JP2020183407A - Hivを治療するためのトール様受容体の調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
組成物ならびにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療においてこのような化合物
を使用する方法に一般的に関する。
疫応答において、侵入病原体は、生殖系列にコードされた受容体により認識され、その活
性化が、サイトカインの発現の誘発へとつながるシグナルカスケードが開始する。先天性
免疫系受容体は、広範な特異性を有し、異なる病原体の中で、よく保護された分子構造を
認識する。これらの受容体のうちの1つのファミリーは、最初に同定され、Drosop
hilaにちなんで名称がつけられた受容体との相同性であることから、Toll様受容
体(TLR)として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞
内に存在する。
るシグナルカスケードが、これらの受容体のいくつかに対して同定されている。例えば、
TLR2は、細菌(例えば、E.coli)のリポタンパク質により活性化し、TLR3
は、二本鎖RNAにより活性化し、TLR4は、グラム陰性細菌(例えば、Salmon
ellaおよびE.coli O157:H7)のリポポリサッカリド(すなわち、LP
Sまたはエンドトキシン)により活性化し、TLR5は、運動型細菌(例えば、List
eria)のフラゲリンにより活性化し、TLR7は、イミキモドを認識し、これに反応
し、TLR9は、病原体DNAの非メチル化CpG配列により活性化する。これらの受容
体のそれぞれの刺激は、転写因子NF−κBおよびサイトカイン遺伝子の発現の調整に関
与している他のシグナリング分子の活性化をもたらし、これらのシグナリング分子には、
例えば腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン−1(IL−1)、およびある
特定のケモカインをコードしているものなどが含まれる。TLR−7のアゴニストは、免
疫賦活薬であり、インビボで内因性インターフェロン−αの産生を誘発する。
ニストを用いた治療は、例えばこれだけに限らないがメラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞
癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大
腸炎、肝臓線維症、およびウイルス感染症に有望であると考えられている。
米国特許第8,367,670号;第8,629,142号;および第8,809,52
7号のTLR7アゴニスト化合物が挙げられる。TLR7アゴニストGS−9620の活
性は、Lanfordら、Gastroenterology、2013年6月;144
巻(7号):1508〜17頁による論文で考察されており、Roethleら、Jou
rnal of Medicinal Chemistry、56巻、18号、7324
〜7333頁による論文は、実施例4、49、89、99、および105のものを含めた
、米国特許第8,367,670号;第8,629,142号;および第8,809,5
27号の化合物のTLR7アゴニスト活性を考察している。
−((4’−(ピロリジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)
メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オンを含むTLR7ア
ゴニスト化合物を開示している。米国特許第7,968,544号は、6−アミノ−2−
ブトキシ−9−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−9H−プリン−8−
オールを含む、TLR7アゴニスト化合物を教示している。
ヒトにおけるHIV感染症の治療のために開発されている。抗レトロウイルス併用療法(
cART)と高活性抗レトロウイルス療法(HAART)により、HIVウイルス性活性
化を、多くの場合50コピー未満のHIV RNA/血漿(ml)まで減少させることが
可能となった一方で、患者のHIV潜伏リザーバーと一般的に呼ばれる、HIVを活発に
複製していないHIV感染細胞を排除した療法はない。HIVを治療する「キックアンド
キル」方法に対して戦略が探究されており、この方法では、潜伏リザーバーの細胞は、H
IV感染細胞を「キック」して、静止状態の、複製可能なHIVプロウイルスの転写を誘
発し、一時的なウイルス血症の状態を作り出し、活性化した細胞を抗レトロウイルス療法
によって「キル」しやすくする。「キック」プログラムは、Prospects for
Treatment of Latent HIV、Bartonら、Clin. P
harm. & Therap.、93巻、1号、46〜56頁;Neutralizi
ng the HIV Reservoir、Marsdenら、Cell、158巻、
2014年8月28日、971〜972頁;HIV−1 Latency: An Up
date of Molecular Mechanisms and Therape
utic Strategies、Battistiniら、Viruses、2014
年、6巻、1715〜1758頁;およびQuantification of HIV
−1 latency reversal in resting CD4+ T ce
lls from patients on suppressive antiret
roviral therapy、Cilloら、PNAS、2014年5月13日、1
11巻、19号、7078〜7083頁に記述されているようなヒストンデアセチラーゼ
阻害剤、ジスルフィラム、PD−1抗体、およびHIVワクチンを含む様々な薬剤を試験
した。
活性化を補助することが可能な新規薬剤および療法に対する必要性が依然として存在する
。
剤、およびキットが本明細書に提供され、この治療方法、レジメン、医薬製剤、およびキ
ットのそれぞれは、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩:
を含む、TLR7調節化合物の使用を含む
(式中、
Y−Zは、−CR4R5−、−CR4R5−CR4R5−、−C(O)CR4R5−、−
CR4R5C(O)−、−NR8C(O)−、−C(O)NR8−、−CR4R5S(O
)2−、または−CR5=CR5−であり、
L1は−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(
O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8)
−または共有結合であり、
R1は、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、ハロアルキル、C2〜C8アル
ケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8置換アルキニル
、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボ
シクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル
、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、
置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボ
シクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロア
ルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘ
テロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキ
ルであり、
X1は、C1〜C8アルキレン、C1〜C8置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘ
テロアルキレン、C2〜C8アルケニレン、C2〜C8置換アルケニレン、C2〜C8ア
ルキニレン、C2〜C8置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、
ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(
O)−、S(O)2−、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリ
ルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテ
ロシクリルは、1もしくは2つの−L2−NR6R7で置換されているか、または、
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリー
ルであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテ
ロアリールは、1〜4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、C1〜C8アルキレン、C1〜C8置換アルキレン、ヘテロアルキ
レン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、C1〜C8アルキル、C1〜
C8置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、C1
〜C8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CHO、−C(O)OR8、−S
(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−N(R9)C(O)R8、
カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルア
ルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C
2〜C8置換アルキニル、−S(O)2NR9R10、−N(R9)S(O)2R8、−
N(R9)S(O)2OR10、−OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキ
ル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボ
シクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置
換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールア
ルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル
、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリル
ヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換ア
リールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘ
テロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R
8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10であるか、
または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環
、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、
−C(O)−もしくは−C(NR8)−であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と一
緒になった場合、3〜6員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキ
ル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜
C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシク
リル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘ
テロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアル
キル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロ
アリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル
、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロ
アルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換
ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S
(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10、S(O)2NR9
R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もしく
はSから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非
置換の複素環を形成するか、または
R7は、L2および、これら両方が結合しているNと一緒になって、N、O、S、もしく
はPから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非
置換の3〜8員の複素環を形成し、
R8は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、ハロアルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8置換アルキ
ニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カ
ルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシク
リルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキ
ル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロ
アルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルで
あり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アル
キル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2
〜C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシ
クリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、
ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルア
ルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテ
ロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキ
ル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテ
ロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置
換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
R9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置
換の複素環を形成し、
各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシ
クリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキ
ル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロア
ルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロ
アリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、
置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、
−ハロゲン、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R3
、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−CN
、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、
−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)N
RR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R
、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR
、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O
)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(
O)R、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C
(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=
NR)NRR、および−NRC(=NR)NRRからなる群より選択される1〜4つの置
換基で置換されており、各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、またはヘテロシクリルである)。
て参照により組み込まれているU.S.2010/014330、U.S.8,367,
670、およびU.S.8,629,142(Desaiら)に開示された方法により、
ならびに当技術分野で公知の他の方法により調製することができる。
9、120、121、123、および124の化合物はTLR7のアゴニストであり、ま
た他のTLRのアゴニストでもあり得ると考える。
Iの化合物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法を含む
。
わせ、ならびに選択を含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、TLR7調節化合物、または薬
学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを
含む、方法。
(項目2)
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベ
ルへと低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それ
を必要とするヒトに投与するステップであって、前記第2のレベルが、前記第1のレベル
における前記ヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、前記ヒトの血液または血
漿中のHIV濃度を含む、ステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を前記ヒトに
投与するステップと
を含む、方法。
(項目3)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第1のレベルが、50コピー未満のHIV RNA/
mlである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第2のレベルが、30コピー未満のHIV RNA/
mlである、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第1のレベルが、10コピー未満のHIV RNA/
mlである、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記ヒトの血漿中のHIVの前記第1のレベルが、1コピー未満のHIV RNA/m
lである、項目2に記載の方法。
(項目7)
HIV抗体の薬学的有効量を前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目1、2、
3、4、5、および6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
HIVワクチンの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステップをさ
らに含む、項目1、2、3、4、5、および6のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記TLR7調節化合物の前記薬学的有効量の前記投与が、前記ヒトにおいて、一過性
HIV−1ウイルス血症を誘発する、項目1、2、3、4、5、6、7、および8のいず
れかに記載の方法。
(項目10)
前記HIV感染症が前記ヒトから排除される、項目1、2、3、4、5、6、7、8、
および9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記TLR7調節化合物が、式II:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Y−Zは、−CR4R5−、−CR4R5−CR4R5−、−C(O)CR4R5−、
−CR4R5C(O)−、−NR8C(O)−、−C(O)NR8−、−CR4R5S(
O)2−、または−CR5=CR5−であり、
L1は−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S
(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8
)−または共有結合であり、
R1は、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、ハロアルキル、C2〜C8ア
ルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8置換アルキニ
ル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カル
ボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリルアルキル、もしくは置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル
、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カル
ボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロ
アルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリール
ヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアル
キルであり、
X1は、C1〜C8アルキレン、C1〜C8置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換
ヘテロアルキレン、C2〜C8アルケニレン、C2〜C8置換アルケニレン、C2〜C8
アルキニレン、C2〜C8置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン
、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S
(O)−、S(O)2−、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシク
リルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘ
テロシクリルは、1もしくは2つの−L2−NR6R7で置換されているか、または、
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリー
ルであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテ
ロアリールは、1〜4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、C1〜C8アルキレン、C1〜C8置換アルキレン、ヘテロアル
キレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、C1〜C8アルキル、C1
〜C8置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、C
1〜C8アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CHO、−C(O)OR8、−
S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−N(R9)C(O)R8
、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリル
アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、
C2〜C8置換アルキニル、−S(O)2NR9R10、−N(R9)S(O)2R8、
−N(R9)S(O)2OR10、−OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アル
キル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カル
ボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、
置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール
アルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキ
ル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリ
ルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換
アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリール
ヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)
R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10であるか
、または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素
環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は
、−C(O)−もしくは−C(NR8)−であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と
一緒になった場合、3〜6員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成し
、
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アル
キル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2
〜C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシ
クリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、
ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルア
ルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテ
ロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキ
ル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテ
ロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置
換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−
S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10、S(O)2NR
9R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もし
くはSから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは
非置換の複素環を形成するか、または
R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、もしく
はPから選択される1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非
置換の3〜8員の複素環を形成し、
R8は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アルキル、ハロアルキル、C2〜C
8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2〜C8置換アル
キニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、
カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置
換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシ
クリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアル
キル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテ
ロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル
であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8置換アル
キル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、C2
〜C8置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシ
クリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、
ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルア
ルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテ
ロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキ
ル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテ
ロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置
換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
R9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非
置換の複素環を形成し、
各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボ
シクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアル
キル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロ
アルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテ
ロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン
、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して
、−ハロゲン、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R
3、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−C
N、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3
、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)
NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)
R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2N
R、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=
O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)
(O)R、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−
C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(
=NR)NRR、および−NRC(=NR)NRRからなる群より選択される1〜4つの
置換基で置換されており、各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである、
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記TLR7調節化合物が、式III:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
D環は、
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン
−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位
または4位に結合しており、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−
S(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R
8)−または共有結合であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアル
キル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シ
クロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル
、ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択され
る1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、H、C1〜C8アルキル、置換アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C
8アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC2〜C8置
換アルキニルの群より選択され、置換C1〜C8アルキル、置換C2〜C8アルケニル、
および置換C2〜C8アルキニル基は、F、Cl、Br、I、CN、OH、−O−C1〜
C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル、−CO2
H、および−C(O)−O−C1〜C3アルキルから独立して選択される1、2、3、ま
たは4つの置換基で置換されている、
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記TLR7調節化合物が、式IIIa:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
ピロリジン−1−イルメチル基は、フェニル環の3位または4位に結合しており、L1
、R1、およびR8は、それぞれ項目12で定義された通りである、
項目1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12のいずれかに記載の
方法。
(項目14)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、および13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、および13のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8
、9、および10のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目1、2、3、4、5、6、7、8
、9、および10のいずれかに記載の方法。
(項目18)
免疫調節性サイトカインの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステ
ップをさらに含む、項目1から17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記免疫調節性サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−6、IL−7、IL−1
2、IL−15、IL−17、およびIL−21の群より選択される、項目18に記載の
方法。
(項目20)
前記免疫調節性サイトカインが、IL−15である、項目18および19のいずれかに
記載の方法。
(項目21)
IFN−α、IFN−β、IFN−γ、GM−CSF、G−CSF、およびM−CSF
の群より選択される薬剤の薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するさらな
るステップを含む、項目1から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物
および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目23)
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物
および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目24)
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目25)
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、TLR7調節化合物
、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目26)
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目27)
前記TLR7調節化合物が、項目11から17のいずれかに記載のもの、または薬学的
に許容されるその塩から選択される、項目22から26のいずれかに記載の使用。
(項目28)
前記TLR7調節化合物が、実施例1から124として本明細書中に記載されているも
の、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される、項目22から26のいずれか
に記載の使用。
(項目29)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の
使用。
(項目30)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の
使用。
(項目31)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の
使用。
(項目32)
前記TLR7調節化合物が、式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目22から27のいずれかに記載の
使用。
(項目33)
ヒトにおいて、HIV感染症の治療に使用するための、TLR7調節化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
(項目34)
ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療するのに使用するための
、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目35)
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるのに使用するための、
TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目36)
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるのに使用するためのT
LR7調節化合物であって、前記ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が、抗レトロウイ
ルス療法の投与により抑制されている、TLR7調節化合物。
(項目37)
HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発さ
せるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目38)
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するのに
使用するためのTLR7調節化合物。
(項目39)
HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させる
のに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目40)
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウ
イルス血症を誘発させるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目41)
HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させるのに使用するための
TLR7調節化合物。
(項目42)
HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加する
のに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目43)
HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化するのに使用するためのT
LR7調節化合物。
(項目44)
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウ
イルス血症を誘発させるのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目45)
HIVワクチンの効力を強化するのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目46)
ヒトにおいて、HIV感染症を排除するのに使用するためのTLR7調節化合物。
(項目47)
項目11に記載の式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33か
ら46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目48)
項目12に記載の式IIIの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33
から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目49)
項目13に記載の式IIIaの化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目3
3から46のいずれかに記載のTLR7調節化合物。
(項目50)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載の
TLR7調節化合物。
(項目51)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載の
TLR7調節化合物。
(項目52)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載の
TLR7調節化合物。
(項目53)
式:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、項目33から46のいずれかに記載
のTLR7調節化合物。
(項目54)
免疫調節性サイトカインの薬学的有効量を、それを必要とする前記ヒトに投与するステ
ップをさらに含む、項目1から22のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソル
テグラビル、GSK1265744、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホ
ビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブ
ジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、CMX−157、フェス
ティナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ホスデビリン
、MK−1439、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビ
ル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マ
ラビロク、エンフビルチド、BMS−663068、ベビリマット、コビシスタット、お
よびリトナビル、または薬学的に許容されるその塩の群より選択される1つまたは複数の
薬剤を含む、項目1から22のいずれかに記載の方法。
示する。本発明は、列挙された請求項と関連して記載されることになるが、これらにより
、本発明がこれら請求項に限定されることが意図されるわけではないことを理解されたい
。反対に、本発明は、すべての代替、変更、および同等物を網羅することを意図し、これ
らは、請求項により定義されている本発明の範囲内に含むことができる。
れ参照により組み込まれる。
ことができる、TLR7調節化合物(TLR7調節剤)として、GSK2245035、
イミキモド、レシキモド(R848)、R−852(PF−4878691)、ANA7
73、5−アミノ−7−ヒドロキシ−3−((2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5
−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミ
ジン−2(3H)−オン(ANA773の活性代謝物)、AZD8848(DSP302
5)、SM−360320、IMO−8400、CL097、CL075(3M002)
、ガーディキモド(Gardiquimod)(商標)(1−(4−アミノ−2−エチル
アミノメチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−
オール)、イサトリビン(isatoribine)、6−アミノ−2−(ブチルアミノ
)−7,9−ジヒドロ−9−[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]−8H−プリン
−8−オン(SM−276001)、852A(N−[4−(4−アミノ−2−エチル−
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド)、
3M−854Aおよび3M−052、5−(4−アミノ−2−メチル−1H−イミダゾ[
4,5−c]キノリン−1−イル)−4,4−ジメチルペンタン−2−オン(S−342
40)、ロキソリビン、ならびにそれぞれの内容が、参照によりそれらの全体において本
明細書に組み込まれている、US8729088B2、US8728486B2、US8
728465B2、US20140142086A1、US20140134132A1
、US20110053893A1、WO2013068438A1、US201301
09647A1、US20130136776A1、US20130243726A1、
US7,968,544、U.S.8,507,507、US2010/0256169
、US4,643,992、US4,539,205、US5,011,828、US5
,041,426、US4,880,784、US2003/0195209、US20
03/0186949、US2003/0176458、US2003/0162806
、2003/0100764、US2003/0065005、US2002/0173
655、US5,395,937、US2010/0215642、US2010/02
10598、US2010/0256169、US2009/0324551、US20
10/0029585、US20120035193、US20110282061、U
S20140024664、US20100240623、US2008026924、
US20140045837、US20130236492、およびUS2013001
8042に記載されているTLR7調節化合物が挙げられる。
れに対して、式IIのTLR7調節化合物(化合物は以下の個々の群に記載されている通
りである)の使用を含む別個の実施形態が提供される:
(a)L1は−NR8−である、
(b)L1は−O−である、
(c)L1は−S−である、
(d)L1は−S(O)−である、
(e)L1は共有結合である、
(f)L1は−C(O)N(R8)−である、
(g)L1は−N(R8)S(O)2である、
(h)L1は−S(O)2N(R8)−である、
(i)R1はアルキルである、
(j)R1は置換アルキルである、
(k)R1はヘテロアルキルである、
(l)R1は置換ヘテロアルキルである、
(m)X1はアルキレンである、
(n)X1は置換アルキレンである、
(o)X1はヘテロアルキレンである、
(p)X1は置換ヘテロアルキレンである、
(q)X1はC1〜C6アルキレンである、
(r)X1は置換C1〜C6アルキレンである、
(s)X1はC1〜C6ヘテロアルキレンである、
(t)X1は置換C1〜C6ヘテロアルキレンである、
(u)X1は−CH2−である、
(v)Dはカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシク
リルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテ
ロシクリルは、1または2つの−L2−NR6R7で置換されている、
(w)Dは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールは1〜4個の窒素原子を含む、
(x)Dは、3〜12員のカルボシクリルまたは3〜12員のヘテロシクリルであり、前
記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−L2−NR6R7で置換されている、
(y)Dは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニル
またはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されている、
(z)Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロア
リールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘ
テロアリールは、1〜4個の窒素原子を含む、
(aa)Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロ
アリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換
ヘテロアリールは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されてい
るピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換され
ている1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである、
(bb)Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロ
シクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換
ヘテロシクリルは、1または2つの−L2−NR6R7で置換されており、R6およびR
7は、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する、
(cc)Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロ
シクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換
ヘテロシクリルは、1または2つの−L2−NR6R7で置換されており、R6およびR
7は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、O、またはSから選択される0〜
3個の追加のヘテロ原子を含有する、4〜10員の単環式または二環式の、飽和した、部
分的に飽和した、または不飽和の環を形成する、
(dd)Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロ
シクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換
ヘテロシクリルは、1または2つの−L2−NR6R7で置換されており、R7は、L2
と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択され
る1個または複数の追加のヘテロ原子を含有し得る置換または非置換の3〜8員の複素環
を形成する、
(ee)Y−Z−は−CR4R5−である、
(ff)−Y−Z−は−CR4R5−CR4R5−である、
(gg)−Y−Z−は−CR4R5−であり、各R4またはR5は、独立して、Hまたは
C1〜C6アルキルである、
(hh)−Y−Z−は−CH2−である、
(ii)−Y−Z−は−(CH2)2−である、ならびに
(jj)−Y−Z−は−C(O)−である。
、特定の実施形態に対するすべての変数は、そうでなければ式IIに対して上で定義され
た通りであることが理解されている。
R5−であり、Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換
ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまた
は置換ヘテロシクリルは、1または2つの−L2−NR6R7で置換されている。この実
施形態の別の態様では、Dは、3〜12員のカルボシクリルまたは3〜12員のヘテロシ
クリルであり、この中で、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−L2−NR6
R7で置換されている。この実施形態の別の態様では、Dは、フェニル、ビフェニルまた
はピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−L2−NR6R
7で置換されている。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、独立して、H、
アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒にな
って、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態様では、R6
およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、またはSから選
択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する、4〜10員の単環式または二環式の、
飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態の別の態様で
は、R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、また
はPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換
の3〜8員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、R6およびR7のそれぞ
れが、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形態の別の態様
では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、Oまたは
Sから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4〜6員の複素環を
形成する。この実施形態の別の態様では、L1は、−NH−または−O−である。この実
施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアル
キルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
R5−であり、Dは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル
またはヘテロアリールは、1〜4個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、D
は、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル
、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、L1は、−
NH−または−O−である。この実施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置換アル
キル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシク
リルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
独立して、HまたはCH3であり、Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロ
シクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、
ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または2つの−L2−NR6R7で置換
されている。この実施形態の別の態様では、Dは、3−から12員のカルボシクリルまた
は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、−
L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様では、Dは、フェニル、ビ
フェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−L
2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、独
立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原
子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。この実施形態の別の態
様では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、ま
たはSから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する、4〜10員の単環式また
は二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する。この実施形態
の別の態様では、R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、
O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換
または非置換の3〜8員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、R6および
R7のそれぞれが、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールである。この実施形
態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
N、OまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4〜6
員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、L1は、−NH−または−O−で
ある。この実施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル
、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボ
シクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
、独立して、HまたはCH3であり、Dは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり
、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1〜4個の窒素原子を含む。この実施形
態の別の態様では、Dは、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換さ
れているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置
換されている1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の
態様では、L1は、−NH−または−O−である。この実施形態の別の態様では、R1は
、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアル
キル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリル
アルキルである。
る炭素と一緒になるR4およびR5は−C(O)−であり、Dは、カルボシクリル、置換
カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル
、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または2つの−
L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様では、Dは、3〜12員の
カルボシクリルまたは3〜12員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリルまたはヘ
テロシクリルは、−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様では、
Dは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたは
ピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様では、R
6およびR7は、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが
結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。こ
の実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、N、O、またはSから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する、4〜
10員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成
する。この実施形態の別の態様では、R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが
一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子
を含有し得る、置換または非置換の3〜8員の複素環を形成する。この実施形態の別の態
様では、R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリール
である。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換ま
たは非置換の4〜6員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、L1は、−N
H−または−O−である。この実施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置換アルキ
ル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリ
ルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
る炭素と一緒になるR4およびR5は−C(O)−であり、Dは、ヘテロシクリルまたは
ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1〜4個の窒素原
子を含む。この実施形態の別の態様では、Dは、場合によって置換されているピリジニル
、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル
、または場合によって置換されている1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであ
る。この実施形態の別の態様では、L1は、−NH−または−O−である。この実施形態
の別の態様では、R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキ
ル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルま
たは置換カルボシクリルアルキルである。
ル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボ
シクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、1または
2つの−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様では、Dは、3〜
12員のカルボシクリルまたは3〜12員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル
またはヘテロシクリルは、−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態
様では、Dは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニ
ルまたはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様
では、R6およびR7は、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成
する。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子
と一緒になって、N、O、またはSから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有す
る、4〜10員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の
環を形成する。この実施形態の別の態様では、R7は、L2と、これら両方が結合してい
るNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘ
テロ原子を含有し得る、置換または非置換の3〜8員の複素環を形成する。この実施形態
の別の態様では、R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロ
アリールである。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む
、置換または非置換の4〜6員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、L1
は、−NH−または−O−である。この実施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置
換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテ
ロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである
。
リルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1〜4
個の窒素原子を含む。この実施形態の別の態様では、Dは、場合によって置換されている
ピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピ
ペラジニルまたは場合によって置換されている1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニルである。この実施形態の別の態様では、L1は、−NH−または−O−である。この
実施形態の別の態様では、R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテ
ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルア
ルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである。
形態では、式IIのTLR7調節化合物は、式Ia:
または薬学的に許容されるその塩で表される
(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリ
ルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシ
クリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HもしくはC1〜C6アルキルであるか、また
はこれらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテ
ロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもし
くはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロ
アルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、もしくはヘテロアリールである
か、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSか
ら選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の4〜6員の複素環を形
成する).
6アルキルである。式Iaの別の実施形態では、R4およびR5のそれぞれはHである。
式Iaの別の実施形態では、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、
−C(O)−である。式Iaの別の実施形態では、L1は−O−である。式Iaの別の実
施形態では、L1は−NH−である。式Iaの別の実施形態では、X1はC1〜C6アル
キレンである。式Iaの別の実施形態では、X1は、C1〜C6ヘテロアルキレンである
。式Iaの別の実施形態では、X1は、C1〜C6置換ヘテロアルキレンである。式Ia
の別の実施形態では、X1は−CH2−である。式Iaの別の実施形態では、Dはフェニ
ル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは
、−L2−NR6R7で置換されている。式Iaの別の実施形態では、Dは、ピリジニル
、ピペリジニル、またはピペラジニルである。式Iaの別の実施形態では、L2は−CH
2−である。式Iaの別の実施形態では、R6およびR7のそれぞれが、独立して、H、
アルキルまたはヘテロアリールである。式Iaの別の実施形態では、R6およびR7は、
これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のヘ
テロ原子を含む、置換または非置換の4〜6員の複素環を形成する。
あり、Dは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、この中で、前記フェニル、
ビフェニルまたはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の
別の態様では、R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロア
リールである。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している
窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、
置換または非置換の4〜6員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、L2は
−CH2−である。この実施形態の別の態様では、X1は−CH2−である。この実施形
態の別の態様では、L1は−O−である。この実施形態の別の態様では、L1は−NH−
である。
あり、Dは、ピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。この実施形態の別
の態様では、X1は−CH2−である。この実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6
アルキレンである。この実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6ヘテロアルキレンで
ある。この実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6置換ヘテロアルキレンである。こ
の実施形態の別の態様では、L1は−O−である。この実施形態の別の態様では、L1は
−NH−である。
C(O)−であり、Dはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、
ビフェニルまたはピリジニルは−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別
の態様では、R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリ
ールである。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置
換または非置換の4〜6員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、L2は−
CH2−である。この実施形態の別の態様では、X1は−CH2−である。この実施形態
の別の態様では、L1は−O−である。この実施形態の別の態様では、L1は−NH−で
ある。
て、−C(O)−であり、Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは1,2
,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである。この実施形態の別の態様では、X1は−
CH2−である。この実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6アルキレンである。こ
の実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6ヘテロアルキレンである。この実施形態の
別の態様では、X1はC1〜C6置換ヘテロアルキレンである。この実施形態の別の態様
では、L1は−O−である。この実施形態の別の態様では、L1は−NH−である。
形態では、式IIのTLR7調節化合物は、式IIa:
または薬学的に許容されるその塩で表される
(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリ
ルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシ
クリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、または
、同じ炭素原子上の任意のR4およびR5は、これらが結合している炭素と一緒になる場
合、−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテ
ロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもし
くはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロ
アルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールであるか
、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから
選択される、0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4〜6員の複素環を形成
する).
C6アルキルである。式IIaの別の実施形態では、R4およびR5のそれぞれはHであ
る。式IIaの別の実施形態では、L1は−O−である。式IIaの別の実施形態では、
L1は−NH−である。式IIaの別の実施形態では、X1はC1〜C6アルキレンであ
る。式IIaの別の実施形態では、X1はC1〜C6ヘテロアルキレンである。式IIa
の別の実施形態では、X1はC1〜C6置換ヘテロアルキレンである。式IIaの別の実
施形態では、X1は−CH2−である。式IIaの別の実施形態では、Dはフェニル、ビ
フェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは−L2
−NR6R7で置換されている。式IIaの別の実施形態では、Dはピリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、または1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである。式
IIaの別の実施形態では、L2は−CH2−である。式IIaの別の実施形態では、R
6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールである。式
IIaの別の実施形態では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、N、OまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換
の4〜6員の複素環を形成する。
であり、Dはフェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニル
またはピリジニルは−L2−NR6R7で置換されている。この実施形態の別の態様では
、R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールである
。この実施形態の別の態様では、R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非
置換の4〜6員の複素環を形成する。この実施形態の別の態様では、L2は−CH2−で
ある。この実施形態の別の態様では、X1は−CH2−である。この実施形態の別の態様
では、L1は−O−である。この実施形態の別の態様では、L1は−NH−である。
であり、Dはピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。この実施形態の別
の態様では、X1は−CH2−である。この実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6
アルキレンである。この実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6ヘテロアルキレンで
ある。この実施形態の別の態様では、X1はC1〜C6置換ヘテロアルキレンである。こ
の実施形態の別の態様では、L1は−O−である。この実施形態の別の態様では、L1は
−NH−である。
R7調節化合物が、式IIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩:
から選択されるさらなる実施形態を含む(式中、
D環は、
から選択される部分を表し、各場合において、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン
−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位
または4位に結合しており、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S
(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8
)−または共有結合であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、H、C1〜C8アルキル、置換アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8置換アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC2〜C8置換
アルキニルの群より選択され、置換C1〜C8アルキル、置換C2〜C8アルケニル、お
よび置換C2〜C8アルキニル基は、F、Cl、Br、I、CN、OH、−O−C1〜C
3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル、−CO2H
、および−C(O)−O−C1〜C3アルキルから独立して選択される1、2、3、また
は4つの置換基で置換されている)。
R7調節化合物が、独立して、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式I
II(d)、式III(e)、もしくは式III(f)の化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩:
から選択されるさらなる別個の実施形態を含む(式中、各場合において、ピロリジン−1
−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合
しているフェニル環の3位または4位に結合しており、L1、R1、およびR8は、それ
ぞれ式IIIに対して上で定義された通りである)。
、さらなる別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、
独立して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d
)、式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選
択され、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S
(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8
)−または共有結合であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1〜C
6アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C
1〜C3アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル、−CO2H、および−C(O)−
O−C1〜C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換
されている。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S
(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8
)−または共有結合であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1〜C
6アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C
1〜C3アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル、−CO2H、および−C(O)−
O−C1〜C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換
されている。
、さらなる別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、
独立して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d
)、式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選
択され、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、−NR8−、−O−、または−S−であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、H、C1〜C6アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1〜C
6アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C
1〜C3アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル、−CO2H、および−C(O)−
O−C1〜C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換
されている。
またさらなる別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は
、独立して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(
d)、式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から
選択され、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、−NR8−、−O−、または−S−であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、H、C1〜C3アルキル、または置換アルキルの群より選択され、置換C1〜C
3アルキルは、F、Cl、Br、I、CN、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C
1〜C3アルキル、−C(O)−C1〜C3アルキル、−CO2H、および−C(O)−
O−C1〜C3アルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換
されている。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は、−NR8−、−O−、または−S−であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、HおよびC1〜C3アルキルの群より選択される。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は−NR8−であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルであり、
R8は、HおよびC1〜C3アルキルの群より選択される。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は−S−であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルである。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は−O−であり、
R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、または、ハロアルキ
ル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、C3〜C6シク
ロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニルから選択される
1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルである。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は−NR8−であり、
R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、またはフルオロアルキル、OH、および
−O−C1〜C3アルキルから選択される1つの置換基で置換されているC1〜C6アル
キルであり、
R8は、HおよびC1〜C3アルキルの群より選択される。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は−NR8−であり、
R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、または1つの−O−C1〜C3アルキル
置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、
R8は、HおよびC1〜C3アルキルの群より選択される。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は−S−であり、
R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、またはフルオロアルキル、OH、および
−O−C1〜C3アルキルから選択される1つの置換基で置換されているC1〜C6アル
キルである。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、また
はモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合してお
り、L1は−S−であり、R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、または1つの
−O−C1〜C3アルキル置換基で置換されているC1〜C6アルキルである。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、
ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基
は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合しており、
L1は−O−であり、
R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、またはフルオロアルキル、OH、および
−O−C1〜C3アルキルから選択される1つの置換基で置換されているC1〜C6アル
キルである。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、また
はモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合してお
り、L1は−O−であり、R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、または1つの
−O−C1〜C3アルキル置換基で置換されているC1〜C6アルキルである。
追加の別個の実施形態が提供され、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立
して、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、
式III(e)、もしくは式III(f)、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、各実施形態では、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、また
はモルホリノメチル基は、それが結合しているフェニル環の3位または4位に結合してお
り、L1は−O−であり、R1は非置換のC1〜C6アルキルである。さらに追加の実施
形態では、TLR7調節化合物は、独立して、式III、式III(a)、式III(b
)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、もしくは式III(f)、また
は薬学的に許容されるその塩から選択され、各実施形態では、ピロリジン−1−イルメチ
ル、ピペリジン−1−イルメチル、またはモルホリノメチル基は、それが結合しているフ
ェニル環の3位または4位に結合しており、L1は−O−であり、R1は非置換のC3〜
C6アルキルである。
なる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立して、
式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)
(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式II
I(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)
、もしくは式III(f)(2)の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、
各実施形態では、R1は、C3〜C6シクロアルキル、非置換のC1〜C8アルキル、ま
たは、ハロアルキル、OH、−O−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル
、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラ
ヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジン−2−only、およびテトラヒドロピラニ
ルから選択される1つの置換基によって置換されているC1〜C8アルキルである。
なる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立して、
式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)
(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式II
I(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)
、もしくは式III(f)(2)の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、またはフルオロアルキル、OH、お
よび−O−C1〜C3アルキルから選択される1つの置換基で置換されているC1〜C6
アルキルである。
なる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立して、
式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)
(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式II
I(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)
、もしくは式III(f)(2)の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、R1は、非置換のC1〜C6アルキルであるか、または1つの−O−C1〜C3アル
キル置換基で置換されているC1〜C6アルキルである。
なる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立して、
式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)
(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式II
I(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)
、もしくは式III(f)(2)の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、R1は非置換のC1〜C6アルキルである。
なる別個の実施形態を含み、これらの実施形態では、TLR7調節化合物は、独立して、
式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)
(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式II
I(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)
、もしくは式III(f)(2)の化合物、または薬学的に許容されるその塩から選択さ
れ、R1は1つの−O−C1〜C3アルキル置換基で置換されているC1〜C6アルキル
である。
特に明記しない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を
有することを意図する。ある特定の用語または句が具体的に定義されていないという事実
は、不定性または明瞭さの欠如と相互に関連しているわけではなく、むしろ本明細書中の
用語は、それらの通常の意味で使用されている。本明細書中で商品名が使用されている場
合、出願人らは、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性医薬成分(複数可)を
、独立して含めることを意図する。
ウイルスを指す。
合、疾患の進行を遅延または停止させること、または疾患の少なくとも1つの症状を改善
すること、より好ましくは疾患の2つ以上の症状を改善することを意味する。
び「式Ia」または「式II」または「式IIa」の化合物、ならびに本明細書の他の式
のそれぞれの化合物についての言及は、特定された式、構造、または化学名の化合物、例
えば、その溶媒和形態、水和形態、エステル化形態、または生理学的に機能的な誘導体な
どのその代替形態を含めた化合物を意味する。本発明の化合物は、その互変異性形態、例
えば、本明細書中に記載されているような互変異性「エノール」もまた含む。同様に、単
離可能な中間体に関して、「式(番号)の化合物」という句は、その式およびその代替形
態の化合物を意味する。
トウイルス感染症を治療するために使用される抗レトロウイルス薬物の組み合わせまたは
「カクテル」を指す。本明細書で使用する場合、「抗レトロウイルス併用療法」および「
cART」という用語は、多くの場合高活性抗レトロウイルス療法(HAART)と呼ば
れる組み合わせおよびレジメンを含む。HAARTおよびcARTの組み合わせおよびレ
ジメンは、複数の、多くの場合3つ以上の薬物、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(
PI)、融合阻害剤、CCR5アゴニスト、および/またはインテグラーゼ阻害剤などを
一般的に含む。
ットポイント」、および「慢性HIV感染症におけるウイルスセットポイント」という用
語は、感染後、または抗レトロウイルス併用療法もしくは治療を含めた抗レトロウイルス
療法もしくは治療の導入に続いて、患者の血液中の確立されたHIVウイルス量を指す。
トロウイルス療法、例えば、cARTもしくはHAART治療レジメンなどを用いた治療
に続く、HIV感染したヒトの血液中の検出可能なHIVレベルを指す。関与する体液中
のウイルスの量を推定することによって計算することができる。例えば、これは、血液ま
たは血漿1ミリリットルあたりのHIV RNAのコピーで表すことができる。「検出不
能な」HIVウイルス量はHIV RNAのコピーが標準的ウイルス量試験により検出す
ることができない状態を含む。検出不能なHIVウイルス量とは、本明細書で使用する場
合、血液または血漿1ミリリットルあたり50コピー未満のHIV RNAというウイル
ス量を指す。「ウイルス血症」という用語は、ウイルスにより感染したヒトにおける、循
環中のウイルスまたはウイルス粒子の測定可能な存在を指す。「一過性ウイルス血症」と
いう用語は、ウイルスにより感染したヒトにおける、循環中のウイルスまたはウイルス粒
子の測定可能な存在の、短い、つかの間の、または一時的な増加を指す。一過性HIVウ
イルス血症の例は、1mLあたり50コピー未満のHIV−1 RNAという濃度がある
期間維持されてきた、HIV感染したヒトの血液もしくは血漿中のHIV−1 RNAレ
ベルが、50コピー/mLを超える、例えば、50〜2,000コピー/mLなどの濃度
へと、短時間、つかの間、もしくは一時的に増大する期間、または1mLあたり40コピ
ー未満のHIV−1 RNAという濃度がある期間維持されてきた、HIV感染したヒト
の血液もしくは血漿中のHIV−1 RNAレベルが、40コピー/mLを超える、例え
ば、40〜2,000コピー/mLなどの濃度へと、短時間、つかの間、もしくは一時的
に増大する期間を含む。一過性の、つかの間の、または一時的なウイルス血症は、指定さ
れた期間、例えば、1カ月、3カ月、6カ月、9カ月、または1年などの間、50コピー
/mL未満の「検出不能な」HIVウイルス量を繰り返し試験を行った後、50コピー/
mLを超える濃度を構成し得る。これはまた、ヘルスケアプロバイダーにより決定された
、1mLあたりの50コピー未満のHIV−1 RNAという、特定された回数のまたは
一連の試験された濃度に続いて、50コピー/mL未満の「検出不能な」HIVウイルス
量について繰り返し試験を行った後、50コピー/mLを超える濃度を構成し得る。別個
の実施形態では、50コピー未満という連続的な試験された濃度の回数は、1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、1
9、20、21、22、23、24、24、25、26、27、28、29、または30
であってよく、例えば、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、年4回(3カ月毎)、半年毎(
年2回)、または毎年(年1回)行われる試験に対するものであってよい。
より感染したヒトにおけるウイルス血症の測定可能なレベルが、特定されたヒトまたは抗
ウイルス治療もしくはレジメンに対する所望のレベルで、またはそれ未満で維持される、
治療に対する応答を指す。HIV感染したヒトにおけるHIVウイルス学的抑制の例は、
血液または血漿1mLあたり200コピー未満のHIV−1 RNAという測定可能なH
IVウイルス量をヒトにおいて維持することであってよい。ウイルス学的抑制の他の例は
、100コピー/mL未満、50コピー/ml未満、40コピー/mL未満、30コピー
/mL未満、および20コピー/mL未満のウイルス量をヒトにおいて維持することであ
る。
伏リザーバー」、および「潜伏HIV感染症」という用語は、休止CD4+ Tリンパ球
または他の細胞が、HIV感染しているが、活発にHIVを産生していない状態を指す。
現在不活性なHIV感染細胞は、「潜伏感染細胞」と呼ばれる。抗レトロウイルス療法(
ART)は、血液中のHIVレベルを検出不能なレベルへと減少させることができるが、
HIVの潜伏リザーバーは継続して生存する。潜伏感染細胞が再活性化されると、細胞は
HIVを産生し始める(HIV複製)。
それを必要とする患者、例えば、それを必要とするヒトなどに投与する体系的スケジュー
ルを指す。
刺激する(活性化するまたは強化する)または拮抗する(阻害するまたは縮小させる)薬
剤の作用を指す。アゴニストまたは強化剤は、TLR3、TLR4、TLR7、またはT
LR9受容体の活性を増加させる調節因子を含む。TLR7調節因子またはTLR7調節
化合物を利用するまたは含有する本明細書中に記載の各方法、組み合わせ、キット、使用
、組成物、およびレジメンの範囲内で、TLR7調節因子またはTLR7調節化合物がT
LR7のアゴニストである別個の実施形態が存在する。TLR7アゴニズムは、その内容
が本明細書に参照により組み込まれている米国特許第8,367,670号、ならびにB
ioorg. Med. Chem. Lett.、16巻、4559頁(2006年)
中のPBMCアッセイプロトコルにより決定することができる。具体的には、冷凍保存し
たPBMCを解凍し、190μL/ウェルの細胞培地中に750,000細胞/ウェルを
96ウェルプレートに播種する。次いで、5%CO2(C02)で、37℃で1時間PB
MCをインキュベートする。次いで、10f.LL細胞55培地中に8点ハーフログ希釈
滴定で、試験する化合物を加える。37℃および5%CO2で24時間、プレートをイン
キュベートし、次いで1200rpmで10分間遠心し、続いて上清を収集し、これを−
80℃で保存する。Luminex分析装置を用いて、LuminexおよびUpsta
te multi−plexキットで、サイトカイン分泌をアッセイする。化合物に対す
るIFN−αMEC値は、化合物が、上の試験法を用いて測定した場合、バックグラウン
ドよりも少なくとも3倍IFN−α産生を刺激する最も低い濃度である。>0.03f.
LMまたは=0.03f.LMの範囲の値(f.lM)を提供する化合物は、TLR7ア
ゴニスト化合物であると考えられる。
HIV抗体との両方を指す。「広域中和HIV−1抗体」および「広域中和HIV−1抗
体」(bNAb)という用語は、複数のHIV−1ウイルス株を中和する中和抗体を指す
。
ン類などを指す。
、ヌクレオシドまたはヌクレオチド医薬剤、例えば、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆
転写酵素阻害剤(NRTI)などを利用しない抗レトロウイルス薬組み合わせ、レジメン
、製剤、または療法を指す。
医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよ
び下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合い、物質が
医薬組成物で使用される場合、意図された使用に対して有効である物質を意味する。
断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物
の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合い、一般的に水溶性も
しくは油溶性または分散性であり、これらの意図された使用に対して有効である本発明に
よる化合物の塩を意味することを意図する。用語は、限定ではないものの、薬学的に許容
される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩の一覧は、例えば
、S.M. Birgeら、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜
19頁に見出される。
生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないもので
はなく、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リ
ン酸などを含めた無機酸、およびこれらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ア
ジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟
脳酸、カンファースルホン酸、ケイヒ酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、
グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸(hemisulfic ac
id)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸
)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2−ナフタレンスルホン
酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3−フェニルプロピオン酸、ピバル
酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸
、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含めた有機酸と共に形成される
塩を意味することを意図する。
生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないもので
はなく、これらに限定されないが、アンモニアまたはアンモニウムもしくは金属カチオン
、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅
、マンガン、アルミニウムなどの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などを含めた無
機塩基と共に形成される塩を意味することを意図する。特に好ましいのは、アンモニウム
塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に
許容される有機の非毒性塩基由来の塩として、これらに限定されないが、1級、2級、お
よび3級アミン、4級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環
状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン
、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2
−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン
、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン
、ピペリジン、N−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチル
アンモニウム化合物、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N
−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジル
フェネチルアミン、1−エフェナミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリア
ミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機の非毒性塩基は、イソプロピルアミン
、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コ
リン、およびカフェインである。
は、ヒトにおいてHIV感染症を治療するために使用される化合物または薬剤を指す。
れらに限定されないが、ヒトにおいてウイルスの形成および/または複製に必要な宿主ま
たはウイルスの機序を妨げる薬剤を含めた、ヒトにおいてウイルスの形成および/または
複製を阻害するのに有効である薬剤を意味することを意図する。「抗ウイルス剤」および
「抗ウイルス薬」という用語は、例えば、以下からなる群より選択されるHIVインテグ
ラーゼ触媒部位阻害剤:ラルテグラビル(ISENTRESS(登録商標);Merck
);エルビテグラビル(Gilead);ソルテグラビル(soltegravir)(
GSK;ViiV);GSK1265744(GSK744)(GSK;ViiV)およ
びドルテグラビル;以下からなる群より選択される逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害
剤:アバカビル(ZIAGEN(登録商標);GSK);ジダノシン(VIDEX(登録
商標);BMS);テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標);
Gilead);テノホビルアラフェナミド(TAF);エムトリシタビン(EMTRI
VA(登録商標);Gilead);ラミブジン(EPIVIR(登録商標);GSK/
Shire);スタブジン(ZERIT(登録商標);BMS);ジドブジン(RETR
OVIR(登録商標);GSK);アバカビル、エルブシタビン(Achillion)
;CMX−157(Chimerix)、およびフェスティナビル(Oncolys);
以下からなる群より選択される逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤:ネビラピン(
VIRAMUNE(登録商標);BI);エファビレンツ(SUSTIVA(登録商標)
;BMS);エトラビリン(INTELENCE(登録商標);J&J);リルピビリン
(TMC278、R278474;J&J);ホスデビリン(GSK/ViiV);MK
−1439(Merck)、およびレルシビリン(Pfizer/ViiV);以下から
なる群より選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤:アタザナビル(REYATAZ(登録
商標);BMS);ダルナビル(PREZISTA(登録商標);J&J);インジナビ
ル(CRIXIVAN(登録商標);Merck);ロピナビル(KELETRA(登録
商標);Abbott);ネルフィナビル(VIRACEPT(登録商標);Pfize
r);サキナビル(INVIRASE(登録商標);Hoffmann−LaRoche
);チプラナビル(APTIVUS(登録商標);BI);リトナビル(NORVIR(
登録商標);Abbott);およびホスアンプレナビル(LEXIVA(登録商標);
GSK/Vertex);以下から選択されるHIV侵入阻害剤:マラビロク(SELZ
ENTRY(登録商標);Pfizer);エンフビルチド(FUZEON(登録商標)
;Trimeris);およびBMS−663068(BMS);ならびに以下から選択
されるHIV成熟化阻害剤:ベビリマット(Myriad Genetics)を含む。
促進剤(boosting agent)、例えば、コビシスタットまたはリトナビルな
どは、本明細書中に記載の抗ウイルス剤の1つまたは複数と併用して使用する場合、「抗
ウイルス剤」および「抗ウイルス薬」という用語に含まれている。
ために被験体に投与した場合、疾患に対してこのような治療をもたらすのに十分な化合物
の量を含めた、所望の生物学的または医学的応答を導き出すのに有効であり得る量を指す
。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療すべき被験体の年齢、体重な
どに応じて変動することになる。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。薬学的有
効量は、他の薬剤と組み合わせた場合有効である薬剤の量を含む。
活性な薬剤の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物を指
す。
つまたは複数の医薬組成物と、これらの使用のための指示とを含む市販のキットまたはパ
ッケージを指す。このようなキットはまた、「パッケージ」または「医薬パッケージ」と
いう用語で呼ぶこともできる。
は不飽和の炭化水素である。例えば、アルキル基は、1〜20個の炭素原子(すなわち、
C1〜C20アルキル)、1〜10個の炭素原子(すなわち、C1〜C10アルキル)、
または1〜6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルキル)を有することができる。適
切なアルキル基の例として、メチル(Me,−CH3)、エチル(Et,−CH2CH3
)、1−プロピル(n−Pr,n−プロピル,−CH2CH2CH3)、2−プロピル(
i−Pr,i−プロピル,−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu,n−ブチル,
−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu,i−ブチル,−
CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu,s−ブチル,−CH(CH3)CH
2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu,t−ブチル,−C(CH3)3)、
1−ペンチル(n−ペンチル,−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−
CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2
−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−
CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(C
H3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘ
キシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)
CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2C
H3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メ
チル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2
−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(
−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH
3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH
3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、およびオ
クチル(−(CH2)7CH3)が挙げられるが、これらに限らない。
されたアルキル基は、酸素原子を介して親分子と結合している。アルコキシ基のアルキル
部分は、1〜20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20アルコキシ)、1〜12個の炭
素原子(すなわち、C1〜C12アルコキシ)、または1〜6個の炭素原子(すなわち、
C1〜C6アルコキシ)を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、メトキ
シ(−O−CH3または−OMe)、エトキシ(−OCH2CH3または−OEt)、t
−ブトキシ(−O−C(CH3)3または−OtBu)などが挙げられるが、これらに限
らない。
えられている、上で定義されているようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル
部分は、1〜20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20ハロアルキル)、1〜12個の
炭素原子(すなわち、C1〜C12ハロアルキル)、または1〜6個の炭素原子(すなわ
ち、C1〜C6ハロアルキル)を有することができる。一実施形態では、ハロアルキル基
は、1〜3個の炭素原子(すなわちC1〜C3ハロアルキル)を有する。適切なハロアル
キル基の例として、これらに限定されないが、−CF3、−CHF2、−CFH2、−C
H2CF3などが挙げられる。
合を有する、ノルマル、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含有する炭化水素であ
る。例えば、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子(すなわち、C2〜C20アルケニ
ル)、2〜12個の炭素原子(すなわち、C2〜C12アルケニル)、または2〜6個の
炭素原子(すなわち、C2〜C6アルケニル)を有することができる。適切なアルケニル
基の例として、エチレン、ビニル(−CH=CH2)、アリル(−CH2CH=CH2)
、シクロペンテニル(−C5H7)、および5−ヘキセニル(−CH2CH2CH2CH
2CH=CH2)が挙げられるが、これらに限らない。
を有する、ノルマル、第二級、第三級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。
例えば、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子(すなわち、C2〜C20アルキニル)
、2〜12個の炭素原子(すなわち、C2〜C12アルキン)、または2〜6個の炭素原
子(すなわち、C2−C6アルキニル)を有することができる。適切なアルキニル基の例
として、アセチレン(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)などが挙げられ
るが、これらに限らない。
を除去することにより得られる、2つの一価のラジカル中心(radical cent
er)を有する、飽和した、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、
アルキレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素
原子を有することができる。一般的なアルキレン基として、メチレン(−CH2−)、1
,1−エチレン(−CH(CH3)−)、1,2−エチレン(−CH2CH2−)、1,
1−プロピレン(−CH(CH2CH3)−)、1,2−プロピレン(−CH2CH(C
H3)−)、1,3−プロピレン(−CH2CH2CH2−)、1,4−ブチレン(−C
H2CH2CH2CH2−)などが挙げられるが、これらに限らない。
子を除去することにより得られる、2つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の、分枝
鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、1〜20個の
炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。一
般的なアルケニレン基として、1,2−エチレン(−CH=CH−)が挙げられるが、こ
れに限らない。
子を除去することにより得られる、2つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の、分枝
鎖または直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、1〜20個の
炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。一
般的なアルキニレン基として、これらに限らない、アセチレン(−C≡C−)、プロパル
ギル(−CH2C≡C−)、および4−ペンチニル(−CH2CH2CH2C≡C−)が
挙げられるが、これに限らない。
水素原子の1つが、アミノ基で置き換えられている、非環式のアルキル基を指す。
水素原子の1つが、−NRaCORb基(式中、Raは、水素またはアルキルであり、R
bは、本明細書中で定義された、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリー
ル)で置き換えられている、非環式アルキル基を指し、例えば、−(CH2)2−NHC
(O)CH3、−(CH2)3−NH−C(O)−CH3などである。
り得られる、一価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6〜20個の
炭素原子、6〜14個の炭素原子、または6〜12個の炭素原子を有することができる。
一般的なアリール基として、ベンゼン(例えば、フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン
、アントラセン、ビフェニルなどから得られる基が挙げられるが、これに限らない。
異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる、2つの一価のラジカ
ル中心を有する、アリールを指す。一般的なアリーレン基として、フェニレンが挙げられ
るが、これに限らない。
いる水素原子の1つが、アリール基により置き換えられている、非環式のアルキル基を指
す。一般的なアリールアルキル基として、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナ
フチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエ
タン−1−イルなどが挙げられるが、これに限らない。アリールアルキル基は、6〜20
個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分が1〜6個の炭素原子であり、ア
リール部分が6〜14個の炭素原子である。
sp2炭素原子でもある)に結合している水素原子の1つがアリール基で置き換えられて
いる非環式のアルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分として、例えば、
本明細書中に開示されているアリール基のいずれかを挙げることができ、アリールアルケ
ニルのアルケニル部分として、例えば、本明細書中に開示されているアルケニル基のいず
れかを挙げることができる。アリールアルケニル基は、6〜20個の炭素原子を含むこと
ができ、例えば、アルケニル部分が1〜6個の炭素原子であり、アリール部分が6〜14
個の炭素原子である。
spの炭素原子でもある)に結合している水素原子の1つがアリール基で置き換えられて
いる、非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分として、例えば、
本明細書中に開示されているアリール基のいずれかを挙げることができ、アリールアルキ
ニルのアルキニル部分として、例えば、本明細書中に開示されているアルキニル基のいず
れかを挙げることができる。アリールアルキニル基は、6〜20個の炭素原子を含むこと
ができ、例えば、アルキニル部分が1〜6個の炭素原子であり、アリール部分が6〜14
個の炭素原子である。
ルキル基であって、少なくとも1つのハロゲンで置換された、アルキル基を指す。本明細
書で使用されている、分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基として、独立して、1つま
たは複数のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで置換された、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、およびt−ブチルが挙げられる
が、これらに限らない。「ハロアルキル」という用語は、パーフルオロアルキル基、例え
ば−CF3などの置換基を含むものと解釈されるべきである。本明細書で使用する場合、
「フルオロアルキル」という用語は、1個または複数のフッ素原子で置換されている分枝
または直鎖のアルキル基を指す。例として、C1〜C3フルオロアルキル基、例えば、フ
ルオロメチル、2−フルオロエチル、3−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、ジ
フルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピル、トリフルオ
ロメチル、2,2,2,−トリフルオロエチル、および2,2,2−トリフルオロプロピ
ルなどが挙げられる。
は、本明細書中で定義されたハロアルキル基である)を指す。ハロアルコキシ基の非限定
的な例として、−O(CH2)F、−O(CH)F2、および−OCF3が挙げられる。
明細書中で使用されている他の基に関連した「置換された」という用語、例えば、「置換
アルキル」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、
および「置換カルボシクリル」は、それぞれ、アルキル、アルキレン、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルの基であって、それぞれの基の1つまたは
複数の水素原子がそれぞれ独立して、非水素の置換基で置き換えられている、基を意味す
る。一般的な置換基として、−X、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−N
R2、−N(+)R3、=NR、−CX3、−CRX2、−CR2X、−CN、−OCN
、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRC(
=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C
(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=
O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR、−S(=
O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、
−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(O)R、−
C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C(=O)S
R、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NR
R、−NRC(=NR)NRR(各Xは、独立して、ハロゲン、すなわちF、Cl、Br
、またはIであり、各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、複素環、または保護基、またはプロドラッグ部分である)が挙げられるが
、これに限らない。二価の基もまた同様に置換されていてもよい。
が、1つまたは複数の置換基で置換されている場合、これらは、代わりに、「アルキレン
」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの部分と呼ぶこともできる(すなわち、
親「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子の少なくとも1つが
、示された置換基(複数可)で置き換えられていることを示している)ことを認識されよ
う。例えば「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、本明細書中
で「置換された」と呼ばれているか、または図で置換されていることが示されている場合
(または場合によって置換されている場合、例えば、置換基の数が、ゼロから正の整数の
範囲の場合)、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アル
キレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと交換可能であると理解されてい
る。
またはSなどで置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているア
ルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられる場合
、その結果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基(例えば、−OCH3な
ど)、アミン(例えば、−NHCH3、−N(CH3)2など)、またはチオアルキル基
(例えば、−SCH3)である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が
、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられた場合、その結果生じるヘテ
ロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル(例えば、−CH2CH2−O−CH3、
など)、アルキルアミン(例えば、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2など)
、またはチオアルキルエーテル(例えば、−CH2−S−CH3)である。アルキル基の
末端炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられる場合、その結
果生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基(例えば、−CH2CH
2−OH)、アミノアルキル基(例えば、−CH2NH2)、またはアルキルチオール基
(例えば、−CH2CH2−SH)である。ヘテロアルキル基は、例えば、1〜20個の
炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。C
1〜C6ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する
、制限はされないが、Paquette、Leo A.、Principles of
Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benja
min、New York、1968年)、特に第1、3、4、6、7、および9章、T
he Chemistry of Heterocyclic Compounds、A
Series of Monographs」(John Wiley & Sons
、New York、1950年から現在)、特に第13、14、16、19、および2
8巻、およびJ. Am. Chem. Soc.(1960年)第82巻:5566頁
に記載されている複素環である。本発明の具体的な一実施形態では、「複素環」は、本明
細書中で定義された「炭素環」を含み、その環において1個または複数の(例えば1、2
、3、または4個の)炭素原子は、ヘテロ原子(例えばO、N、PまたはS)で置き換え
られている。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和した環、部分的に
不飽和の環、および芳香環(すなわち、芳香族複素環)を含む。複素環は、縮合、架橋、
またはスピロであるかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、およ
び多環式の環を含む。本明細書で使用する場合、「複素環」という用語は、「ヘテロアリ
ール」を包含するが、これに限定されない。
置換基のいずれかで置換された複素環式の環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非
限定的な例は、以下である:
droypyridyl)、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラ
ヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チ
エニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナ
フタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾ
リル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、2−ピロリドニ
ル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジ
ニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チ
エニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、
フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、
ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリ
、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キ
ナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−
カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル
、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、
クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペ
ラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾ
リジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキ
サゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル:
などである。
は6の位置で、ピリダジンの3、4、5、または6の位置で、ピリミジンの2、4、5、
または6の位置で、ピラジンの2、3、5、または6の位置で、フラン、テトラヒドロフ
ラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4、ま
たは5の位置で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2、4、または5の位
置で、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3、4、または5の位置で
、アジリジンの2または3の位置で、アゼチジンの2、3、または4の位置で、キノリン
の2、3、4、5、6、7、または8の位置で、またはイソキノリンの1、3、4、5、
6、7、または8の位置で結合している。さらにより一般的には、炭素結合した複素環と
して、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−
ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジ
ニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−
ピラジニル、5−ピラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、また
は5−チアゾリルなどが挙げられる。
ル、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イ
ミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾ
リン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1の位
置で、イソインドール、またはイソインドリンの2の位置で、モルホリンの4の位置で、
カルバゾール、またはβ−カルボリンの9の位置で結合している。さらにより一般的には
、窒素結合した複素環として、1−アジリジル、1−アゼテジル、1−ピロリル、1−イ
ミダゾリル、1−ピラゾリル、および1−ピペリジニルなどが挙げられる。
クリルの炭素原子またはヘテロ原子からの水素原子を、遊離原子価(open vale
nce)で置き換えることによって得られる、ヘテロシクリルを指す。同様に、「ヘテロ
アリーレン」は、芳香族ヘテロシクリレンを指す。
合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で、置き換えられている(すなわち、ヘ
テロシクリル−アルキレン部分)、非環式アルキル基を指す。一般的なヘテロシクリルア
ルキル基として、ヘテロシクリル−CH2−、2−(ヘテロシクリル)エタン−1−イル
などが挙げられるが、これらに限らず、この「ヘテロシクリル」部分は、Princip
les of Modern Heterocyclic Chemistryに記載の
ものを含めた、上に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘ
テロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリ
ルアルキルのアルキル部分に結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に
安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルキル基は、2〜20個
の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、1〜6個の炭素原子
を含み、ヘテロシクリル部分は、1〜14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキル
の例を、例として制限なしで挙げると、5員の、硫黄、酸素、および/または窒素を含有
する複素環、例えば、チアゾリルメチル、2−チアゾリルエタン−1−イル、イミダゾリ
ルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、6員の硫黄、酸素、および
/または窒素を含有する複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モ
ルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニ
ルメチルなどである。
るが、sp2炭素原子でもある)に結合している、水素原子の1つがヘテロシクリル基で
置き換えられている非環式のアルケニル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−
部分)を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、Principl
es of Modern Heterocyclic Chemistryに記載のも
のを含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシ
クリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれ
かを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテ
ロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分と結合することができ
るが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘ
テロシクリルアルケニル基は、2〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルア
ルケニル基のアルケニル部分は、1〜6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、1
〜14個の炭素原子を含む。
るが、sp炭素原子でもある)に結合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で置
き換えられている非環式アルキニル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分
)を指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、Principles
of Modern Heterocyclic Chemistryに記載のものを
含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリ
ルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書中に開示されているアルキニル基のいずれ
かを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテ
ロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分と結合することができ
るが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘ
テロシクリルアルキニル基は、2〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルア
ルキニル基のアルキニル部分は、1〜6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は1〜
14個の炭素原子を含む。
ロシクリルを指す。芳香環内に含めることのできる適切なヘテロ原子の非限定的な例とし
て、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例は、「ヘテ
ロシクリル」の定義に列挙されたものすべてを含み、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル
などが挙げられる。ヘテロアリールはまた、アリール部分およびヘテロアリール基を含む
一価の芳香族ヘテロシクリルを含む。これらのヘテロアリールの非制限的な例として、
がある。
して7〜12個の炭素原子、多環式として約20個までの炭素原子を有する、飽和した環
、または部分的に不飽和の環、または芳香環を指す。単環式の炭素環は、3〜6個の環原
子、さらにより一般的には、5または6個の環原子を有する。二環式の炭素環は、7〜1
2個の環原子を有し、例えば、ビシクロ(4,5)、(5,5)、(5,6)または(6
,6)系として配置されているか、または9もしくは10個の環原子がビシクロ(5,6
)または(6,6)系として配置されている。炭素環は、縮合、架橋、またはスピロであ
るかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環を含
む。単環式の炭素環の非限定的な例として、シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2
−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エ
ニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニルまたはアリール基
、例えばフェニルなどが挙げられる。したがって、「炭素環」は、本明細書で使用する場
合、「アリール」、「フェニル」および「ビフェニル」を包含するが、これらに限定され
ない。
ルボシクリルの同じまたは2つの異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによ
って得られる、2つの一価のラジカル中心を有する、カルボシクリルまたは炭素環を指す
。一般的なカルボシクリレン基として、フェニレンが挙げられるが、これらに限らない。
したがって、「カルボシクリレン」は、本明細書で使用する場合、「アリーレン」を包含
するが、これに限定されない。
合している水素原子の1つが上で定義されたカルボシクリル基で置き換えられている、非
環式アルキル基を指す。一般的なカルボシクリルアルキル基として、アリールアルキル基
、例えばベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタ
ン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなど、またはシク
ロアルキルアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロヘキ
シルメチルなどが挙げられるが、これらに限らない。アリールアルキル基は、6〜20個
の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1〜6個の炭素原子であり、ア
リール部分は6〜14個の炭素原子である。シクロアルキルアルキル基は、4〜20個の
炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1〜6個の炭素原子であり、シク
ロアルキル基は、3〜14個の炭素原子である。
素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合していてもよい水素原子が、本明細書中で定義
されたアリール基で置き換えられている、ヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロ
アルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合することができるが
、ただし、生成したアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定した部分を提供する。例
えば、アリールヘテロアルキル基は、−アルキレン−O−アリール、−アルキレン−O−
アルキレン−アリール、−アルキレン−NH−アリール、−アルキレン−NH−アルキレ
ン−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−S−アルキレン−アリール
などの一般式を有することができる。加えて、上の一般式におけるアルキレン部分のいず
れかは、本明細書中で定義または例示された置換基のいずれかでさらに置換することがで
きる。
子が、本明細書中で定義されたヘテロアリール基で置き換えられている、アルキル基を指
す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例として、−CH2−ピリジニル、−CH2−
ピロリル、−CH2−オキサゾリル、−CH2−インドリル、−CH2−イソインドリル
、−CH2−プリニル、−CH2−フラニル、−CH2−チエニル、−CH2−ベンゾフ
ラニル、−CH2−ベンゾチオフェニル、−CH2−カルバゾリル、−CH2−イミダゾ
リル、−CH2−チアゾリル、−CH2−イソオキサゾリル、−CH2−ピラゾリル、−
CH2−イソチアゾリル、−CH2−キノリル、−CH2−イソキノリル、−CH2−ピ
リダジル、−CH2−ピリミジル、−CH2−ピラジル、−CH(CH3)−ピリジニル
、−CH(CH3)−ピロリル、−CH(CH3)−オキサゾリル、−CH(CH3)−
インドリル、−CH(CH3)−イソインドリル、−CH(CH3)−プリニル、−CH
(CH3)−フラニル、−CH(CH3)−チエニル、−CH(CH3)−ベンゾフラニ
ル、−CH(CH3)−ベンゾチオフェニル、−CH(CH3)−カルバゾリル、−CH
(CH3)−イミダゾリル、−CH(CH3)−チアゾリル、−CH(CH3)−イソオ
キサゾリル、−CH(CH3)−ピラゾリル、−CH(CH3)−イソチアゾリル、−C
H(CH3)−キノリル、−CH(CH3)−イソキノリル、−CH(CH3)−ピリダ
ジル、−CH(CH3)−ピリミジル、−CH(CH3)−ピラジルなどが挙げられる。
う用語、例えば場合によって置換されているアリール基は、0、1つまたはそれ以上の置
換基を有する部分を指す。
た形態で存在することが可能である。本発明の範囲は、そのような形態を含む。同様に、
当業者であれば理解しているように、化合物は、エステル化が可能であってよい。本発明
の範囲は、エステルおよび他の生理学的官能基誘導体を含む。本発明の範囲はまた、互変
異性の形態、すなわち、本明細書中に記載した互変異性の「エノール」を含む。加えて、
本発明の範囲は、本明細書中に記載した化合物のプロドラッグ形態を含む。
換えられているか、または分子の−OH官能基のいずれかが、−OC(O)R官能基で置
き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、このエステルのR部分は、安定し
たエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、この炭素含有基として、これだけに
限らないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびこ
れらの置換誘導体が挙げられる。エステルには、上に記載のような「互変異性のエノール
」、例えば以下に示すようなエステルが含まれていてもよい:
定されない。
然に起きる化学反応(複数可)、酵素で触媒された化学反応(複数可)、光分解、および
/または代謝性化学反応(複数可)の結果、製剤原料、すなわち、有効成分を生成する任
意の化合物を指す。したがってプロドラッグは、共有結合により修飾された類似体または
治療用活性化合物の潜伏形態である。
るのに十分安定である化合物を得る目的で、本明細書中の式の化合物の置換基および他の
部分を選択するべきであることが当業者であれば理解されよう。このような安定性を有す
る式IまたはIIの化合物は、本発明の範囲内に入るものと想定される。
を含有し得る。本発明の範囲は、そのような形態を含む。同様に、当業者であれば理解し
ているように、化合物は、エステル化することが可能である。本発明の範囲は、エステル
および他の生理学的官能基誘導体を含む。本発明の範囲はまた、互変異性の形態、すなわ
ち、本明細書中に記載されている互変異性の「エノール」を含む。加えて、本発明の範囲
は、本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグ形態を含む。
形体として存在し得る。本明細書で使用する場合、結晶多形は、異なる結晶構造で存在す
る結晶性化合物の能力を意味する。多形は一般的に、温度、圧力、またはこの両方の変化
に対する反応として生じ得る。多形は、結晶化方法の多様性からも生じ得る。多形体は、
当技術分野で公知の様々な物理的特徴、例えばX線回折パターン、溶解度、および融点な
どにより識別することができる。結晶多形は、結晶充填(充填多形)の差または同じ分子
の異なる配座異性体間での充填の差(コンホメーション多形)から生じ得る。本明細書で
使用する場合、結晶の偽多形性とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶
媒和物の能力を意味する。本発明の偽多形体は、結晶充填の差(充填偽多形)が原因で、
または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差(コンホメーション偽多形)が原因で存
在し得る。本発明は、式I〜IIの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩のすべて
の多形体および偽多形体を含む。
存在し得る。本明細書で使用する場合、非晶質の固体は、固体内で原子の位置が長い範囲
で整列していない固体である。この定義は、結晶の大きさが2ナノメータ以下の場合にも
適用される。溶媒を含めた添加剤を、使用することによって、本発明の非晶質形態を創製
することができる。本発明は、本明細書に記載される式の化合物およびこれらの薬学的に
許容される塩のすべての非晶質形態の使用を含む。
を含有するか、さもなければ、多重立体異性体として存在することが可能であってよい。
本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチ
オマー富化された/ジアステレオマー富化された混合物を含む。同様に本発明の範囲内に
含まれるのは、本発明の式で表された化合物の個々の異性体、ならびに任意の全体的また
は部分的に平衡化されたその混合物である。本発明はまた、1つまたは複数のキラル中心
が反転しているその異性体との混合物としての、上の式により表された化合物の個々の異
性体を含む。
る分子を指す一方、「アキラルな」という用語は、鏡像パートナーに重ね合わせることが
できる分子を指す。「立体異性体」という用語は、等しい化学構造を有するが、空間にお
ける原子または基の配列は異なる化合物を指す。「ジアステレオマー」は、2つ以上のキ
ラリティー中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオ
マーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有す
る。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば電気泳動およびクロマトグ
ラフィーなどにより分離し得る。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができ
ない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。
、Ed.、McGraw−Hill Dictionary of Chemical
Terms(1984年)McGraw−Hill Book Company、New
York、ならびにEliel, E.およびWilen, S.、Stereoch
emistry of Organic Compounds(1994年)John
Wiley & Sons、Inc.、New Yorkに一般的に従う。多くの有機化
合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転させる
能力を有する。光学活性化合物を記載する上で、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、
そのキラル中心(複数可)について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dお
よびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回旋の標識を指定するため
に使用され、(−)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(+)ま
たはdの付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体
は、これらは互いに鏡像であること以外は等しい。特定の立体異性体はまた、エナンチオ
マーと呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ぶこと
が多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼び、こ
れは、化学反応または化学的工程において立体選択性または立体特異性が存在しない場合
に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、2つ
のエナンチオマーの種の等モル混合物を指す。
組み合わせ、例えば塩の溶媒和物などを含めたものが含まれる。本発明の化合物は、溶媒
和した、例えば水和した形態、ならびに溶媒和されていない形態で存在することができ、
本発明は、すべてのそのような形態を包含する。
容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩など、有機酸の付加塩として、例えば酢酸塩、ガラクタ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩、およびアスコルビン酸塩など、酸性アミノ酸との塩として、例えばアスパラギン酸
塩およびグルタミン酸塩など、アルカリ金属塩として、例えばナトリウム塩およびカリウ
ム塩など、アルカリ土類金属塩として、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩など、
アンモニウム塩、有機塩基性塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびN,N’−ジベンジルエチレン
ジアミン塩など、ならびに塩基性アミノ酸との塩、例えばリジン塩およびアルギニン塩な
どが挙げられる。塩は、場合によって、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。
を含めた本明細書で与えられた任意の式または構造はまた、化合物、またはその塩の非標
識した形態ならびに同位体標識した形態を表すことを意図する。同位体標識した化合物ま
たはその塩は、1個または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子で置
き換えられていることを除いて、本明細書で与えられた式により示された構造を有する。
本開示の化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リ
ン、フッ素および塩素の同位体、例えば、これらに限定されないが、2H(重水素、D)
、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、3
5S、36Clおよび125Iなどが挙げられる。本発明の開示の様々な同位体標識した
化合物またはその塩は、例えば、放射性同位元素、例えば、3H、13Cおよび14Cな
どが組み込まれているものである。このような同位体標識した化合物またはその塩は、代
謝研究、反応動力学研究、検出もしくは画像化技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布
アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影(PET)もしくは単一光子放射断層撮影(S
PECT)などにおいて、または被験体(例えば、ヒト)の放射線治療において有用とな
り得る。
重水素で置き換えられている式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩もまた含む。
このような化合物は、代謝に対して増加した耐性を示すことができ、したがって哺乳動物
に投与された場合、本明細書の化合物、または薬学的に許容されるその塩の半減期を増加
させるのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope
Effects in Studies of Drug Metabolism」、
Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524〜527頁(
1984年)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、
1個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することにより合成
される。
ME)に関して、改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有することがで
きる。より重い同位体、例えば、重水素などでの置換によって、より大きな代謝安定性が
もたらすある特定の療法上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、必要投与量の減少お
よび/または治療指数の改善が得られる。18F標識した化合物は、PETまたはSPE
CT研究に対して有用となり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッ
グは一般的に、非同位体的に標識した試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識した試
薬を使用して、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製で開示された手順
を実行することにより調製することができる。この状況において重水素は、本明細書で開
示されている化合物および薬学的に許容されるその塩の中の置換基とみなされることが理
解されている。
することができる。本開示の化合物中で、特定の同位体と具体的に指定されていない任意
の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことが意図されている。特に述べられ
ていない限り、位置が「H」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は
、その天然存在度同位体組成で水素を有することが理解されている。したがって、本開示
の化合物またはその塩の中で、重水素(D)と具体的に指定された任意の原子は、重水素
を表すことが意図されている。
同様に本発明の範囲内に入るのは、本明細書中に記載されている化合物のインビボ代謝
生成物である。このような生成物は、投与した化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、
アミド化、エステル化などにより、主に酵素による作用が原因で生じ得る。したがって、
本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間にわたり、哺乳動物
に接触させるステップを含む方法により生成される化合物を含む。このような生成物は通
常、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、これを非経
口的に、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)で、ラット、マウス、
モルモット、サル、または人間などの動物に、代謝が行われるのに十分な時間をかけて(
通常、約30秒〜30時間)、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離す
ることによって、同定される。これらの生成物は標識されているので、これらの生成物は
、容易に単離される(他のものは、代謝産物中に生き残っているエピトープと結合可能な
抗体の使用により単離される)。代謝産物の構造は、例えばMSまたはNMR解析などの
従来の方法で決定される。一般的に、代謝産物の解析は、当業者には周知の従来からの薬
物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで他に発見されていない限り
、それ自体は抗感染性活性を所有していないとしても、本発明の化合物の治療のための投
薬に対する診断分析に有用である。
細書で記載および図示されている。上に記載されている定義および置換基の任意の組み合
わせにより、動作不能な種または化合物が生じるべきではないことを当業者は理解すべき
である。「動作不能な種または化合物」とは、関連する科学的原理に違反する化合物構造
(例えば、4つ超の共有結合を連結している炭素原子など)またはあまりに不安定である
ため薬学的に許容される剤形への単離および製剤化が可能ではない化合物を意味する。
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤と共に配合され、これら担体および賦形剤
は、通常の慣例に従い選択されることになる。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、
結合剤などを含有することになる。水性製剤は、無菌の形態で調製され、経口投与以外の
送達が意図される場合、一般的には等張性である。すべての製剤は、賦形剤、例えば、そ
の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Handbook of Phar
maceutical Excipients(1986年)に記載のものなどを場合に
よって含有することになる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレー
ト剤、例えばEDTAなど、炭水化物、例えばデキストリンなど、ヒドロキシアルキルセ
ルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤
のpHは、約3〜約11であるが、通常、約7〜10である。
しいこともある。動物とヒトの両方のための使用を目的とする本発明の製剤は、1つ以上
の許容される担体および必要に応じて他の治療用成分と共に、少なくとも1つの有効成分
を含む。担体(複数可)は、製剤の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに生理的
に無害であるという意味で、「許容される(acceptable)」でなければならな
い。
ることができ、薬学分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。技
法および製剤は、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Remingt
on’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publis
hing Co.、Easton、Pa)に一般的に見出される。このような方法は、有
効成分を、1つまたは複数の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般的に
製剤は、有効成分を、液体担体または微粉化した固体担体またはこれら両方と、均一およ
び密に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製する。
位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして、散剤または顆粒剤として、水性
または非水性の液体中の溶液剤または懸濁剤として、または水中油型の液体乳剤または油
中水型の液体乳剤として提供されてもよい。有効成分は、ボーラス剤、舐剤またはペース
ト剤として投与してもよい。
的に許容される担体または賦形剤と、場合によって、他の治療薬と共に含む。有効成分を
含有する医薬製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。経口での使
用のために使用する場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の
懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤ま
たはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造の分野
において公知の任意の方法に従い調製してもよく、このような組成物は、口当たりのよい
調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた1つまたは複数の薬
剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して有効
成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性な賦形剤、例え
ば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカル
メロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;造粒剤
および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸など;結合剤、例えばセ
ルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど;ならびに滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであってよい。錠
剤は、コーティングされていなくてもよいしまたは消化管での分解および吸着を遅延させ
、それによって長時間にわたり持続する作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含
めた公知の技法によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質は、単独でまたはワックスと
共に使用することができる。
るか(低用量)または活性な疾患もしくは状態に対して使用されているのかどうか、送達
方法、および医薬製剤に少なくとも依存し、従来の用量増大研究を用いて臨床医により決
定されることになる。有効量は、一日あたり約0.0001〜約10mg/kg体重、通
常は一日あたり約0.001〜約1mg/kg体重、より通常は一日あたり約0.01か
ら約1mg/kg体重、さらにより通常は一日あたり約0.05〜約0.5mg/kg体
重であると予想することができる。例えば、体重約70kgの成人ヒトに対する候補の一
日用量は、約0.05mg〜約100mg、または約0.1mg〜約25mgの間、また
は約0.4mg〜約6mgの間の範囲であり、単回用量または複数回用量の形態を取るこ
とができる。
容されるその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を開示す
る。
1つまたは複数の本発明の化合物(本明細書中では有効成分と呼ぶ)は、治療される状
態にとって適切な任意の経路により投与される。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、
局所的(口腔および舌下を含む)、経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、く
も膜下腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエン
トの状態に応じて異なり得ることを認識されたい。本発明の化合物の利点は、これらが、
経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投与できる点である。
一実施形態では、本発明の化合物は、追加の活性な治療的成分または薬剤と併用して使
用される。
性薬剤との組み合わせは、HIVウイルス感染症を有する患者を治療するように選択され
得る。
いて選択される。例えば、感染症(例えば、HIV)を治療する場合、本発明の組成物は
、他の活性薬剤(例えば本明細書中に記載されているもの)と併用される。
切な活性薬剤または成分は、ANA−975、SM−360320、およびその混合物か
らなる群より選択されるTLR7アゴニストからなる群より選択される1つまたは複数の
化合物を含むことができる。
する1つまたは複数の他の疾患(例えば、細菌および/もしくは真菌感染症、他のウイル
ス感染症、例えばB型肝炎もしくはC型肝炎など、またはがん、例えばカポジ肉腫など)
の治療または予防のための他の治療薬と併用して使用することができる。追加の治療薬(
複数可)は、本発明の1つまたは複数の塩と一緒に配合することができる(例えば、錠剤
中に一緒に配合される)。
、またはこれに伴う状態の治療もしくは予防、または腫瘍もしくは関連する状態の治療に
有効な薬剤が挙げられ、これらには、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(ジドブジ
ン、AZT)、2’−デオキシ−3’−チアシチジン(3TC)、2’,3’−ジデオキ
シ−2’,3’−ジデヒドロアデノシン(D4A)、2’,3’−ジデオキシ−2’,3
’−ジデヒドロチミジン(D4T)、カルボビル(炭素環の2’,3’−ジデオキシ−2
’,3’−ジデヒドログアノシン)、3’−アジド−2’,3’−ジデオキシウリジン、
5−フルオロチミジン、(E)−5−(2−ブロモビニル)−2’−デオキシウリジン(
BVDU)、2−クロロデオキシアデノシン、2−デオキシコホマイシン、5−フルオロ
ウラシル、5−フルオロウリジン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、5−トリフ
ルオロメチル−2’−デオキシウリジン、6−アザウリジン、5−フルオロオロチン酸、
メトトレキサート、トリアセチルウリジン、1−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−1
−ベータ−アラビノシル)−5−ヨードシチジン(FIAC)、テトラヒドロ−イミダゾ
(4,5,1−jk)−(1,4)−ベンゾジアゼピン−2(1H)−チオン(TIBO
)、2’−ノル−環状GMP、6−メトキシプリンアラビノシド(ara−M)、6−メ
トキシプリンアラビノシド2’−O−バレレート(valerate)、シトシンアラビ
ノシド(ara−C)、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド、例えば2’,3’−ジデ
オキシシチジン(ddC)、2’,3’−ジデオキシアデノシン(ddA)および2’,
3’−ジデオキシイノシン(ddl)、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、ペン
シクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、HPMPC、PMEA、PMEG、P
MPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R,5R)−9
−テトラヒドロ−5−(ホスホノメトキシ)−2−フラニルアデニン、(2R,5R)−
1−テトラヒドロ−5−(ホスホノメトキシ)−2−フラニルチミン、他の抗ウイルス剤
(例えば、リバビリン(アデニンアラビノシド)、2−チオ−6−アザウリジン、ツベル
シジン、アウリントリカルボン酸、3−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマン
チジン、アダマンチン、およびフォスカーネット(ホスホノギ酸三ナトリウム)などを含
む)、抗菌剤(例えば、殺菌性フルオロキノロン(シプロフロキサシン、ペフロキサシン
など)などを含む)、アミノグリコシド殺菌性抗生剤(ストレプトマイシン、ゲンタマイ
シン、アミカシンなど)、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤(セファロスポリン、ペニシリン
など)、他の抗菌剤(例えばテトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペ
ラゾン、クライスロマイシンおよびアジスロマイシンなどを含む)、抗寄生虫剤または抗
真菌剤(例えば、ペンタミジン(1,5−ビス(4’−アミノフェノキシ)ペンタン)、
9−デアザ−イノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キ
ニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンB、5−
フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリンおよびニスタチンなど
を含む)、腎排泄阻害剤(例えばプロベネシド(probenicid)など)、ヌクレ
オシド輸送阻害剤(例えばジピリダモール、ジラゼプおよびニトロベンジルチオイノシン
など)、免疫調節因子(例えばFK506、シクロスポリンA、チモシンα−1)、サイ
トカイン(例えばTNFおよびTGF−βなどを含む)、インターフェロン(例えばIF
N−α、IFN−β、およびIFN−γなどを含む)、インターロイキン(例えば様々な
インターロイキンなどを含む)、マクロファージ/顆粒球コロニー刺激因子(例えばGM
−CSF、G−CSF、M−CSFなどを含む)、サイトカインアンタゴニスト、例えば
抗−TNF抗体、抗−インターロイキン抗体、可溶性インターロイキン受容体、プロテイ
ンキナーゼC阻害剤などを含むものなどが挙げられる。
る治療薬または成分の例として、以下を含む:
1)HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレ
ナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル+リトナビル、ネルフィナ
ビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、モゼナ
ビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、AG1859、DG35、
L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−6
84、およびGW640385X、DG17、PPL−100;
2)逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デ
ラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノ
リド(calanolide)A、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DP
C−961、DPC−963、MIV−150、およびTMC−120、TMC−278
(リルピビリン)、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK−
453,061、RDEA806、MK−1439;
3)逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、
ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エ
ルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビル(−FTC)、D−d4FC、エ
ムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、ホスアルブジンチドキシル(f
osalvudine tidoxil)、アプリシチビン(AVX754)、アムドキ
ソビル、KP−1461、アバカビル+ラミブジン、アバカビル+ラミブジン+ジドブジ
ン、ジドブジン+ラミブジン;
4)逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロ
キシルフマル酸塩+エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリ
シタビン+エファビレンツ、およびアデホビル、CMX−157、およびTAF;
5)HIVインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸(
chicoric acid)、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸(di
caffeoylquinic acid)、3,5−ジカフェオイルキニン酸誘導体、
アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステ
ル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン(tyrphostin)、チ
ルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−
177)、L−870812、およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビ
ル)、BMS−707035、MK−2048、BA−011、BMS−538158、
GSK364735C、GSK1265744(GSK744)、およびドルテグラビル
;
6)HIV非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI)、
例えば、これらに限定されないが、BI−224436、CX0516、CX05045
、CX14442、これらのそれぞれが本明細書にその全体において参照により組み込ま
れている、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)
、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2
013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/14572
8(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead
Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)
、およびWO2012/145729に開示された化合物を含む;
7)gp41阻害剤、例えば、エンフビルチド、スフビルチド(sifuvirtide
)、FB006M、TRI−1144、SPC3、DES6、Locus gp41、C
ovX、およびREP9;
8)CXCR4阻害剤、例えば、AMD−070;
9)侵入阻害剤、例えば、SP01A、TNX−355、9)gp120阻害剤、例えば
、BMS−488043およびBlockAide/CR;
10)G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン;
11)CCR5阻害剤、例えば、アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(
vicriviroc)、INCB9471、PRO−140、INCB15050、P
F−232798、CCR5mAb004、およびマラビロク(maraviroc);
12)インターフェロン、例えば、ペグ化rIFN−α2b、ペグ化rIFN−α2a、
rIFN−α2b、IFNα−2bXL、rIFN−α2a、コンセンサスIFNα、イ
ンファーゲン(infergen)、レビフ(rebif)、ロクテロン(locter
on)、AVI−005、PEG−インファーゲン、ペグ化IFN−β、経口インターフ
ェロンα、フェロン(feron)、レアフェロン(reaferon)、インターマッ
クスα、r−IFN−β、インファーゲン+アクチミュン(actimmune)、IF
N−ωとDUROS、およびアルブフェロン(albuferon);
13)リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、レボビリン(levovir
in)、VX−497、およびビラミジン(viramidin)(タリバビリン(ta
ribavirin));
14)NS5a阻害剤、例えば、BMS−790052、GS−5885、GSK623
36805、ACH−2928、AZD2836、AZD7295、BMS−79005
2、BMS−824393、GS−5885、PPI−1301、PPI−461、A−
831およびA−689;
15)NS5bポリメラーゼ阻害剤、例えば、IDX−375、NM−283、バロピシ
タビン、R1626、PSI−6130(R1656)、HIV−796、BILB19
41、MK−0608、NM−107、R7128、VCH−759、PF−86855
4、GSK625433、セトロブビル(ANA598)、ソホスブビルおよびXTL−
2125;
16)NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、SCH−503034(SCH−7)、VX
−950(Telaprevir)、ITMN−191、およびBILN−2065;
17)α−グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、MX−3253(セルゴシビル(celg
osivir))およびUT−231B;
18)肝臓保護剤、例えば、IDN−6556、ME3738、MitoQ、およびLB
−84451;
19)HIVの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−1
,2,4−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体;
20)HIVを治療するための他の薬剤、例えば、ザダキシン(zadaxin)、ニタ
ゾキサニド(nitazoxanide)(アリネア(alinea))、BIVN−4
01(ビロスタット(virostat))、DEBIO−025、VGX−410C、
EMZ−702、AVI4065、バビツキシマブ(bavituximab)、オグル
ファニド(oglufanide)、PYN−17、KPE02003002、アクチロ
ン(actilon)(CPG−10101)、KRN−7000、シバシール(civ
acir)、GI−5005、ANA−975(イサトリビン(isatoribine
))、XTL−6865、ANA971、NOV−205、タルバシン(tarvaci
n)、EHC−18、およびNIM811;
21)薬物動態学的エンハンサー、例えば、BAS−100およびSPI452;
22)RNAse H阻害剤、例えば、ODN−93およびODN−112;
23)他の抗HIV薬剤、例えば、VGV−1、PA−457(ベビリマット(bevi
rimat))、アムプリゲン(ampligen)、HRG214、シトリン(cyt
olin)、ポリムン(polymun)、VGX−410、KD247、AMZ002
6、CYT99007、A−221 HIV、BAY50−4798、MDX010(イ
プリムマブ(iplimumab))、PBS119、ALG889、およびPA−10
50040。
ンデアミナーゼ、アデノシン受容体、IL−4、IL−6(例えば、シルツキシマブ/S
ylvant(商標)など)、IL−10、IL−12、IL−18、IL−21、C−
Kit、幹細胞因子(SCF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CS
F)、トランスフォーミング成長因子β(TGF−β)、血管内皮成長因子(VEGF)
、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(
GSK3)、およびCD32bを標的とするモノクローナル抗体、およびこれらの小分子
阻害剤が挙げられる。
、Sarasar(商標))、Chaetomellic acid A、FPT阻害剤
I、II、およびIII、FTase阻害剤I(CAS149759−96−6)および
II(CAS156707−43−6)、FTI−276トリフルオロ酢酸塩、FTI−
277トリフルオロ酢酸塩、FTI−2153、GGTI−297、ジンゲロール(Gi
ngerol)、グリオトキシン、L−744,832二塩酸塩、マニュマイシンA、テ
ィピファニブ(R115777、Zarnestra)、α−ヒドロキシファルネシルホ
スホン酸、BZA−5B、マニュマイシンA、ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタ
ン酸、2−[[(2S)−2−[(2S,3S)−2−[[(2R)−2−アミノ−3−
メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ−1−オキソ−3−フェニ
ルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−、1−メチルエチルエステル、(2
S)−(9cl)、BMS−214662、BMS−316810、ジクロロベンゾプリ
ム(2,4−ジアミノ−5−(4−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−3−ニトロフ
ェニル)−6−エチルピリミジン)、B−581、B−956(N−(8(R)−アミノ
−2(S)−ベンジル−5(S)−イソプロピル−9−スルファニル−3(Z),6(E
)−ノナジエノイル)−L−メチオニン)、OSI−754、ペリリルアルコール(1−
シクロヘキセン−1−メタノール、4−(1−メチルエテニル)−、RPR−11433
4、Sch−48755、Sch−226374、(7,8−ジクロロ−5H−ジベンゾ
(b,e)(1,4)ジアゼピン−11−イル)−ピリジン−3−イルメチルアミン、J
−104126、L−639749、L−731734(ペンタンアミド、2−((2−
((2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ)−3−メチルペンチル)アミノ)−
3−メチル−N−(テトラヒドロ−2−オキソ−3−フラニル)−、(3S−(3R*(
2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))−)、L−744832(ブタン酸、
2−((2−((2−((2−アミノ−3−メルカプトプロピル)アミノ)−3−メチル
ペンチル)オキシ)−1−オキソ−3−フェニルプロピル)アミノ)−4−(メチルスル
ホニル)−、1−メチルエチルエステル、(2S−(1(R*(R*)),2R*(S*
),3R*))−)、L−745631(1−ピペラジンプロパンチオール、β−アミノ
−2−(2−メトキシエチル)−4−(1−ナフタレニルカルボニル)−、(βR,2S
)−)、N−アセチル−N−ナフチルメチル−2(S)−((1−(4−シアノベンジル
)−1H−イミダゾール−5−イル)アセチル)アミノ−3(S)−メチルペンタミン、
(2α)−2−ヒドロキシ−24,25−ジヒドロキシラノスタ−8−エン−3−オン、
UCF−1−C(2,4−デカジエンアミド、N−(5−ヒドロキシ−5−(74(2−
ヒドロキシ−5−オキソ−1−シクロペンテン−1−イル)アミノ−オキソ−1,3,5
−ヘプタトリエニル)−2−オキソ−7−オキサビシクロ(4.1.0)ヘプタ−3−エ
ン−3−イル)−2,4,6−トリメチル−、(1S−(1α,3(2E,4E,6S*
),5α,5(1E,3E,5E),6α))−)、UCF−116−B、ARGLAB
IN(3H−オキシレノ(oxireno)[8,8a]アズレノ[4,5−b]フラン
−8(4aH)−オン、および5,6,6a,7,9a,9b−ヘキサヒドロ−1,4a
−ジメチル−7−メチレン−、(3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)−)なども
また有用である。
クタシスチン、ボルテゾミブ(PS−341)、リトナビル、MG−132(Z−Leu
−Leu−Leu−CHO)、MG−115(Z−LL−Nva−CHO)、プロテアソ
ーム阻害剤I(Z−Ile−Glu(OtBu)−Ala−Leu−CHO)、およびプ
ロテアソーム阻害剤II(Z−LLF−CHO)などもまた有用である。
−(2,5−フランジイル)ビス−2−チオフェンメタノール)、HLI373(5−[
[3−ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]−3,10−ジメチルピリミド[4,5−b
]キノリン−2,4(3H,10H)−ジオン二塩酸塩)、ニュートリン(Nutlin
)−3((±)−4−[4,5−ビス(4−クロロフェニル)−2−(2−イソプロポキ
シ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−
ピペラジン−2−オン)、SMER3(9H−インデノ[1,2−e][1,2,5]オ
キサジアゾロ[3,4−b]ピラジン−9−オン)、NSC66811(2−メチル−7
−[フェニル(フェニルアミノ)メチル]−8−キノリノール)、TAME HCl(N
2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−L−アルギニンメチルエステル塩酸塩)、
Heclin(N−(4−アセチルフェニル)−3−(5−エチル−2−フラニル)−2
−プロペンアミド)、PRT4165(2−(3−ピリジニルメチレン)−1H−インデ
ン−1,3(2H)−ジオン)、NAB2(N−[(2−クロロフェニル)メチル]−1
−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド)、
SP141(6−メトキシ−1−(1−ナフタレニル)−9H−ピリド[3,4−b]イ
ンドール)、SZL P1−41(3−(2−ベンゾチアゾリル)−6−エチル−7−ヒ
ドロキシ−8−(1−ピペリジニルメチル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン)、P
TC209(N−(2,6−ジブロモ−4−メトキシフェニル)−4−(2−メチルイミ
ダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−2−チアゾールアミン)、SKP C1(
2−[4−ブロモ−2−[[4−オキソ−3−(3−ピリジニルメチル)−2−チオキソ
−5−チアゾリジニリデン]メチル]フェノキシ]酢酸)、A01([4−[[4−クロ
ロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−1−ピペラジニル][4−(
5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]メタノン)、Apcinが挙げら
れる。
ostaurin)(PKC412、CGP41251、4’−N−ベンゾイルスタウロ
スポリン)、ルボキシスタウリン(LY333531HCl、(9S)−9−[(ジメチ
ルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:1
2,17−ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジ
アザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン塩酸塩)、ソトラスタウリン(
AEB071)、エンザスタウリン(LY317615HCl)、ソトラスタウリン(A
EB071)、CGP60474、ケレリトリンクロリド(HY−12048)、ファス
ジルHCl(HY−10341、Go 6983(HY−13689)、およびゾレドロ
ン酸(CGP42446)が挙げられる。これらは、ホルボールエステル、例えば、PM
A、プロストラチン、および12−デオキシホルボール13−フェニルアセテート(DP
P)など、ならびにブリオスタチン化合物を含めた非ホルボールエステル化合物、例えば
、ブリオスタチン−1、ジアシルグリセロール(DAG)類似体、例えば、LMC03お
よびLMC07などを含めたもの、DAGラクトン、例えば、HK654、HK434、
HK602、およびHK204などを含めたもの、インゲノール誘導体、例えば、ITA
、インゲノール−3−ヘキサノエート(IngB)、およびI−3−Aを含めたもの、な
らびにインゴール(ingol)ジテルペン、例えば、8−メトキシインゴール7,12
−ジアセテート3−フェニルアセテート、8−メトキシインゴール7,12−ジアセテー
ト3−フェニルアセテート(SJ23B)、(5aS,7S,8aR,E)−1,1,4
,7,10−ペンタメチル−2−(((E)−2−メチルブタ−2−エノイル)オキシ)
−9−オキソ−1,1a,2,3,6,7,8,9,10,10a−デカヒドロ−5a,
8a−エポキシシクロペンタ[a]シクロプロパ[e][10]アヌレン−6,10a−
ジイルジアセテート、およびグニジマクリン(gnidimacrin)などを含む。
TLR7調節化合物と組み合わせることができるこのような抗ウイルス薬の調製に関して
、参照により組み込まれているこれらの対応する米国特許番号と共に、例示的なHIV抗
ウイルス薬を開示している。
本明細書の方法および併用において有用なHIV抗ウイルス剤の例は、以下を含む:Z
iagen(硫酸アバカビル塩、US5,034,394);Epzicom(硫酸アバ
カビル/ラミブジン、US5,034,394);Hepsera(アデホビルジピボキ
シル、US4,724,233);Agenerase(アンプレナビル、US5,64
6,180);Reyataz(硫酸アタザナビル、US5,849,911);Res
criptor(メシル酸デラビルジン、US5,563,142);Hivid(ジデ
オキシシチジン、ザルシタビン、US5,028,595);Videx(ジデオキシイ
ノシン、ジダノシン、US4,861,759);Sustiva(エファビレンツ、U
S5,519,021);Emtriva(エムトリシタビン、US6,642,245
);Lexiva(ホスアンプレナビルカルシウム、US6,436,989);Vir
udin、Triapten、Foscavir(ホスカーネットナトリウム、US6,
476,009);Crixivan(硫酸インジナビル、US5,413,999);
Epivir(ラミブジン、US5047,407);Combivir(ラミブジン/
ジドブジン、US4,724,232);Aluviran(ロピナビル);Kalet
ra(ロピナビル/リトナビル、US5,541,206);Viracept(メシル
酸ネルフィナビル、US5,484,926);Viramune(ネビラピン、US5
,366,972);Norvir(リトナビル、US5,541,206);Invi
rase、Fortovase(メシル酸サキナビル、US5,196,438);Ze
rit(スタブジン、US4,978,655);Truvada(テノホビルジソプロ
キシルフマル酸塩/エムトリシタビン、US5,210,085);Viread(登録
商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩)
Complera(登録商標)(エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビルジソプロ
キシルフマル酸塩);Atripla(登録商標)(エファビレンツ/エムトリシタビン
/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩);Stribild(登録商標)(エルビテグ
ラビル150mg/コビシスタット150mg/エムトリシタビン200mg/テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩300mg);Aptivus(チプラナビル)
Retrovir(ジドブジン;アジドチミジン、US4,724,232);およびE
viplera(登録商標)(エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビルジソプロキ
シルフマル酸塩)。
は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも1つの追加の活性薬剤、および薬学的に許容
される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示している。さらに別の実施
形態において、本出願は、単位剤形中に2つ以上の治療薬を有する、組み合わせ医薬品を
提供する。したがって、単位剤形中に、本発明の任意の化合物を、1つまたは複数の他の
活性薬剤と合わせることも可能である。
る場合、この組み合わせを、2回以上の投与により投与することができる。
よび1つまたは複数の他の活性薬剤の治療有効量の両方が、患者身体内に存在するよう、
本発明の化合物および1つまたは複数の他の活性薬剤を同時または逐次的に投与すること
を一般的に指す。
合物の単位用量の投与、例えば、1つまたは複数の他の活性薬剤の投与の数秒間、数分間
、または数時間以内に本発明の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の化合物の
単位用量を、最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、1つまたは複数の他の活性薬
剤の単位用量を投与することができる。あるいは、1つまたは複数の他の活性薬剤の単位
用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与す
ることができる。一方では、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間(
例えば、1〜12時間)後に、1つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を投与すること
が望ましいこともある。他方では、1つまたは複数の他の活性薬剤の単位用量を最初に投
与し、続いて数時間(例えば、1〜12時間)後、本発明の化合物の単位用量を投与する
ことが望ましいこともある。
成分を一緒に使用した場合に達成される効果は、これら化合物を別々に使用して得られる
効果の合計を超える。相乗効果は、有効成分が、(1)一緒に製剤化され、合わせた製剤
で同時に投与または送達される場合、(2)別個の製剤として、交互にまたは並行して送
達される場合、または(3)他のいくつかのレジメンの場合、達成することができる。本
化合物が、交互治療において送達される場合、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセ
ル剤中に、または別個のシリンジ内の異なる注射によって、逐次的に投与または送達され
る場合、相乗効果を達成することができる。一般的に、交互治療では、各有効成分の有効
な用量は、逐次的に、すなわち連続して投与されるのに対し、併用療法では、2つ以上の
有効成分の有効な用量は一緒に投与される。
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」は、その結合パートナー(通常は受容体)を
刺激する物質である。刺激とは、特定のアッセイの文脈において定義されるか、または当
業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナーの
「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質と比
較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。刺激は、アゴニス
トまたは部分アゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作
用または機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
体)を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈において定義されるか、また
は当業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナ
ーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質
と比較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。阻害は、アン
タゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作用または機能
の減少に関して定義することができ、アロステリックな効果を含み得る。
それぞれ十分または完全にアゴニストまたはアンタゴニストではないその結合パートナー
に対して、それぞれ、あるレベルの刺激または阻害をもたらす物質である。刺激、したが
って阻害は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとして定義された任意
の物質または物質の分類に対して本質的に定義されることを認識されたい。
物学的有効性のいくつかの指標に関する。受容体薬理学に関して、その内因活性または効
力が定義されるべき文脈の状況は、結合パートナー(例えば、受容体/リガンド)複合体
が使用される文脈の状況、ならびに、ある特定の生物学的成果に関連する活性についての
考察に依存する。例えば、ある状況では、内因活性は、関与する特定のセカンドメッセン
ジャーシステムに応じて異なり得る。このような文脈の状況に特異的な評価がどこで関連
性を持つか、およびこれらが本発明の文脈の状況においてどのように関連性を持ち得るか
、当業者であれば明らかであろう。
、アンタゴニズム、部分的なアンタゴニズム、またはインバースアゴニズムを含む。TL
R7調節化合物はまた、TLR7調節剤、TLR7調節因子、TLR7活性を調節する化
合物などと呼ぶこともできる。
合、このような治療は、様々な手段により特徴付けられ、様々な終了点で測定することが
できる。本発明の範囲は、そのような特徴付けすべてを包含することを意図する。
免疫応答を誘発するために使用することができる。ウイルス感染症に対する免疫応答の誘
発は、免疫応答が生じるかどうか決定するための、当業者には公知の任意の技法を用いて
評価することができる。本発明に対する免疫応答を検出する適切な方法として、中でも、
被験体の血清中のウイルス量または抗原の減少を検出すること、IFN−ガンマ−分泌性
抗原特異的T細胞の検出、および1つまたは複数の肝臓酵素、例えばアラニントランスフ
ェラーゼ(ALT)およびアスパルテートトランスフェラーゼ(AST)などの濃度上昇
の検出が挙げられる。一実施形態では、IFN−ガンマ−分泌性抗原特異的T細胞の検出
は、ELISPOTアッセイまたはFACS分析を用いて遂行される。別の実施形態は、
PCR試験により測定される減少を含めた、HIV感染症に伴うウイルス量の減少を含む
。
段、例えば、経口または非経口(例えば、静脈内)投与などで投与することができる。本
明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の治療有効量は、一日あたり約0.
00001mg/kg体重〜一日あたり約10mg/kg体重、例えば、一日あたり約0
.0001mg/kg体重〜一日あたり約10mg/kg体重など、または例えば、一日
あたり約0.001mg/kg体重〜一日あたり約1mg/kg体重など、または例えば
、一日あたり約0.01mg/kg体重〜一日あたり約1mg/kg体重など、または例
えば、一日あたり約0.05mg/kg体重〜一日あたり約0.5mg/kg体重など、
または例えば、一日あたり約0.3μg〜一日あたり約30mgなど、または例えば、一
日あたり約30μg〜一日あたり約300μgなどである。
の必要性により決定され、例えば、一日あたり1回もしくは2回、または一日あたりそれ
を超える回数であってよい。本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の投
与は、HIV感染症を治療するために必要な限り継続する。例えば、本明細書中に記載さ
れているようなTLR7調節化合物は、HIVに感染したヒトに対して、20日〜180
日の期間、または、例えば、20日〜90日の期間、または、例えば、30日〜60日の
期間投与することができる。
載されているようなTLR7調節化合物の一日用量を受け、続いて数日間またはそれより
長い期間の間、患者は、本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の一日用
量を受けない。例えば、患者は、2日毎に、または1週間に3回、1週間に1回(7日毎
に)、2週間に1回(14日毎に)、1カ月に1回、または2カ月に1回、本明細書中に
記載されているようなTLR7調節化合物の用量を受けることができる。同様に、例とし
て挙げると、患者は、本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の用量を、
1から14日の期間毎日受けることができ、続いて7から30日の期間の間、患者は、本
明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の用量を受けず、続いてその後の期
間(例えば、1から14日間)の間、患者は再び本明細書中に記載されているようなTL
R7調節化合物の一日用量を受ける。他の例に対して、別個の実施形態では、患者は、本
明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の初回の単回用量を受け、続いて2
日毎に、または1週間に3回、1週間に1回(7日毎に)、2週間に1回(14日毎に)
、1カ月に1回、または2カ月に1回逐次用量を受けることができる。患者を治療するた
めに臨床上必要とされる通り、本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の
投与、続いて本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物の非投与の期間を交
互に繰り返すことができる。
学的に許容されるその塩のそれぞれは、その全体において本明細書に参照により組み込ま
れているWO2010/077613A1(Desaiら)に開示された方法により、お
よび当技術分野で公知の他の方法により調製することができる。
本明細書中に記載された実施例を用いて、以下の化合物は、本明細書中に記載の使用、
治療方法、レジメン、医薬製剤およびキットにおいて使用することができ、WO2010
/077613A1(Desaiら)において教示されたものと類似の合成方法を使用し
て調製することができる:
6−アミノ−2−ブトキシ−9−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−9
H−プリン−8−オール
実施例119の化合物は、米国特許第7,968,544号(Graupeら)の方法
を使用して調製することができ、ここでは、化合物Wとして出現する。
4−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−1−((4’−(ピロリジン−1−イルメ
チル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c
]ピリジン−2(3H)−オン
実施例120の化合物は、WO2011/049825およびU.S.8,507,5
07(Halcombら)の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物AX
として出現する。
4−アミノ−7−クロロ−6−(2−メトキシエトキシ)−1−((4’−(ピロリジン
−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−イミダゾ
[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン
実施例121の化合物は、WO2011/049825およびU.S.8,507,5
07(Halcombら)の方法を使用して調製することができ、ここでは、化合物AY
として出現する。
6−アミノ−9−ベンジル−2−(2−メトキシエトキシ)−9H−プリン−8−オール
1V136、CL087、およびSM360320としても公知の実施例122の化合
物は、米国特許第6,329,381号に記載の通り調製することができ、ここでは、実
施例88として出現する。
N−(4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イ
ル)ブチル)メタンスルホンアミド
R−852、R−852A、およびPF−4878691としても公知の実施例123
の化合物は、米国特許第6,677,349号に開示された方法により調製することがで
き、ここでは、実施例236として出現する。
5−アミノ−3−((2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)
テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7(3H,4
H)−ジオン
実施例124の化合物は、米国特許第8,097,718号に記載の通り調製すること
ができ、ここでは、実施例122として出現する。
一実施形態では、本出願は、式II、式III、式III(a)、式III(a)、式
III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式
III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(
2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III
(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、
式III(f)(2)の化合物、ならびに実施例1から実施例124の実施例の個々の化
合物のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステ
ルの群より選択される化合物を含めた、本明細書中に記載されているようなTLR7調節
化合物を、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、
逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HI
Vインテグラーゼストランド転移阻害剤、非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、HIV g
p120/41阻害剤、CCR5阻害剤、HIVカプシド阻害剤、HIV Vif阻害剤
、HCVのヌクレオチド阻害剤、HCVのヌクレオシド阻害剤、HCVの非ヌクレオシド
阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つの追加の治
療剤、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を開
示している。例としては、ヌクレオシド−温存とヌクレオチド−温存の組み合わせを含む
。
、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルの薬学的有効
量を、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル
、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル
、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(
AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−6
81、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35、A
G1859、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、
(+)カラノリドA、エトラビリン、ドラビリン(MK−1439)、GW5634、D
PC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、T
MC−278(リルピビリン)、BILR355BS、VRX840773、UK−45
3061、RDEA806、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、
ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン
、MIV−210、ラシビル(±−FTC)、D−d4FC、ホスファジド、ホジブジン
チドキシル、アプリシタビン(apricitibine)AVX754、アムドキソビ
ル、KP−1461、およびフォサルブジンチドキシル(かつてはHDP99.0003
)、)、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド
、CMX−157、アデホビルジピボキシル、GS−9131、クルクミン、クルクミン
誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェ
オイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェ
ー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホ
スチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル(AR−17
7)、L−870812、L−870810、MK−0518(ラルテグラビル)、ドル
テグラビル、エルビテグラビル、GSK1265744、BMS−538158、GSK
364735C、BMS−707035、MK−2048、BA011、エンフビルチド
、シフビルチド、FB006M、TRI−1144、AMD−070、SP01A、BM
S−488043、BMS−626529、BMS−663068、BlockAide
/CR、イムニチン、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘
導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロク、ビクリビロク、およびマラビロク、セニ
クリビロク(TBR−652)、シクロスポリン、FK−506、ラパマイシン、タキソ
ール、タキソテール、クラリスロマイシン、A−77003、A−80987、MK−6
39、サキナビル、VX−478、AG1343、DMP−323、XM−450、BI
LA2011BS、BILA1096BS、BILA2185BS、BMS186,31
8、LB71262、SC−52151、SC−629(N,N−ジメチルグリシル−N
−(2−ヒドロキシ−3−(((4−メトキシフェニル)スルホニル)(2−メチルプロ
ピル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)−3−メチル−L−バリンアミド)
、KNI−272、CGP53437、CGP57813ならびにU−103017から
なる群より選択される少なくとも1つの追加の治療剤ならびに薬学的に許容される担体ま
たは賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルの薬学的
有効量を、2、3、4、5つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組
成物を提供する。例えば、本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物、また
は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステルは、HIVプロテア
ーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシ
ド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIV侵入阻害剤およびHIVイン
テグラーゼ阻害剤のクラスから選択される2、3、4、5つ、またはそれ以上の追加の治
療剤と組み合わせる。2、3、4、5つ、もしくはそれ以上の追加の治療剤は、同じクラ
スの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよいし、またはこれらは、異なるクラ
スの治療剤から選択されてもよい。特定の実施形態では、本明細書中に記載されているよ
うなTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしく
はエステルは、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、
逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、およ
びHIVインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される2、3、4、5つ、またはそれ以
上の追加の治療剤と組み合わせる。またさらに特定の実施形態では、本発明の医薬組成物
は、実施例4、実施例49(GS−9620)、実施例119、実施例120、および実
施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエ
ステルの群より選択される化合物を、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非
ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌク
レオチド阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される2、3、4
、5つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む。例えば、このような組み合
わせは、実施例4、実施例49(GS−9620)、実施例119、実施例120、およ
び実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしく
はエステルの群より選択される化合物を、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF
)、テノホビルアラフェナミド(TAF)、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、
アバカビル、硫酸アバカビル、GS−9131、エムトリシタビン、ラミブジン(lam
uvidine)、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ラ
ルテグラビル、ドルテグラビル、GSK774、コビシスタット、リトナビル、およびリ
ルピビリン(または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および/もしくはエステル)
からなる群より選択される2、3、4、5つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わ
せて含むことができる。
ビン、加えて第3のHIV治療剤、ならびにTAFおよびエムトリシタビン、加えて第3
のHIV治療剤を含むものが挙げられる。これらの組み合わせで使用することができるH
IV治療剤の例として、本明細書で列挙されているHIVプロテアーゼ阻害剤(PI)、
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NR
TI)、インテグラーゼストランド転移阻害剤(INSTI)、非触媒部位インテグラー
ゼ阻害剤(NCINI)、カプシド阻害剤などが挙げられる。
きる、またはb)本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することがで
きる3成分の組み合わせの特定の実施形態は、例えば、以下の組み合わせに列挙された化
合物、または薬学的に許容されるその塩のそれぞれの薬学的有効量を含む。
み合わせることができる抗ウイルス剤の例として、TDF、TAF、エムトリシタビン(
FTC)、ラミブジン(3TC)、アバカビル(ABC)、ジドブジン(AZT)、エフ
ァビレンツ(EFV)、リルピビリン(RPV)、エトラビリン(ETV)、アタザナビ
ル(ATV)、アタザナビル+リトナビル(ATV/r)、アタザナビル+コビシスタッ
ト(ATV/COBI)、ダルナビル(DRV)、ダルナビル+リトナビル(DRV/r
)、ダルナビル+コビシスタット(DRV/COBI)、ロピナビル(LPV)、ロピナ
ビル+リトナビル(LPV/r)、ロピナビル+コビシスタット(LPV/COBI)、
ドルテグラビル(DTG)、ラルテグラビル(RAL)、エルビテグラビル(EVG)、
エルビテグラビル+リトナビル(EVG/r)、エルビテグラビル+コビシスタット(E
VG/COBI)、およびマラビロクが挙げられる。よって、それぞれが、本明細書の式
および具体例のそれぞれのもの、または薬学的に許容されるその塩を含めた、TLR7調
節因子の薬学的有効量を、TDF/TAF、TDF/FTC、TDF/3TC、TDF/
ABC、TDF/AZT、TDF/EFV、TDF/RPV、TDF/ETV、TDF/
ATV、TDFATV/r、TDF/ATV/COBI、TDF/DRV、TDF/DR
V/r、TDF/DRV/COBI、TDF/LPV、TDF/LPV/r、TDF/L
PV/COBI、TDF/DTG、TDF/RAL、TDF/EVG、TDF/EVG/
r、TDF/EVG/COBI、TDF/マラビロク、TAF/FTC、TAF/3TC
、TAF/ABC、TAF/AZT、TAF/EFV、TAF/RPV、TAF/ETV
、TAF/ATV、TAF/ATV/r、TAF/ATV/COBI、TAF/DRV、
TAF/DRV/r、TAF/DRV/COBI、TAF/LPV、TAF/LPV/r
、TAF/LPV/COBI、TAF/DTG、TAF/RAL、TAF/EVG、TA
F/EVG/r、TAF/EVG/COBI、TAF/マラビロク、FTC/3TC、F
TC/ABC、FTC/AZT、FTC/EFV、FTC/RPV、FTC/ETV、F
TC/ATV、FTC/ATV/r、FTC/ATV/COBI、FTC/DRV、FT
C/DRV/r、FTC/DRV/COBI、FTC/LPV、FTC/LPV/r、F
TC/LPV/COBI、FTC/DTG、FTC/RAL、FTC/EVG、FTC/
EVG/r、FTC/EVG/COBI、FTC/マラビロク、3TC/ABC、3TC
/AZT、3TC/EFV、3TC/RPV、3TC/ETV、3TC/ATV、3TC
/ATV/r、3TC/ATV/COBI、3TC/DRV、3TC/DRV/r、3T
C/DRV/COBI、3TC/LPV、3TC/LPV/r、3TC/LPV/COB
I、3TC/DTG、3TC/RAL、3TC/EVG、3TC/EVG/r、3TC/
EVG/COBI、3TC/マラビロク、ABC/AZT、ABC/EFV、ABC/R
PV、ABC/ETV、ABC/ATV、ABC/ATV/r、ABC/ATV/COB
I、ABC/DRV、ABC/DRV/r、ABC/DRV/COBI、ABC/LPV
、ABC/LPV/r、ABC/LPV/COBI、ABC/DTG、ABC/RAL、
ABC/EVG、ABC/EVG/r、ABC/EVG/COBI、ABC/マラビロク
、AZT/EFV、AZT/RPV、AZT/ETV、AZT/ATV、AZT/ATV
/r、AZT/ATV/COBI、AZT/DRV、AZT/DRV/r、AZT/DR
V/COBI、AZT/LPV、AZT/LPV/r、AZT/LPV/COBI、AZ
T/DTG、AZT/RAL、AZT/EVG、AZT/EVG/r、AZT/EVG/
COBI、AZT/マラビロク、EFV/RPV、EFV/ETV、EFV/ATV、E
FV/ATV/r、EFV/ATV/COBI、EFV/DRV、EFV/DRV/r、
EFV/DRV/COBI、EFV/LPV、EFV/LPV/r、EFV/LPV/C
OBI、EFV/DTG、EFV/RAL、EFV/EVG、EFV/EVG/r、EF
V/EVG/COBI、EFV/マラビロク、RPV/ETV、RPV/ATV、RPV
/ATV/r、RPV/ATV/COBI、RPV/DRV、RPV/DRV/r、RP
V/DRV/COBI、RPV/LPV、RPV/LPV/r、RPV/LPV/COB
I、RPV/DTG、RPV/RAL、RPV/EVG、RPV/EVG/r、RPV/
EVG/COBI、RPV/マラビロク、ETV/ATV、ETV/ATV/r、ETV
/ATV/COBI、ETV/DRV、ETV/DRV/r、ETV/DRV/COBI
、ETV/LPV、ETV/LPV/r、ETV/LPV/COBI、ETV/DTG、
ETV/RAL、ETV/EVG、ETV/EVG/r、ETV/EVG/COBI、E
TV/マラビロク、ATV/r、ATV/COBI、ATV/DRV、ATV/DRV/
r、ATV/DRV/COBI、ATV/LPV、ATV/LPV/r、ATV/LPV
/COBI、ATV/DTG、ATV/RAL、ATV/EVG、ATV/EVG/r、
ATV/EVG/COBI、ATV/マラビロク、ATV/r/COBI、ATV/rD
RV、ATV/rDRV/COBI、ATV/r/LPV、ATV/r/LPV、ATV
/r/LPV/COBI、ATV/r/DTG、ATV/r/RAL、ATV/r/EV
G、ATV/r/EVG、ATV/r/EVG/COBI、ATV/r/マラビロク、A
TV/COBI/DRV、ATV/COB/IDRV/r、ATV/COBI/DRV、
ATV/COBI/LPV、ATV/COBI/LPV/r、ATV/COBILPV/
COBI、ATV/COBI/DTG、ATV/COBI/RAL、ATV/COBI/
EVG、ATV/COBI/EVG/r、ATV/COBI/EVG、ATV/COBI
/マラビロク、DRV/r、DRV/COBI、DRV/LPV、DRV/LPV/r、
DRV/LPV/COBI、DRV/DTG、DRV/RAL、DRV/EVG、DRV
/EVG/r、DRV/EVG/COBI、DRV/マラビロク、DRV/r、DRV/
COBI、DRV/r/LPV、DRV/r/LPV/COBI、DRV/r/DTG、
DRV/r/RAL、DRV/r/EVG、DRV/r/EVG/COBI、DRV/マ
ラビロク、DRV/COBI/LPV、DRV/COB/ILPV/r、DRV/COB
I/LPV/COBI、DRV/COBI/DTG、DRV/COBI/RAL、DRV
/COBI/EVG、DRV/COBI/EVG/r、DRV/COBI/EVG/CO
BI、DRV/COBI/マラビロク、LPV/r、LPV/COBI、LPV/DTG
、LPV/RAL、LPV/EVG、LPV/EVG/r、LPV/EVG/COBI、
LPV/マラビロク、LPV/r/LPV/COBI、LPV/r/DTG、LPV/r
/RAL、LPV/r/EVG、LPV/r/EVG/COBI、LPV/r/マラビロ
ク、LPV/COBI/DTG、LPV/COBI/RAL、LPV/COBI/EVG
、LPV/COBI/EVG/r、LPV/COBI/EVG、LPV/COBI/マラ
ビロク、DTG/RAL、DTG/EVG、DTG/EVG/r、DTG/EVG/CO
BI、DTG/マラビロク、RAL/EVG、RAL/EVG/r、RAL/EVG/C
OBI、RAL/マラビロク、EVG/r、EVG/COBI、およびEVG/マラビロ
クの別個の抗ウイルス薬組み合わせの各薬剤の薬学的有効量と組み合わせて含む別個の組
み合わせが提供される。別個の組成物がそれぞれ、薬学的に許容される担体または賦形剤
と、別個の実施形態では、本明細書の式および具体例のそれぞれのもの、または薬学的に
許容されるその塩を含めた、TLR7調節因子の薬学的有効量と、前の文で列挙された別
個の抗ウイルス薬組み合わせの中の各薬剤の薬学的有効量とを含む別個の医薬組成物もま
た提供される。個々の抗ウイルス薬組み合わせと、個々のTLR7調節因子との組み合わ
せは、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、別個の医薬組成物を構成することが
理解されている。
きる、またはb)本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することがで
きる、組み合わせの特定の実施形態は、以下の別個の例を含み、この中で「TLR7」は
、本明細書中に記載のもののそれぞれを含めたTLR7調節化合物を指す。各組み合わせ
の範囲内の具体例は、「TLR7」が式IIの化合物を表す組み合わせを含む。各組み合
わせの範囲内の1つの具体例は、「TLR7」が実施例4の化合物を表す組み合わせを含
む。各組み合わせの範囲内の別の具体例は、「TLR7」が実施例49の化合物を表す組
み合わせを含む。各組み合わせの範囲内のさらなる具体例は、「TLR7」が実施例11
9の化合物を表す組み合わせを含む。各組み合わせの範囲内のさらに別の具体例は、「T
LR7」が実施例120の化合物を表す組み合わせを含む。各場合において、化合物への
言及は、化合物または薬学的に許容されるその塩を含むことが理解されている。
タビン;TLR7/TDF/エルビテグラビル;TLR7/TAF/エルビテグラビル;
TLR7/TDF/エルビテグラビル;TLR7/TAF/エルビテグラビル;TLR7
/TDF/エファビレンツ;TLR7/TAF/エファビレンツ;TLR7/TDF/ア
タザナビル;TLR7/TAF/アタザナビル;TLR7/TDF/ダルナビル;TLR
7/TAF/ダルナビル;TLR7/TDF/ラルテグラビル;TLR7/TAF/ラル
テグラビル;TLR7/TDF/リルピビリン;TLR7/TAF/リルピビリン;TL
R7/エムトリシタビン/エルビテグラビル;TLR7/エムトリシタビン/エファビレ
ンツ;TLR7/エムトリシタビン/アタザナビル;TLR7/エムトリシタビン/ダル
ナビル;TLR7/エムトリシタビン/ラルテグラビル;TLR7/エムトリシタビン/
リルピビリン;TLR7/エルビテグラビル/エファビレンツ;TLR7/エルビテグラ
ビル/アタザナビル;TLR7/エルビテグラビル/ダルナビル;TLR7/エルビテグ
ラビル/ラルテグラビル;TLR7/エルビテグラビル/リルピビリン;TLR7/エフ
ァビレンツ/アタザナビル;TLR7/エファビレンツ/ダルナビル;TLR7/エファ
ビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/アタ
ザナビル/ダルナビル;TLR7/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/アタザナ
ビル/リルピビリン;TLR7/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/ダルナビル/
リルピビリン;TLR7/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/ダルナビル/リト
ナビル;TLR7/GSK1265744/リルピビリン;およびTLR7/アバカビル
/ラミブジンを含む。
きる、またはb)本明細書中に記載の方法のそれぞれにおいて併用して使用することがで
きる4成分の組み合わせの特定の実施形態は、例えば:
TLR7/TDF/エムトリシタビン/ドルテグラビル;TLR7/TAF/エムトリシ
タビン/ドルテグラビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/エルビテグラビル;T
LR7/TAF/エムトリシタビン/エルビテグラビル;TLR7/TDF/エムトリシ
タビン/エファビレンツ;TLR7/TAF/エムトリシタビン/エファビレンツ;TL
R7/TDF/エムトリシタビン/アタザナビル;TLR7/TAF/エムトリシタビン
/アタザナビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/ダルナビル;TLR7/TAF
/エムトリシタビン/ダルナビル;TLR7/TDF/エムトリシタビン/ラルテグラビ
ル;TLR7/TAF/エムトリシタビン/ラルテグラビル;TLR7/TDF/エムト
リシタビン/リルピビリン;TLR7/TAF/エムトリシタビン/リルピビリン;TL
R7/TDF/エルビテグラビル/エファビレンツ;TLR7/TAF/エルビテグラビ
ル/エファビレンツ;TLR7/TDF/エルビテグラビル/アタザナビル;TLR7/
TAF/エルビテグラビル/アタザナビル;TLR7/TDF/エルビテグラビル/ダル
ナビル;TLR7/TAF/エルビテグラビル/ダルナビル;TLR7/TDF/エルビ
テグラビル/ラルテグラビル;TLR7/TAF/エルビテグラビル/ラルテグラビル;
TLR7/TDF/エルビテグラビル/リルピビリン;TLR7/TAF/エルビテグラ
ビル/リルピビリン;TLR7/TDF/エファビレンツ/アタザナビル;TLR7/T
AF/エファビレンツ/アタザナビル;TLR7/TDF/エファビレンツ/ダルナビル
;TLR7/TAF/エファビレンツ/ダルナビル;TLR7/TDF/エファビレンツ
/ラルテグラビル;TLR7/TAF/エファビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/T
DF/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/TAF/エファビレンツ/リルピビリ
ン;TLR7/TDF/アタザナビル/ダルナビル;TLR7/TAF/アタザナビル/
ダルナビル;TLR7/TDF/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/TAF/ア
タザナビル/ラルテグラビル;TLR7/TDF/アタザナビル/リルピビリン;TLR
7/TAF/アタザナビル/リルピビリン;TLR7/TDF/ダルナビル/ラルテグラ
ビル;TLR7/TAF/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/TDF/ダルナビル
/リルピビリン;TLR7/TAF/ダルナビル/リルピビリン;TLR7/エムトリシ
タビン/エルビテグラビル/エファビレンツ;TLR7/エムトリシタビン/エルビテグ
ラビル/アタザナビル;TLR7/エムトリシタビン/エルビテグラビル/ダルナビル;
TLR7/エムトリシタビン/エルビテグラビル/ラルテグラビル;TLR7/エムトリ
シタビン/エルビテグラビル/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/エファビレ
ンツ/アタザナビル;TLR7/エムトリシタビン/エファビレンツ/ダルナビル;TL
R7/エムトリシタビン/エファビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/エムトリシタビ
ン/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/アタザナビル/ダル
ナビル;TLR7/エムトリシタビン/アタザナビル/ラルテグラビル;TLR7/エム
トリシタビン/アタザナビル/リルピビリン;TLR7/エムトリシタビン/ダルナビル
/ラルテグラビル;TLR7I/エムトリシタビン/ダルナビル/リルピビリン;TLR
7/エムトリシタビン/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/エルビテグラビル/
エファビレンツ/アタザナビル;TLR7/エルビテグラビル/エファビレンツ/ダルナ
ビル;TLR7/エルビテグラビル/エファビレンツ/ラルテグラビル;TLR7/エル
ビテグラビル/エファビレンツ/リルピビリン;TLR7/エルビテグラビル/アタザナ
ビル/ダルナビル;TLR7/エルビテグラビル/アタザナビル/ラルテグラビル;TL
R7/エルビテグラビル/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/エファビレンツ/
アタザナビル/ダルナビル;TLR7/エファビレンツ/アタザナビル/ラルテグラビル
;TLR7/エファビレンツ/アタザナビル/リルピビリン;TLR7/エファビレンツ
/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/エファビレンツ/ダルナビル/リルピビリン
;TLR7/エファビレンツ/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/アタザナビル
/ダルナビル/ラルテグラビル;TLR7/アタザナビル/ダルナビル/リルピビリン;
TLR7/ダルナビル/ラルテグラビル/リルピビリン;TLR7/ドルテグラビル/ア
バカビル/ラミブジン;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル;TLR7/ラルテグラ
ビル/リトナビル/ダルナビル;TLR7/ラルテグラビル/コビシスタット/ダルナビ
ル;TLR7/ラルテグラビル/アタザナビル;TLR7/ラルテグラビル/アタザナビ
ル/マラビロク;TLR7/ラルテグラビル/マラビロク/エトラビリン;TLR7/ラ
ルテグラビル/マラビロク/リルピビリン;TLR7/マラビロク/ダルナビル/リトナ
ビル;TLR7/マラビロク/ダルナビル/コビシスタット;TLR7/ラルテグラビル
/ダルナビル/リトナビル/マラビロク;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル/コビ
シスタット/マラビロク;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル/リトナビル/エトラ
ビリン;TLR7/ラルテグラビル/ダルナビル/コビシスタット/エトラビリン;TL
R7/アタザナビル/リトナビル/エファビレンツ;TLR7/アタザナビル/コビシス
タット/エファビレンツ;TLR7/ラルテグラビル/エトラビリン;TLR7/リトナ
ビル/ロピナビル/ラルテグラビル;TLR7/コビシスタット/ロピナビル/ラルテグ
ラビル;TLR7/リトナビル/ダルナビル/エトラビリン;TLR7/コビシスタット
/ダルナビル/エトラビリン;TLR7/リトナビル/ロピナビル;およびTLR7/リ
トナビル/ロピナビル/マラビロクを含む。
TLR7調節化合物の薬学的有効量と、b)薬学的に許容される担体または賦形剤と、c
)5つ以上の抗ウイルス剤の組み合わせとの組み合わせを含む。これらの組み合わせは、
医薬組成物を調製するために使用することができる、および/または本明細書中に記載の
方法のそれぞれにおいて併用して使用することができる。このような組み合わせは、例え
ば、各組み合わせにおける個々の実施形態を含めた、本明細書の式および具体例のそれぞ
れのものを含めた、TLR7調節化合物の薬学的有効量を含み、TLR7調節化合物は、
それぞれ、式IIの化合物、実施例4の化合物、実施例49の化合物、実施例119の化
合物、実施例120の化合物、および以下のそれぞれ個々の群の中の抗ウイルス剤である
:
TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビ
ル;
TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビ
ル;
TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビ
ル;
TAF/エムトリシタビン/アタザナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビ
ル;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビル
;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ラルテグラビル
;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/リトナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビル
;
TAF/エムトリシタビン/ダルナビル/コビシスタット/マラビロク/ドルテグラビル
;
TDF/エムトリシタビン/エファビレンツ/リトナビル/ロピナビル/マラビロク;
TAF/エムトリシタビン/エファビレンツ/リトナビル/ロピナビル/マラビロク;
TDF/エムトリシタビン/エファビレンツ/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク
;
TAF/エムトリシタビン/エファビレンツ/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク
;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル
;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル
;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ラルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル
;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル
;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ロピナビル/マラビロク/ドルテグラビル;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテ
グラビル;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテ
グラビル;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテグラ
ビル;
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ラルテグラ
ビル;
TDF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテ
グラビル;
TAF/エムトリシタビン/コビシスタット/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテ
グラビル;
TDF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテグラ
ビル;および
TAF/エムトリシタビン/リトナビル/ホスアンプレナビル/マラビロク/ドルテグラ
ビル。
の任意の薬学的有効量で投与することができる。特定の実施形態では、薬剤は、以下の個
々の用量の中にこれらを含む組み合わせで利用される:テノホビルジソプロキシルフマル
酸塩(TDF)約250mg〜約350mg/用量;TAF約5mg〜約50mg、エム
トリシタビン約150mg〜約250mg/用量;エルビテグラビル、例えば、コビシス
タットまたはリトナビルなどの促進剤と併用して投与された場合、約100mg〜約20
0mg/用量、および促進されていないエルビテグラビル約800mg〜約1200mg
;エファビレンツ約500mg〜約700mg/用量;アタザナビル約250mg〜約3
50mg/用量;ダルナビル約700mg〜約900mg/用量;ラルテグラビル約35
0mg〜約450mg/用量;リルピビリン約20mg〜約30mg/用量(またはリル
ピビリンHCLとして、約22.5mg〜約32.5mg/用量);リトナビル約50m
g〜約150mg/用量;ドルテグラビル約30mg〜約70mg/用量、アバカビル約
500mg〜約700mg/用量、ラミブジン約250mg〜約350mg/用量、GS
K1265744約10mg〜約50mg/用量、コビシスタット約100mg〜200
mg/用量、アタザナビル約250mg〜約350mg/用量、マラビロク約100mg
〜約200mg/用量、エトラビリン約100mg〜約300mg/用量、ロピナビル約
300mg〜約500mg/用量、ならびにジドブジン約500mg〜約750mg/日
。
利用される:テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)約275mg〜約325m
g/用量;TAF約5mg〜約30mg、エムトリシタビン約175mg〜約225mg
/用量;エルビテグラビル約125mg〜約175mg/用量、例えば、コビシスタット
またはリトナビルなどの促進剤により促進された場合;エファビレンツ約550mg〜約
650mg/用量;アタザナビル約275mg〜約325mg/用量;ダルナビル約75
0mg〜約850mg/用量;ラルテグラビル約375mg〜約425mg/用量;リル
ピビリン約22mg〜約28mg/用量(またはリルピビリンHCLとして、約24.5
mg〜約30.5mg/用量);リトナビル約75mg〜約125mg/用量;ドルテグ
ラビル約40mg〜約60mg/用量、アバカビル約550mg〜約650mg/用量、
ラミブジン約275mg〜約325mg/用量、GSK1265744約20mg〜約4
0mg/用量、コビシスタット約125mg〜175mg/用量、アタザナビル約275
mg〜約325mg/用量、マラビロク約125mg〜約175mg/用量、エトラビリ
ン約150mg〜約250mg/用量、ロピナビル約350mg〜約450mg/用量、
およびジドブジン約550mg〜約650mg/日。
せで利用される:テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)約300mg/用量;
TAF約25mg/用量または、例えば、コビシスタットもしくはリトナビルなどの促進
剤の存在下で1用量あたり約10mg、エムトリシタビン約200mg/用量;エルビテ
グラビル約150mg/用量、コビシスタットまたはリトナビルで促進された場合;エフ
ァビレンツ約600mg/用量;アタザナビル約300mg/用量;ダルナビル約800
mg/用量;ラルテグラビル約400mg/用量;リルピビリン約25mg/用量(また
はリルピビリンHCLとして、約27.5mg/用量);リトナビル約100mg/用量
;ドルテグラビル約50mg/用量、アバカビル約600mg/用量、ラミブジン約30
0mg/用量、GSK1265744約30mg/用量、コビシスタット約150mg/
用量、アタザナビル約300mg/用量、マラビロク約150mg/用量、エトラビリン
約200mg/用量、ロピナビル約400mg/用量、およびジドブジン約600mg/
日。
的に許容されるその塩を含めた、上記組み合わせのTLR7調節化合物は、約0.1mg
〜約15mg/用量で投与することができる。組み合わせのそれぞれの範囲内の他の実施
形態は、0.1mg〜5mg/用量、2mg〜6mg/用量、5mg〜10mg/用量、
および10mg〜15mg/用量の投与量範囲で利用されるTLR7調節化合物を含む。
薬剤の用量のそれぞれと、医薬組成物および医薬的組み合わせおよびレジメンで組み合わ
せることができることが理解されている。例えば、実施例49/TDF/エムトリシタビ
ン/ドルテグラビルとして上記に列挙された組み合わせは、1用量あたり0.1mg〜1
5mgの実施例49/1用量あたり約250mg〜350mgのTDF/1用量あたり約
150mg〜約250mgのエムトリシタビン/1用量あたり約30mg〜約70mgの
ドルテグラビル;1用量あたり0.1mg〜15mgの実施例49/1用量あたり約27
5mg〜325mgのTDF/1用量あたり約175mg〜約225mgのエムトリシタ
ビン/1用量あたり約40mg〜約60mgのドルテグラビル;1用量あたり0.1mg
〜15mgの実施例49/1用量あたり300mgのTDF/1用量あたり200mgの
エムトリシタビン/1用量あたり50mgのドルテグラビル;1用量あたり2mg〜6m
gの実施例49/1用量あたり約250mg〜350mgのTDF/1用量あたり約15
0mg〜約250mgのエムトリシタビン/1用量あたり約30mg〜約70mgのドル
テグラビル;1用量あたり2mg〜6mgの実施例49/1用量あたり約275mg〜3
25mgのTDF/1用量あたり約175mg〜約225mgのエムトリシタビン/1用
量あたり約40mg〜約60mgのドルテグラビル;1用量あたり2mg〜6mgの実施
例49/1用量あたり300mgのTDF/1用量あたり200mgのエムトリシタビン
/1用量あたり50mgのドルテグラビル;1用量あたり5mg〜10mgの実施例49
/1用量あたり約250mg〜350mgのTDF/1用量あたり約150mg〜約25
0mgのエムトリシタビン/1用量あたり約30mg〜約70mgのドルテグラビル;1
用量あたり5mg〜10mgの実施例49/1用量あたり約275mg〜325mgのT
DF/1用量あたり約175mg〜約225mgのエムトリシタビン/1用量あたり約4
0mg〜約60mgのドルテグラビル;1用量あたり5mg〜10mgの実施例49/1
用量あたり300mgのTDF/1用量あたり200mgのエムトリシタビン/1用量あ
たり50mgのドルテグラビル;1用量あたり10mg〜15mgの実施例49/1用量
あたり約250mg〜350mgのTDF/1用量あたり約150mg〜約250mgの
エムトリシタビン/1用量あたり約30mg〜約70mgのドルテグラビル;1用量あた
り10mg〜15mgの実施例49/1用量あたり約275mg〜325mgのTDF/
1用量あたり約175mg〜約225mgのエムトリシタビン/1用量あたり約40mg
〜約60mgのドルテグラビル;および1用量あたり10mg〜15mgの実施例49/
1用量あたり300mgのTDF/1用量あたり200mgのエムトリシタビン/1用量
あたり50mgのドルテグラビルを含む特定の組み合わせを含む。対応する用量範囲の組
み合わせのそれぞれは、本明細書で列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれに対して含ま
れることが理解されている。対応する組み合わせが意図されており、本段落のそれぞれ特
定の組み合わせに対して、実施例49が、本明細書中に記載の式IIもしくは他の式の、
または実施例4、49、119、120、および121を含めた実施例1から121のそ
れぞれの別の化合物で置き換えられている、対応する組み合わせが存在することが理解さ
れている。同じ大きさの意図された組み合わせが、TLR7調節化合物をHIV薬剤と組
み合わせた、上記に列挙された製剤のそれぞれに適用され、組み合わせのそれぞれが本明
細書の方法で使用される実施形態が存在することもまた理解されている。
a)本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合物、または薬学的に許容される
その塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1の医薬組成物;ならびに
b)HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写
酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVイン
テグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻
害剤、HIVカプシド阻害剤、インターフェロン、免疫調節性サイトカイン(IL−7、
IL−15)、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻
害剤、肝臓保護剤、HCVのヌクレオチド阻害剤、HCVのヌクレオシド阻害剤、HCV
の非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを治療するための他の薬物からなる群より選択さ
れる少なくとも1つの追加の治療剤、ならびにこれらの組み合わせを含む第2の医薬組成
物を含む、組み合わせ医薬剤を提供する。本明細書の方法において有用なIL−15の形
態は、ヘテロ二量体hetIL−15、組換え型ヒトIL−15(rhIL15)を含め
た、ヒト天然および組換え型のIL−15を含む。
または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量」を含む本明細書の実施形態のそれぞれ
の範囲内で、別個のさらなる実施形態が想定され、ここでは、すべての他の構成成分また
は要素は、元の実施形態に対して定義されている通りであり、「式IIの化合物、または
薬学的に許容されるその塩」は、別個の実施形態では、式III、式III(a)、式I
II(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式I
II(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式
III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(
1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III
(f)(1)、式III(f)(2)の群のそれぞれ、および実施例1から実施例124
の実施例の個々の化合物のそれぞれから選択される化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩であることが理解されている。
HIVに感染したヒトにおいてHIV遺伝子発現を誘発させる方法であって、ヒトにお
いて活性なHIV遺伝子発現が、抗レトロウイルス療法の投与により抑制されており、方
法が、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに
投与するステップを含む方法が提供される。
おいて活性なHIV遺伝子発現が、抗レトロウイルス併用療法の投与により抑制されてお
り、方法が、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒト
に投与するステップを含む方法が提供される。
HIV複製が抑制されるまで抗レトロウイルス併用療法を投与し、続いて式IIの化合物
、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与することを含む方法が
提供される。
現を誘発させる方法であって、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学
的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与するステップ
を含む方法が提供される。
Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与するステップ
を含む方法もまた提供される。
供され、別個の方法のそれぞれは、式III、式III(a)、式III(a)、式II
I(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式II
I(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)
、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d
)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もし
くは式III(f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその
塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む。
個の方法の群もまた提供され、別個の方法のそれぞれは、実施例1から実施例124の化
合物の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、
HIVに感染したヒトに投与するステップを含む。HIVに感染したヒトにおいて、HI
V感染細胞内でHIV遺伝子発現を誘発させる、別個の方法の群の第1のものは、実施例
1の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒト
に投与するステップを含み、第2の方法は、実施例2の化合物、または薬学的に許容され
るその塩の薬学的有効量をHIVに感染したヒトに投与するステップを含む、などである
。
って、式:
を有する実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに
投与するステップを含む方法が提供される。
法であって、式:
を有する実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HI
Vに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
を有する実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒ
トに投与するステップを含む方法もまた提供される。
を有する実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒ
トに投与するステップを含む方法もまた提供される。
例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与する
ステップを含む方法もまた提供される。
HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発さ
せる方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
せる方法であって、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を
、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
遺伝子発現を誘発させる20の別個の方法もまた提供され、別個の方法のそれぞれは、式
III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III
(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2
)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(
c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式
III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f)(2)の1つから
選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染し
たヒトに投与するステップを含む。このような方法の1つは、式III、または薬学的に
許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含み、
別の方法は、式III(a)の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステッ
プを含む、などであることが理解されている。
遺伝子発現を誘発させる別個の方法の群もまた提供され、120の別個の方法のそれぞれ
は、実施例1から124の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩
の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む。実施例1〜実施例
124の化合物のそれぞれのうちの1つは、別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され
、実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第1の方法で使用され、実施例
2の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第2の方法で使用される、などである。
でHIV遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例4の化合物、または薬学的に許容
されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が
提供される。
遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例49の化合物、または薬学的に許容される
その塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提
供される。
遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例119の化合物、または薬学的に許容され
るその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた
提供される。
遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例120の化合物、または薬学的に許容され
るその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた
提供される。
遺伝子発現を誘発させる方法であって、実施例121の化合物、または薬学的に許容され
るその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた
提供される。
染細胞内でHIV遺伝子発現を誘発させる方法のそれぞれに対して、式IIまたは実施例
4、実施例49、実施例119、実施例120、もしくは実施例121の参照化合物の薬
学的有効量が、0.1mg〜15.0mgの化合物、または薬学的に許容されるその塩で
あるさらなる実施形態が存在する。方法のそれぞれに対して、式IIまたは実施例4、実
施例49、実施例119、実施例120、もしくは実施例121の参照化合物の薬学的有
効量が、4.0mg〜6.0mgの化合物、または薬学的に許容されるその塩であるさら
なる実施形態が存在する。方法のそれぞれに対して、式IIまたは実施例4、実施例49
、実施例119、実施例120、もしくは実施例121の参照化合物の薬学的有効量が、
5.0mg〜15.0mgの化合物、または薬学的に許容されるその塩である別の実施形
態が存在する。
実施形態は、潜伏逆転薬物(latency−reversing drug)(LRD
)としても公知の1つまたは複数の潜伏逆転剤(latency−reversing
agent)(LRA)、例えば、ヒドロキサム酸(またはヒドロキサメート)を含めた
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば、トリコスタチンAなど;環状テトラペプチド(
例えば、トラポキシンBなど)およびデプシペプチド;ベンズアミド;求電子性ケトン;
脂肪族酸化合物、例えば、フェニルブチレートおよびバルプロ酸など、ヒドロキサム酸、
例えば、ボリノスタット(スベロイルアニリドヒドロキサム酸−SAHA)、ベリノスタ
ット、LAQ824、パノビノスタット、ベンズアミド(例えば、エンチノスタット(e
ntinostat)(MS−275)、CI994、モセチノスタット、4SC−20
2、アベキシノスタット(abexinostat)、ACTR、ACY−1215、A
R−42、CG200745、CHR−2845、CHR−3996、CUDC−101
、エンチノスタット、GATA、ギビノスタット(givinostat)、ケベトリン
(kevetrin)、モセチノスタット、パノビノスタット、レスミノスタット(re
sminostat)、ロミデプシン、ランクス(runx)、SB939、スルフォラ
ファン、トリコスタチンA(TSA)、トリコスタチンB、トリコスタチンC、トラポキ
シンA、トラポキシンB、クラミドシン、ブチレートのナトリウム塩(酪酸ナトリウム)
、酪酸、フェニルブチレートのナトリウム塩、フェニル酪酸、スクリプタイド(scri
ptaid)、FR901228、デプデシン(depudecin)、オキサムフラチ
ン(oxamflatin)、ピロキサミド(pyroxamide)、アピシジンB、
アピシジンC、ヘルミントスポリウムカルボヌム(Helminthsporium c
arbonum)毒素、2−アミノ−8−オキソ−9,10−エポキシ−デカノイル、3
−(4−アロイル−lH−ピロール−2−イル)−N−ヒドロキシ−2−プロペンアミド
、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、FK228またはm−カルボキシケイヒ酸ビス−
ヒドロキサミド、ITF2357、MCT−1、MCT−3、NHC−51、および本明
細書に参照により組み込まれているArchin MNら、AIDS、2009年;17
99〜806頁に開示されたヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物のいずれか;
Akt経路調節因子、例えば、ジスルフィラムなど(Doyonら、AIDS、2013
年1月14日;27巻(2号):F7〜F11);
メチル化阻害剤、例えば、DNMTi、5−アザ−2’デオキシシチジン(deoxyc
itidine)(5−アザ−dc)、デシタビン、DL−エチオニン、D−メチオニン
、5−アザシチジン、5−アザ−2’デオキシシチジン、5,6−ジヒドロ−5−アザシ
チジン、5,6−ジヒドロ−5−アザ−2’デオキシシチジン、5−フルオロシチジン、
5−フルオロ−2’デオキシシチジン、および5−アザ−2’デオキシシトシン、5,6
−ジヒドロ−5−アザ−2’デオキシシトシン、および5−フルオロ−2’デオキシシト
シンを含有する短いオリゴヌクレオチド、プロカインアミド、Zebularine、な
らびに(−)−エピガロカテキン(egallocatechin)−3−ガレート;
プロテインキナーゼC(PKC)調節因子、例えば、インドラクタム、インゲノールおよ
びその誘導体、例えば、インゲノールB、プロストラチン、ブリオスタチン、ロットレリ
ン、イソキノリンスルホンアミドH−7およびその類似体など、4−アミノメチル−1−
[2,3−(ジ−n−デシルオキシ)n−プロピル]−4−フェニルピペリジン、フェノ
チアジン薬剤、タモキシフェン、ケルセチン、ベラパミル、アドリアマイシン、ポリミキ
シンB、ガングリオシド、サンギバマイシン(sangivamycin)、レチナール
、スタウロスポリン、アミノアクリジン、スフィンゴシンおよび関係するスフィンゴ脂質
;
サイトカインの調節因子、例えば、TNF−ct、TNF−β、IL−1、IL−6、I
L−2、IL−4、IL−6、IL−7、IL−10、IL−15、IL−15SA、A
crp30、AgRP、アンフィレグリン、アンジオポエチン−1、AXL、BDNF、
bFGF、BLC、BMP−4、BMP−6、b−NGF、BTC、CCL28、Ckβ
8−1、CNTF、CTACK CTAC、Skinkine、Dtk、EGF、EGF
−R、ENA−78、エオタキシン、エオタキシン−2、MPIF−2、エオタキシン−
3、MIP−4−α、Fas Fas/TNFRSF6/Apo−l/CD95、FGF
−4、FGF−6、FGF−7、FGF−9、Flt−3リガンドfms様チロシンキナ
ーゼ−3、FKNまたはFK、GCP−2、GCSF、GDNF Glial、GITR
、GITR、GM−CSF、GRO、GRO−a、HCC−4、造血成長因子、肝細胞成
長因子、I−309、ICAM−1、ICAM−3、IFN−γ、IGFBP−1、IG
FBP−2、IGFBP−3、IGFBP−4、IGFBP−6、IGF−I、IGF−
I SR、IL−la、IL−Iβ、IL−1、IL−1R4、ST2、IL−3、IL
−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−10、IL−11、IL−12p40、I
L−12p70、IL−13、IL−16、IL−17、IL−21、1−TAC、α化
学誘引物質、リンホタクチン、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、M−
CSF、MDC、MIF、MIG、MIP−I、MIP−Iβ、MIP−Iδ、MIP−
3a、MIP−3β、MSP−a、NAP−2、NT−3、NT−4、オステオプロテゲ
リン、オンコスタチンM、PARC、PDGF、P1GF、RANTES、SCF、SD
F−1、可溶性糖タンパク質130、可溶性TNF受容体I、可溶性TNF受容体II、
TARC、TECK、TGF−β1、TGF−β3、TIMP−1、TIMP−2、TN
F−a、TNF−β、トロンボポエチン、TRAIL R3、TRAIL R4、uPA
R、VEGFおよびVEGF−D;
AV6の調節因子、HIV−1−反応タンパク質因子(HRF)、キノリン−8−オール
、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、PKC412、エングレリン(en
glarin)A、オキサリプラチン、1−シンナモイル−3,11−ジヒドロキシメリ
アカルピン(dihydroxymeliacarpin)(CDM)、ノルジヒドログ
アイアレチン酸(NDGA)、およびクルクミン(Cur);
BRD4阻害剤、例えば、JQ1([(R,S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3
,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e
]アズレン−6−イル]−酢酸tert−ブチルエステル)、GSK525762(IB
ETまたは(S)−2−(6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4
H−ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン−4−
イル)−N−エチルアセトアミド)、OTX015(HY15743−(6S)−4−(
4−クロロフェニル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3,9−トリメチル−6
H−チエノ[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピ
ン−6−アセトアミド)、CPI−0610、およびTen−010;ならびに
組換え型HIV Tatタンパク質などの添加をさらに含む。
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウ
イルス血症を誘発させるための方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容
されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
イルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染
したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、TLR7調節化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もま
た提供される。
イルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染
したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、1mLあたり50コピー未満のHI
V−1 RNAである血漿HIV−1 RNA濃度を有し、方法が、TLR7調節化合物
、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与することによって、ヒ
トにおいて、血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあたり50コピーを超えるHIV−
1 RNAの濃度まで増加させるステップを含む方法もまた提供される。さらなる実施形
態は、ヒトにおいて、血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあたり50コピーのHIV
−1 RNA〜1mLあたり少なくとも500コピーのHIV−1 RNAの濃度まで上
昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿HIV−1 RN
A濃度を、1mLあたり50コピーのHIV−1 RNA〜1mLあたり少なくとも1,
000コピーのHIV−1 RNAの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実
施形態は、ヒトにおいて、血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあたり50コピーのH
IV−1 RNA〜1mLあたり少なくとも2,000コピーのHIV−1 RNAの濃
度まで上昇させる、この方法を含む。
イルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染
したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、1mLあたり50コピー未満のH
IV−1 RNAの血漿HIV−1 RNA濃度を、少なくとも3カ月の期間維持し、方
法が、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに
投与することによって、ヒトにおける血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあたり50
コピーを超えるHIV−1 RNAの濃度まで増加させるステップを含む方法もまた提供
される。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあ
たり50コピー以下のHIV−1 RNA〜1mLあたり少なくとも500コピーのHI
V−1 RNAの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにお
いて、血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあたり50コピー以下のHIV−1 RN
A〜1mLあたり少なくとも1,000コピーのHIV−1 RNAの濃度まで上昇させ
る、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿HIV−1 RNA濃度
を、1mLあたり50コピー以下のHIV−1 RNA〜1mLあたり少なくとも2,0
00コピーのHIV−1 RNAの濃度まで上昇させる、この方法を含む。
イルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染
したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、1mLあたり50コピー未満のH
IV−1 RNAの血漿HIV−1 RNA濃度を、少なくとも6カ月の期間維持し、方
法が、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投
与することによって、ヒトにおける血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあたり50コ
ピーを超えるHIV−1 RNAの濃度まで増加させるステップを含む方法もまた提供さ
れる。さらなる実施形態は、ヒトにおいて、血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあた
り50コピーのHIV−1 RNA〜1mLあたり少なくとも1,000コピーのHIV
−1 RNAの濃度まで上昇させる、この方法を含む。さらなる実施形態は、ヒトにおい
て、血漿HIV−1 RNA濃度を、1mLあたり50コピーのHIV−1 RNA〜1
mLあたり少なくとも2,000コピーのHIV−1 RNAの濃度まで上昇させる、こ
の方法を含む。追加の別個の実施形態は、1mLあたり50コピー以下のHIV−1 R
NAのウイルス濃度が、HIV−1に感染したヒトにおいて、少なくともa)1カ月、b
)2カ月、c)3カ月、d)4カ月、e)5カ月、f)6カ月、g)7カ月、h)8カ月
、i)9カ月、j)10カ月、k)11カ月、およびl)12カ月の間維持されるこれら
の方法に対して存在する。追加の別個の実施形態は、1mLあたり50コピー以下のHI
V−1 RNAのウイルス濃度が、HIV−1に感染したヒトにおいて、a)約1カ月〜
約3カ月、b)約2カ月〜約3カ月、c)約3カ月〜約6カ月、d)約6カ月〜約9カ月
、e)約6カ月〜約1年、f)約9カ月〜約1年、g)約10カ月〜約1年、h)約1年
〜約1年と3カ月、i)約1年〜約1年と6カ月、j)約1年〜約1年と9カ月、および
k)約1年〜約2年の期間の間維持されるこれらの方法に対して存在する。
−1ウイルス血症を誘発させるための方法の範囲内で、TLR7調節化合物が、式II、
式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式II
I(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(
2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III
(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、
式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)の1つ、もしくは
実施例1から124から選択される個々の化合物の1つから選択されるTLR7調節化合
物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を含む別個の追加の実施形態が存在
する。
HIV−1ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、
HIVに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例4の
化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを
含む方法が提供される。
性HIV−1ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された
、HIVに感染したヒトが、抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例4
9の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量をヒトに投与するステップ
を含む方法が提供される。
イルス血症を誘発させるための方法のそれぞれの範囲内の別個のさらなる実施形態は、抗
レトロウイルス併用療法が、本明細書で列挙された抗レトロウイルス剤の組み合わせのそ
れぞれから選択される方法を含み、ここでは、抗レトロウイルス剤のそれぞれ別個の使用
の組み合わせは別個の実施形態を構成する。
HIV−1ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、
HIVに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用
療法が、TDFの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビル
の薬学的有効量とを含み、方法が、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩
の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
HIV−1ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、
HIVに感染したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用
療法が、TDFの薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビル
の薬学的有効量とを含み、方法が、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその
塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
H、I、およびJのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、0.1mg〜
25mgの実施例4の化合物と併用してHIV−1に感染したヒトに投与される上記方法
を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、表A、B、C、D、E、F
、G、H、I、およびJのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、0.1
mg〜25mgの実施例49の化合物と併用してHIV−1に感染したヒトに投与される
上記方法を含む。他の別個の実施形態は、ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染
したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイルス血症を誘発させるための方法であって、ウ
イルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、それぞれの抗レトロウイルス併用療
法および表1A、1B、2A、2B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B
、6A、6B、7A、7B、8A、8B、9A、9B、10A、10B、11A、11B
、12A、12B、13A、13B、14A、14B、15A、15B、16A、16B
、17A、17B、18A、18B、19A、19B、20A、20B、21A、21B
、22A、22B、23A、23B、24A、24B、25A、25B、26A、26B
、26C、26D、27A、27B、27C、27D、28A、28B、28C、28D
、29A、29B、29C、29D、30A、30B、30C、30D、31A、31B
、32A、32B、33A、33B、34A、34B、35A、35B、36A、36B
、37A、37B、38A、38B、39A、39B、40A、40B、41、42、4
3、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56
、57、58、59、60、61、62、63、64、65(まとめて「表1Aから65
」または「表1A〜65」と呼ばれる)で組み合わせたTLR7調節因子の薬学的有効量
を受けており、表の中の別個の組み合わせのそれぞれの投与が、別個の方法を構成する、
方法を含む。
イルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染
したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、TD
FまたはTAFの薬学的有効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタット
の薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例4の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む
方法もまた提供される。
イルス血症を誘発させるための方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染
したヒトが抗レトロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、TD
FまたはTAFの薬学的有効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタット
の薬学的有効量と、エムトリシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例49の化
合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含
む方法もまた提供される。
、B、C、D、E、F、G、H、I、およびJに列挙された別個の組み合わせを個々に含
み、0.1mg〜25mgの実施例4の化合物と併用してHIV−1に感染したヒトに投
与される上記方法を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、組み合わ
せ抗レトロウイルス表A、B、C、D、E、F、G、H、I、およびJに列挙された別個
の組み合わせを個々に含み、0.1mg〜25mgの実施例49の化合物と併用してHI
V−1に感染したヒトに投与される上記方法を含む。
て、一過性HIV−1ウイルス血症を誘発させる方法であって、ウイルス学的に抑制され
た、HIVに感染したヒトが、それぞれの抗レトロウイルス併用療法および表1Aから6
5において組み合わせたTLR7調節因子の薬学的有効量を受けており、表の中の別個の
組み合わせのそれぞれの投与が、別個の方法を構成する、方法を含む。
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化する方法
であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、H
IVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
であって、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIV
に感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
遺伝子発現を強化する方法であって、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩
の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供され
る。
る方法であって、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、
HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
;b)HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV感染細胞内でH
IV遺伝子発現を強化する;およびc)HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染した
T細胞内でHIV遺伝子発現を強化する別個の方法であって、それぞれが、式III、式
III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式
III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式II
I(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)
、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e
)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f)(2)の1つから選択される
化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投
与するステップを個々に含む方法もまた提供される。このような方法の1つは、式III
、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与する
ステップを含み、別の方法は、式III(a)の薬学的有効量を、HIVに感染したヒト
に投与するステップを含む、などであることが理解されている。
の方法であって、それぞれが、式III、式III(a)、式III(a)、式III(
b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(
a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式
III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(
2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは
式III(f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の
薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法もまた提供
される。
の方法の群であって、別個の方法それぞれが、実施例1から実施例124の化合物の1つ
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感
染したヒトに投与するステップを含む別個の方法の群もまた提供される。実施例1〜実施
例124の化合物のそれぞれのうちの1つが、HIVに感染したヒトにおいて、HIV感
染細胞内でHIV遺伝子発現を強化する別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実
施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第1の方法で使用され、実施例2の
化合物、または薬学的に許容されるその塩が第2の方法で使用される、などである。
であって、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HI
Vに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
であって、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、H
IVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
であって、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、
HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
であって、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、
HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
であって、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、
HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
遺伝子発現を強化する方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供
される。
遺伝子発現を強化する方法であって、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩
の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供され
る。
遺伝子発現を強化する方法であって、式III、式III(a)、式III(a)、式I
II(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式I
II(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2
)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(
d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、も
しくは式III(f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供
される。このような方法の1つは、式III、または薬学的に許容されるその塩の薬学的
有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含み、別の方法は、式III(a
)の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む、などであること
が理解されている。
遺伝子発現を強化する別個の方法であって、それぞれが、式III、式III(a)、式
III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式
III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、
式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)
(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式II
I(f)(1)、もしくは式III(f)(2)の1つから選択される化合物、または薬
学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを
含む別個の方法もまた提供される。
遺伝子発現を強化する別個の方法の群であって、別個の方法のそれぞれが、実施例1から
実施例の化合物の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的
有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法の群もまた提供さ
れる。実施例1〜実施例124の化合物のそれぞれのうちの1つが、HIVに感染したヒ
トにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV感染細胞内でHIVを強化する別個の方法
の群のそれぞれにおいて利用され、実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩
が第1の方法で使用され、実施例2の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第2の
方法で使用される、などである。
バー内のHIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化する方法であって、実施例4の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与す
るステップを含む方法である。
遺伝子発現を強化する方法であって、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供
される。
遺伝子発現を強化する方法であって、実施例119の化合物、または薬学的に許容される
その塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提
供される。
遺伝子発現を強化する方法であって、実施例120の化合物、または薬学的に許容される
その塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提
供される。
遺伝子発現を強化する方法であって、実施例121の化合物、または薬学的に許容される
その塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提
供される。
効量は、約0.1mg〜約25mgの個々の用量を含み、この用量は、毎日、1回用量ま
たは分割用量で、例えば、一日2回、一日3回、もしくは一日4回送達され得る。一日用
量の範囲は、0.1mg〜3mg、2mg〜6mg、4mg〜6mg、6mg〜8mg、
8mg〜10mg、10mg〜12mg、12mg〜14mg、14mg〜16mg、1
6mg〜18mg、18mg〜20mg、20mg〜22mg、22mg〜25mg、1
mg〜5mg、2.5mg〜7.5mg、5mg〜10mg、7.5mg〜12.5mg
、10mg〜15mg、12.5mg〜17.5mg、15mg〜20mg、17.5m
g〜22.5mg、および20mg〜25mgを含む。本明細書の治療方法、医薬的組み
合わせ、および医薬組成物または製剤のそれぞれは、本明細書の式および具体例のそれぞ
れのものを含めた、TLR7調節化合物の薬学的有効量が、それぞれ別個の実施形態では
、前の文で列挙された個々の用量範囲の1つを含む、21のさらなる実施形態を含む。本
明細書中に記載のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の個々の一日用
量は、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5
mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5
mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12m
g、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15
.5mg、16.0mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5
mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、2
2mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、および25
mgの個々の用量を含む。本明細書の治療方法、医薬的組み合わせ、および医薬組成物ま
たは製剤のそれぞれは、本明細書の式および具体例のそれぞれのものを含めた、TLR7
調節化合物の薬学的有効量が、それぞれ別個の実施形態では、前の文で列挙された個々の
用量の1つを含む、49のさらなる実施形態を含む。
ヒトにおいてHIV感染症を治療する方法であって、TLR7調節化合物、または薬学
的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供され
る。
れたHIVレベルを第1のレベルから第2のレベルへと低下させるのに十分な、TLR7
調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要とするヒト
に投与するステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけるヒトの血液または
血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含むステップを
含む方法もまた提供される。
とするヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいてHIV感染症を治療する本明細書の
方法のそれぞれの範囲内で、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度の第2のレベルが、5
0コピー未満のHIV RNA/mlの血漿中ウイルス量(VL)を含む方法を含む、さ
らなる実施形態が存在する。方法のそれぞれの範囲内の追加の別個の実施形態は、第2の
レベルにおけるヒトの血液または血漿中のHIVレベルが、a)40コピー未満のHIV
RNA/ml;b)30コピー未満のHIV RNA/ml;c)20コピー未満のH
IV RNA/ml;d)10コピー未満のHIV RNA/ml;e)5コピー未満の
HIV RNA/ml;f)3コピー未満のHIV RNA/ml;1コピー未満のHI
V RNA/ml;および0.5コピー未満のHIV RNA/mlの血漿中ウイルス量
(VL)を含む、記載の方法を含む。
II、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(
d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)
、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c
)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式I
II(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2)の1つ、もしくは実施
例1から124から選択される個々の化合物の1つから選択されるTLR7調節化合物、
または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を含む、別個の追加の実施形態が存在す
る。
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおけるHIV−1感染症の治
療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、抗レトロウイル
ス併用療法を受けており、方法が、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその
塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
記治療方法の範囲内で、TLR7調節化合物が、式II、式III、式III(a)、式
III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式
III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、
式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)
(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式II
I(f)(1)、式III(f)(2)の1つ、もしくは実施例1から124から選択さ
れる個々の化合物の1つから選択されるTLR7調節化合物、または薬学的に許容される
その塩の薬学的有効量を含む、別個の追加の実施形態が存在する。
1感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、抗
レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例4の化合物、または薬学的に許容
されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
−1感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、
抗レトロウイルス併用療法を受けており、方法が、実施例49の化合物、または薬学的に
許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
療のための上記方法のそれぞれの範囲内の別個のさらなる実施形態は、抗レトロウイルス
併用療法が、本明細書で列挙された抗レトロウイルス剤の組み合わせのそれぞれから選択
される方法を含み、ここでは、抗レトロウイルス剤のそれぞれ別個の組み合わせの使用は
別個の実施形態を構成する。
1感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが抗レ
トロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、TDFの薬学的有効
量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビルの薬学的有効量とを含み、方
法が、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投
与するステップを含む方法が提供される。
1感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが抗レ
トロウイルス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、TDFの薬学的有効
量と、エムトリシタビンの薬学的有効量と、ドルテグラビルの薬学的有効量とを含み、方
法が、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに
投与するステップを含む方法が提供される。
H、I、およびJのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、0.1mg〜
25mgの実施例4の化合物と併用してHIV−1に感染したヒトに投与される上記方法
を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が、表A、B、C、D、E、F
、G、H、I、およびJのそれぞれに列挙された別個の組み合わせを個々に含み、0.1
mg〜25mgの実施例49の化合物と併用してHIV−1に感染したヒトに投与される
上記方法を含む。他の別個の実施形態は、ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染
したヒトにおけるHIV−1感染症の治療方法であって、ウイルス学的に抑制された、H
IVに感染したヒトが、表1Aから65において組み合わせられたそれぞれの抗レトロウ
イルス併用療法およびTLR7調節因子の薬学的有効量を受けており、表の中の別個の組
み合わせのそれぞれの投与が別個の方法を構成する、方法を含む。
療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、抗レトロウイル
ス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、TDFまたはTAFの薬学的有
効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタットの薬学的有効量と、エムト
リシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例4の化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
療方法であって、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、抗レトロウイル
ス併用療法を受けており、抗レトロウイルス併用療法が、TDFまたはTAFの薬学的有
効量と、エルビテグラビルの薬学的有効量と、コビシスタットの薬学的有効量と、エムト
リシタビンの薬学的有効量とを含み、方法が、実施例49の化合物、または薬学的に許容
されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
、B、C、D、E、F、G、H、I、およびJに列挙された別個の組み合わせを個々に含
み、0.1mg〜25mgの実施例4の化合物と併用してHIV−1に感染したヒトに投
与される上記方法を含む。追加の別個の方法は、抗レトロウイルス併用療法が組み合わせ
抗レトロウイルス表A、B、C、D、E、F、G、H、I、およびJに列挙された別個の
組み合わせを個々に含み、0.1mg〜25mgの実施例49の化合物と併用してHIV
−1に感染したヒトに投与される上記方法を含む。他の別個の実施形態は、ウイルス学的
に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおけるHIV−1感染症の治療方法であって
、ウイルス学的に抑制された、HIVに感染したヒトが、表1Aから65において組み合
わせられたそれぞれの抗レトロウイルス併用療法およびTLR7調節因子の薬学的有効量
を受けており、表の中の別個の組み合わせのそれぞれの投与が別個の方法を構成する、方
法を含む。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベ
ルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、それを必要とする
ヒトに投与するステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけるヒトの血液ま
たは血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含むステッ
プと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投
与するステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベ
ルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、そ
れを必要とするヒトに投与するステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけ
るヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃
度を含むステップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投
与するステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベ
ルへと低下させるのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、そ
れを必要とするヒトに投与するステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけ
るヒトの血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃
度を含むステップと、
b)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与す
るステップと
を含む方法が提供される。
c)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、特定されたレベルに低下させ
るのに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とする
ヒトに投与するステップと、
d)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、ヒトに投与す
るステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と
を、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒト血漿中のHIVレベルを、50コピー未満のHIV RNA/mlに低下させる
のに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒ
トに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と
を、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式I
II(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)
、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c
)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式I
II(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(f)(2
)の1つ、もしくは実施例1から124から選択される個々の化合物の1つから選択され
るTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投
与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
分な、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法(cART)レジメンの薬学
的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、第1のステップに続く
第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、TLR
7調節化合物の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップとを含
む、ヒトにおいてHIV感染症を治療する本明細書の方法のそれぞれの範囲内で、抗レト
ロウイルス剤またはcARTレジメンおよびTLR7調節化合物の両方が毎日ヒトに投与
される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてHIV感染症を治療する本明細書の
これらの方法のそれぞれの範囲内で、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメンが毎日
ヒトに投与され、TLR7調節化合物が毎日よりも少ない頻度で投与される、さらなる実
施形態が存在する。ヒトにおいてHIV感染症を治療するこれらの方法のそれぞれの範囲
内の別個の追加の実施形態は、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメンを毎日ヒトに
投与し、TLR7調節化合物を、2日毎に1もしくは2回、または3日、4日、5日、6
日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、1
7日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、2
7日、28日、29日、30日、45日もしくは60日毎に1もしくは2回、ヒトに投与
することを含む。
式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、
式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)
(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式II
I(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)
、および式III(f)(2)の群の1つもしくは複数の別個の化合物、または薬学的に
許容されるその塩を利用する、上記方法の範囲内の別個の方法もまた提供される。このよ
うな方法の1つは、上に記載されている通りであり、第2のステップにおいて、式III
、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量がヒトに投与され、別の方法は、式I
II(a)の薬学的有効量をHIVに感染したヒトに投与するステップを含む、などであ
る。
る別個の化合物、または薬学的に許容されるその塩を利用する、上記方法の範囲内の別個
の方法の群もまた提供される。このような方法の1つは、上に記載されている通りであり
、第2のステップにおいて、実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学
的有効量がヒトに投与され、別の方法は、実施例2の化合物、または薬学的に許容される
その塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む、などである
。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を
、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロ
ウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例4の化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロ
ウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例49の化合物、または薬学的に許容
されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロ
ウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例119の化合物、または薬学的に許
容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロ
ウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例120の化合物、または薬学的に許
容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス剤または抗レトロ
ウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と、実施例121の化合物、または薬学的に許
容されるその塩の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
に低下させるのに十分な、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいてHI
V感染症を治療する本明細書の方法のそれぞれの範囲内で、ヒトの血液または血漿中の検
出可能レベル未満のHIVレベルが、50コピー未満のHIV RNA/mlの血漿中ウ
イルス量(VL)を含む方法を含む、さらなる実施形態が存在する。方法のそれぞれの範
囲内の追加の別個の実施形態は、ヒトの血液または血漿中の検出可能レベル未満のHIV
レベルが、a)40コピー未満のHIV RNA/ml;b)30コピー未満のHIV
RNA/ml;c)20コピー未満のHIV RNA/ml;d)10コピー未満のHI
V RNA/ml;e)5コピー未満のHIV RNA/ml;f)3コピー未満のHI
V RNA/ml;1コピー未満のHIV RNA/ml;および0.5コピー未満のH
IV RNA/mlの血漿中ウイルス量(VL)を含む、記載の方法を含む。
て、COBAS(登録商標)AMPLICOR HIV−1モニター試験、v1.5(5
0〜750,000コピー/mLのHIV−1 RNAを定量化)、COBAS(登録商
標)AmpliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)HIV−1
試験、v2.0(20〜10,000,000コピー/mLのHIV−1 RNAを定量
化する)、Abbott RealTime HIV−1アッセイ(ヒト血漿中40から
10,000,000コピー/mLのHIV−1の定量化)、または超高感度シングルコ
ピー定量的PCRアッセイ(SCA、iSCA、またはgSCA)が挙げられる。他の有
用なアッセイとして、VERSANT(登録商標)HIV−1 RNA1.0Assay
(kPCR)、NucliSENS EasyQ(登録商標)HIV−1 v2.0アッ
セイ、およびAPTIMA(登録商標)HIV−1 RNA Qualitative
Assayが挙げられる。
本明細書の方法のそれぞれにおける使用のために含まれている抗レトロウイルス併用療
法および組成物は、市販の製品を含む:
a)STRIBILD(登録商標)錠剤(エルビテグラビル150mg、コビシスタット
150mg、エムトリシタビン200mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300
mg)(Gilead Sciences,Inc.);
b)TRUVADA(登録商標)錠剤(エムトリシタビン200mg、テノホビルジソプ
ロキシルフマル酸塩300mg)(Gilead Sciences,Inc.);
c)ATRIPLA(登録商標)錠剤(エファビレンツ600mg、エムトリシタビン2
00mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg)(Gilead Scie
nces,Inc.);
d)COMPLERA(登録商標)錠剤(200mgのエムトリシタビン、25mgのリ
ルピビリン、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩)(Gilead Sc
iences,Inc.);
e)EPZICOM(登録商標)錠剤(Eq.600mgの基剤硫酸アバカビル、300
mgのラミブジン);
f)COMBIVIR(登録商標)錠剤(150mgのラミブジン、300mgのジドブ
ジン(GlaxoSmithKline);および
g)TRIVIR(登録商標)錠剤(Eq.300mgの基剤硫酸アバカビル、150m
gのラミブジン、300mgのジドブジン)。
せも含まれる:
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;および
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩。
せも含まれる:
a)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩、例えば、硫酸アタ
ザナビルなど、および
b)薬学的有効量のコビシスタット。
学的有効量のエムトリシタビン、ならびにc)薬学的有効量の、エファビレンツ、リルピ
ビリン、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ドルテグラビ
ル、ラルテグラビル、およびチプラナビルの群より選択される化合物、の抗レトロウイル
ス薬組み合わせも含まれる。
学的有効量のエムトリシタビン、ならびにc)薬学的有効量の、エファビレンツ、リルピ
ビリン、エルビテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、ダルナビル、ラルテグラビ
ル、ドルテグラビル、およびチプラナビルの群より選択される化合物、の抗レトロウイル
ス薬組み合わせも含まれる。
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップ
を含む方法もまた提供される。
a)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
b)1つまたは複数の抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
d)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要
とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
d)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
で、TLR7調節化合物が、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b
)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a
)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式I
II(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2
)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III(
f)(2)、および実施例1から124から選択される個々の化合物のそれぞれ、または
薬学的に許容されるその塩を含む群より選択される、さらなる別個の実施形態が存在する
。
効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと、抗レトロウイルス併用療法レジメ
ンの薬学的有効量と、TLR7調節化合物の薬学的有効量とを、ヒトに投与するステップ
とを含む、ヒトにおいて、HIV感染症を排除する本明細書の方法のそれぞれの範囲内で
、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメンと、TLR7調節化合物との両方が毎日ヒ
トに投与される、さらなる実施形態が存在する。ヒトにおいてHIV感染症を治療する本
明細書のこれらの方法のそれぞれの範囲内で、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメ
ンが毎日ヒトに投与され、TLR7調節化合物が毎日よりも少ない頻度で投与される、さ
らなる実施形態が存在する。ヒトにおいてHIV感染症を治療するこれらの方法のそれぞ
れの範囲内の別個の追加の実施形態は、抗レトロウイルス剤またはcARTレジメンを毎
日ヒトに投与し、TLR7調節化合物を、2日毎に1もしくは2回、または3日、4日、
5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、1
6日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、2
6日、27日、28日、29日、30日、45日または60日毎に1もしくは2回、ヒト
に投与することを含む。
上記治療方法のそれぞれは、抗レトロウイルス化合物、または薬学的に許容されるその
塩の組み合わせを利用することができる。これらの治療方法で使用することができる抗レ
トロウイルス剤の特定の用量範囲の組み合わせの例が以下の表に含まれている。本明細書
の治療方法を実施する上で、各組み合わせに対して列挙された抗レトロウイルス剤は、単
一の医薬組成物で一緒に投与してもよいし、または分割された形態、例えば、1薬剤あた
り単一の錠剤もしくは経口用液剤などで投与されてもよいし、または異なる群の薬剤を組
み合わせた異なる医薬組成物で投与されてもよいことが理解されている。列挙された各薬
剤の量は、各薬剤の一日投与量であることを意図されるが、一日投与量は、本発明の治療
方法において、それを必要とするヒトに、一日あたり各薬剤の単回用量として投与されて
もよいし、または分割されて、一日あたり複数回用量で投与され、例えば、一日用量を、
2、3、もしくは4回の分割用量に分割して、毎日2回、毎日3回、もしくは毎日4回の
レジメンで投与されてもよい。
れぞれにおいて使用することができる。本明細書で考察された個々の方法のそれぞれに対
して、以下の医薬組成物表に列挙された医薬的組み合わせのそれぞれが、個々の方法のそ
れぞれにおいて使用される別個の方法が存在することが理解されている。例えば、組み合
わせ例A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、およびA−8として
列挙された医薬剤の組み合わせを、本明細書中に記載されているようなTLR7調節化合
物と併用して、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいてHIV感
染症を上に記載されている通り治療する8つの別個の方法が組み合わせ抗レトロウイルス
表Aにおいて提供されている。
エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン(emtricitibine
)、およびTDFまたはTAFを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス
薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
エムトリシタビンおよびTDFまたはTAFを含む、本明細書の方法における使用のた
めの抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
エムトリシタビン、TDFまたはTAF、およびラルテグラビルを含む、本明細書の方
法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられ
る:
エムトリシタビン、TDFまたはTAF、およびドルテグラビルを含む、本明細書の方
法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられ
る:
リルピビリンHCl、エムトリシタビン、およびTDFまたはTAFを含む、本明細書
の方法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げ
られる:
エファビレンツ、エムトリシタビン、およびTDFまたはTAFを含む、本明細書の方
法における使用のための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられ
る:
コビシスタット有りおよび無しで、エルビテグラビル(elvitregravir)
、エムトリシタビン、およびTAFを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイ
ルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
硫酸アタザナビルおよびコビシスタットを含む、本明細書の方法における使用のための
抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
アバカビル(例えば、硫酸アバカビルとして投与される)、ラミブジン、および、場合
によって、ドルテグラビルを含む、本明細書の方法における使用のための抗ウイルス薬組
み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
ダルナビル(例えば、Prezista(登録商標)錠剤または経口用液剤として投与
される)およびリトナビルまたはコビシスタットを含む、本明細書の方法における使用の
ための抗ウイルス薬組み合わせおよびレジメンとして、以下が挙げられる:
するそれぞれの範囲内で、エルビテグラビルおよびコビシスタット構成成分が、それぞれ
、独立して、100mg、125mg、150mg、175mg、および200mg用量
で存在し、エムトリシタビン構成成分が、150mg、175mg、200mg、225
mg、および250mg用量で存在し、ラルテグラビル構成成分が、350mg、375
mg、400mg、425mg、および450mg用量で存在し、ドルテグラビル構成成
分が、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、および75mg
用量で存在し、リルピビリンHCl構成成分が、20mg、22.5mg、25mg、2
7.5mg、および30mg用量で存在し、エファビレンツおよびアバカビル構成成分が
、それぞれ、独立して、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg
、625mg、650mg、675mg、および700mg用量で存在し、硫酸アタザナ
ビルおよびラミブジン構成成分が、それぞれ、独立して、250mg、275mg、30
0mg、325mg、および350mg用量で存在し、ダルナビルが、50mg、100
mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、8
00mg、900mg、および1,000mg用量で存在し、リトナビル構成成分が、5
0mg、75mg、100mg、125mg、および150mg用量で存在し、TDFが
、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、325
mg、および350mg用量で存在し、TAFが、5mg、10mg、15mg、20m
g、25mg、および30mg用量で存在する具体例が挙げられる。
HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させる方法であって、TL
R7調節化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与するステップを
含む方法が提供される。
Vに感染したヒトが、1つまたは複数の抗ウイルス剤を用いた治療を受けており、方法が
、TLR7調節化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、HIVに感染したヒ
トに投与するステップを含む方法もまた提供される。
方法であって、TLR7調節化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ヒトに
投与するステップを含む方法が提供される。
方法であって、式IIの化合物の薬学的有効量、またはその薬学的有効量を、ヒトに投与
するステップを含む方法もまた提供される。
ス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、式IIの化合物の薬学的有効量、
またはその薬学的有効量を、抗レトロウイルス併用療法を受けている、HIV感染したヒ
トに投与するステップを含む方法もまた提供される。
ルス量の慢性セットポイントを低下させる方法であって、式IIの化合物の薬学的有効量
、またはその薬学的有効量を、高活性抗レトロウイルス療法を受けている、HIV感染し
たヒトに投与するステップを含む方法がさらに提供される。
トにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させる別個の方法であって、
それぞれが、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(
c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式I
II(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1
)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(
e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f)(
2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、
HIVに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法もまた提供される。
トにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させる別個の方法の群であっ
て、別個の方法のそれぞれが、実施例1から124の124の化合物から選択される1つ
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに
投与するステップを含む別個の方法の群もまた提供される。実施例1〜実施例124の化
合物のそれぞれのうちの1つは、HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢
性セットポイントを低下させる、別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例1
の化合物、または薬学的に許容されるその塩が第1の方法で使用され、実施例2の化合物
、または薬学的に許容されるその塩が第2の方法で使用される、などである。
下させる方法であって、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有
効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
方法であって、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を
、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
方法であって、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
方法であって、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
方法であって、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトの
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と
を、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイントを、50コピー未満のHIV
−1 RNA/血漿(ml)である第1のレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイ
ルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステッ
プと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量とを
、ヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイント
を、第1のレベル未満である第2のレベルに低下させるステップを含む第2のステップと
を含む方法もまた提供される。
方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式I
II(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)
、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c
)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式I
II(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(
f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイントを、50コピー未満のHIV
−1 RNA/血漿(ml)である第1のレベルに低下させるのに十分な、抗レトロウイ
ルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステッ
プと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式I
II(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)
、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c
)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式I
II(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(
f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量とを、ヒトに投与することによって、ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポ
イントを、第1のレベル未満である第2のレベルに低下させるステップを含む第2のステ
ップと
を含む方法もまた提供される。
感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させる指定された
方法は、それぞれ、ヒトの血液または血漿中のHIVの慢性セットポイントの第2のレベ
ルが、a)40コピー未満のHIV−1 RNA/血漿(ml);b)30コピー未満の
HIV−1 RNA/血漿(ml);c)20コピー未満のHIV−1 RNA/血漿(
ml);d)10コピー未満のHIV−1 RNA/血漿(ml);e)5コピー未満の
HIV−1 RNA/血漿(ml);f)3コピー未満のHIV−1 RNA/血漿(m
l);g)1コピー未満のHIV−1 RNA/血漿(ml);h)0.5コピー未満の
HIV−1 RNA/血漿(ml);i)0.3コピー未満のHIV−1 RNA/血漿
(ml);およびj)0.1コピー未満のHIV−1 RNA/血漿(ml)であるヒト
の血漿中濃度である、記載の方法を含む、追加の別個の実施形態も提供される。
上記方法のそれぞれの範囲内で、それぞれが、式III、式III(a)、式III(a
)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f
)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(
b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式
III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(
1)、および式III(f)(2)、または薬学的に許容されるその塩の群の1つの別個
の化合物を、ヒトに投与するステップを第2のステップに含む、別個の実施形態もまた提
供される。このような方法の1つは、上に記載されている通りであり、第2のステップに
おいて、ヒトに、式III、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量が投与され
、別の方法は、HIVに感染したヒトに、式III(a)の薬学的有効量を投与するステ
ップを含む、などである。
上記方法の範囲内で、それぞれが第2のステップにおいて、実施例1から124の群より
選択される1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を利用する、別個の方法の群
もまた提供される。このような方法の1つは、上に記載されている通りであり、第2のス
テップにおいて、ヒトに、実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的
有効量が投与され、別の方法は、実施例2の化合物、または薬学的に許容されるその塩の
薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む、などである。
下させる方法であって、
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
方法であって、
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法もまた提供される。
方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有
効量とを、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
方法であって、
a)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
b)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、化合物例120、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と
を、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
方法であって、
c)ヒトの血液または血漿中のHIVレベルを、検出可能なレベル未満に低下させるのに
十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに
投与する第1のステップと、
d)第1のステップに続く第2のステップであって、抗レトロウイルス併用療法レジメン
の薬学的有効量と、化合物例121、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と
を、ヒトに投与するステップを含む第2のステップと
を含む方法が提供される。
ために上記に列挙された方法のそれぞれにおいて、第1のステップの検出可能なレベルが
、ヒトの血漿中50コピー未満のHIV−1 RNA/mLの濃度である、さらなる実施
形態が存在する。
HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加させ
る方法であって、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
る方法であって、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、
HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
る方法であって、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式II
I(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、
式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)
(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式II
I(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f
)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。このような
方法の1つは、式III、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに
感染したヒトに投与するステップを含み、別の方法は、式III(a)の薬学的有効量を
、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む、などであることが理解されている。
る別個の方法であって、それぞれが、式III、式III(a)、式III(a)、式I
II(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式I
II(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2
)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(
d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、も
しくは式III(f)(2)の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む別個の方法もま
た提供される。
との別個の方法の群であって、それぞれが、実施例1から124から選択される1つの化
合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与
するステップを含む、別個の方法の群もまた提供される。実施例1〜実施例124の化合
物のそれぞれのうちの1つは、HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、
HIV遺伝子発現を増加させる別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例1の
化合物、または薬学的に許容されるその塩が第1の方法で使用され、実施例2の化合物、
または薬学的に許容されるその塩が第2の方法で使用される、などである。
増加させる方法であって、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的
有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
る方法であって、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
る方法であって、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
る方法であって、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
る方法であって、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
る方法のそれぞれの範囲内で、免疫細胞活性がそれぞれ、さらなる実施形態のそれぞれで
は、a)形質細胞様の樹状細胞(PDC)活性、b)B細胞活性;c)T細胞活性、d)
CD4 T細胞活性、e)CD8 T細胞活性、およびf)ナチュラルキラー(NK)細
胞活性、インバリアントNK T細胞活性、単球/マクロファージ活性の群より選択され
る活性の1つである、さらなる別個の実施形態が存在する。
HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法であって、TLR
7調節化合物の薬学的有効量と、抗ウイルス剤の薬学的有効量とを、HIVに感染したヒ
トに投与するステップを含む方法もまた提供される。
て、TLR7調節化合物の薬学的有効量と、2つ以上の抗ウイルス剤のそれぞれの薬学的
有効量とを、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
の実施形態は、TLR7調節化合物が、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその
塩である方法を含む。
7調節化合物の薬学的有効量と、抗ウイルス剤の薬学的有効量と、コビシスタットの薬学
的有効量とを、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法の範囲内の別個の実
施形態は、TLR7調節化合物が、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩で
ある方法を含む。
7調節化合物の薬学的有効量、抗ウイルス剤の薬学的有効量およびリトナビルの薬学的有
効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。HIV
に感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する方法の範囲内の別個の実施形態
は、TLR7調節化合物が、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩である方
法を含む。
の実施形態は、式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩が、式III、式II
I(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式II
I(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(
b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式
III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(
2)、式III(f)(1)、および式III(f)(2)、または薬学的に許容される
その塩の群より選択される方法を含む。HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の
効力を強化する上記方法の追加の別個の実施形態は、式IIの化合物が、それぞれ、実施
例1から124の化合物、または薬学的に許容されるその塩である方法を含む。
単独で投与することにより達成されるものよりも大きな抗ウイルス活性を、抗ウイルス剤
およびTLR7調節化合物を投与することにより、HIVに感染したヒトにおいて達成す
ることを指す。抗ウイルス剤の効力を強化することは、同じ投与量またはレジメンの抗ウ
イルス剤を単独で投与することにより達成されるものより低いウイルスのセットポイント
またはより低いウイルス量を、抗ウイルス剤およびTLR7調節化合物を投与することに
より、HIVに感染したヒトにおいて達成すること、ならびにより低い用量の抗ウイルス
剤の投与を介して、ヒトにおいて所望のウイルスのセットポイントまたはウイルス量を達
成することを含む。抗ウイルス剤の効力を強化することはまた、HIVに感染したヒトに
おいてHIV感染症の排除を達成することも含む。
れたものを含めた組み合わせ抗ウイルス剤の効力を強化することができる。TLR7調節
化合物と活性が強化され得る組み合わせ抗ウイルス剤の組み合わせは、表1Aから65の
中に見られるものを含む。
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
b)HIVワクチンの薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
ヒトをウイルスに罹ることから守る、またはHIVに感染した人間、もしくは後にHIV
に罹る人間に対して治療効果を有し得るワクチンを指す。レシピエントの免疫系を攻撃す
るために使用することができるワクチンとして、HIV DNAワクチン、生ベクターワ
クチン、ウイルスタンパク質またはウイルスペプチドワクチン、およびウイルス様粒子(
VLP)ワクチンが挙げられる。
チン、例えば、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン(サブユニ
ットタンパク質gp120、gp140、およびgp160、HIV−1抗原をコードし
ている生ベクターワクチン、例えば、gag、pol、env、nef、rev、tat
、vif、vpr、vpu、および抗原性タンパク質の群より選択されるものなど、改変
体およびその融合タンパク質を含む)、不活化ワクチン、修飾エンベロープワクチン、レ
プリコン(ベネズエラウマ脳炎(VEE)、セムリキ森林ウイルス(SFV)、アデノウ
イルス随伴ウイルス(AAV)を含む、自己相補性アデノ随伴ウイルス(scAAV)、
およびヒトパピローマウイルス(HPV)レプリコン系を含む)、DNAワクチン、ワク
チン組み合わせ、およびウイルス様粒子ワクチン(偽ビリオンワクチン)と併用して投与
することができる。組換え型HIVワクチンは、Adenoviridae、Poxvi
ridae、Herpesviridae、またはアデノ随伴ウイルス、ならびにサイト
メガロウイルス、carynpox、風疹、ポリオウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイル
ス、レンチウイルス、サルモネラ、カルメット−ゲラン杆菌(BCG)、およびSend
aiベクターから育てたものを含めた、当技術分野で公知のワクチンウイルスベクタープ
ラットフォームを使用して生成することができる。
MN120TMG(vCP205)、rgp120、モノマーgp120、トリマーg
p120、gp120モノマー+gp120トリマー、MN rgp120/HIV−1
およびGNE8 rgp120/HIV−1、ALVAC−HIV(vCP1521)、
ALVAC+gp120/MF59、ALVAC−HIV MN120TMG(vCP2
05)、ALVAC(2)120(B、MN)GNP(vCP1452)、ALVAC(
1)120(B、MN)GNP(vCP1433)、ALVAC−HIV+AIDSVA
X(登録商標)B/E、ALVAC VIH1433、AIDSVAX B/B、AID
SVAX B/E、tgAAC09(Gag−PR−RT AAV HIVワクチン)、
Ad35、Ad35−GRIN/ENV、Ad35−GRIN、Ad35−ENV、Se
V−G(NP)ワクチン、EN41−FPA2 HIV、EN41−UGR7C、Ad4
−EnvC150、GSK692342、GSK732461、GSK732462、M
RKAd5 HIV−1 Gag、MRKAd5 HIV−1 gag/pol/nef
、JS7 DNA、pGA2/JS7、Sub C gp140、トリマーgp140、
トリマーgp140+モノマーgp120、トリマーgp140+トリマーgp120、
トリマーgp140+モノマーgp120+トリマーgp120、TBC−M4、MVA
−nef、rMVA−HIV(env/gag[TBC−M358]、tat/rev/
nef−RT[TBC−M335]、rFPV−HIV(env/gag[TBC−F3
57]、tat/rev/nef−RT[TBC−F349]、TBC−3B、ADVA
X e/g+ADVAX p/N−t(ADVAX)、MVA−C+gp140/MF5
9、DNA−C、DNA−C2、MVA−C、MVA HIV−B(MVATG1740
1)、MVA−mBN120B、MF59、MTP−PE/MF59、DNA−C2+M
VA−C、DNA−C2+MVA−C+gp140/MF59、NYVAC、NYVAC
−B/rAd5、rAd5/NYVAC−B NYVAC−HIV−PT1、NYVAC
−HIV−PT4、DNA+NYVAC+gp120、NYVAC+gp120、Ad2
6、Ad26.ENVA.01(rAd26)、MVA、Ad26/MVA、HIV g
p41、HIV gp41モノマー、HIV gp41トリマー、gp120、gp14
0、gp160、PENNVAX(登録商標)−B HIVワクチン、PENNVAX−
G DNA、Salmonella typhi CVD 908−HIV−1 LAI
gp120(VVG203)、HIV−1MN、rgp120/HIV−1MN、VR
C4302、VRC−HIVDNA016−00−VP、VRC−HIVDNA009−
00−VP、VRC−HIVDNA009−00−VP、VRC−HIVADV014−
00−VP、gp160 MN/LAI−2、VRC−HIVADV027−00−VP
、VRC−HIVADV038−00−VP、VRC−HIVDNA044−00−VP
、VRC−HIVDNA016−00−VP、VRC rAd5ワクチン(rAd5 g
ag−pol/envA/B/C)、HIV−v、LIPO−4、LIPO−5、LIP
O−6T、改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクター化(Vectored)HIV−
1(ADMVA)、CTL MEP/RC529−SE/GM−CSF(CTL MEP
)、AVX101、REMUNE(登録商標)HIV−1イムノゲン、HIV p24/
MF59、HIV−1 p24(gag)、HIV SF2 gp120/MF59、r
gp120/HIV−1 SF−2(gp120)、rgp120/HIV−1 SF−
2、MVA−CMDR、SCBaL/M9、DNA Nat−B env、NYVAC
Nat−B env、DNA CON−S env、NYVAC CON−S env、
DNAモザイクenv、NYVACモザイクenv、rAd5 env A、rAd5
env B、rAd5 env C、rAd5 gag−pol、GENEVAX−HI
V(APL400−003)、rMVA−HIV(rMVA−HIV env/gag+
rMVA−HIV tat/rev/nef−RT)、rFPV−HIV(rFPV−H
IV env/gag+rFPV−HIV tat/rev/nef−RT)、HIV−
1 gag DNAおよびIL−12 DNAアジュバント、DNA−HIV−PT12
3、DNA HIVIS、HIVIS 03 DNA、MVA−CMDR、EnvDNA
、PolyEnv1、EnvPro、SAAVI DNA−C2、SAAVI MVA−
C、HIV−1 C4−V3多価ペプチド、EP HIV−1043、EP HIV−1
090、HIV−MAG、CN54gp140、CN54gp140/GLA−AF、H
IV DNAプラスミド/組換え型鶏痘ベクター、HIV62B、MVA/HIV62、
pGA2/JS7 DNA/MVA/HIV62、VSV−Indiana HIV g
ag、MRKAd5(クレードB)、クレードB gag DNA/PLG、MRKAd
5 HIV−1 gag/pol/nef、env DNA/PLG、GEO−D03
DNA、三価MRKAd5 HIV−1 gag/pol/nef、HIVAC−1e、
MVA.HIVconsv、pSG2.HIVconsv DNA、電気穿孔されたpS
G2.HIVconsv、pHIS−HIV−AE、rAAV1−PG9DP、Ad5.
ENVA.48 HIV−1、Ad26.ENVA.01 HIV−1、NefTat、
gp120W61D、Profectus HIV MAG pDNA、pGA2/JS
2プラスミドDNA、ChAdV63.HIVconsv、HIV gp120/Nef
Tat/AS02A、rgp120/HIV−1IIIB、rgp120/HIV−1M
N一価オクタマーV3ペプチドワクチン、HIV−1 C4−V3多価ペプチドワクチン
、HIV−1 Gag−Pol DNA(APL400−047)、AFO−18、NY
VAC−C、UBI HIV−1 MN PNDペプチドイムノゲン、UBI微粒子一価
HIV−1 MN分岐ペプチド、HIV p17/p24:Ty−VLP、A244 r
gp120/HIV−1、Env2−3、MTP−PE/MF59、P3C541bリポ
ペプチド、rAd5 Gag−Pol Env A/B/C、rAd5 Gag−Pol
、Ad4−H5−VTN、EP−1233、MVA−mBN32、rVSV、pGA2/
JS7 DNA、MVA/HIV62、pGA2/JS7(JS7)DNA、MVA62
B、HIV−1 Tat/delta−V2 Env組み合わせ、HIV−1 delt
a−V2 Env、GTU−multiHIV B、E1M184Vペプチド、VCR−
HIVDNA006−00−VP、HIV LFn−p24、VAC−3S、MYM−V
101、DCVax−001、DCVaxおよびポリ−ICLC、Vacc−4x、TU
TI−16、gp120/AS02A、gp120/nef/tat/SIV nef/
AS02A、nef/tat/SIV nef/AS02A、gp120/nef/ta
t/SIV nef、nef/tat/SIV nef/AS06、VICHREPOL
、Ad35−ENVA、Ad5HVR48.ENVA.01、ADVAX e/g、AD
VAX p/n−t、頸膣部CN54gp140−hsp70コンジュゲートワクチン(
TL01)、DNA(HIV−1 CN54由来のGag、Pol、およびEnv遺伝子
)+Tiantianワクシニアベクター、HIV−1 CN54 gag、HIV−1
CN54 pol、HIV−1 CN54 env、MV1−F4−CT1、MVA.
HIVA、MVA HIV−B、rAd35、およびrVSVIN HIV−1 Gag
ワクチン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
るための有用なベクターの例として、それぞれの内容が、本明細書に参照により組み込ま
れている、US2008/0199493A1(Pickerら)、US2013/01
42823(Pickerら)、US20040223977(Diamond)、WO
2014039840(Levy)、WO2014026033(Yamamoto)、
WO2013182660(Sorensenら)、WO2013110818(Bra
nderら)、WO2013110790(Bomselら)、WO201305944
2(Songら)、WO2012156750(Davisら)、WO20121370
72(Andrieuら)、WO2012116142(Podackら)、US201
20107910(Liuら)、WO2012018856(Rautsolaら)、U
S20120021000(Opendraら)、US20110305749(Ryt
tergaardら)、WO2011117408(Bourguignonら)、US
20130195904A1(Augustら)、US20110159025(Lit
tmanら)、US20110123485(Desrosiersら)、US2011
0311585A1(Berman)、US20110159025A1(Littma
nら)、US20110014221(Kangら)、US20120263720A1
(Gronvoldら)、US20100304483(Abulafia−Lapid
)、US20100215695(Yu)、US20100135994(Banche
reauら)、US20120045472A1(Harrisonら)、US2011
0195083A1(Anglisterら)、US7612173B2(Albrec
htら)、US20080199493A1(Pickerら)、およびUS73647
44B2(Hovanessianら)、US20150132332(Shaoら)、
WO2015073291(Weinerら)、WO2015048512(Hayne
sら)、WO2015001128(Benarousら)、US2014030208
0(Barouchら)、(WO2014039840(Levyら)、WO20140
26033(Yamamotoら)、WO2015007337(Hoieら)、US2
0150132255(Birgerら)、US20150050310(Brande
rら)、およびUS20150004190(Bomselら)に開示されたものが挙げ
られる。
、NOD−1/2(NOD様受容体)、およびRIG−I(RIG−I様受容体)のアゴ
ニストなどもまた、本明細書中に記載のワクチンと方法を用いた方法および組み合わせに
おいて有用である。
LR7調節化合物の薬学的有効量とを、それを必要とするヒトに投与するステップを含む
方法もまた提供される。HIVワクチンの効力を強化する1つの方法は、TLR7調節化
合物の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第1のステップと、HIVワク
チンの薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与する第2のステップとを含む。HI
Vワクチンの効力を強化する別の方法は、HIVワクチンの薬学的有効量を、それを必要
とするヒトに投与する第1のステップと、TLR7調節化合物の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与する第2のステップとを含む。HIVワクチンの効力を強化するこ
れらの方法のそれぞれの範囲内の特定の別個の実施形態は、TLR7調節化合物が、それ
ぞれ、a)式IIの化合物、b)実施例4の化合物、c)実施例49の化合物、d)実施
例119の化合物、e)実施例120の化合物、およびf)実施例121の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩である、示された方法を含む。これらの方法で使用するため
のHIVワクチンの非限定的例として、本明細書中に記載のものが挙げられる。
ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法であって、
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
b)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
b)2つ以上のHIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
b)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
b)2つ以上のHIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
を介して、ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法を含み、別個の実施形態のそれぞ
れでは、式IIの化合物が、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b
)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a
)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式I
II(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2
)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、および式I
II(f)(2)の群より選択される1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩で
ある、20のさらなる別個の実施形態もまた提供される。
トにおいて、HIV感染症を治療する、124のさらなる別個の方法であって、式IIの
化合物が、実施例1から124の化合物、または薬学的に許容されるその塩である方法も
また提供される。式IIの化合物およびHIV抗体の投与を介して、ヒトにおいて、HI
V感染症を治療するこのような方法の1つは、上に記載されている通りであり、第1のス
テップにおいて、ヒトに、実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的
有効量が投与され、別の方法は、第1のステップにおいて、実施例2の化合物、または薬
学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、HIVに感染したヒトに投与するステップを
含む、などである。
a)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
a)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と、
b)HIV抗体の薬学的有効量と
を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む方法もまた提供される。
、HIV抗体の薬学的有効量とを、それを必要とするヒトに投与するステップを含む本明
細書中に記載の方法のそれぞれに対して、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実
施形態が存在する。
例えば、それぞれを同じ日に投与するなどして、ヒトに投与してもよい。各薬剤の薬学的
有効量は、毎週1回、2週間に1回、3週に1回、1カ月に1回などの特定されたレジメ
ンで投与することができる。各方法の範囲内の別の実施形態では、TLR7調節化合物お
よびHIV抗体の初回用量は、一緒に、ヒトに投与することができ、その後はずらした時
点で投与される。例えば、各薬剤の初回用量に続いて、TLR7化合物は、毎日または2
、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15日間隔でヒ
トに投与することができ、HIV抗体は、週1回、1カ月に2回、毎月などに投与される
。
ができ、HIV抗体は、その後の投与で、例えば、TLR7調節化合物の投与に続いて、
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15日な
どにヒトに投与する。各方法の範囲内の別の実施形態では、HIV抗体は、初回の投与で
投与することができ、TLR7調節化合物は、その後の投与で、例えば、TLR7調節化
合物の投与に続いて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、
14、または15日などにヒトに投与する。
IV抗体の薬学的有効量と、抗レトロウイルス併用療法とを、それを必要とするヒトに投
与するステップを含む本明細書中に記載の方法に対して、同様の投与レジメンが知られて
いるが、各薬剤を投与する順序を対象とするさらなる実施形態が存在する。例えば、それ
を必要とするヒトに、抗レトロウイルス併用療法、例えば、cARTまたはHAARTレ
ジメンなどがすでに投与されている場合、これらに対して上に記載されているレジメンの
いずれかを使用して、進行中の抗レトロウイルス併用療法に、TLR7調節化合物および
HIV抗体を加えることができる。各方法の範囲内の追加の実施形態では、TLR7調節
化合物は、初回の薬剤として投与することができ、続いて、抗レトロウイルス併用療法お
よびHIV抗体の薬剤をその後に投与する。各方法の範囲内の追加の実施形態では、TL
R7調節化合物およびHIV抗体は、これらに対して上に記載されているレジメンの1つ
において、それを必要とするヒトに投与することができ、抗レトロウイルス併用療法の薬
剤は、その後の時点で投与することができる。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
合物、およびHIV抗体の投与を介して、ヒトにおいて、HIV感染症を治療する方法を
含む19のさらなる別個の実施形態であって、それぞれにおいて、式IIの化合物が、式
III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III
(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b
)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式I
II(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2
)、式III(f)(1)、および式III(f)(2)の群より選択される1つの化合
物、または薬学的に許容されるその塩である、別個の実施形態もまた提供される。
HIV抗体の投与を介して、ヒトにおいて、HIV感染症を治療する、124のさらなる
別個の方法であって、式IIの化合物が、実施例1から124の化合物である、別個の方
法もまた提供される。実施例1から実施例124の化合物のそれぞれのうちの1つは、抗
レトロウイルス併用療法、式IIの化合物、およびHIV抗体の投与を介して、ヒトにお
いて、HIV感染症を治療する別個の方法の群のそれぞれにおいて利用され、実施例1の
化合物、または薬学的に許容されるその塩が、第1の方法で式IIの化合物として使用さ
れ、実施例2の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、第2の方法で式IIの化合
物として使用される、などである。
a)抗レトロウイルス剤の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステップと
、
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
d)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
e)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
f)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
g)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
h)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要
とするヒトに投与するステップと、
i)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを特定されたレベルに低下させる
のに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒ
トに投与するステップと、
b)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
IVレベルを特定されたレベルに低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメ
ン、式IIの化合物、およびHIV抗体の投与を介して、ヒトにおいて、HIV感染症を
治療する方法を含む、20のさらなる別個の実施形態であって、それぞれにおいて、式I
Iの化合物が、式III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III
(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式
III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(
1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III
(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、および式III(f)(
2)の群より選択される1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である、別個の
実施形態もまた提供される。
特定されたレベルに低下させるのに十分な抗レトロウイルス併用療法レジメン、式IIの
化合物、およびHIV抗体の投与を介して、ヒトにおいて、HIV感染症を治療する、1
24のさらなる別個の方法であって、式IIの化合物が、実施例1から124の化合物で
ある、別個の方法もまた提供される。
a)ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを特定されたレベルに低下させる
のに十分な、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量を、それを必要とするヒ
トに投与するステップと、
b)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要
とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
a)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
b)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
gp120上のCD4結合部位に結合するもの、例えば、VRC01、VRC02、VR
C03、VRC04、VROC07、b12、HJ16、NIH45−46、3BNC6
0、BNC62、3BNC117、12A12、12A21、12A30、VRC−PG
04、VRC−CH30、VRC−CH31、VRC−CH32、VRC−CH33、V
RC−CH34、VRC−PG04、VRC−PG04b、8ANC131、8ANC3
7、8ANC134、CH103、CH104、CH105、CH106、3BNC11
7、3BNC60、NIH45、NIH46、12A12、12A21、8ANC131
、8ANC134、1NC9、1B2530、7B2、およびA32などを含む、CD4
結合部位に指向される抗体、
Gp−120可変領域1および可変領域2(V1/V2)に指向される抗体、例えば、P
G9、PG16、CH01−04、PGT141、PGT142、PGT143、PGT
144、PGT145、およびCAP256−VRC26など、
グリカンV3に指向される抗体、例えば、PGT121、PGT122、PGT123、
PGT124、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT13
0、PGT131、PGT−132、PGT135、PGT136、およびPGT137
を含むPGT121シリーズの抗体、ならびに2G12など、
膜近位外部領域(membrane−proximal external regio
n)(MPER)に指向される抗体、例えば、2F5、Z13、4E10、10E8、P
GT150シリーズの抗体、M66.6、CAP206−CH12、および10E81な
ど。
04に記載されている。
39、PGT−133、PGT−134、PGT−135、PGT−136、PGT−1
37、PGT−141、PGT−142、PGT−143、PGT−144、PGT−1
45、PGT−151、PGT−152、PGT−153、PGT−154、PGT−1
55、PGT−156、PGT−157、およびPGT−158が挙げられる。
二重特異性抗体は、HIVウイルスの一部分、例えば、gp120またはgp41を認識
する少なくとも1つの可変領域を有する。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、メモ
リー細胞表面、例えば、CD3またはCD4などを認識する第2の可変領域を含む。例示
的な二重特異性抗体として、これらに限定されないが、HIV感染細胞の再指向された(
redirected)CD8 T細胞依存性溶解を誘発させるもの、例えば、WO20
13163427 A1に記載されているような、HIV gp120/41エンベロー
プ(arm A)およびCD3受容体(arm B)を認識するものなどが挙げられる。
さらに、二重特異性抗体は、追加のプラットフォーム、例えば、BiTE(Amgen)
、DART(Macrogenics)、Duobody(GenMab)ならびに他の
プラットフォーム(Xencor、Sanofiなど)を含むことができる。二重特異性
抗体の追加の例として、HIV感染細胞の再指向されたNK細胞媒介性溶解を誘発させる
もの、例えば、Affimedプラットフォームに基づきHIV gp120/41エン
ベロープ(arm A)およびNKG2D受容体(arm B)を認識するものなどを挙
げることができる。
IV感染細胞の再指向されたCD8 T細胞依存性溶解を誘発させるもの、例えば、WO
2013163427 A1に記載されているような、HIV gp120/41エンベ
ロープ(arm A)およびCD3受容体(arm B)を認識するものなどが挙げられ
る。さらに、二重特異性抗体は、追加のプラットフォーム、例えば、BiTE(Amge
n)、DART(Macrogenics)、Duobody(GenMab)ならびに
他のプラットフォーム(Xencor、Sanofiなど)を含むことができる。二重特
異性抗体の追加の例として、HIV感染細胞の再指向されたNK細胞媒介性溶解を誘発さ
せるもの、例えば、Affimedプラットフォームに基づきHIV gp120/41
エンベロープ(arm A)およびNKG2D受容体(arm B)を認識するものなど
を挙げることができる。
使用するための特定の抗体は免疫調節性モノクローナル抗体も含む:
阻害性抗PD−1 mAb、例えば、ニボルマブ(Nivolimumab)(BMS−
936558またはMDX1106)、MK−34775など
阻害性抗PD−L1 mAb BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4
736、MSB0010718C、およびMDX1105−01;阻害性抗CTLA−4
mAb、例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブ(Tremilimumab)
など;
阻害性抗Tim3 mAb、例えば、Tesaro,Inc.製のものなど;阻害性抗L
AG−3 mAb、例えば、BMS−986016、IMP321など;阻害性抗KIR
mAb、例えば、リリルマブ(Lirilumab)(IPH2102/BMS−98
6015)など;
刺激性抗CD27 mAb、例えば、CDX−1127など;刺激性抗CD40 mAb
、例えば、CP−870,893、およびBMS−986090など;刺激性抗CD47
mAb、例えば、Tsengら、Proc Natl Acad Sci U S A
.、2013年7月2日;110巻(27号):11103〜11108頁に見られるも
のなど;刺激性抗CD134(OX40)mAb、例えば、MEDI−6469またはW
O−2009079335、およびWO−2006121810に見られるものなど;
刺激性抗CD137 mAb、例えば、BMS−663513など;PF−050825
66;免疫調節性受容体に対する追加の抗体、例えば、TIGIT、BTLAならびにC
henおよびFlies、Nat. Rev. Immunol.、13巻、227〜4
2頁(2013年)に列挙されているような、その他のものなど;ならびにHIV感染症
を予防するまたは阻害する、融合タンパク質をコードしている核酸であり、これらは、単
独で、またはVEE、SFV、AAV、scAAV、もしくはHPVベクターなどのベク
ターを介して投与され、U.S.2011/0305670A1(Farzan)に記載
のもの、例えば、eCD4−Ig、eCD4−Ig.A、eCD4−Ig.B、CD4−
Ig、E1−Ig、E2−Ig、E3−Ig、e3−CD4−Ig、e4−CD4−Ig
、およびCCR5mim−Igなどを含む(AAV発現したeCD4−IgおよびscA
AV発現したeCD4−Igを含む)。
一実施形態では、使用するための特定の抗体は免疫調節性モノクローナル抗体を含む:
阻害性抗PD−1 mAb、例えば、ニボルマブ(BMS−936558またはMDX1
106)、MK−34775など
阻害性抗PD−L1 mAb BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4
736、MSB0010718C、およびMDX1105−01;
阻害性抗CTLA−4 mAb、例えば、イピリムマブ、およびトレメリムマブなど;
阻害性抗Tim3 mAb、例えば、Tesaro,Inc.製のものなど;
阻害性抗LAG−3 mAb、例えば、BMS−986016、IMP321など;
阻害性抗KIR mAb、例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS−986015
)など;
刺激性抗CD27 mAb、例えば、CDX−1127など;
刺激性抗CD40 mAb、例えば、CP−870,893、およびBMS−98609
0など;
刺激性抗CD47 mAb、例えば、Tsengら、Proc Natl Acad S
ci U S A.、2013年7月2日;110巻(27号):11103〜1110
8頁に見られるものなど;
刺激性抗CD134(OX40)mAb、例えば、MEDI−6469またはWO−20
09079335、およびWO−2006121810に見られるものなど;
刺激性抗CD137 mAb、例えば、BMS−663513;PF−05082566
など;
免疫調節性受容体に対する追加の抗体、例えば、TIGIT、BTLAならびにChen
およびFlies、Nat. Rev. Immunol.、13巻、227〜42頁(
2013年)に列挙されているような、その他ものなど。
ゼ阻害剤(IDO、IDO1、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ、インドー
ルアミンジオキシゲナーゼ−1、またはインドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲ
ナーゼの阻害剤としても公知)、例えば、INCB024360、1−メチル−D−トリ
プトファンなど、NLG919 PI3Kδ阻害剤、例えば、イデラリシブ、GS−98
20、およびGS−9901など、ならびに他のTLR8アゴニスト、例えば、VTX−
1463またはVTX−2337などを含む。
b)TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
c)HIV抗体の薬学的有効量をヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
c)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
d)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法が提供される。
e)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
f)式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要と
するヒトに投与するステップと、
g)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
d)実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必要
とするヒトに投与するステップと、
e)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
d)実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを必
要とするヒトに投与するステップと、
e)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
c)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
d)実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
e)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
e)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
f)実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
g)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
h)抗レトロウイルス併用療法の薬学的有効量を、それを必要とするヒトに投与するステ
ップと、
i)実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、それを
必要とするヒトに投与するステップと、
j)HIV抗体の薬学的有効量を、ヒトに投与するステップと
を含む方法もまた提供される。
、すべての活性なHIVウイルスおよびHIV感染細胞をヒトから排除することを含むと
理解されている。
に許容されるその塩の薬学的有効量の使用を含む、別個の実施形態もまた提供される:
a)ヒトにおいて、HIV感染症を治療することにおける使用;
b)ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療することにおける使用
;
c)HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させることにおける使用;
d)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制され
ている、HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させることにおける使
用;
e)HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発
させることにおける使用;
f)HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するこ
とにおける使用;
g)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させ
ることにおける使用;
h)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1
ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
i)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させることにおける使用
;
j)HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加さ
せることにおける使用;
k)HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化することにおける使用;
l)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1
ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
m)HIVワクチンの効力を強化することにおける使用;および
n)ヒトにおいてHIV感染症を排除することにおける使用。
の塩の薬学的有効量を以下のために使用することを含む別個の実施形態もまた提供される
:
a)ヒトにおけるHIV感染症の治療;
b)ウイルス学的に抑制されたヒトにおけるHIV感染症の治療;
c)HIVに感染したヒトにおけるHIV遺伝子発現の誘発;
d)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制され
ている、HIVに感染したヒトにおけるHIV遺伝子発現の誘発;
e)HIVに感染したヒトにおける、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現の誘発
;
f)HIVに感染したヒトにおける、HIV感染細胞内でのHIV遺伝子発現の強化;
g)HIVに感染したヒトにおける、HIVウイルス量の慢性セットポイントの低下;
h)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、一過性HIV−1
ウイルス血症の誘発;
i)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させるため;
j)HIVに感染したヒトにおける、免疫細胞活性の強化およびHIV遺伝子発現の増加
;
k)HIVに感染したヒトにおける、抗ウイルス剤の効力の強化;
l)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1
ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
m)HIVワクチンの効力の強化;ならびに
n)ヒトにおけるHIV感染症の排除。
上記で考察された方法で使用することができる医薬組成物が本明細書に提供されている
。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
III、式III(a)、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III
(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2
)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(
c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式
III(e)(2)、式III(f)(1)、もしくは式III(f)(2)の化合物、
または薬学的に許容されるその塩である、20のさらなる別個の実施形態もまた提供され
る。
、さらなる別個の医薬組成物もまた提供される。
一例として、以下を含む医薬組成物が提供される:
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の抗レトロウイルス併用療法;
b)薬学的有効量の実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
7調節因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に
許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学
的に許容されるその塩を含めた、TLR7調節化合物の薬学的有効量を、エルビテグラビ
ル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(
TDF)またはテノホビルアラフェナミド(TAF)の薬学的有効量と組み合わせること
ができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レ
ジメンにおいて、150mgのエルビテグラビル、150mgのコビシスタット、200
mgのエムトリシタビン、および300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含
有するSTRIBILD(登録商標)錠剤(Gilead Sciences,Inc.
)と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
e)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
g)薬学的有効量のエルビテグラビル;
h)薬学的有効量のコビシスタット;
i)薬学的有効量のエムトリシタビン;
j)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
k)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
l)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
e)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
g)薬学的有効量のエルビテグラビル;
h)薬学的有効量のコビシスタット;
i)薬学的有効量のエムトリシタビン;
j)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
k)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
l)薬学的に許容される担体または賦形剤。
わせの一連の表および一覧が本明細書に提供されている。それぞれ示された組み合わせは
一実施形態であり、各実施形態が、組み合わせた抗ウイルス剤と、TLR7調節化合物、
または薬学的に許容されるその塩との薬学的有効量を、単独で、または1つもしくは複数
の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
書中に記載の方法のそれぞれにおいて使用することができる抗ウイルス剤およびTLR7
調節化合物の薬学的有効量を提供する。本明細書中に記載の個々の方法のそれぞれにおい
て、それを必要とするヒトに投与される、本明細書中に記載の用量および/または特定の
用量の範囲のこのような個々の各組み合わせは、問題となっている方法のための別個の実
施形態を含む。例えば、1A−aと、HIV感染症を治療するための、記載されている上
記の第1の方法との組み合わせの使用は、ヒトにおいて、以下を含む、HIV感染症を治
療する方法を提供する:
a)100mg〜200mgのエルビテグラビル、100mg〜200mgのコビシスタ
ット、および250mg〜350mgのTDFを、それを必要とするヒトに投与すること
によって、ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを第1のレベルから第2の
レベルへと低下させるステップであって、第2のレベルが、第1のレベルにおけるヒトの
血液または血漿中のHIV濃度よりも低い、ヒトの血液または血漿中のHIV濃度を含む
ステップ、ならびに
b)0.1mg〜15.0mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒ
トに投与するステップ。
実施形態が存在する。
イルス剤(複数可)は、一緒に、例えば、それぞれ同じ日に投与されるなどして、ヒトに
投与することができる。各薬剤の薬学的有効量は、特定されたレジメンで、例えば、毎日
1回、毎日2回、毎週1回、2週に1回、3週に1回、1カ月に1回、2カ月に1回など
、投与することができる。各方法の範囲内の別の実施形態では、TLR7調節化合物およ
び抗ウイルス剤(複数可)の初回用量は、一緒に、ヒトに投与することができ、その後は
ずらした時点で投与される。例えば、各薬剤の初回用量に続いて、TLR7化合物は、毎
日または2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、もしくは1
5日間隔でヒトに投与することができ、HIV抗体は、個々の抗ウイルス剤のそれぞれを
投与できるように、週1回、1カ月に2回、毎月投与することができる。
ができ、抗ウイルス剤(複数可)は、その後の投与、例えば、TLR7調節化合物の投与
に続いて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、また
は15日などにヒトに投与される。各方法の範囲内の別の実施形態では、抗ウイルス剤を
初回の投与で投与することができ、TLR7調節化合物は、例えば、TLR7調節化合物
の投与に続いて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14
、または15日などにヒトに投与される。各方法の範囲内の別の実施形態では、TLR7
調節化合物の投与を既存の抗ウイルス剤レジメンに加えることができる。
毎日ヒトに投与することができ、TLR7調節剤のその後の投与は、1、2、3、4、5
、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15日毎など、ずらしたレジ
メンに従ってもよい。加えて、抗ウイルス剤(複数可)の、HIVに感染したヒトへの投
与は、TLR7調節剤の投与に続いてレジメンに加えてもよい。例えば、TLR7調節剤
(化合物)は、単回用量、毎日1回もしくは毎日2回の一連の用量、または期間を通して
投与をずらした一連の用量で投与し、これに続いて、抗ウイルス剤(複数可)のレジメン
をヒトに投与してもよい。
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエルビテグラビル、コビシ
スタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)またはテ
ノホビルアラフェナミド(TAF)、および本明細書中に記載されているようなTLR7
調節化合物(式IIの化合物、ならびに実施例4、49、119、および120の化合物
、または薬学的に許容されるその塩(以下の表においてはまとめて「TLR7調節化合物
」を含む)の量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の例示的医薬組成
物および組み合わせが以下に提供される。本明細書の医薬組成物表のそれぞれの中の医薬
組成物は、組成物中の各薬剤に対して示された薬学的有効量および薬学的に許容される担
体または賦形剤を含む。本明細書の医薬組成物表のそれぞれの中の医薬的組み合わせは、
本明細書中に記載の治療方法で一緒に利用することができる各組成物において列挙された
薬剤のそれぞれの薬学的有効量の組み合わせを含み、各組成物の列挙された医薬剤は、錠
剤もしくは経口用液剤などの単一の医薬組成物として、それを必要とするヒトに投与され
るか、または薬剤は別々にもしくは可能な組み合わせのいずれかで投与されてもよい。例
えば、式IIの化合物ならびに実施例4、49、119、および120の化合物、または
薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量は、第1の錠剤に入れて、組み合わせの残りの
薬剤を含有する第2の錠剤、例えば、STRIBILD(登録商標)錠剤などの投与と一
緒に、それを必要とするヒトに投与することができる。
以下の表は、表1A、2A、3A、4A、および5Aとして機能し、本明細書の使用、
方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提
供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているTLR7調
節化合物が異なるだけである。表1Aとして、TLR7調節化合物は式IIの化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩である。表2Aとして、TLR7調節化合物は実施例4の
化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表3Aとして、TLR7調節化合物は
実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表4Aとして、TLR7
調節化合物は実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TL
R7 MC」)である。最後に、表5Aとして、TLR7調節化合物は実施例120の化
合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、例1A−aは、エルビテグラビ
ル100mg〜200mgと、コビシスタット100mg〜200mgと、エムトリシタ
ビン150mg〜250mgと、TDF 250mg〜350mgと、TLR7調節化合
物として、0.1mg〜15.0mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその
塩との組み合わせを含む。実施例2A−aは、これが、「TLR7 MC」として、0.
1mg〜15.0mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含
むことを除いて、同じ量の、実施例1A−aの最初の4つの薬剤を含む。表の各行の中の
5つの組成物例はこのパターンに従う。
上記表1Aから5Aのパターンに従い、表1B、2B、3B、4B、および5Bは、表
1A、2A、3A、4A、および5Aとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、
および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを提供する、以下の表
の中で組み合わせられる。各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびに
エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド(T
AF)、およびTLR7調節化合物の量を含む、別個の例示的医薬組成物および組み合わ
せが提供される。
塩である。表2Bとして、TLR7調節化合物は実施例4の化合物、または薬学的に許容
されるその塩である。表3Bとして、TLR7調節化合物は実施例49の化合物、または
薬学的に許容されるその塩である。表4Bとして、TLR7調節化合物は実施例119の
化合物、または薬学的に許容されるその塩である。最後に、表5Bとして、TLR7調節
化合物は実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、実施
例1B−aは、エルビテグラビル100mg〜200mgと、コビシスタット100mg
〜200mgと、エムトリシタビン150mg〜250mgと、TAF 5mg〜20m
gと、TLR7調節化合物として、0.1mg〜15.0mgの式IIの化合物、または
薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例2B−aは、これが、0.1m
g〜15.0mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むこ
とを除いて、同じ量の、実施例1B−aの最初の4つの薬剤を含む。以下の表の各行の中
の5つの組成物例はこのパターンに従う。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a.薬学的有効量のエルビテグラビル;
b.薬学的有効量のTDF;
c.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d.薬学的有効量のコビシスタット;
e.薬学的有効量のエムトリシタビン;および
f.薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
3)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
g.薬学的有効量のエルビテグラビル;
h.薬学的有効量のTAF;
i.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
j.薬学的有効量のコビシスタット;
k.薬学的有効量のエムトリシタビン;および
l.薬学的に許容される担体または賦形剤;
4)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット
c)薬学的有効量のTDF;
d)薬学的有効量のエムトリシタビン;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容
される担体または賦形剤とを含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさら
に提供される。
のキットを含む。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
f)薬学的有効量のエルビテグラビル;
g)薬学的有効量のコビシスタット
h)薬学的有効量のTAF;
i)薬学的有効量のエムトリシタビン;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許
容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさら
に提供される。
とも毎日2回投与されるキットを含む。
れ、第2の医薬組成物が毎日よりも少ない頻度で投与されるキットを含む。さらなる実施
形態は、第1の医薬組成物が毎日投与され、第2の医薬組成物が2日毎、または3日、4
日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日
、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日
、26日、27日、28日、29日、もしくは30日毎にそれぞれ投与されるものを含む
。
マル酸塩、および式IIの化合物の薬学的有効量を含む、上記医薬キットの第1の実施形
態の範囲内で、第1の医薬組成物が、150mgのエルビテグラビル、150mgのコビ
シスタット、200mgのエムトリシタビン、および300mgのテノホビルジソプロキ
シルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成物が、0.1〜25mgの式IIの化合物、また
は薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形
態が存在する。
ラビル、150mgのコビシスタット、200mgのエムトリシタビン、および300m
gのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成物が、0.1〜15m
gの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキ
ットを含むさらなる実施形態が存在する。
物の薬学的有効量を含む、上記医薬キットの第2の実施形態の範囲内で、第1の医薬組成
物が、150mgのエルビテグラビル、150mgのコビシスタット、200mgのエム
トリシタビン、および10mgのTAFを含み、第2の医薬組成物が、0.1〜25mg
の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキッ
トを含むさらなる実施形態が存在する。
ラビル、150mgのコビシスタット、200mgのエムトリシタビン、および10mg
のTAFを含み、第2の医薬組成物が、0.1〜15mgの式IIの化合物、または薬学
的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存
在する。
べての他の構成成分または要素は上に記載されている通りであり、
a)第1の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例4の化
合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
b)第2の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例49の
化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
c)第3の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例119
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
d)第4の追加の実施形態では、第2の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例120
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
4つの追加の実施形態が存在する。
因子の組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、
または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、エムトリシタビンおよびテノホ
ビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の薬学的有効量と組み合わせることができる。
例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにお
いて、Gilead Sciences,Inc.から入手可能であり、200mgのエ
ムトリシタビンおよび300mgのTDFを含有するTRUVADA(登録商標)錠剤と
組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のTAF;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
B
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、TDF
またはTAF、およびTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩(以下の表
の中でまとめて「TLR7 MC」)の量を、以下に列挙された各組成物に対する量で含
む、本明細書の使用、方法、およびレジメンにおいて有用な別個の医薬組成物および組み
合わせが提供される。
、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを
提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているTLR7
調節化合物が異なるだけである。表6Aとして、TLR7調節化合物は式IIの化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。表7Aとして、TLR7調節化合物は実施例4
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表8Aとして、TLR7調節化合物
は実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。表9Aとして、TLR
7調節化合物は実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。最後に
、表10Aとして、TLR7調節化合物は実施例120の化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩である。例えば、実施例6A−aは、エムトリシタビン150mg〜250m
gと、TDF 250mg〜350mgと、TLR7調節化合物として、0.1mg〜1
5.0mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。
実施例7A−aは、これが0.1mg〜15.0mgの実施例4の化合物、または薬学的
に許容されるその塩をさらに含むことを除いて、同じ量の、実施例6A−aの最初の2つ
の薬剤(エムトリシタビンおよびTDF)を含む。表の各行の中の5つの組成物例はこの
パターンに従う。
以下の表は、表6B、7B、8B、9B、および10Bとして機能し、本明細書の使用
、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み合わせを
提供する。薬剤の列挙された組み合わせのそれぞれは、最後の列に含まれているTLR7
調節化合物が異なるだけである。表6Bにおいて、TLR7調節化合物は式IIの化合物
、または薬学的に許容されるその塩である。表7Bにおいて、これは実施例4の化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。表8Aにおいて、これは実施例49の化合物、
または薬学的に許容されるその塩である。表9Aにおいて、TLR7調節化合物は実施例
119の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。最後に、表10Aにおいて、
これは実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例えば、実施例
6B−aは、エムトリシタビン150mg〜250mgと、TAF 15mg〜35mg
と、TLR7調節化合物として、0.1mg〜15.0mgの式IIの化合物、または薬
学的に許容されるその塩との組み合わせを含む。実施例7B−aは、これが0.1mg〜
15.0mgの実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩をさらに含むことを
除いて、同じ量の、実施例6B−aの最初の2つの薬剤を含む。表の各行の中の5つの組
成物例はこのパターンに従う。
それぞれが、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のインテグラーゼストランド転移阻害剤;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物が提供される。
薬学的有効量のエムトリシタビン;
a)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
c)薬学的有効量のラルテグラビル;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
薬学的有効量のエムトリシタビン;
e)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
f)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
g)薬学的有効量のラルテグラビル;および
h)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のラルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のラルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬的組み合わせおよび組成物もまた存在する。
上記表のパターンに従い、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタ
ビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)またはテノホビルアラフェナミド
(TAF)、TLR7調節化合物(TLR7 MC)、または薬学的に許容されるその塩
(以下の表でまとめて「式II」)、およびラルテグラビルの量を、以下の各組成物に対
して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み
合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、TD
F、およびラルテグラビルの量を含み、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけで
ある。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a
)表11Aの中に式IIの化合物、b)表12Aの中に実施例4の化合物、c)表13A
の中に実施例49の化合物、d)表14Aの中に実施例119の化合物、およびe)表1
5Aの中に実施例120の化合物を含む。
以下の表は、表11B、12B、13B、14B、および15Bとして機能し、本明細
書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み
合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリシタビン、TA
F、およびラルテグラビルの量を含み、含まれているTLR7調節化合物(TLR7 M
C)が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容
されるその塩は、a)表11Bの中に式IIの化合物、b)表12Bの中に実施例4の化
合物、c)表13Bの中に実施例49の化合物、d)表14Bの中に実施例119の化合
物、およびe)表15Bの中に実施例120の化合物を含む。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a.薬学的有効量のエムトリシタビン;
b.薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d.薬学的有効量のラルテグラビル;および
e.薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)医薬組成物の一日用量の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
要素として有する、上に記載されている医薬組成物の1つを含む、すぐ前に記載されてい
るような別個の医薬キットもまた提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさら
に提供される。
1.以下を含む、一連の一日用量の第1の医薬組成物と、
b)薬学的有効量のエムトリシタビン;
c)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
d)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
e)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
一連の一日用量の第2の医薬組成物と、
3)一日用量の第1および第2の医薬組成物の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日2回投与される、医薬キットがさら
に提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物が毎日1回投与され、第2の医薬組成物が毎日2回投与される
、医薬キットがさらに提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用
量の第3の医薬組成物と、
第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明とを含み、第1の医薬組成物、
第2の医薬組成物、および第3の医薬組成物のそれぞれが毎日1回投与される、医薬キッ
トがさらに提供される。
のラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在す
る。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第2の医薬組成物が300mg〜500
mgのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存
在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第2の医薬組成物が350mg〜4
50mgのラルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存
在する。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第2の医薬組成物が400mgのラ
ルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のラルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用
量の第3の医薬組成物と、
4)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物および第3の医薬組成物がそれぞれ毎日1回投与され、第2の
医薬組成物が毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
タビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成
物が、10mg〜500mgのラルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が、0.1〜1
5mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているよう
なキットを含むさらなる実施形態が存在する。
タビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成
物が、15mg〜35mgのラルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が、0.1〜15
mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているような
キットを含むさらなる実施形態が存在する。
タビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成
物が、90mg〜110mgのラルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が、0.1〜1
5mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているよう
なキットを含むさらなる実施形態が存在する。
タビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成
物が、375mg〜425mgのラルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が、0.1〜
15mgの式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているよ
うなキットを含むさらなる実施形態が存在する。
で、すべての他の構成成分または要素が上に記載されている通りであり、
1)第1の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例4の化
合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
2)第2の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例49の
化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
3)第3の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例119
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
4)第4の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例120
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、
4つの追加の実施形態が存在する。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に
許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学
的に許容されるその塩を含めた、TLR7調節化合物の薬学的有効量を、エムトリシタビ
ン、TDFまたはTAF、およびドルテグラビルの薬学的有効量と組み合わせることがで
きる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメ
ンにおいて、Gilead Sciencesから入手可能なTRUVADA(登録商標
)錠剤(200mgのエムトリシタビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフ
マル酸塩)、およびGlaxoSmithKlineから入手可能なTIVICAY(登
録商標)錠剤(50mgのドルテグラビル)と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節因子(modulating)、または薬学的に許容さ
れるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
c)薬学的有効量のTLR7調節因子(modulating)、または薬学的に許容さ
れるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
f)薬学的有効量のエムトリシタビン;
g)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;
h)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;
i)薬学的有効量のドルテグラビル;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤。
9B、および20B
各組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびにエムトリシタビン、TDF
またはTAF、ドルテグラビル、およびTLR7調節化合物、または薬学的に許容される
その塩の量を、以下の各組成物に対して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組
み合わせが提供される。
0Aとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用す
ることができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは
、エムトリシタビン、TDF、およびドルテグラビルの量を含み、含まれているTLR7
調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的
に許容されるその塩は、a)表16Aの中に式IIの化合物、b)表17Aの中に実施例
4の化合物、c)表18Aの中に実施例49の化合物、d)表19Aの中に実施例119
の化合物、およびe)表20Aの中に実施例120の化合物を含む。
上記表のパターンに従い、以下の表は、表16B、17B、18B、19B、および2
0Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用す
ることができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは
、エムトリシタビン、TAF、およびドルテグラビルの量を含み、含まれているTLR7
調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的
に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)は、a)表16Bの中に式IIの化
合物、b)表17Bの中に実施例4の化合物、c)表18Bの中に実施例49の化合物、
d)表19Bの中に実施例119の化合物、およびe)表20Bの中に実施例120の化
合物を含む。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的有効量のドルテグラビル;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
3)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
f)薬学的有効量のエムトリシタビン;
g)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
h)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
i)薬学的有効量のドルテグラビル;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤;
4)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
グラビルを有する、上に記載されている医薬組成物の1つを含む、すぐ前に記載されてい
るような別個の医薬キットもまた提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
2)薬学的に許容される担体または賦形剤と、
3)薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
一連の用量の第2の医薬組成物と、
4)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1および第2の医薬組成物が、両方とも毎日1回投与される、医薬キットがさ
らに提供される。
以下を含む、一連の一日用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連
の一日用量の第2の医薬組成物と、
一日用量の第1および第2の医薬組成物の投与についての説明とを含み、第1および第2
の医薬組成物が両方とも毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;
d)薬学的に許容される担体または賦形剤;
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連
の用量の第2の医薬組成物と、
第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物が、毎日1回投与され、第2の医薬組成物が毎日2回投与され
る、医薬キットがさらに提供される。
1)以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のエムトリシタビン;
b)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、
一連の用量の第2の医薬組成物と、
3)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連
の用量の第3の医薬組成物と、
4)第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物、第2の医薬組成物、および第3の医薬組成物のそれぞれが、
毎日1回投与される、医薬キットがさらに提供される。
ドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する
。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第2の医薬組成物が40mg〜60mgの
ドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含むさらなる実施形態が存在する
。すぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第2の医薬組成物が45mg〜55mgの
ドルテグラビルを含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。す
ぐ上の医薬キットの実施形態の範囲内で、第2の医薬組成物が50mgのドルテグラビル
を含む、記載されているようなキットを含む別の実施形態が存在する。
以下を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、
1)薬学的有効量のエムトリシタビン;
2)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
3)薬学的に許容される担体または賦形剤;
薬学的有効量のドルテグラビルおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、一連
の用量の第2の医薬組成物と、
薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用
量の第3の医薬組成物と、
第1および第2の医薬組成物の用量の投与についての説明と
を含み、第1の医薬組成物および第3の医薬組成物がそれぞれ毎日1回投与され、第2の
医薬組成物が毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。
ビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成物
が30mg〜70mgのドルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が0.1〜15mgの
TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキ
ットを含むさらなる実施形態が存在する。
ビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成物
が40mg〜60mgのドルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が0.1〜15mgの
TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキ
ットを含むさらなる実施形態が存在する。
ビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成物
が45mg〜55mgのドルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が0.1〜15mgの
TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキ
ットを含むさらなる実施形態が存在する。
ビンおよび300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含み、第2の医薬組成物
が50mgのドルテグラビルを含み、第3の医薬組成物が0.1〜15mgのTLR7調
節化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、記載されているようなキットを含む
さらなる実施形態が存在する。
節化合物が、本明細書で開示されている各式および化合物例のものである、別個の個々の
キットを含むことが理解されている。
れの範囲内で、すべての他の構成成分または要素は上に記載されている通りであり、
a)第1の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例4の化
合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
b)第2の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例49の
化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
c)第3の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例119
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
d)第4の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例120
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
e)第5の追加の実施形態では、第3の医薬組成物が、0.1〜15mgの実施例121
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む
5つの追加の実施形態が存在する。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、
または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩(TDF)の薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形とし
て、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Gilead S
ciences,Inc.から入手可能なViread(登録商標)TDF錠剤を、15
0mg、200mg、250mg、および300mg強度で、組み合わせることができる
。
a)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
d)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
e)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
g)薬学的有効量のTAF;
h)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
i)薬学的に許容される担体または賦形剤。
j)薬学的有効量のTAF;
k)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
l)薬学的に許容される担体または賦形剤。
々の量のTDFまたはTAF、およびb)薬学的有効量のTLR7調節化合物または薬学
的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」と呼ぶ)を含む。上記表のパターン
に従い、以下の表は、表21A、22A、23A、24A、および25Aとして機能し、
本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤
の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、TDFの量を含み
、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調
節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表21Aの中に式IIの化合物、b
)表22Aの中に実施例4の化合物、c)表23Aの中に実施例49の化合物、d)表2
4Aの中に実施例119の化合物、およびe)表25Aの中に実施例120の化合物を含
む。
上記表のパターンに従い、以下の表は、表21B、22B、23B、24B、および2
5Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用す
ることができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは
TAFの量を含み、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表にお
いて、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表21Bの中に式
IIの化合物、b)表22Bの中に実施例4の化合物、c)表23Bの中に実施例49の
化合物、d)表24Bの中に実施例119の化合物、およびe)表25Bの中に実施例1
20の化合物を含む。
1)以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
a)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤;
2)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
a)毎日の投与のための薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む、一
連の一日用量の単一の医薬組成物と、
b)毎日の投与よりも少ない投与のための、一連の用量の薬学的有効量のTLR7調節化
合物、または薬学的に許容されるその塩と、
c)一日用量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の投与およびTLR7調節化合物の
上記用量の毎日の投与よりも少ない投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
i.以下を含む、一連の一日用量の単一の医薬組成物と、
b.薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
c.薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
d.薬学的に許容される担体または賦形剤;
3)一日用量の医薬組成物の投与についての説明と
を含む医薬キットもまた提供される。
成物表21、医薬組成物表22、医薬組成物表23、医薬組成物表24、および医薬組成
物表25に見られる個々の組成物例番号のそれぞれに示された、テノホビルジソプロキシ
ルフマル酸塩および式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の
1つとを含む、すぐ前に記載されているような一連の個々の医薬キットが提供される。
的に許容される担体または賦形剤を含む、一連の用量の第1の医薬組成物と、薬学的有効
量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、一連の用量の第2の医薬
組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、第1および第2の医薬組成物の用量
の投与についての説明とを含み、第1および第2の医薬組成物が両方とも毎日1回投与さ
れる、医薬キットがさらに提供される。医薬キットであって、一連の用量の第1の医薬組
成物と、第2の医薬組成物と、すぐ前に記載されている説明とを含み、第1および第2の
医薬組成物が両方とも毎日2回投与される、医薬キットがさらに提供される。医薬キット
であって、一連の用量の第1の医薬組成物と、第2の医薬組成物と、すぐ前に記載されて
いる説明とを含み、第1の医薬組成物が毎日1回投与され、第2の医薬組成物が毎日2回
投与される、医薬キットもまた提供される。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、
または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量は、エムトリシタビン、リルピビリ
ン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の薬学的有効量と組み合わせ
ることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物の薬学的有効用量を、
治療レジメンにおいて、Gilead Sciences,Inc.から入手可能であり
、200mgのエムトリシタビン、25mgのリルピビリン、および300mgのTDF
を含有するCOMPLERA(登録商標)錠剤と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のリルピビリン、または薬学的に許容されるその塩;
b)薬学的有効量のエムトリシタビン;
c)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
d)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
f)薬学的有効量のリルピビリンHCl;
g)薬学的有効量のエムトリシタビン;
h)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
i)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤。
;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担
体または賦形剤;ならびに5)薬学的有効量の、式III、式III(a)、式III(
b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(
a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式
III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(
2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、および式
III(f)(2)の群の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩
を含む、いくつかの別個の医薬組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは
、1つの式を含む、例えば、一実施形態は、1)薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学
的に許容されるその塩;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノ
ホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5
)薬学的有効量の式IIIの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、別の実施
形態は、1)薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその塩;2)薬学的
有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の式III(a)の
化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
るその塩;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプ
ロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効
量の、実施例1から121の群より選択される化合物を含む、別の群の別個の医薬組成物
もまた提供される。別個の組成物の群の第1のものは、1)薬学的有効量のリルピビリン
または薬学的に許容されるその塩;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有
効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤
;および5)薬学的有効量の実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み
、次の別個の組成物は、1)薬学的有効量のリルピビリンまたは薬学的に許容されるその
塩;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシ
ルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の実
施例2の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のa)リルピビリンまたは薬学的
に許容されるその塩;b)エムトリシタビン;c)TDFまたはTAF、およびb)薬学
的有効量のTLR7調節化合物または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7
MC」)を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
またはリルピビリンHCl、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(
TDF)またはテノホビルアラフェナミド(TAF)、TLR7調節化合物(TLR7
MC)、または薬学的に許容されるその塩、およびラルテグラビルの量を、以下の各組成
物に対して列挙された量で含む、別個の医薬組成物および組み合わせが提供される。
書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み
合わせを提供する。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容される
その塩は、a)表26Aの中に式IIの化合物、b)表27Aの中に実施例4の化合物、
c)表28Aの中に実施例49の化合物、d)表29Aの中に実施例119の化合物、お
よびe)表30Aの中に実施例120の化合物を含む。
書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することができる薬剤の組み
合わせを提供する。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容される
その塩は、a)表26Bの中に式IIの化合物、b)表27Bの中に実施例4の化合物、
c)表28Bの中に実施例49の化合物、d)表29Bの中に実施例119の化合物、お
よびe)表30Bの中に実施例120の化合物を含む。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のa)リルピビリンHCl;b)
エムトリシタビン;c)TDF、およびb)薬学的有効量のTLR7調節化合物(TLR
7 MC)または薬学的に許容されるその塩を含む、特定の医薬組成物および組み合わせ
もまた提供される。以下の表は、表26C、27C、28C、29C、および30Cとし
て機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することが
できる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬
学的に許容されるその塩は、a)表26Cの中に式IIの化合物、b)表27Cの中に実
施例4の化合物、c)表28Cの中に実施例49の化合物、d)表29Cの中に実施例1
19の化合物、およびe)表30Cの中に実施例120の化合物を含む。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の量のa)リルピビリンHCl;b)
エムトリシタビン;c)TAF、およびb)薬学的有効量のTLR7調節化合物(TLR
7 MC)または薬学的に許容されるその塩を含む、特定の医薬組成物および組み合わせ
もまた提供される。以下の表は、表26D、27D、28D、29D、および30Dとし
て機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することが
できる薬剤の組み合わせを提供する。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬
学的に許容されるその塩は、a)表26Dの中に式IIの化合物、b)表27Dの中に実
施例4の化合物、c)表28Dの中に実施例49の化合物、d)表29Dの中に実施例1
19の化合物、およびe)表30Dの中に実施例120の化合物を含む。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に
許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合物、または薬学
的に許容されるその塩を含むTLR7調節化合物の薬学的有効量を、エファビレンツ、エ
ムトリシタビン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の薬学的有効量
と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物、または
薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、治療レジメンにおいて、Gilead
Sciences,Inc.から入手可能なATRIPLA(登録商標)錠剤(600m
gのエファビレンツ、200mgのエムトリシタビンおよび300mgのテノホビルジソ
プロキシルフマル酸塩)と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のエファビレンツ;
b)薬学的有効量のエムトリシタビン;
c)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
d)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
e)薬学的に許容される担体または賦形剤。
f)薬学的有効量のエファビレンツ;
g)薬学的有効量のエムトリシタビン;
h)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;
i)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
j)薬学的に許容される担体または賦形剤。
k)薬学的有効量のエファビレンツ;
l)薬学的有効量のエムトリシタビン;
m)薬学的有効量のTAF;
n)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
o)薬学的に許容される担体または賦形剤。
p)薬学的有効量のエファビレンツ;
q)薬学的有効量のエムトリシタビン;
r)薬学的有効量のTAF;
s)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
t)薬学的に許容される担体または賦形剤。
ン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される
担体または賦形剤;ならびに5)薬学的有効量の、式III、式III(a)、式III
(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III
(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、
式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)
(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、および
式III(f)(2)の群の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその
塩を含む、19の別個の医薬組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは、
1つの式を含む、例えば、一実施形態は、1)薬学的有効量のエファビレンツ;2)薬学
的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩
;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の式IIIの化合
物、または薬学的に許容されるその塩を含み、別の実施形態は、1)薬学的有効量のエフ
ァビレンツ;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソ
プロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有
効量の式III(a)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
エムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学
的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の、実施例1から124の群
より選択される化合物を含む、別の群の別個の医薬品もまた提供される。別個の組成物の
群の第1のものは、1)薬学的有効量のエファビレンツ;2)薬学的有効量のエムトリシ
タビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;4)薬学的に許容さ
れる担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の実施例1の化合物、または薬学的に許
容されるその塩を含み、次の別個の組成物は、1)薬学的有効量のエファビレンツ;2)
薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のテノホビルジソプロキシルフマル
酸塩;4)薬学的に許容される担体または賦形剤;および5)薬学的有効量の実施例2の
化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のa)エファビレンツ
;b)エムトリシタビン;c)TDFまたはTAF、およびb)薬学的有効量のTLR7
調節化合物または薬学的に許容されるその塩(TLR7 MC)を含む、特定の医薬組成
物および組み合わせもまた提供される。
5Aとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用す
ることができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは
、エファビレンツ エムトリシタビン、およびTDFの量を含み、含まれているTLR7
調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的
に許容されるその塩は、a)表31Aの中に式IIの化合物、b)表32Aの中に実施例
4の化合物、c)表33Aの中に実施例49の化合物、d)表34Aの中に実施例119
の化合物、およびe)表35Aの中に実施例120の化合物を含む。
5Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用す
ることができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは
、エファビレンツ エムトリシタビン、およびTAFの量を含み、含まれているTLR7
調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的
に許容されるその塩(まとめて、TLR7 MC)は、a)表31Bの中に式IIの化合
物、b)表32Bの中に実施例4の化合物、c)表33Bの中に実施例49の化合物、d
)表34Bの中に実施例119の化合物、およびe)表35Bの中に実施例120の化合
物を含む。
組み合わせ
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのもの、または薬学的に
許容されるその塩、ならびに実施例4、49、119、120、および121の化合物、
または薬学的に許容されるその塩を含む、TLR7調節化合物の薬学的有効量を、エルビ
テグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびTAFの薬学的有効量と組み合
わせることができる。例えば、別個の剤形として、TLR7調節化合物、または薬学的に
許容されるその塩の薬学的有効用量を、150mgのエルビテグラビル、150mgのコ
ビシスタット、200mgのエムトリシタビン、および300mgのテノホビルジソプロ
キシルフマル酸塩の治療レジメンにおいて、例えば、Gilead Sciences,
Inc.から入手可能なSTRIBILD(登録商標)錠剤などと組み合わせることがで
きる。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド(TAF)、または薬学的に許容されるそ
の塩;
e)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のエルビテグラビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量のエムトリシタビン;
d)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド(TAF)、または薬学的に許容されるそ
の塩;
e)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
ビン;3)薬学的有効量のコビシスタット;4)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミ
ド;5)薬学的に許容される担体または賦形剤;ならびに6)薬学的有効量の、式III
、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)
、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1
)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(
d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式
III(f)(1)、および式III(f)(2)の群の1つから選択される化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩を含む、19の別個の医薬組成物もまた提供される。別個
の医薬組成物のそれぞれは、1つの式を含む、例えば、一実施形態は、1)薬学的有効量
のエルビテグラビル;2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のコビシ
スタット;4)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミド;5)薬学的に許容される担体
または賦形剤;および6)薬学的有効量の式IIIの化合物、または薬学的に許容される
その塩を含み、別の実施形態は、1)薬学的有効量のエルビテグラビル;2)薬学的有効
量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のコビシスタット;4)薬学的有効量のテノホ
ビルアラフェナミド;5)薬学的に許容される担体または賦形剤;および6)薬学的有効
量の式III(a)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のコビシスタット;4)薬学的有効量のテノホビ
ルアラフェナミド;5)薬学的に許容される担体または賦形剤;および6)薬学的有効量
の、実施例1から124の群より選択される化合物を含む、別の群の別個の医薬品もまた
提供される。別個の組成物の群の第1のものは、1)薬学的有効量のエルビテグラビル;
2)薬学的有効量のエムトリシタビン;3)薬学的有効量のコビシスタット;4)薬学的
有効量のテノホビルアラフェナミド;5)薬学的に許容される担体または賦形剤;および
6)薬学的有効量の実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、次の別
個の組成物は、1)薬学的有効量のエルビテグラビル;2)薬学的有効量のエムトリシタ
ビン;3)薬学的有効量のコビシスタット;4)薬学的有効量のテノホビルアラフェナミ
ド;5)薬学的に許容される担体または賦形剤;および6)薬学的有効量の実施例2の化
合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のa)エルビテグラビ
ル;b)エムトリシタビン;c)コビシスタット;d)テノホビルアラフェナミド(TA
F)、およびe)薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩
(まとめて「TLR7 MC」)を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供
される。
0Aとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用す
ることができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは
、エルビテグラビル、エムトリシタビン、コビシスタット、およびTAFの量を含み、含
まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化
合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表36Aの中に式IIの化合物、b)表
37Aの中に実施例4の化合物、c)表38Aの中に実施例49の化合物、d)表39A
の中に実施例119の化合物、およびe)表40Aの中に実施例120の化合物を含む。
薬学的有効量と、
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレン
ツ、およびネビラピンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、
アバカビル、ザルシタビン、TDF、およびスタブジンなど、ならびに薬学的に許容され
るその塩;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビ
ル、ロピナビル(lopinovir)、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル
(darunivir)、アタザナビル、およびネルフィナビルなど、ならびに薬学的に
許容されるその塩;
CCR5アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチドなど、ならびに薬学
的に許容されるその塩;
HIVインテグラーゼストランド転移阻害剤、例えば、ラルテグラビルなど、および薬学
的に許容されるその塩;
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、BI224436など;ならびに
カプシド阻害剤
の群より選択される1つまたは複数の抗ウイルス剤の薬学的有効量とを含む、医薬的組み
合わせおよび組成物もまた提供される。
TAF」を含む本明細書で列挙された医薬組成物のそれぞれの範囲内で、その構成成分が
、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩を、「テノホビルアラフェナミド、または薬学的
に許容されるその塩」に対して示された量で含み、すべての他の構成成分または要素が、
特定の組成物に対して列挙された通りである、さらなる実施形態が存在する。構成成分「
テノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩」を含む、本明細書で列挙
された医薬組成物のそれぞれの範囲内で、構成成分が、テノホビルアラフェナミドヘミフ
マレートを、「テノホビルアラフェナミド、または薬学的に許容されるその塩」に対して
示された量で含み、すべての他の構成成分または要素が、特定の組成物に対して列挙され
た通りである、さらなる実施形態が存在する。
薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量のa)エルビテグラビ
ル;b)エムトリシタビン;c)コビシスタット;d)TDF、およびe)薬学的有効量
のTLR7調節化合物または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)
を含む、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
0Bとして機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用す
ることができる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは
、エルビテグラビル、エムトリシタビン、TDF、およびコビシスタットの量を含み、含
まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化
合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表36Bの中に式IIの化合物、b)表
37Bの中に実施例4の化合物、c)表38Bの中に実施例49の化合物、d)表39B
の中に実施例119の化合物、およびe)表40Bの中に実施例120の化合物を含む。
薬学的有効量と、
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、エトラビリン、デラビリジン、エファビレン
ツ、およびネビラピンなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、
アバカビル、ザルシタビン、TAF、およびスタブジンなど、ならびに薬学的に許容され
るその塩;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビ
ル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル、アタザナビル、および
ネルフィナビルなど、ならびに薬学的に許容されるその塩;
CCR5アンタゴニスト、例えば、マラビロクおよびエンフビルチドなど、ならびに薬学
的に許容されるその塩;
HIVインテグラーゼストランド転移阻害剤、例えば、ラルテグラビルなど、および薬学
的に許容されるその塩;
非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、例えば、BI224436など;ならびに
カプシド阻害剤
の群より選択される1つまたは複数の抗ウイルス剤の薬学的有効量とを含む、医薬的組み
合わせおよび組成物もまた提供される。
本明細書で考察された治療方法における使用のために、式IIのTLR7調節化合物、
または薬学的に許容されるその塩、ならびに実施例119、120、および121の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量を、硫酸アタザナビルおよびコビシ
スタットの薬学的有効量と組み合わせることができる。例えば、別個の剤形として、TL
R7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効用量を、治療レジメンに
おいて、コビシスタットの薬学的有効用量およびBristol−Meyers Squ
ibb Co.から入手可能なREYATAZ(登録商標)の150mg、200mg、
または300mgの硫酸アタザナビルカプセル剤と組み合わせることができる。別の例と
して、コビシスタットの薬学的有効量およびTLR7調節化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩の薬学的有効量を含む、組み合わせた投与単位、例えば、錠剤またはカプセル
剤などを、アタザナビルまたは硫酸アタザナビルの薬学的有効用量、例えば、150mg
、200mg、または300mgのREYATAZ(登録商標)カプセル剤中に見られる
ものなどの投与と連携させて、それを必要とするヒトに投与してもよい。
a)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量の、TLR7活性を調節する化合物;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の硫酸アタザナビル;
b)薬学的有効量のコビシスタット;
c)薬学的有効量の式IIの化合物または薬学的に許容されるその塩;および
d)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のコビシスタット;
b)薬学的有効量の、TLR7活性を調節する化合物;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量のコビシスタット;
b)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
d)薬学的有効量のリトナビル;
e)薬学的有効量の、TLR7活性を調節する化合物;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
d)薬学的有効量のリトナビル;
e)薬学的有効量の式IIの化合物、または薬学的に許容されるその塩;および
f)薬学的に許容される担体または賦形剤。
)薬学的有効量のコビシスタット;3)薬学的に許容される担体または賦形剤;ならびに
4)薬学的有効量の、式III、式III(a)、式III(b)、式III(c)、式
III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、式III(a
)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)(1)、式I
II(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式III(e)(1
)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、および式III(f)(2)の群の
1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、19の別個の医薬
組成物もまた提供される。別個の医薬組成物のそれぞれは、1つの式を含む、例えば、一
実施形態は、1)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるその塩;2)
薬学的有効量のコビシスタット;3)薬学的に許容される担体または賦形剤;および4)
薬学的有効量の、式IIIの群の1つから選択される化合物、または薬学的に許容される
その塩を含み、別の実施形態は、1)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容
されるその塩;2)薬学的有効量のコビシスタット;3)薬学的に許容される担体または
賦形剤;および4)薬学的有効量の、式III(a)の群の1つから選択される化合物、
または薬学的に許容されるその塩を含む、などである。
れるその塩;2)薬学的有効量のコビシスタット;3)薬学的に許容される担体または賦
形剤;および4)薬学的有効量の、実施例1から124の群より選択される化合物、また
は薬学的に許容されるその塩を含む、別の群の別個の医薬品もまた提供される。別個の組
成物の群の第1のものは、1)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容される
その塩;2)薬学的有効量のコビシスタット;3)薬学的に許容される担体または賦形剤
;および4)薬学的有効量の実施例1の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み
、次の別個の組成物は、1)薬学的有効量のアタザナビル、または薬学的に許容されるそ
の塩;2)薬学的有効量のコビシスタット;3)薬学的に許容される担体または賦形剤;
および4)薬学的有効量の実施例2の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、
などである。
指定された組成物が、薬学的に許容される担体または賦形剤および個々の薬学的有効量
のa)硫酸アタザナビル;b)コビシスタット;およびc)薬学的有効量のTLR7調節
化合物、または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)を含む、特定
の医薬的組み合わせおよび組成物もまた提供される。
機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することがで
きる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、エムトリ
シタビン、TDF、および硫酸アタザナビルの量を含み、含まれているTLR7調節化合
物が異なるだけである。別個の表において、TLR7調節化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩は、a)表41の中に式IIの化合物、b)表42の中に実施例4の化合物、
c)表43の中に実施例49の化合物、d)表44の中に実施例119の化合物、および
e)表45の中に実施例120の化合物を含む。
薬学的に許容される担体または賦形剤およびコビシスタットまたはリトナビルの個々の
薬学的有効量およびそれぞれ個々の医薬組成物に対して列挙された、TLR7調節化合物
または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」)の薬学的有効量を含む
、特定の医薬組成物および組み合わせもまた提供される。
機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することがで
きる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、コビシス
タットの量を含み、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表にお
いて、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩は、a)表46の中に式I
Iの化合物、b)表47の中に実施例4の化合物、c)表48の中に実施例49の化合物
、d)表49の中に実施例119の化合物、およびe)表50の中に実施例120の化合
物を含む。
機能し、本明細書の使用、方法、レジメン、および医薬組成物において使用することがで
きる薬剤の組み合わせを提供する。列挙された薬剤の組み合わせのそれぞれは、リトナビ
ルの量を含み、含まれているTLR7調節化合物が異なるだけである。別個の表において
、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩(まとめて「TLR7 MC」
)は、a)表51の中に式IIの化合物、b)表52の中に実施例4の化合物、c)表5
3の中に実施例49の化合物、d)表54の中に実施例119の化合物、およびe)表5
5の中に実施例120の化合物を含む。
投薬レジメンおよび医薬組成物において、当技術分野で公知のプロテアーゼ阻害剤、また
は薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量と組み合わせることができる。
a)薬学的有効量のプロテアーゼ阻害剤;
b)薬学的有効量のTLR7調節化合物;および
c)薬学的に許容される担体または賦形剤。
a)薬学的有効量の、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィ
ナビル、サキナビル、チプラナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、アンプレナビル
、およびテラプレビルの群より選択される、プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容さ
れるその塩;ならびに
b)薬学的有効量の、式II、式III、式III(a)、式III(a)、式III(
b)、式III(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(
a)(1)、式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式
III(c)(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(
2)、式III(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、式III
(f)(2)の化合物、実施例4、49、119、120、および121の化合物を含む
化合物例1から124、GSK2245035、イミキモド、レシキモド(R848)、
R−852(R852A、PF−4878691)、ANA773、5−アミノ−7−ヒ
ドロキシ−3−((2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テ
トラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン(
ANA773の活性代謝物)、AZD8848(DSP3025)、SM−360320
、IMO−8400、CL097、CL075(3M002)、ガーディキモド(商標)
(1−(4−アミノ−2−エチルアミノメチルイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イ
ル)−2−メチルプロパン−2−オール)、イサトリビン、6−アミノ−2−(ブチルア
ミノ)−7,9−ジヒドロ−9−[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]−8H−プ
リン−8−オン(SM−276001)、852A(N−[4−(4−アミノ−2−エチ
ル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド
)、3M−854Aおよび3M−052、5−(4−アミノ−2−メチル−1H−イミダ
ゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−4,4−ジメチルペンタン−2−オン(S−3
4240)、ならびにロキソリビンの群より選択される、TLR7調節化合物、または薬
学的に許容されるその塩;
を含み、別個の薬学的レジメンは、個々に群b)の特定の化合物、薬剤、または式で表さ
れる、各TLR7調節化合物の薬学的有効量と個々に組み合わせた上記群a)のプロテア
ーゼ阻害剤のそれぞれの薬学的有効量を含み、別個の医薬組成物はそれぞれ、薬学的に許
容される担体または賦形剤と、個々に上記群a)のプロテアーゼ阻害剤のそれぞれの薬学
的有効量と、個々に群b)の特定の化合物、薬剤、または式で表される各TLR7調節化
合物の薬学的有効量とを含む。群a)の11のプロテアーゼ阻害剤と、個々に、特定の化
合物、薬剤、または式で表される、群b)の141のTLR7調節化合物との組み合わせ
は、それぞれ1つのプロテアーゼ阻害剤と1つのTLR7調節化合物との1771の別個
の組み合わせが得られることが理解されている。
調節化合物との組み合わせの例は、表57から66のものを含む。薬学的に許容される担
体または賦形剤と併用して、表57から66に列挙されたプロテアーゼ阻害剤とTLR7
調節因子との組み合わせのそれぞれは、独立した医薬組成物を構成する。
薬学的有効量のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩と、抗ウイルス剤
およびTLR7調節化合物の投与についての説明とを含むキットを含む。さらなる実施形
態は、抗ウイルス剤およびTLR7調節化合物が同じ医薬組成物中に存在する、すぐ前に
記載されているキットを含む。別の実施形態は、抗ウイルス剤およびTLR7調節化合物
が別個の医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。
I(c)、式III(d)、式III(e)、式III(f)、式III(a)(1)、
式III(a)(2)、式III(b)(1)、式III(b)(2)、式III(c)
(1)、式III(c)(2)、式III(d)(1)、式III(d)(2)、式II
I(e)(1)、式III(e)(2)、式III(f)(1)、および式III(f)
(2)のもの、または実施例4、49、119、および120の化合物のそれぞれを含め
た、実施例1から124から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、なら
びに本明細書で参照した他のTLR7調節化合物のそれぞれから選択される、一連の実施
形態が本明細書の各キットの記載の範囲内で提供される。
またはパッケージ添付文書(package insert)をさらに含んでもよい。「
パッケージ添付文書」という用語は、療法用製品に関連する適応症、使用法、投与量、投
与、禁忌および/または注意事項などの関連情報を提供する、療法用製品の市販のパッケ
ージ内に慣例的に含まれている指示を指す。
々の組み合わせのそれぞれに対して記載されている1つまたは複数の抗ウイルス剤および
TLR7調節因子を含む医薬組成物と、これらの投与についての説明とを含む個々のキッ
トも含む。それぞれ列挙された組み合わせは、別個のキットにおいて出現することが理解
されている。さらなるセットの別個の実施形態は、1つまたは複数の抗ウイルス剤および
TLR7調節化合物が同じ医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含
む。別のセットの実施形態は、各組み合わせの1つまたは複数の抗ウイルス剤が1つの医
薬組成物の中にあり、TLR7調節化合物が別個の医薬組成物中に存在する、すぐ前に記
載されているキットを含む。3つ以上の抗ウイルス剤の組み合わせに対する別のセットの
実施形態は、各組み合わせの2つ以上の抗ウイルス剤が1つの医薬組成物中にあり、少な
くとも1つの抗ウイルス剤が別個の医薬組成物中にあり、TLR7調節化合物が別の別個
の医薬組成物中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。さらなるセットの実
施形態は、各組み合わせの抗ウイルス剤のそれぞれが、組成物1つあたり1つの抗ウイル
ス剤を含んで、別個の医薬組成物中にあり、TLR7調節化合物が別の別個の医薬組成物
中に存在する、すぐ前に記載されているキットを含む。
組み合わせのそれぞれの中の抗ウイルス剤化合物およびTLR7調節化合物のそれぞれの
薬学的有効量の使用を含む、別個の実施形態もまた提供される。表の中のそれぞれ個々の
組み合わせは、ヒトにおけるHIV感染症の治療における使用のための、別個の実施形態
を表すことが理解されている。以下のための、上に列挙された表の中の個々の組み合わせ
のそれぞれの中の抗ウイルス剤化合物およびTLR7調節化合物のそれぞれの薬学的有効
量の使用を含む、別個の実施形態もまた提供される:
a)ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療することにおける使用
;
b)HIVに感染したヒトにおいてHIV遺伝子発現を誘発させるHIVを誘発させるこ
とにおける使用。
c)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制され
ている、HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させることにおける使
用;
d)HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発
させることにおける使用;
e)HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するこ
とにおける使用;
f)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させ
ることにおける使用;
g)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1
ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
h)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させることにおける使用
;
i)HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加さ
せることにおける使用;
j)HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化することにおける使用;
k)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1
ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
l)HIVワクチンの効力を強化することにおける使用;および
m)ヒトにおいてHIV感染症を排除することにおける使用。
れ中の抗ウイルス剤化合物およびTLR7調節化合物のそれぞれの薬学的有効量の使用を
含む別個の実施形態もまた提供される:
a)ウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、HIV感染症を治療する;
b)HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるHIVを誘発させる
;
c)ヒトにおける活性なHIV遺伝子発現が抗レトロウイルス療法の投与により抑制され
た、HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させる;
d)HIVに感染したヒトにおいて、潜伏HIVリザーバー内のHIV遺伝子発現を誘発
させる;
e)HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化する;
f)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス量の慢性セットポイントを低下させ
る;
g)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1
ウイルス血症を誘発させる;
h)HIVに感染したヒトにおいて、HIVウイルス血症を減少させる;
i)HIVに感染したヒトにおいて、免疫細胞活性を強化し、HIV遺伝子発現を増加さ
せる;
j)HIVに感染したヒトにおいて、抗ウイルス剤の効力を強化する;
k)ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1
ウイルス血症を誘発させることにおける使用;
l)HIVワクチンの効力を強化する;および
m)ヒトにおいて、HIV感染症を排除する。
るような個々のキットを含み、
a)1つまたは複数の抗ウイルス剤およびTLR7調節因子を含む医薬組成物のそれぞれ
が、毎日投薬のためそれぞれ提供され;
b)抗ウイルス剤を含む医薬組成物のそれぞれが毎日1回の投与に対して提供され、TL
R7調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提供され;
c)抗ウイルス剤を含む医薬組成物のそれぞれが毎日1回または毎日2回の投与に対して
提供され、TLR7調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提
供される。
LR7調節因子を含む医薬組成物が毎日の投与よりも少ない投与に対して提供される、キ
ットのそれぞれに対して、TLR7調節因子を含む医薬組成物は、2日毎、または3日、
4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15
日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25
日、26日、27日、28日、29日、もしくは30日毎の投与のためのものであってよ
い。このようなキットのそれぞれに対する別の実施形態は、以下を含む:
a)各一日用量の組成物が少なくとも1つの抗ウイルス剤の薬学的有効量を含む、いくつ
かの一日用量の組成物、例えば、経口用錠剤またはカプセル剤など;
b)各一日用量の組成物が、少なくとも1つの抗ウイルス剤の薬学的有効量と、TLR7
調節因子の薬学的有効量とを含む、いくつかの一日用量未満(less than da
ily dose)の組成物、例えば、経口用錠剤またはカプセル剤など;および
c)一日用量の組成物および一日用量未満の組成物の投与についての説明。
等しい数の一日用量の組成物および一日用量未満の組成物が存在し、TLR7調節因子が
3日毎などの投与を意図するキットの中には、一日用量未満の組成物の2倍の一日用量の
組成物が存在することが理解されている。このようなキットは、計画投与のための組成物
を含有するための手段、例えば、これらの計画投与の順序に従い個々の組成物が別個のセ
クションに含有されている、サイクルパック(cycle pack)またはブリスター
包装(blister pack)などをさらに含み得る。
a)薬学的有効量のTLR7調節化合物;
b)薬学的有効量のHIV抗体;ならびに
c)TLR7調節化合物およびHIV抗体の投与についての説明。
a)薬学的有効量のTLR7調節化合物;
b)薬学的有効量のHIVワクチン;ならびに
c)TLR7調節化合物およびHIVワクチンの投与についての説明。
a)薬学的有効量のTLR7調節化合物;
b)薬学的有効量の潜伏逆転剤;ならびに
c)TLR7調節化合物および潜伏逆転剤の投与についての説明。
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物お
よび抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節
化合物および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例4の化合物およ
び抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例49の化合物お
よび抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例119の化合物
および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例120の化合物
および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;ならびに
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例121の化合物
および抗レトロウイルス剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、TLR7調節化合物お
よび潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節
化合物および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例4の化合物およ
び潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例49の化合物お
よび潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例119の化合物
および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例120の化合物
および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用;ならびに
ヒトにおいてHIV感染症を治療するための医薬の調製における、実施例121の化合物
および潜伏逆転剤、または薬学的に許容されるその塩の使用。
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または
薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物
、または薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬
学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例49の化合物、または
薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例119の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の使用;
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例120の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の使用;および
抗ウイルス剤の効力を強化するための医薬の調製における、実施例121の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の使用。
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合
物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例4の化合物、または
薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例49の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例119の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例120の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩の使用;および
HIVワクチンの効力を強化するための医薬の調製における、実施例121の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩の使用。
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、TLR7調節化合物、
または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、式IIのTLR7調節
化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例4の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例49の化合物、
または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例119の化合物
、または薬学的に許容されるその塩の使用;
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例120の化合物
、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
ヒトにおいてHIV感染症を排除するための医薬の調製における、実施例121の化合物
、または薬学的に許容されるその塩の使用。
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製におけ
る、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製におけ
る、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製におけ
る、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製におけ
る、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製におけ
る、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製におけ
る、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;および
HIVに感染したヒトにおいて、HIV遺伝子発現を誘発させるための医薬の調製におけ
る、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための
医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための
医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の
使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための
医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための
医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための
医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための
医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用;
および
HIVに感染したヒトにおいて、HIV感染細胞内でHIV遺伝子発現を強化するための
医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイ
ルス血症を誘発させるための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に
許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイ
ルス血症を誘発させるための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または
薬学的に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイ
ルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許
容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイ
ルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に
許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイ
ルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的
に許容されるその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイ
ルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的
に許容されるその塩の使用;および
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおいて、一過性HIV−1ウイ
ルス血症を誘発させるための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的
に許容されるその塩の使用。
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、HIV−1感染症の治
療のための医薬の調製における、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩
の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、HIV−1感染症の治
療のための医薬の調製における、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容され
るその塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、HIV−1感染症の治
療のための医薬の調製における、実施例4の化合物、または薬学的に許容されるその塩の
使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、HIV−1感染症の治
療のための医薬の調製における、実施例49の化合物、または薬学的に許容されるその塩
の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、HIV−1感染症の治
療のための医薬の調製における、実施例119の化合物、または薬学的に許容されるその
塩の使用;
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、HIV−1感染症の治
療のための医薬の調製における、実施例120の化合物、または薬学的に許容されるその
塩の使用;および
ウイルス学的に抑制された、HIV−1に感染したヒトにおける、HIV−1感染症の治
療のための医薬の調製における、実施例121の化合物、または薬学的に許容されるその
塩の使用。
化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HI
Vウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、式IIのTLR7調
節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。H
IVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、実施例4のTLR
7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される
。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、実施例49の
TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供
される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための、実施例
119のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用も
また提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害するための
、実施例120のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量
の使用もまた提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製を阻害す
るための、実施例121のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学
的有効量の使用もまた提供される。HIVウイルスに感染したヒトにおいて、HIV複製
を阻害するための、本明細書の実施例1〜124から選択されるTLR7調節化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の別個の使用もまた提供される。
に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIV複製を阻害するため
の研究ツールとしての、式IIのTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩
の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIV複製を阻害するための研究ツールとして
の、実施例4のTLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の
使用もまた提供される。HIV複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例49の
TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供
される。HIV複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例119のTLR7調節
化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HI
V複製を阻害するための研究ツールとしての、実施例120のTLR7調節化合物、また
は薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIV複製を阻害
するための研究ツールとしての、実施例121のTLR7調節化合物、または薬学的に許
容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。HIV複製を阻害するための研
究ツールとしての、本明細書の実施例1〜124から選択されるTLR7調節化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の別個の使用もまた提供される。
、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、TLR7調節化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、TLR7調節化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩の薬学的有効量の使用であって、抗レトロウイルス併用療法レジメンがヒトの
血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベルへと低下
させるのに十分であり、第1のレベルが第2のレベルよりも高い濃度である使用もまた提
供される。
有効量と併用した、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量の使用もまた提供される。
するための、抗レトロウイルス併用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、TLR7調
節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、抗レトロウ
イルス併用療法レジメンが、ヒトの血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1
のレベルから第2のレベルへと低下させるのに十分であり、第1のレベルが第2のレベル
よりも高い濃度である使用もまた提供される。
化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、ヒトにおいて
活性なHIV遺伝子発現が、抗レトロウイルス療法の投与により抑制されている使用もま
た提供される。
ための、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用も
また提供される。
イルス血症を誘発させるための、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩
の薬学的有効量の使用もまた提供される。
、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提
供される。
れるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
許容されるその塩の薬学的有効量の使用もまた提供される。
許容されるその塩の薬学的有効量の使用であって、ヒトが抗レトロウイルス併用療法の薬
学的有効量を受けている使用もまた提供される。
用療法レジメンの薬学的有効量と併用した、TLR7調節化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩の薬学的有効量の使用であって、抗レトロウイルス併用療法レジメンが、ヒト
の血液または血漿中で検出されたHIVレベルを、第1のレベルから第2のレベルへと低
下させるのに十分であり、第1のレベルが、第2のレベルよりも高い濃度である使用もま
た提供される。
有効量と併用した、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的有効
量の使用もまた提供される。
学的有効量と併用した、TLR7調節化合物、または薬学的に許容されるその塩の薬学的
有効量の使用もまた提供される。
本発明の具体的な実施形態は、本明細書中で図示され、詳細に記載されているが、本発
明は、これに限定されない。上に詳述された記載は、本発明の例として提供されたもので
、本発明のいかなる制限をも構成すると解釈されるべきではない。当業者であれば修正は
明らかであり、本発明の趣旨から逸脱しないすべての修正は、付随する請求項の範囲に含
まれることが意図される。
経口投薬に対して適切な実施例4の無菌製剤を調製した。最初に、没食子酸プロピルを
0.001NのHCl(pH3.0)に溶解して、没食子酸プロピルの最終濃度0.00
5%(w/v)を得ることによって、ビヒクル溶液を調製した。十分な量の実施例4の化
合物を0.005%没食子酸プロピルビヒクル溶液に溶解して、最終濃度0.1mg/m
L、0.2mg/mL、および0.3mg/mLの化合物4に到達することによって、3
つの溶液製剤の実施例4の化合物を調製した。これらの組成物は使用時まで−20℃で凍
結した。
最終濃度25%(v/v)のポリエチレングリコール400(PEG−400、Spe
ctrum Chemical New Brunswick、NJ)、15%(w/v
)のCaptisol(Ligand Pharmaceuticals、LA Jol
la、CA)および0.075Nの水酸化ナトリウム(NaOH、Spectrum C
hemical、New Brunswick、NJ)を水中に含有する溶媒中で、20
mg/mLのテノホビル(TFV、GMP等級)、50mg/mLのエムトリシタビン(
FTC、GMP等級)、および2.5mg/mLのドルテグラビル(DTG、95%純度
)を含有するcART製剤を調製した。DTGストック溶液(PEG−400中10mg
/mLのDTG)、TFVおよびFTCストック溶液(0.3NのNaOH中80mg/
mLのTFVおよび200mg/mLのFTC)、ならびに30%(w/w)Capti
sol(captosil)溶液を1:1:2(v:v:v)比で混合することによって
、この製剤を調製した。最終溶液はpH約6を有し、透明であった。これを無菌濾過し、
次いで無菌ガラスへアリコートし、使用するまで−20℃で凍結した。
TLR7調節化合物)
複数回用量、用量増大、プラセボ対照研究において、5頭の慢性的に感染した、SIV
+アカゲザルを、実施例4の化合物(n=3頭の動物)または投薬ビヒクル(プラセボ、
n=2頭の動物)のいずれかで処置した。マカクは、実施例4の化合物の投薬前に、慢性
セットポイントを確立する(すなわち、持続性ウイルス血症、すなわち、宿主のウイルス
複製の免疫学的制御が確立している、ピーク後ウイルス血症の状態であるが、ただし、こ
れがウイルス抑制の完了にはつながらない)のに十分な期間にわたりサル免疫不全ウイル
スに感染させた。動物には、研究のいずれの部分の間も抗レトロウイルス併用療法を投与
しなかった。
法(経鼻胃チューブを介して)で投薬した。3頭の動物に、実施例201に記載の通り調
製した実施例4の化合物を投与した。第1週は、0.1mg/kgの用量に相当する、0
.1mg/mL製剤の1mL/kgを投与した。第2週は、0.2mg/kgの用量に相
当する、0.2mg/mL製剤の1mL/kgを投与した。第3週から第5週には、0.
3mg/kgの用量に相当する、0.3mg/mL製剤の1mL/kgを投与した。毎週
、2頭の動物(プラセボ群)には、実施例201に記載されているような投薬ビヒクルを
1mL/kgで投与した。
薬前に室温に解凍した。血漿ウイルス量(血漿1mLあたりのSIV RNAのコピーと
して表現)は、実施例4の化合物を投与した動物およびプラセボ動物に対して、研究全体
にわたり様々な時点でgag遺伝子転写物を測定する、SIV RNAの定量的RT−P
CRにより決定した。データは図1および2に示されている。図1は、各研究日、各動物
に対する絶対的ウイルス量を表している。図2は、各研究日に対して、ベースライン(第
0日目)からのウイルス量の変化を表している。図1および2の中で、暗い黒色データポ
イントは、実施例4の化合物を投薬した動物から得たデータに対応し、その一方で影付き
の灰色のデータポイントは、プラセボを投薬した動物から得たデータに対応する。
軸上の矢印で示されている。
初の用量に続いて直ぐに、約0.4〜1.8log10の範囲のウイルス量の低減を経験
した。血漿ウイルス量におけるこの低減量は、プラセボを投与した動物には観察されなか
った。最大のウイルス量で研究を開始した動物は、投薬に続いて、ウイルス量の低減を示
した(図2)。しかし、この動物は第4のおよび第5の用量が投与される前にSIV関連
の症状により研究から外された。
示されているように、実施例4の化合物の最終用量に続いて、少なくとも100日間は検
出不能な(<50 RNAコピー/mL)血漿ウイルス量を維持した。実施例4の化合物
を投薬した第2の動物において、用量前と比較して、ウイルス量セットポイントにおいて
約1logオーダーの持続した低減(log10RNAコピー)も存在し、これが最終用
量に続いて少なくとも100日維持した(図2)。
ス量が低減し、続いて、その後の用量と共に循環ウイルスが増加し、実施例4の化合物の
投与前と比較して、新規の、およびより低い慢性ウイルスのセットポイントが持続して維
持されたことを実証している。
イルス血症のアカゲザルにおけるTLR7調節化合物)
複数回用量、用量増大研究において、10頭のインドアカゲザル(Macaca mu
latta)の群を実施例4の化合物または実施例201の投薬ビヒクル(プラセボ群)
で処置した。マカクは、低用量の直腸粘膜への攻撃を繰り返すことにより、サル免疫不全
ウイルス(SIVmac251)に感染させた。感染後65日目から始まり、ピークのウ
イルス血症および早期のウイルス慢性セットポイントの確立後、動物を、1mL/kgの
皮下注射によりcARTで処置し、この投与を約1年間行った。cARTの投与期間中、
感染後168日目までには血漿ウイルス量は検出不能なレベル(SIV gag RNA
<50コピー/mL)に低減し、毎日cARTを使用することによって、実施例4の化合
物の投与前、約5カ月間これを維持した。加えて、実施例4の化合物を投薬した時点で、
動物には、同じcARTレジメンを維持した。各動物に毎日投与される、cART製剤中
の抗レトロウイルス薬の量は、20mg/kgのテノホビル、50mg/kgのエムトリ
シタビン(FTC)、および2.5mg/kgのドルテグラビルであった。動物には、感
染後約65日目からcARTを毎日投与し、ウイルス抑制および実施例4の化合物の投与
を介して、実施例4からの化合物の最終用量後約2週間これを継続し、この時点でcAR
Tを停止して、血漿ウイルス量のリバウンド動態をモニターした。
ビヒクル(プラセボ群)のいずれかを2週間に1回投薬した。実施例201に記載の通り
調製した実施例4の化合物を4頭の動物に投薬した。第1週は、0.1mg/kgの用量
に相当する、0.1mg/mL製剤の1mL/kgを投薬した。第3週は、0.2mg/
kgの用量に相当する、0.2mg/mL製剤の1mL/kgを投薬した。第5週から第
13週には、0.3mg/kgの用量に相当する、0.3mg/mL製剤の1mL/kg
を投薬した(全部で7用量)。他の6頭の動物は対照であり、このうち3頭には、2週に
1回経口胃管栄養法により、7用量の生理食塩水を与えた。他の3頭の動物は未処置のま
までおいた。実施例4の化合物の最終用量に続いて約2週間後、生理食塩水を投薬した3
頭のプラセボ動物、および実施例4の化合物を受けた4頭の動物においてcARTを停止
した。約1カ月後に、3頭の未処置の対照動物においてcARTを停止した。cART停
止に続いて、6カ月の期間の間、ウイルス量をモニターした。
した。動物には、経鼻胃チューブを介して経口胃管栄養法で投薬した。
究全体にわたり様々な時点でgag遺伝子転写物を測定する、SIV RNAの定量的R
T−PCRにより決定した。実施例4の化合物およびプラセボ群を投与した動物に対する
ウイルス量が、表1および図3に示されている。実施例4の化合物の最初の用量の投与時
間に対して、各研究日に対し、各動物に対するウイルス量が図3に表されている。投薬日
は、横軸のx軸上の矢印で示されている。
g)のそれぞれの約24〜72時間後に、実施例4の化合物を投与した動物において検出
可能な血漿ウイルスが観察された。各場合において、ウイルスレベルは、以下の用量の投
与前のベースライン(1mLあたり<50コピー)に戻った。実施例4の化合物の最終用
量後、合計13日間ウイルスレベルは検出不能なままであった。データは図3に示されて
いないが、3頭の生理食塩水を投薬したプラセボ動物および未処置の対照動物において、
投薬期間中血漿ウイルス発現における検出可能な変化はなく、動物は、SIV RNA<
50コピー/mLを維持した。
過性血漿ウイルス血症を再現性よく誘発させ、続いて、完全な血漿SIV RNA抑制に
戻ったことを実証している。検出可能な血漿ウイルスの一過性の増加は、14日毎に1回
経口投与された実施例4の化合物の4から5回の用量後に生じた。
も含む)cART療法も停止した。未処置の対照群の動物において、30日後にcART
を停止した。表2は、研究の動物のそれぞれに対してcARTの停止に続いて第42〜8
1日目の平均ウイルス量慢性セットポイントを表している。表2に示されているように、
すべての動物は、cART停止後の7〜14日以内に血漿ウイルスリバウンドを経験した
。しかし、実施例4の化合物を投与した動物内で、cART前の血漿SIV RNA慢性
セットポイントを、cART停止後の慢性セットポイントと比較した場合、これは、プラ
セボ群の動物において観察された変化(実施例201の投薬ビヒクルを投与したすべての
動物に対する平均変化)よりも、ほぼ約0.5log10低かった(実施例4の化合物で
処置したすべての動物に対する平均変化)。
イルスのSIV DNA測定)
実施例204に記載されている研究において、実施例4の化合物を投薬した動物から、
および実施例201のビヒクル(プラセボ群)を投薬した動物から、全血試料、鼠径部の
リンパ節試料、および結腸パンチバイオプシー試料を採取した。これらの試料を、投薬開
始前および最終用量の2週間後に採取した。すべての試料は、動物がcARTを受療中に
採取した。市販の血液および組織DNA抽出キットを使用して、全DNAを各試料から単
離した。プロウイルスのSIV DNAレベルを、SIV gag遺伝子に特異的である
プローブ−プライマーセットを使用する定量的PCR(qPCR)、およびグリセルアル
デヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)遺伝子レベルを測定することによる、
細胞のインプットについての正規化によって測定した。各動物の処置前および処置後のP
BMC、鼠径部のリンパ節、および結腸試料中のプロウイルスのSIV DNA量を比較
すると、実施例4の化合物で処置した4頭の動物のうちの3頭に対して、すべての組織を
通してプロウイルスのDNA含有量に明白な低減があった。化合物で処置された動物のう
ちの1頭(166−08)において、PBMC中プロウイルスのDNA含有量にほんの確
認できる程度の低減、リンパ節中には微量な増加、および結腸中には微量な低減があった
。しかし、ビヒクルを投薬したプラセボ対照動物では、3頭の動物のうちの2頭において
、PBMCおよび結腸試料中のプロウイルスのSIV DNAに微量から中程度の増加が
あり、リンパ節試料中ではレベルが比較的安定していた。
実施例4の化合物または実施例201の投薬ビヒクル(プラセボ)を投薬した群におい
て、フローサイトメトリー方法により、様々なリンパ球サブセット上の早期活性化マーカ
ーCD69の発現を測定することによって、実施例204に記載されているような、実施
例4の化合物を用いた処置過程における、末梢リンパ球の活性化をモニターした。この方
法を使用して、早期活性化マーカーを発現する免疫細胞サブセットのパーセンテージを定
量化した。標準的データ収集技術をフローサイトメーター上で、および抗体が様々な免疫
細胞サブセット上でアカゲザル細胞表面タンパク質を認識する蛍光性分子にコンジュゲー
トした抗体の使用により利用した。実施例4の化合物を投薬した動物において、化合物の
投与前と投与後の両方の様々な時点で、各用量に対して全血試料を収集した。CD3+C
D4+CD8−リンパ球、CD3+CD4−CD8+リンパ球およびCD3−CD8+N
KG2A+CD16+CD56+ NK細胞を線引きするために、異なる蛍光性プローブ
にそれぞれがコンジュゲートされた、アカゲザルCD3、CD4、CD8、NKG2A、
CD16およびCD56に反応するように選択された抗体を使用して、全PBMCを全血
試料中で染色した。本明細書で提示されたフローサイトメトリーデータは、実施例4の化
合物で処置した動物からのものである。
発現に基づき、実施例4の化合物の投薬に応答した一過性活性化を実証した。CD69を
発現する細胞における用量前レベルからのパーセント変化は、用量後24〜72時間で増
加し、投薬後1週間で用量前レベル付近に戻った。活性化した末梢CD4リンパ球におけ
るパーセント変化はまた、実施例4)の化合物の用量に基づき大きさが増加した。任意の
時点での、CD4リンパ球上のCD69発現における平均の最大パーセント変化は、0.
1mg/kgの実施例4の用量において、1.1%(用量前範囲0.5〜1.7%)であ
り、0.2mg/kgの用量において、平均の最大パーセント変化は1.5%(用量前範
囲0.5〜2%)であり、0.3mg/kgの最初の用量において、平均の最大パーセン
ト変化は2.3%(用量前範囲0.6〜2.5%)であった。しかし、その後のすべての
用量は、末梢CD4リンパ球活性化の同様のレベルを達成しなかった。CD69発現の平
均の最大パーセント変化は1.7%であった。
実施例4の化合物の投薬に応答した一過性活性化を実証した。CD69を発現するCD8
リンパ球における用量前レベルからのパーセント変化は、用量後24〜72時間で増加し
、投薬後1週間で用量前レベル付近に戻った。活性化した末梢CD8リンパ球におけるパ
ーセント変化はまた、実施例4の化合物の用量に基づき大きさが増加した。任意の時点で
の、CD8リンパ球上のCD69発現における平均の最大パーセント変化は、0.1mg
/kgの用量において、7.8%(用量前範囲3.3〜12.6%)であり、0.2mg
/kgの用量において、平均の最大パーセント変化は9.5%(用量前範囲3.0〜15
.7%)であり、0.3mg/kgの最初の用量において、平均の最大パーセント変化は
17.3%(用量前範囲5.0〜14.4%)であった。しかし、その後のすべての0.
3mg/kgの用量は、末梢CD8リンパ球活性化の同様のレベルを達成しなかった。C
D69発現の平均の最大パーセント変化は15.5%であった。
low/highおよびCD56 low/highを含む)もまた、CD69の発現に
基づき、実施例4の化合物の投薬に応答した一過性活性化を実証した。CD69を発現す
るNK細胞における用量前レベルからのパーセント変化は、用量後24〜72時間までに
増加し、全般的に投薬後1週間で用量前レベルに、またはそれよりわずか下に戻った。活
性化した末梢NK細胞のパーセント変化は、実施例4の化合物の用量に基づき大きさがわ
ずかだけ増加した。任意の時点での、NK細胞上のCD69発現における平均の最大パー
セント変化は、0.1mg/kgの用量において、6.5%(用量前範囲89〜95%)
であり、0.2mg/kgの用量において、平均の最大パーセント変化は9.5%(用量
前範囲83〜95%)であり、0.3mg/kgの最初の用量において、平均の最大発現
は8.3%(用量前範囲84〜95%)であり、0.3mg/kgの2回目の用量におい
て、平均の最大発現は8.7%(用量前範囲82〜97%)であった。すべてのその後の
0.3mg/kgの用量は、末梢NK細胞活性化の同様のレベルを達成した。CD69発
現の平均の最大パーセント変化は、6.1〜9.2%の範囲であった。
実施例4の化合物は、HIV−1感染症のアカゲザルモデルにおいて、血漿SIVの一
過性発現を誘発することができる。実施例4の化合物は、ウイルスリザーバーの減少に対
するマーカーであるPBMC、鼠径部のリンパ節、および結腸組織内のプロウイルスのS
IV DNA含有量を減少させた。さらに、実施例4の化合物を用いた投与は、化合物の
投与後のより低い血漿ウイルスの慢性セットポイント(cART停止後)により実証され
たように、cARTの不在下で測定可能である免疫学的応答を生成した。
本明細書で開示されている化合物のインビトロ試験は、ウイルス抑制された、HIV−
1感染したドナーからの全PBMC培養物中の免疫細胞の同様の活性化を示すように設計
されている。両方の分子はまた、ウイルス学的に抑制された、HIV−1感染した患者か
ら得た休止PBMCの培養中でHIV−1複製を誘発することができる。加えて、両方の
分子は、HIV−1によって外因的に感染された、活性化PBMCの培養物中で直接的な
抗ウイルス薬作用を示す。
ンビトロのリンパ球サブセットの活性化)
全PBMC培養物は、健康なヒトドナーから得たFicoll精製された軟膜またはH
IV−1感染したドナー(HIV−1感染したドナーは、cARTを受療中の患者であり
、≧1年間、HIV RNA<50コピー/mLにウイルス抑制された)から得た白血球
除去試料由来であった。全PBMC培養物を様々な濃度の特定されたTLR7調節化合物
(実施例4および実施例49の化合物)で24時間処置した。インキュベーション期間の
終わりに、全PBMCを収集し、ヒトCD4リンパ球(CD3+CD4+CD8−)また
はCD8リンパ球(CD3+CD8+CD4−)および同時発現する早期活性化マーカー
CD69を線引きするために、特定のフルオロフォアにコンジュゲートした抗体で染色し
た。細胞をフローサイトメトリーで分析し、LSR FortessaX20装置(BD
Biosciences)でデータを収集した。
引き起こすために、インビトロでリンパ球活性化を誘発することができた。活性化した細
胞の最大パーセンテージは、各ドナー内で、両方の化合物に対して同様であった。
染したドナーからのPBMC培養物中で誘発させたHIV−1発現)
全PBMC培養物中のHIV−1発現を活性化する能力を評価するため、HIV−1感
染したドナー(HIV−1感染したドナーは、cARTを受療中の患者であり、≧1年間
、HIV RNA<50コピー/mLにウイルス抑制された)から得た、Ficoll精
製された白血球除去試料を試験した。単離したPBMCを様々な濃度(0.1、1、およ
び10μM)のTLR7調節化合物(実施例4および実施例49の化合物)またはジメチ
ルスルホキシド(DMSO)(ビヒクル対照)で4〜5日間処置した。培養物を抗ウイル
ス薬(エルビテグラビルおよびエファビレンツをそれぞれ100nMで)の存在下で維持
して、ウイルスの拡散および増幅を予防することによって、TLR7調節化合物により作
り出された最初のウイルス産生(潜伏逆転)を測定した。インキュベーション期間の終わ
りに、無細胞の培養物上清を収集し、HIV−1 RNAレベルをCOBAS(登録商標
)AmpliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan HIV−1試験、v2.
0(Roche)で定量化した。
のドナーからのPBMC培養物中でHIV−1発現を誘発させた(表6)。0.1、1、
および10μMの濃度の実施例49の化合物での処置に続いて、DMSO対照の2倍以上
の活性化が、それぞれ6人中4人、6人中3人、および4人中1人の患者からの培養物中
に観察された。実施例4の化合物での処置に続いて、同様の頻度の応答が観察された。2
倍以上のHIV−1発現の誘発が、少なくとも1つのTLR−7アゴニスト(n=2人の
ドナー)または両方のアゴニスト(n=4人のドナー)を用いた6人中6人のドナーに観
察された。特定の理論に拘束されることを望むことなく、試験したドナー全体にわたり、
試験した濃度範囲内で、いずれかのアゴニストに対する一定の用量応答性のウイルス発現
の欠如は、ウイルス発現を誘発し、抗ウイルス薬作用を発揮する、TLR7調節化合物の
二重の能力により誘発させた、正味の効果の組み合わせから生じ得ると考えられる。TL
R7調節化合物の抗ウイルス薬作用は、実施例208において直接測定されなかったが、
実施例207および実施例209から提示された他のデータは、これらの潜在的な抗ウイ
ルス活性を実証している。これらの生物学的活性の両方は、異なる化合物濃度においてド
ナー依存的様式で明らかとなり得、HIV−1活性化が起こる可能性のあるTLR7調節
化合物濃度に変動をもたらす。全体では、これらのデータは、TLR7調節剤によるHI
V−1発現のインビトロでの誘発を実証している。
PBMC培養物中のHIV−1発現の誘発
実施例208において上に記載されている方法を使用して、cARTを受療中の4人の
追加のHIV−1感染したドナー由来のPBMC培養物中のHIV−1発現を、実施例4
、29、120、121、122、123、124の化合物、レシキモド、およびイミキ
モドの存在下で試験した。
培養物に対する抗ウイルス活性)
最初にマイトジェン(フィトヘマグルチニンA(phytohemogglutini
n A))で2日間処置し、その後HIV−1BaLにより感染させた、全ヒトPBMC
培養物中のTLR7調節化合物(実施例4および実施例49の化合物)を試験することに
よって、抗レトロウイルス活性を評価した。インターロイキン−2および様々な濃度のT
LR7調節化合物またはヌクレオシド類似体HIV−1逆転写酵素阻害剤アジドチミジン
(AZT、陽性対照)の存在下で6日間感染細胞を培養した。インキュベーション期間の
終わりに、無細胞の培養物上清を収集し、市販のELISAキットによりHIV−1 G
ag p24の産生を測定することによって、抗ウイルス活性を決定した。TLR7調節
化合物は、試験した8つのドナー培養物のそれぞれにおいて強力なおよび濃度依存性抗レ
トロウイルス活性を示し、平均EC50はそれぞれ170nMおよび33nMであった(
12)。データは、TLR7調節化合物がこのアッセイ系において両方ともHIV−1抗
ウイルス活性を有することを実証している。
材料および方法(PBMC単離)において以前に記載したように、抑制性cARTを受
療中の18人のHIV感染したドナー(ドナーID152〜169)からのPBMCを単
離し、DMSOまたは0.1uMもしくは1.0uMで実施例49の化合物(GS−96
20)を含有する培地を有する、37℃で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加え
た。処置後4日目に、無細胞の培養物上清を収集し、材料および方法(HIV−1活性化
アッセイ)において以前に記載したように、自動化されたCOBAS(登録商標)Amp
liPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)HIV−1試験、v2
.0システム(Roche Diagnostics、Indianapolis、IN
)を使用して、HIVウイルスRNAを定量化した。各ドナーおよび各条件に対する3つ
の独立したウェルからの幾何的平均倍率のHIV活性化を、TLR7アゴニスト処置およ
びDMSO処置したウェルからの培養物上清中に検出されたHIV−1 RNAコピー/
mlの比として表現した。GraphPad Prismソフトウエア(GraphPa
d、San Diego、CA)を使用して、HIV活性化倍率の値をプロットしたが、
これは、図7において見ることができる。破線は≧2倍の誘発を示す。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中のHIV感染したドナーからのPBM
Cを単離し、DMSOまたは0.1nMもしくは10.0uMの濃度で実施例49の化合
物(GS−9620)を含有する培地を有する、37℃で予備平衡化した組織培養プレー
トに直ちに加えた。処置後2日目に、無細胞の培養物上清を収集し、その後の分析のため
に−80℃で凍結した。凍結した上清を室温で解凍し、製造者の指示に従い、示されたサ
イトカインおよびケモカインを特注の多重化したxMAP Luminex(登録商標)
アッセイで定量化した(Thermo Fisher Scientific Inc.
、Grand Island、NY、特注設計キット)。
伝達に依存する)
前の通り、抑制性cARTを受療中のHIV感染したドナーからのPBMCを単離し、
1:500希釈で使用されたヒトインターフェロンα/β受容体鎖2に対するマウスモノ
クローナル抗体(クローンMMHAR−2)(PBL Assay Science、P
iscataway、NJ、Cat#21385−1)の存在下または不在下で、示され
た用量(10nM〜10uM)での実施例49の化合物(GS−9620)で処置した。
処置後4日目に、無細胞の培養物上清を収集し、AmliPrep/COBAS(登録商
標)TaqMan(登録商標)アッセイを使用してHIVウイルスRNAを定量化した。
実施例49の化合物を単独でおよび抗IFNα/βmAB(IFNARを遮断)と併用し
て処置した、2人のHIV感染したドナーからのPBMC中のHIV活性化倍率が図8に
表されている。85%の平均最大減少が4人のドナーに見られた(p<0.05、対応の
あるt検定)。
前の通り、抑制性cARTを受療中のHIV感染したドナーからのPBMCを単離し、
示された濃度のヒトインターフェロンα2a(PBL Assay Science、P
iscataway、NJ、Cat#11100−1)で処置した。処置後4日目に、無
細胞の培養物上清を収集し、AmliPrep/COBAS(登録商標)TaqMan(
登録商標)アッセイを使用してHIVウイルスRNAを定量化した。4人のドナーに対す
るHIV活性化倍率が図9に表されている。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の14人のHIV感染したドナー(ド
ナーID152〜165)からのPBMCを単離し、DMSOまたは0.1nMもしくは
10.0uMで実施例49の化合物(GS−9620)を含有する培地を有する、37℃
で予備平衡化した組織培養プレートに直ちに加えた。処置後2日目に、無細胞の培養物上
清を収集し、その後の分析のために−80℃で凍結した。凍結した上清を室温で解凍し、
以前に記載したように、示されたサイトカインおよびケモカインを特注のLuminex
(登録商標)キットで定量化した。処置後4日目に、無細胞の培養物上清を収集し、自動
化されたCOBAS(登録商標)AmpliPrep/COBAS(登録商標)TaqM
an(登録商標)HIV−1試験、v2.0システム(Roche Diagnosti
cs、Indianapolis、IN)を使用して、HIVウイルスRNAを定量化し
た。散布図を生成するために、ピークIP−10(CXCL10)またはI−TAC(C
XCL11)レベルを誘発させたGS−9620の濃度で誘発させたHIV−1 vRN
Aのレベルを、各ドナーに対して単一データポイントとしてプロットした。グラフを作成
し、図10に記述されているように、GraphPad Prismソフトウエア(Gr
aphPad、San Diego、CA)を使用してスピアマンの順位相関関係rとp
値を計算した。
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の4人のHIV感染したドナー(ドナ
ーID141〜144)からのPBMCを単離し、DMSOまたは0.1uMの実施例4
9の化合物(GS−9620)で処置した。処置後7日目に、非付着細胞を収集し、Ea
sySep(商標)Human T Cell Enrichment Kit(STE
MCELL Technologies Inc.、Vancouver、BC)を使用
して全CD4 T細胞を単離した。次いで、CD4 T細胞を、1uMのプロテインキナ
ーゼC(PKC)アゴニストインドラクタムで追加の3日間刺激し、この時点で無細胞の
培養物上清を収集し、自動化されたCOBAS(登録商標)AmpliPrep/COB
AS(登録商標)TaqMan(登録商標)HIV−1試験、v2.0システム(Roc
he Diagnostics、Indianapolis、IN)を使用して、HIV
ウイルスRNAを定量化した。各ドナーに対して、DMSOおよびGS−9620処置の
GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad、San Diego、
CA)に対するHIV−1 RNAコピー/mlをプロットし、図11に見られるように
、統計学的に有意な差異を示した(*p<0.05、**p<0.01、対応のあるt検
定)。
胞の誘発)
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の5人のHIV感染したドナー(ドナ
ーID178〜180および182〜183)からのPBMCを単離し、カルボキシフル
オレセインスクシンイミジル(succinimiyl)エステル(CFSE)で染色し
た。PBMC培養物を、DMSOまたは0.1または1uMの実施例49の化合物(GS
−9620)で処置した。培養物を37℃で2日間インキュベートし、重複するHIV
gag、pol、nef、およびenvコンセンサスペプチド(JPT Peptide
Technologies GmbH)由来の500ng/mlの15マーペプチドプ
ールで処置した。細胞を、37℃で8日間インキュベートした。培養物を重複するセット
へ分割し、LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell St
ain(Life Technologies)を用いて、ダルベッコリン酸緩衝生理食
塩水(DPBS)中で染色した。免疫のリコール応答(recall response
)を以下の通り実施した。1つの培養セットを同じHIVペプチドプールで処置し、他の
セットを500ng/mlのCMV/EBV/Flu/Tetanus(CEFT)ペプ
チド(JPT Peptide Technologies GmbH)で処置した。3
7℃で1時間後、培養物を、モネンシンを含有する0.7μlのGolgiStop(B
D Biosciences)およびブレフェルジンAを含有する1μlのGolgiP
lug(BD Biosciences)で処置した。培養物を、37℃で追加の3時間
インキュベートし、抗CD4−v450、抗CD3−AlexaFlour700、およ
び抗CD8−APC−H7(BD Biosciences)を用いて15分間染色した
。培養物をIC Fixation Buffer(eBioscience)で固定し
、Permeabilization Buffer(eBioscience)で透過
処理した。抗IFN−gamma−APCおよび抗TNFalpha−PerCP−Cy
5.5(BD Biosciences)を使用して、細胞内のサイトカイン産生を染色
した。FACSをLSR Fortessa(BD Biosciences)に実施し
、FlowJoソフトウエア(TreeStar)でデータ分析を行った。CEFTペプ
チドに対する応答は、HIVペプチドで見られる応答から差し引いたものである。データ
をプロットし、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad)を用い
て統計分析を行った。0.1uMの実施例49での処置は、DMSOでの処置と比較して
(p<0.05;スチューデントの対応のない両側t検定)、多機能性の増殖性CD8
T細胞(CFSE low、IFNg+、TNFa+)の平均レベルを9.0倍増加させ
た。図12に表されているように、1uMの実施例49での処置は、DMSOでの処置と
比較して(p<0.005;スチューデントの対応のない両側t検定)、多機能性の増殖
性CD8 T細胞(CFSE low、IFNg+、TNFa+)の平均レベルを7.5
倍増加させた。
IDO1)阻害剤との組み合わせによる、HIV特異的な多機能性CD8 T細胞の誘発
の強化)
以前に記載したように、抑制性cARTを受療中の4人のHIV感染したドナー(ドナ
ーID180〜183)からのPBMCを単離し、CFSEで染色し、重複するHIV
gag、pol、nef、およびenvコンセンサスペプチド(JPT Peptide
Technologies GmbH)由来の500ng/mlの15マーペプチドプ
ールで処置した。PBMC培養物をDMSOまたは0.1uMの実施例49の化合物(G
S−9620)で処置した。実施例49で処置した一部の培養物中で、IDO1小分子阻
害剤、INCB024360を2μMで合わせた。細胞を37℃で8日間インキュベート
し、次いで重複するセットへ分割し、DPBS中で、LIVE/DEAD Fixabl
e Aqua Dead Cell Stain(Life Technologies
)で染色した。免疫のリコール応答を以前に記載したように実施した。FACSをLSR
Fortessa(BD Biosciences)で実施し、データ分析をFlow
Joソフトウエア(TreeStar)で行った。データをプロットし、統計分析をGr
aphPad Prismソフトウエア(GraphPad)で行った。実施例49での
処置は、DMSOでの処理と比較して、多機能性の増殖性CD8 T細胞(CFSE l
ow、IFNg+、TNFa+)の平均レベルを2.9倍増加させた。図13に表されて
いるように、この状況において、INCB024360によるIDO1の阻害は、多機能
性の増殖性CD8 T細胞の平均レベルを70%さらに増加させた(p=0.05;TL
R7のみ対TLR7+IDO1、スチューデントの対応のある片側t検定を使用)。
染したCD4 T細胞の死滅の強化)
以前に記載したように、2人の健康なドナー(AllCells:ドナーID、A45
93、A4596、A4606)からのPBMCを単離した。PBMCを、8つの複製培
養物セット中で5日間、DMSOまたは0.1uMもしくは1uMの実施例49の化合物
(GS−9620)で処置した。並行して、EasySep Human CD4+ T
細胞Enrichment Kit(Stemcell Technologies)を
使用して、全CD4 T細胞を各ドナーのPBMCから単離した。50〜100ngのp
24/100万個のCD4 T細胞を使用して、1200×gで2時間スピンフェクト(
spinfect)することによって、HIV−1臨床分離株HT593(NIH AI
DS Reagent Program)によりバルクでCD4 T細胞に感染させた。
HIV感染したCD4 T細胞を、30U/mLのIL−2(Invitrogen)と
共に、RPMIプラス10%FBS中で、37℃で5日間インキュベートした。5日間培
養した後、HIV感染したCD4 T細胞を洗浄し、カウントし、20のPBMCと1の
CD4 T細胞(20:1)の比で自己ドナーからのPBMCに加えた。各共培養複製物
に、HIV抗体PGT121(Gilead Sciences,Inc.)を6.7e
−5nMから6.7e2nMの濃度で加えた。共培養物をHIV抗体有りまたは無しで、
37℃で1日インキュベートした。
ll Stain(Invitrogen)およびCD4に対するPE−Cy7標識した
抗体(BD Biosciences)で染色した。以前に記載したように、細胞を固定
し、透過処理し、HIV Gagタンパク質p24(Beckman Coulter)
に対するPE標識した抗体で染色した。FACSをLSR Fortessa(BD B
iosciences)で実施し、データ分析を、FlowJoソフトウエア(Tree
Star)を用いて行った。データをプロットし、GraphPad Prismソフト
ウエア(GraphPad)で統計分析を行った。HIV感染したCD4 T細胞の死滅
を、各PGT121濃度での、PGT121無しの培養物に対する、CD4+p24+
T細胞の減少として計算した。PGT121と組み合わせたDMSO処置した培養物に対
して、最大の死滅は30%または40%であり、死滅効力および最大の死滅の総合的な尺
度である曲線下面積(AUC)は、それぞれ99または108であった。DMSO対照に
対して、0.1uMでの実施例49(GS−9620)での処置は、それぞれ、最大死滅
を30%または38%増加させ、AUCを32%または52%増加させた。図14に表さ
れているように、DMSO対照に対して、1uMでの実施例49(GS−9620)での
処置は、それぞれ、最大死滅を50%または48%増加させ、AUCを52%または73
%増加させた。
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- HIVを治療するためのトール様受容体の調節因子。
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