、透過処理し、HIV Gagタンパク質p24(Beckman Coulter)に対するPE標識した抗体で染色した。FACSをLSR Fortessa(BD Biosciences)で実施し、データ分析を、FlowJoソフトウエア(TreeStar)を用いて行った。データをプロットし、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad)で統計分析を行った。HIV感染したCD4 T細胞の死滅を、各PGT121濃度での、PGT121無しの培養物に対する、CD4+p24+ T細胞の減少として計算した。PGT121と組み合わせたDMSO処置した培養物に対して、最大の死滅は30%または40%であり、死滅効力および最大の死滅の総合的な尺度である曲線下面積(AUC)は、それぞれ99または108であった。DMSO対照に対して、0.1uMでの実施例49(GS-9620)での処置は、それぞれ、最大死滅を30%または38%増加させ、AUCを32%または52%増加させた。図14に表されているように、DMSO対照に対して、1uMでの実施例49(GS-9620)での処置は、それぞれ、最大死滅を50%または48%増加させ、AUCを52%または73%増加させた。
Claims (14)
- TLR7調節化合物を含む、ウイルス学的に抑制されたヒトにおけるHIV感染症を治療するための組成物であって、抗HIV融合タンパク質をコードする核酸が、前記組成物と併せて、前記ヒトに投与されることを特徴とし、ここで、前記TLR7調節化合物が、式III:
ここで:
前記D環は、以下:
ここで、各場合において、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており;
L1は、-O-であり;そして
R1は、非置換のC1~C6アルキルであり、
ここで、前記ウイルス学的に抑制されたヒトは、血液または血漿1mLあたり200コピー未満のHIV-1 RNAの測定可能なHIVウイルス量を維持している、
組成物。 - 前記抗HIV融合タンパク質をコードする核酸が、eCD4-Ig、eCD4-Ig.A、eCD4-Ig.B、CD4-Ig、E1-Ig、E2-Ig、E3-Ig、e3-CD4-Ig、e4-CD4-Ig、またはCCR5mim-Igをコードする核酸を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗HIV融合タンパク質をコードする核酸がeCD4-Igをコードする核酸を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗HIV融合タンパク質をコードする核酸がベクターを介して投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、ベネズエラウマ脳炎(VEE)、セムリキ森林ウイルス(SFV)、アデノ随伴ウイルス(AAV)、自己相補性アデノ随伴ウイルス(scAAV)、またはヒトパピローマウイルス(HPV)ベクターである、請求項4に記載の組成物。
- 前記HIV感染症が、前記ヒトから排除される、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒト中の測定可能なウイルス量が、1mLあたり100コピー未満のHIV-1 RNAである、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒト中の測定可能なウイルス量が、1mLあたり50コピー未満のHIV-1 RNAである、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒト中の測定可能なウイルス量が、1mLあたり20コピー未満のHIV-1 RNAである、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ウイルス学的抑制が、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量の投与から得られる、請求項6~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、GSK1265744、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、エルブシタビン、CMX-157、フェスティナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ホスデビリン、MK-1439、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、BMS-663068、ベビリマット、コビシスタット、およびリトナビル;または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤を含む、請求項10に記載の組成物。
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