KR20170029578A - Hiv의 치료를 위한 톨-유사 수용체의 조정제 - Google Patents

Hiv의 치료를 위한 톨-유사 수용체의 조정제 Download PDF

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Abstract

HIV 감염을 치료하기에 유용한, 화학식 II의 것들을 포함한 TLR7의 조정제 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 방법, 용도, 제약 요법, 제약 조성물 및 키트가 제공된다.
<화학식 II>

Description

HIV의 치료를 위한 톨-유사 수용체의 조정제 {MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS FOR THE TREATMENT OF HIV}
본 출원은 일반적으로 톨-유사 수용체 (예컨대 TLR7)를 선택적으로 조정하는 화합물 및 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
선천성 면역계는 침입 병원체에 대한 1차 방어를 신체에 제공한다. 선천성 면역 반응에서, 침입 병원체는 배선-코딩 수용체에 의해 인식되며, 상기 수용체의 활성화는 시토카인 발현의 유도로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 선천성 면역계 수용체는 상이한 병원체들 중에서 고도로 보존된 분자 구조를 인식하는 광범위한 특이성을 갖는다. 이들 수용체의 한 패밀리는, 드로소필라(Drosophila)에서 처음 확인 및 명명되었으며 대식세포, 수지상 세포 및 상피 세포와 같은 세포에 존재하는 수용체와의 이들의 상동성으로 인해, 톨-유사 수용체 (TLR)로 공지되어 있다.
포유동물에서는 적어도 10종의 상이한 TLR이 존재한다. 리간드 및 상응하는 신호전달 캐스케이드가 이들 수용체의 일부에 대해 확인된 바 있다. 예를 들어, TLR2는 박테리아 (예를 들어, 이. 콜라이(E. coli))의 지단백질에 의해 활성화되고, TLR3은 이중-가닥 RNA에 의해 활성화되고, TLR4는 그람-음성 박테리아 (예를 들어, 살모넬라(Salmonella) 및 이. 콜라이 O157:H7)의 리포폴리사카라이드 (즉, LPS 또는 내독소)에 의해 활성화되고, TLR5는 운동성 박테리아 (예를 들어, 리스테리아(Listeria))의 플라젤린에 의해 활성화되고, TLR7은 이미퀴모드를 인식하여 그에 반응하고, TLR9는 병원체 DNA의 비메틸화 CpG 서열에 의해 활성화된다. 각각의 이들 수용체의 자극은 전사 인자 NF-κB, 및 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 인터류킨-1 (IL-1) 및 특정 케모카인을 코딩하는 것들을 포함한 시토카인 유전자의 발현을 조절하는 것에 수반된 다른 신호전달 분자의 활성화로 이어진다. TLR7의 효능제는 면역자극제이며, 내인성 인터페론-α의 생체내 생산을 유도한다.
흑색종, 비소세포 폐 암종, 간세포성 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 결장염, 간 섬유증 및 바이러스 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, TLR 효능제를 사용하는 요법이 유망한 것으로 여겨지는 TLR과 연관된 수많은 질환, 장애 및 상태가 존재한다.
TLR7 조정 화합물은 IFN-α 최소 유효 농도 (MEC)를 통해 증명된, 미국 특허 번호 8,367,670; 8,629,142; 및 8,809,527의 TLR7 효능제 화합물을 포함한다. TLR7 효능제 GS-9620의 활성은 논문 [Lanford et al., Gastroenterology 2013 Jun;144(7):1508-17]에 의해 논의된 바 있으며, 논문 [Roethle et al., Journal of Medicinal Chemistry, Volume 56, Issue 18, Pages 7324-7333]은 실시예 4, 49, 89, 99 및 105의 것들을 포함한 미국 특허 번호 8,367,670; 8,629,142; 및 8,809,527의 화합물의 TLR7 효능제 활성을 논의하고 있다.
미국 특허 번호 8,507,507은 4-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-1-((4'-(피롤리딘-1-일메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온을 포함한 TLR7 효능제 화합물을 개시하고 있다. 미국 특허 번호 7,968,544는 6-아미노-2-부톡시-9-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-9H-퓨린-8-올을 포함한 TLR7 효능제 화합물을 교시하고 있다.
전세계에서 3천만명 초과의 사람들이 HIV 바이러스에 이환되어 있다. 수많은 약물 및 조합 요법이 인간에서의 HIV 감염의 치료를 위해 개발되어 왔다. 조합 항레트로바이러스 요법 (cART) 및 고도의 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)은 HIV 바이러스 활성화를 종종 HIV RNA/ml 혈장의 50 카피 미만으로 감소시킬 수 있었던 반면에, 어떠한 요법도 환자의 HIV의 잠재성 저장소로 통상적으로 지칭되는 HIV를 활발히 복제하지 않는 HIV 감염된 세포의 제거를 제공하지 않았다. HIV를 치료하는 "킥 앤드 킬" 방법에 대한 전략이 추구되어 왔으며, 여기서 잠재성 저장소의 세포는 HIV-감염된 세포를, 정지, 복제-적격 HIV 프로바이러스의 전사를 유도하고 일시적 바이러스혈증의 상태를 생성시키고 활성화된 세포를 항레트로바이러스 요법으로부터의 "킬"에 감수성이도록 하는 것으로 "킥"해야 한다. "킥" 프로그램은 문헌 [Prospects for Treatment of Latent HIV, Barton et al., Clin. Pharm. & Therap., Vol. 93, Issue 1, pp. 46-56; Neutralizing the HIV Reservoir, Marsden et al., Cell, 158, August 28, 2014, pp.971-972; HIV-1 Latency: An Update of Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies, Battistini et al., Viruses 2014, 6, 1715-1758; 및 Quantification of HIV-1 latency reversal in resting CD4+ T cells from patients on suppressive antiretroviral therapy, Cillo et al., PNAS, May 13 2014, Vol. 111, No. 19, pp. 7078-7083]에 나타낸 바와 같이 히스톤 데아세틸라제 억제제, 디술피람, PD-1 항체, 및 HIV 백신을 포함한 다양한 작용제에 대해 시험된 바 있다.
항레트로바이러스 요법 및 면역 반응의 활성을 증진시키기 위해 잠재성 HIV-감염된 세포의 활성화를 보조할 수 있는 신규 작용제 및 요법이 필요하다.
각각의 치료 방법, 요법, 제약 제제 및 키트가 화학식 II의 화합물을 포함한 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 포함하는 것인, 인간에서 HIV 감염을 치료하기에 유용할 수 있는 치료 방법, 요법, 제약 제제 및 키트가 본원에 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00001
여기서,
Y-Z는 -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2-, 또는 -CR5=CR5-이고;
L1은 -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- 또는 공유 결합이고;
R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
X1은 C1-C8 알킬렌, C1-C8 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, C2-C8 알케닐렌, C2-C8 치환된 알케닐렌, C2-C8 알키닐렌, C2-C8 치환된 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 치환된 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 치환된 헤테로시클릴렌, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, 또는 결합이고;
D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되거나;
D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고;
각각의 L2는 독립적으로 C1-C8 알킬렌, C1-C8 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 공유 결합이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, C1-C8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8; -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, -S(O)2NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9R10이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10이거나;
R4 및 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하거나;
R4 및 R5는 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우에 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)- 또는 -C(NR8)-이거나;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4 또는 2개의 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10이거나;
R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, N, O, P, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하거나;
R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이거나;
R9 및 R10은 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 카르보시클릴렌, 또는 치환된 헤테로시클릴렌은 독립적으로 -할로겐, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -C(할로겐)3, -CR(할로겐)2, -CR2(할로겐), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, 및 -NRC(=NR)NRR로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로시클릴이다.
화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 U.S. 2010/014330, U.S. 8,367,670, 및 U.S. 8,629,142 (데사이(Desai) 등)에 개시된 방법, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명자들은 본원에서 화학식 II 및 실시예 119, 120, 121, 123 및 124의 화합물이 TLR7의 효능제이고, 또한 다른 TLR의 효능제일 수 있는 것으로 여기고 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 본 명세서 전반에 걸쳐 본원에 기재된 측면 및 실시양태, 뿐만 아니라 바람직한 것의 조합을 포함한다.
도 1은 SIV+ 레서스 마카크 연구에서 각각의 연구일 동안 각각의 동물에 대한 절대 바이러스 로드를 도시한다.
도 2는 SIV+ 레서스 마카크 연구에서 각각의 연구일 동안 기준선 (제0일)으로부터의 바이러스 로드에서의 변화를 도시한다.
도 3은 SIV+ 레서스 마카크 연구에서 각각의 연구일 동안 각각의 동물에 대한 절대 바이러스 로드를 도시한다.
도 4는 SIV+ 레서스 마카크 연구에서 실시예 4의 화합물을 투여함으로써 유도된 CD8+ T-림프구 활성화를 도시한다.
도 5는 SIV+ 레서스 마카크 연구에서 실시예 4의 화합물을 투여함으로써 유도된 NK 세포 활성화를 도시한다.
도 6은 cART 시의 SIV+ 레서스 마카크에서 실시예 4의 화합물을 투여함으로써 활성화된 CD4 림프구에서의 변화를 도시한다.
도 7은 cART 시의 HIV+ 환자로부터의 PBMC에서 실시예 49의 화합물에 의한 HIV의 생체외 활성화를 도시한다.
도 8은 IFNα/β 신호전달에 의존성인 실시예 49의 화합물에 의해 최대한 HIV 활성화를 도시한다.
도 9는 재조합 IFNα에 의한 HIV의 생체외 활성화를 도시한다.
도 10은 피크 IP-10 또는 I-TAC 수준을 유도한 실시예 49의 농도에서 플로팅된 vRNA 수준에 의해 제시된 HIV 활성화의 상관관계를 도시한다.
도 11은 실시예 4 또는 DMSO로 처리된 PBMC에서의 HIV 유도 및 PKC 효능제 (인돌락탐)로의 후속 자극을 도시한다.
도 12는 실시예 49로 처리된 CD8 세포에서의 증식의 증가된 수준을 도시한다.
도 13은 실시예 49 및 IDO1 억제제로 처리된 CD8 세포에서의 증식의 증가된 수준을 도시한다.
도 14는 실시예 49 및 PGT121로 처리된 HIV-감염된 CD4 세포에서의 증진된 사멸을 도시한다.
이제, 본 발명의 특정 청구범위에 대해 상세히 언급될 것이며, 그의 예는 첨부 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은 열거된 청구범위와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 이들 청구범위로 제한하도록 의도되지는 않는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하도록 의도된다.
본원에 언급된 모든 문헌은 각각 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 기재된 방법, 조합물, 제약 조성물, 용도 및 요법에 사용될 수 있는 TLR7 조정 화합물 (TLR7 조정제)은 GSK2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드 (R848), R-852 (PF-4878691), ANA773, 5-아미노-7-히드록시-3-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (ANA773의 활성 대사물), AZD8848 (DSP3025), SM-360320, IMO-8400, CL097, CL075 (3M002), 가르디퀴모드(Gardiquimod)™ (1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올), 이사토리빈, 6-아미노-2-(부틸아미노)-7,9-디히드로-9-[(6-메틸-3-피리디닐)메틸]-8H-퓨린-8-온 (SM-276001), 852A (N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸] 메탄술폰아미드), 3M-854A 및 3M-052, 5-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4,4-디메틸펜탄-2-온 (S-34240), 록소리빈, 뿐만 아니라 이들 각각의 내용이 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 US8729088B2, US8728486B2, US8728465B2, US20140142086A1, US20140134132A1, US20110053893A1, WO2013068438A1, US20130109647A1, US20130136776A1, US20130243726A1, US 7,968,544, U.S. 8,507,507, US 2010/0256169, US 4,643,992, US 4,539,205, US 5,011,828, US 5,041,426, US 4,880,784, US 2003/0195209, US 2003/0186949, US 2003/0176458, US 2003/0162806, 2003/0100764, US 2003/0065005, US 2002/0173655, US 5,395,937, US 2010/0215642, US 2010/0210598, US 2010/0256169, US 2009/0324551, US 2010/0029585, US20120035193, US20110282061, US20140024664, US20100240623, US2008026924, US20140045837, US20130236492, 및 US20130018042에 기재된 TLR7 조정 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 제약 제제/조성물 및 키트에 대해 제공된, 화합물이 하기 개별 군에 기재된 바와 같은 것인 화학식 II의 TLR7 조정 화합물의 사용을 포함하는 별개의 실시양태가 존재한다:
(a) L1은 -NR8-이고;
(b) L1은 -O-이고;
(c) L1은 -S-이고;
(d) L1은 -S(O)-이고;
(e) L1은 공유 결합이고;
(f) L1은 -C(O)N(R8)-이고;
(g) L1은 -N(R8)S(O)2이고;
(h) L1은 -S(O)2N(R8)-이고;
(i) R1은 알킬이고;
(j) R1은 치환된 알킬이고;
(k) R1은 헤테로알킬이고;
(l) R1은 치환된 헤테로알킬이고;
(m) X1은 알킬렌이고
(n) X1은 치환된 알킬렌이고;
(o) X1은 헤테로알킬렌이고;
(p) X1은 치환된 헤테로알킬렌이고;
(q) X1은 C1-C6 알킬렌이고;
(r) X1은 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
(s) X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
(t) X1은 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
(u) X1은 -CH2-이고;
(v) D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고;
(w) D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고;
(x) D는 3- 내지 12-원 카르보시클릴 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환되고;
(y) D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환되고;
(z) D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고;
(aa) D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
(bb) D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
(cc) D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성하고;
(dd) D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고, R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
(ee) Y-Z-는 -CR4R5-이고;
(ff) -Y-Z-는 -CR4R5-CR4R5-이고;
(gg) -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
(hh) -Y-Z-는 -CH2-이고;
(ii) -Y-Z-는 -(CH2)2-이고;
(jj) -Y-Z-는 -C(O)-이다.
상기 (a) 내지 (jj)에 열거된 각각의 실시양태에서, 명시된 정의 이외의, 구체적 실시양태에 대한 모든 가변기는 다르게는 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5- 또는 -CR4R5-CR4R5-이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 카르보시클릴 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5- 또는 -CR4R5-CR4R5-이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 카르보시클릴 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 카르보시클릴 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CH2CH2-이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 카르보시클릴 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CH2CH2-이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
본원에 기재된 용도, 치료 방법, 요법, 제약 작용제 및 키트의 별개의 실시양태에서, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물은 화학식 Ia 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
여기서,
L1은 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고;
X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이고;
D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환되거나;
D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 할로겐, 시아노, 알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 할로알킬, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 또는 -CHO이고;
L2는 C1-C6 알킬렌 또는 공유 결합이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 H이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, L1은 -O-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, L1은 -NH-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 -CH2-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, D는 피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L2는 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L2는 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
본원에 기재된 용도, 치료 방법, 요법, 제약 작용제 및 키트의 별개의 실시양태에서, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물은 화학식 IIa 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다.
<화학식 IIa>
Figure pct00003
여기서,
L1은 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 동일한 탄소 원자 상의 임의의 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고;
X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이고;
D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환되거나;
D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 할로겐, 시아노, 알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 할로알킬, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 또는 -CHO이고;
L2는 C1-C6 알킬렌 또는 공유 결합이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 IIa의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 H이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, L1은 -O-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, L1은 -NH-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 -CH2-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 IIa의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L2는 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 IIa의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트는 TLR7 조정 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가 실시양태를 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00004
여기서,
D 고리는 하기로부터 선택된 모이어티를 나타내고:
Figure pct00005
여기서, 각 경우에, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- 또는 공유 결합이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
R8은 H, C1-C8 알킬, 치환된 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, 및 C2-C8 치환된 알키닐의 군으로부터 선택되고, 여기서 치환된 C1-C8 알킬, 치환된 C2-C8 알케닐, 및 치환된 C2-C8 알키닐 기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬, -CO2H, 및 -C(O)-O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트는 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태를 포함한다.
Figure pct00006
여기서, 각 경우에, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고, L1, R1, 및 R8은 각각 화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서, 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- 또는 공유 결합이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 또는 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고, 여기서 치환된 C1-C6 알킬은 F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬, -CO2H, 및 -C(O)-O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- 또는 공유 결합이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 또는 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고, 여기서 치환된 C1-C6 알킬은 F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬, -CO2H, 및 -C(O)-O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 또는 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고, 여기서 치환된 C1-C6 알킬은 F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬, -CO2H, 및 -C(O)-O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
R8은 H, C1-C3 알킬, 또는 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고, 여기서 치환된 C1-C3 알킬은 F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬, -CO2H, 및 -C(O)-O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
R8은 H 및 C1-C3 알킬의 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
R8은 H 및 C1-C3 알킬의 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -S-이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -O-이고;
R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-이고;
R1은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 플루오로알킬, OH, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고;
R8은 H 및 C1-C3 알킬의 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -NR8-이고;
R1은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 1개의 -O-C1-C3 알킬 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고;
R8은 H 및 C1-C3 알킬의 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -S-이고;
R1은 플루오로알킬, OH, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택된 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬 치환된 1개의 치환기이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고; L1은 -S-이고; R1은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 1개의 -O-C1-C3 알킬 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서:
피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
L1은 -O-이고;
R1은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 플루오로알킬, OH, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고; L1은 -O-이고; R1은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 1개의 -O-C1-C3 알킬 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트에 대해 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 제공되며, 여기서 각각의 실시양태에서, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고; L1은 -O-이고; R1은 비치환된 C1-C6 알킬이다. 추가의 추가의 실시양태에서, TLR7 조정 화합물은 독립적으로 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e) 또는 화학식 III(f) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 실시양태에서, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고; L1은 -O-이고; R1은 비치환된 C3-C6 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트는 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태를 포함한다.
Figure pct00007
Figure pct00008
여기서, 각각의 실시양태에서, R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트는 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태를 포함하며, 여기서 R1은 플루오로알킬, OH, 및 -O-C1-C3 알킬로부터 선택된 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬 치환된 1개의 치환기이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트는 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태를 포함하며, 여기서 R1은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 1개의 -O-C1-C3 알킬 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트는 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태를 포함하며, 여기서 R1은 비치환된 C1-C6 알킬이다.
본원에 기재된 각각의 용도, 방법, 요법, 조성물 및 키트는 TLR7 조정 화합물이 독립적으로 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태를 포함하며, 여기서 R1은 1개의 -O-C1-C3 알킬 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖도록 의도된다. 특정한 용어 또는 어구가 구체적으로 정의되지 않는다는 사실이 불확정성 또는 명확성 결여와 상관되어서는 안 되며, 오히려 본원의 용어는 그의 통상의 의미 내에서 사용된다. 상표명이 본원에 사용된 경우에, 출원인은 상표명 제품, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하도록 의도한다.
두문자어 "HIV"는 후천성 면역결핍 증후군, "AIDS"를 초래하는 인간 면역결핍 바이러스를 지칭한다.
용어 "치료하는" 및 그의 문법적 등가물은, 질환 치료의 문맥에서 사용되는 경우에, 질환의 진행을 저속화 또는 정지시키거나, 또는 질환의 적어도 1종의 증상을 호전시키는 것, 보다 바람직하게는 질환의 1종 초과의 증상을 호전시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "본 발명의 화합물", "본원에 기재된 화합물" 및 ""화학식 Ia" 또는 "화학식 II" 또는 "화학식 IIa"의 화합물" 뿐만 아니라 본원의 각각의 다른 화학식의 화합물에 대한 언급은, 그의 대안적 형태 예컨대, 용매화 형태, 수화 형태, 에스테르화 형태 또는 그의 생리학상 기능적 유도체를 포함한 명시된 화학식, 구조 또는 화학 명칭의 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 그의 호변이성질체 형태, 예를 들어 본원에 기재된 호변이성질체 "엔올"을 또한 포함한다. 유사하게, 단리가능한 중간체에 대해, 어구 "화학식 (번호)의 화합물"은 그 화학식의 화합물 및 그의 대안적 형태를 의미한다.
용어 "조합 항레트로바이러스 요법" ("cART")은 HIV 감염을 포함한 인간 바이러스 감염을 치료하는데 사용되는 항레트로바이러스 약제의 조합물 또는 "칵테일"을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "조합 항레트로바이러스 요법" 및 "cART"는 종종 고도의 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)으로 지칭되는 조합물 및 요법을 포함한다. HAART 및 cART 조합물 및 요법은 통상적으로 다중, 종종 3종 이상의 약물 예컨대 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 (PI), 융합 억제제, CCR5 효능제 및/또는 인테그라제 억제제를 포함한다.
용어 "만성 설정점", "만성 HIV 감염에서의 설정점", "바이러스 로드 설정점" 및 "만성 HIV 감염에서의 바이러스 설정점"은 감염 후 또는 조합 항레트로바이러스 요법 또는 치료를 포함한 항레트로바이러스 요법 또는 치료의 도입 후의, 환자의 혈액에서 확립된 HIV 바이러스 로드를 지칭한다.
용어 "바이러스 로드" 및 "HIV 바이러스 로드"는 HIV 감염 후 또는 항레트로바이러스 요법, 예컨대 cART 또는 HAART 치료 요법으로의 치료 후의, HIV 감염된 인간의 혈액에서 검출가능한 HIV의 수준을 지칭하며, 수반된 체액에서 바이러스의 양을 추정함으로써 계산될 수 있다. 예를 들어, 이는 혈액 또는 혈장 밀리리터당 HIV RNA 카피 단위로 주어질 수 있다. "검출불가능한" HIV 바이러스 로드는 HIV RNA 카피가 표준 바이러스 로드 시험에 의해 검출될 수 없는 상태를 포함한다. 본원에 사용된 검출불가능한 HIV 바이러스 로드는 혈액 또는 혈장 밀리리터당 50 HIV RNA 카피 미만의 바이러스 로드를 지칭한다. 용어 "바이러스혈증"은 바이러스 감염된 인간에서의 순환중인 바이러스 또는 바이러스 입자의 측정가능한 존재를 지칭한다. 용어 "일시적 바이러스혈증"은 바이러스 감염된 인간에서의 순환중인 바이러스 또는 바이러스 입자의 측정가능한 존재의 단기적, 일과성 또는 임시적 증가를 지칭한다. 일시적 HIV 바이러스혈증의 예는 mL당 50 카피 미만의 HIV-1 RNA의 농도에서 일정 시간 기간 동안 유지되었던 HIV 감염된 인간의 혈액 또는 혈장에서의 HIV-1 RNA 수준이 50 카피/mL 초과, 예컨대 50 내지 2,000 카피/mL의 농도로 단기적, 일과성 또는 임시적으로 상승하는 기간, 또는 mL당 40 카피 미만의 HIV-1 RNA의 농도에서 일정 시간 기간 동안 유지되었던 HIV 감염된 인간의 혈액 또는 혈장에서의 HIV-1 RNA 수준이 40 카피/mL 초과, 예컨대 40 내지 2,000 카피/mL의 농도로 단기적, 일과성 또는 임시적으로 상승하는 기간을 포함한다. 일시적, 일과성 또는 임시적 바이러스혈증은 50 카피/mL 미만의 "검출불가능한" HIV 바이러스 로드의 반복 시험 후에 지정된 기간, 예컨대 1개월, 3개월, 6개월, 9개월 또는 1년 동안 50 카피/mL 초과의 농도를 구성할 수 있다. 이는 또한 건강 관리 제공자에 의해 결정 시에, mL당 50 카피 미만의 HIV-1 RNA의 명시된 수 또는 일련의 시험된 농도에 따른 50 카피/mL 미만의 "검출불가능한" HIV 바이러스 로드의 반복 시험 후에 50 카피/mL 초과의 농도를 구성할 수 있다. 별개의 실시양태에서, 50 카피 미만의 연속 시험된 농도의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개일 수 있으며, 예를 들어 매일, 매주, 격주, 매월, 격월, 분기별 (매 3개월마다), 반년 (1년에 2회) 또는 매년 (1년에 1회) 수행된 시험 동안 일 수 있다.
용어 "바이러스학적 억제" 및 "바이러스학적으로 억제된"은 바이러스 감염된 인간에서의 바이러스혈증의 측정가능한 수준이 명시된 인간 또는 항바이러스 치료 또는 요법에 대해 원하는 수준 이하로 유지되는 치료에 대한 반응을 지칭한다. HIV-감염된 인간에서의 HIV 바이러스학적 억제의 예는 혈액 또는 혈장 mL당 200 카피 미만의 HIV-1 RNA를 측정가능한 HIV 바이러스 로드의 인간에서의 유지일 수 있다. 바이러스학적 억제의 다른 예는 100 카피/mL 미만, 50 카피/ml 미만, 40 카피/mL 미만, 30 카피/mL 미만, 및 20 카피/mL 미만의 바이러스 로드의 인간에서의 유지일 것이다.
용어 "잠재성 HIV 저장소", "HIV 잠재성 저장소", "HIV 저장소", "잠재성 저장소" 및 "잠재성 HIV 감염"은 휴지기 CD4+ T 림프구 또는 다른 세포가 HIV로 감염되었지만 HIV를 활발히 생산하지 않는 상태를 지칭한다. 현재 불활성인 HIV 감염된 세포는 "잠재적으로 감염된 세포"로 지칭된다. 항레트로바이러스 요법 (ART)은 혈액에서의 HIV의 수준을 검출불가능한 수준으로 감소시키면서, HIV의 잠재성 저장소가 계속 생존할 수 있다. 잠재적으로 감염된 세포가 재활성화되는 경우에, 세포는 HIV를 생산하기 시작한다 (HIV 복제).
용어 "요법"은 치료적 목적에 도달하기 위해 제약상 유효한 작용제를 상기 요법을 필요로 하는 환자, 예컨대 상기 요법을 필요로 하는 인간에게 투여하는 체계적 스케줄을 지칭한다.
용어 "조정", "조정하는" 및 "조정제"는 생물학적 표적의 기능에 대해 효능작용 (활성화 또는 증진) 또는 길항작용 (억제 또는 감소)을 하는 작용제의 작용을 지칭한다. 효능제 또는 인핸서는 TLR3, TLR4, TLR7 또는 TLR9 수용체의 활성을 증가시키는 이들 조정제를 포함한다. TLR7 조정제 또는 TLR7 조정 화합물을 사용 또는 함유하는 본원에 기재된 각각의 방법, 조합, 키트, 용도, 조성물 및 요법 내에서, TLR7 조정제 또는 TLR7 조정 화합물이 TLR7의 효능제인 별개의 실시양태가 존재한다. TLR7 효능작용은 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,367,670 뿐만 아니라 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559 (2006)]에서의 PBMC 검정 프로토콜에 의해 결정될 수 있다. 구체적으로, 동결-보존된 PBMC를 해동시키고, 190 fJ.Liwell 세포 배지 중에 750,000개의 세포/웰로 96 웰 플레이트에 시딩한다. 이어서, PBMC를 5% CO2 하에 37℃에 1시간 동안 인큐베이션한다. 이어서, 시험될 화합물을 10 f.LL 세포 55 배지 중에 8 포인트, 반-로그 희석 적정으로 첨가한다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 및 5% CO2 하에 24시간 동안 인큐베이션한 다음, 1200 rpm으로 10분 동안 회전시키고, 이어서 상청액을 수집하고, -80℃에서 저장한다. 시토카인 분비는 루미넥스(Luminex) 분석 기기를 사용하여, 루미넥스 및 업스테이트(Upstate) 멀티-플렉스 키트로 평가된다. 화합물에 대한 IFN-a MEC 값은 상기 검정 방법을 사용하여 결정 시에 화합물이 배경에 비해 IFN-a 생산을 적어도 3-배 자극하는 최저 농도이다. >0.03 f.LM 범위 또는 =0.03 f.LM의 값 (f.lM)을 제공하는 화합물이 TLR7 효능제 화합물인 것으로 간주된다.
용어 "HIV 항체"는 비-중화 HIV 항체, 및 광범위 중화 HIV 항체를 포함한 중화 HIV 항체 둘 다를 지칭한다. 용어 "광범위 중화 HIV-1 항체" 및 "광범위 중화 HIV-1 항체" (bNAb)는 다중 HIV-1 바이러스 균주를 중화시키는 중화 항체를 지칭한다.
두문자어 "IL" 및 "IL-"는 "인터류킨", 예컨대 인터류킨들을 지칭한다.
용어 "뉴클레오시드 보존성", "뉴클레오티드 보존성" 및 "nuc-보존성"은 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 제약 작용제, 예컨대 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI)를 사용하지 않는 항레트로바이러스 조합물, 요법, 제제 또는 요법을 지칭한다.
본원에 사용된 물질에 대한 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비에 부합하고, 물질이 제약 조성물에 사용되는 의도된 용도에 효과적인 그 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비에 부합하고, 일반적으로 수 또는 유-가용성 또는 분산성이고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 염을 의미하도록 의도된다. 상기 용어는 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 염기 부가염을 비제한적으로 포함한다. 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 발견된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 산 부가염"은 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 인산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 무기 산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄술폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미황산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-히드록시에탄술폰산 (이세티온산), 락트산, 히드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유기 산을 사용하여 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 이들 염을 의미하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염기 부가염"은 암모니아, 또는 암모늄 또는 금속 양이온 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 등의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 무기 염기를 사용하여 형성된, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 이들 염을 의미하도록 의도된다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 포함하나, 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 자연 발생 치환 아민을 포함한 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
용어 "mL" 및 "ml"은 밀리리터를 지칭한다.
용어 "항바이러스제", "항레트로바이러스제", "항레트로바이러스 화합물"은 인간에서 HIV 감염을 치료하는데 사용되는 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 인간에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메카니즘을 방해하는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인간에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 효과적인 작용제를 의미하도록 의도된다. 용어 "항바이러스제"는, 예를 들어 랄테그라비르 (이센트레스(ISENTRESS)®; 머크(Merck)); 엘비테그라비르 (길리아드(Gilead)); 솔테그라비르 (GSK; ViiV); GSK 1265744 (GSK744) (GSK; ViiV) 및 돌루테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 인테그라제 촉매 부위 억제제; 아바카비르 (지아젠(ZIAGEN)®; GSK); 디다노신 (비덱스(VIDEX)®; BMS); 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)®; 길리아드); 테노포비르 알라페나미드 (TAF); 엠트리시타빈 (엠트리바(EMTRIVA)®; 길리아드); 라미부딘 (에피비르(EPIVIR)®; GSK/샤이어(Shire)); 스타부딘 (제리트(ZERIT)®; BMS); 지도부딘 (레트로비르(RETROVIR)®; GSK); 아바카비르, 엘부시타빈 (아킬리온(Achillion)); CMX-157 (키메릭스(Chimerix)), 및 페스티나비르 (온콜리스(Oncolys))로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제; 네비라핀 (비라뮨(VIRAMUNE)®; BI); 에파비렌즈 (수스티바(SUSTIVA)®; BMS); 에트라비린 (인텔렌스(INTELENCE)®; J&J); 릴피비린 (TMC278, R278474; J&J); 포스데비린 (GSK/ViiV); MK-1439 (머크), 및 레르시비린 (화이자(Pfizer)/ViiV)으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제; 아타자나비르 (레야타즈(REYATAZ)®; BMS); 다루나비르 (프레지스타(PREZISTA)®; J&J); 인디나비르 (크릭시반(CRIXIVAN)®; 머크); 로피나비르 (칼레트라(KALETRA)®; 애보트(Abbott)); 넬피나비르 (비라셉트(VIRACEPT)®; 화이자); 사퀴나비르 (인비라제(INVIRASE)®; 호프만-라로슈(Hoffmann-LaRoche)); 티프라나비르 (압티부스(APTIVUS)®; BI); 리토나비르 (노르비르(NORVIR)®; 애보트); 및 포삼프레나비르 (렉시바(LEXIVA)®; GSK/버텍스(Vertex))로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 프로테아제 억제제; 마라비록 (셀젠트리(SELZENTRY)®; 화이자); 엔푸비르티드 (푸제온(FUZEON)®; 트리메리스); 및 BMS-663068 (BMS)로부터 선택된 HIV 진입 억제제; 및 베비리마트 (미리아드 제네틱스(Myriad Genetics))로부터 선택된 HIV 성숙 억제제를 포함한다. 부스팅제, 예컨대 코비시스타트 또는 리토나비르는 본원에 기재된 항바이러스제 중 1종 이상과 조합되어 사용되는 경우에 용어 "항바이러스제" 내에 포함된다.
용어 "유효량", "제약 유효량" 및 "치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여 시에, 질환에 대한 이러한 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 포함한, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 효과적일 수 있는 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 제약 유효량은 다른 작용제에 조합 시에 효과적인 작용제의 양을 포함한다.
용어 "조성물", "제약 조성물", "제제" 및 "제약 제제"는 제약 유효량의 제약 활성제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제약 키트"는 그의 용도를 위해, 1개 이상의 적합한 용기 내에, 1종 이상의 제약 조성물 및 이들의 사용에 대한 지침서를 포함하는 상업용 키트 또는 패키지를 지칭한다. 이러한 키트는 용어 "패키지" 또는 "제약 패키지"로도 지칭될 수 있다.
"알킬"은 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기에서, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자에 부착되어 있는 것을 의미한다. 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것이다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 할로알킬)를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 (즉, C1-C3 할로알킬)를 갖는다. 적합한 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자와 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌, 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자와 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸렌 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,1-프로필렌 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노알킬"은 비-시클릭 알킬 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아미노 라디칼로 대체된 것을 지칭한다.
"아미도알킬"은 비-시클릭 알킬 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 -NRaCORb 기로 대체된 것을 지칭하고, 여기서 Ra는 수소 또는 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴, 예를 들어 -(CH2)2-NHC(O)CH3, -(CH2)3-NH-C(O)-CH3 등이다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는 벤젠 (예를 들어, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴렌"은 모 아릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 상기 정의된 바와 같은 아릴을 지칭한다. 전형적인 아릴렌 라디칼은 페닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 비-시클릭 알킬 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알케닐"은 비-시클릭 알케닐 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp2 탄소 원자 중 1개에 결합된 수소 원자가 아릴 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은, 예를 들어 본원에 개시된 아릴 기 중 임의의 것을 포함할 수 있고, 아릴알케닐은 알케닐 부분은, 예를 들어 본원에 개시된 알케닐 기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알케닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알키닐"은 비-시클릭 알키닐 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp 탄소 원자 중 1개에 결합된 수소 원자가 아릴 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예를 들어 본원에 개시된 아릴 기 중 임의의 것을 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은, 예를 들어 본원에 개시된 알키닐 기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알키닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 분지형 또는 직쇄형 "할로알킬" 기의 예는 1개 이상의 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬 기 예컨대 -CF3과 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지형 또는 직쇄형 알킬 기를 지칭한다. 예는 C1-C3 플루오로알킬 기 예컨대 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2,-트리플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 기 -ORa를 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기이다. 비제한적 예로서, 할로알콕시 기는 -O(CH2)F, -O(CH)F2, 및 -OCF3을 포함한다.
본원에 사용된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 다른 기에 대한 언급에서 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로시클릴" 및 "치환된 카르보시클릴"은, 기, 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 각각에서, 1개 이상의 수소 원자가 비-수소 치환기로 각각 독립적으로 대체된 것을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 2가 기가 또한 유사하게 치환될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 모이어티 예컨대 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등이 1개 이상의 치환기로 치환된 경우에, 이들이 대안적으로 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등의 모이어티로 지칭될 수 있는 것 (즉, 모 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 모이어티 수소 원자 중 적어도 1개가 나타낸 치환기(들)로 대체된 것을 나타냄)을 인식할 것이다. 모이어티 예컨대 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등이 본원에서 "치환된" 것으로 지칭되거나 또는 치환된 것 (또는 임의로 치환된 것, 예를 들어 치환기의 개수가 0 내지 양의 정수 범위인 경우)으로 도식적으로 나타내어진 경우에, 용어 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등은 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등과 상호교환가능한 것으로 이해된다.
"헤테로알킬"은 알킬 기에서, 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N, 또는 S로 대체된 것을 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착되어 있는 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알콕시 기 (예를 들어, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어,-CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 예로서 및 비제한적으로 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 이들 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 한 구체적 실시양태에서, "헤테로사이클"은 본원에 정의된 바와 같은 "카르보사이클"에서, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, P 또는 S)로 대체된 것을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리, 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 헤테로사이클은 융합되든지, 가교되든지 또는 스피로이든지 간에 방향족 및 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 "헤테로아릴"을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 헤테로시클릴은, 예를 들어 카르보닐 기를 포함한 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 카르보닐 치환된 헤테로시클릴의 비제한적 예는 하기와 같다:
Figure pct00009
헤테로사이클의 예는 예로서 및 비제한적으로 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일, 및 하기 비스-테트라히드로푸라닐을 포함한다:
Figure pct00010
예로서 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에 결합된다. 보다 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로시클릴렌"은 헤테로시클릴의 탄소 원자 또는 헤테로원자로부터의 수소 원자를 개방 원자가로 대체함으로써 유도된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴을 지칭한다. 유사하게, "헤테로아릴렌"은 방향족 헤테로시클릴렌을 지칭한다.
"헤테로시클릴알킬"은 비-시클릭 알킬 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 것 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌- 모이어티)을 지칭한다. 전형적인 헤테로시클릴 알킬 기는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 "헤테로시클릴" 부분은 상기 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한 상기 기재된 헤테로시클릴 기 중 임의의 것을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알킬 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 헤테로시클릴 모이어티는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로시클릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알케닐"은 비-시클릭 알케닐 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp2 탄소 원자 중 1개에 결합된 수소 원자가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 것 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌- 모이어티)를 지칭한다. 헤테로시클릴 알케닐 기의 헤테로시클릴 부분은 상기 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한 본원에 기재된 헤테로시클릴 기 중 임의의 것을 포함하고, 헤테로시클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본원에 개시된 알케닐 기 중 임의의 것을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알케닐에 알케닐 부분에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 헤테로시클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 헤테로시클릴 모이어티는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"헤테로시클릴알키닐"은 비-시클릭 알키닐 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp 탄소 원자 중 1개에 결합된 수소 원자가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 것 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌- 모이어티)을 지칭한다. 헤테로시클릴 알키닐 기의 헤테로시클릴 부분은 상기 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한 본원에 기재된 헤테로시클릴 기 중 임의의 것을 포함하고, 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본원에 개시된 알키닐 기 중 임의의 것을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 헤테로시클릴 모이어티는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 1가 방향족 헤테로시클릴을 지칭한다. 방향족 고리 내에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적 예는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 포함한 "헤테로시클릴"의 정의에서 열거된 모든 것들을 포함한다. 헤테로아릴은 아릴 모이어티 및 헤테로아릴 기를 포함하는 1가 방향족 헤테로시클릴을 또한 포함한다. 이들 헤테로아릴의 비제한적 예는 하기와 같다:
Figure pct00011
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 비시클로 (4,5), (5,5), (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 카르보사이클은 융합되든지, 가교되든지 또는 스피로이든지 간에 방향족 및 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로알킬 기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐 또는 아릴 기 예컨대 페닐 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 "카르보사이클"은 "아릴", "페닐" 및 "비페닐"을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다.
"카르보시클릴렌"은 모 카르보시클릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 또는 카르보사이클을 지칭한다. 전형적인 카르보시클릴렌 라디칼은 페닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본원에 사용된 "카르보시클릴렌"은 "아릴렌"을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다.
"카르보시클릴알킬"은 비-시클릭 알킬 라디칼에서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 라디칼로 대체된 것을 지칭한다. 전형적인 카르보시클릴알킬 기는 아릴알킬 기 예컨대 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 또는 시클로알킬알킬 기 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로헥실메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다. 시클로알킬알킬 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 시클로알킬 기는 3 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬에서, 탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 아릴 기는 생성된 아릴헤테로알킬 기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공하는 한, 헤테로알킬 기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬 기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 추가로, 상기 화학식에서의 알킬렌 모이어티 중 임의의 것은 본원에 정의 또는 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
본 발명의 화학식의 화합물의 특정한 모이어티에 대한 언급에서 용어 "임의로 치환된", 예를 들어 임의로 치환된 아릴 기는, 0, 1개, 또는 그 초과의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 용매화 또는 수화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 이러한 형태를 포함한다. 다시 말해서, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 화합물은 에스테르화될 수 있다. 본 발명의 범주는 에스테르 및 다른 생리학상 기능적 유도체를 포함한다. 본 발명의 범주는 호변이성질체 형태, 즉 본원에 기재된 호변이성질체 "엔올"을 또한 포함한다. 추가로, 본 발명의 범주는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태를 포함한다.
"에스테르"는 분자의 --COOH 관능기 중 임의의 것이 -C(O)OR 관능기에 의해 대체되거나 또는 분자의 -OH 관능기 중 임의의 것이 -OC(O)R 관능기로 대체된, 화합물의 임의의 에스테르를 의미하며, 여기서 에스테르의 R 모이어티는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 그의 치환된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 안정한 에스테르 모이어티를 형성하는 임의의 탄소-함유 기이다. 에스테르는, 예를 들어 하기 나타낸 바와 같은 "호변이성질체 엔올"의 - 상기 기재된 바와 같은 - 에스테르를 또한 포함할 수 있다:
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용어 "그의 에스테르"는 그의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물계에 투여 시에 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매된 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 약물 물질, 즉 활성 성분을 발생시키는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구약물은 치료 활성 화합물의 공유 변형된 유사체 또는 잠재적 형태이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원의 화학식의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가 허용되는 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 본 발명의 범주는 이러한 형태를 포함한다. 다시 말해서, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 화합물은 에스테르화될 수 있다. 본 발명의 범주는 에스테르 및 다른 생리학상 기능적 유도체를 포함한다. 본 발명의 범주는 호변이성질체 형태, 즉 본원에 기재된 호변이성질체 "엔올"을 또한 포함한다. 추가로, 본 발명의 범주는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태를 포함한다.
본원의 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 다형체 또는 유사다형체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 결정질 다형성은 결정질 화합물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력 또는 이들 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있다. 다형성은 또한 결정화 과정에서 변동로부터 생성될 수 있다. 다형체는 관련 기술분야에 공지된 다양한 물리적 특징, 예컨대 X선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다. 결정질 다형성은 결정 패킹에서의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹에서의 차이 (입체형태적 다형성)로부터 생성될 수 있다. 본원에 사용된 결정질 유사다형성은 화합물의 수화물 또는 용매화물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹에서의 차이 (패킹 유사다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹에서의 차이 (입체형태적 유사다형성)으로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I-II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
본원의 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 무정형 고체는 고체에서의 원자의 위치의 장범위 규칙이 존재하지 않는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 포함한 첨가제가 본 발명의 무정형 형태를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태의 사용을 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 또는 다르게는 다중 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화학식에 의해 나타내어진 화합물의 개별 이성질체, 뿐만 아니라 그의 임의의 완전 또는 부분 평형화된 혼합물이 본 발명의 범주 내에 또한 포함된다. 본 발명은 상기 화학식에 의해 나타내어진 화합물의 개별 이성질체를 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물로서 또한 포함한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 그 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에 분리할 수 있다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인, 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 평광 회전의 부호를 나타내기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정한 입체이성질체는 거울상이성질체로더 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 이들은 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 존재하지 않은 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물을 포함하며, 그의 조합물 예컨대 염의 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 존재할 수 있고 용매화, 예를 들어 수화, 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 이러한 형태를 포함한다.
전형적으로 그러나 비절대적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
적합한 제약상 허용되는 염의 예는 무기 산 부가염 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 및 니트레이트; 유기 산 부가염 예컨대 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트; 산성 아미노산과의 염 예컨대 아스파르테이트 및 글루타메이트; 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염; 유기 염기성 염 예컨대 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염; 및 염기성 아미노산과의 염 예컨대 리신 염 및 아르기닌 염을 포함한다. 염은 일부 경우에 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 본원의 화합물의 구체적 예 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태 또는 그의 염을 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 제시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것들이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 대상체 (예를 들어, 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 또한 포함하며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 개수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타낼 수 있으며, 따라서 포유동물에게 투여 시에 본원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 반감기를 증가시키기에 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)에 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 반응식 또는 하기 기재된 실시예 및 제조예에 기재된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 본원에 개시된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 대사물
본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물이 또한 본 발명의 범주 내에 해당한다. 이러한 산물은 예를 들어 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 그의 대사 산물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생산된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로 본 발명의 방사성표지된 (예를 들어, C14 또는 H3) 화합물을 제조하고, 이를 동물 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간 (전형적으로 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 산물을 단리함으로써 확인된다. 이들 산물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것은 대사물에서 생존하는 에피토프를 결합시킬 수 있는 가능한 항체에 의해 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 행해진다. 전환 산물은 이들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 이들이 그 자체의 항-감염 활성을 보유하지 않는 경우에도 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
본 발명의 화합물의 다양한 제네릭 및 서브제네릭 군에 대한 정의 및 치환기는 본원에 기재 및 예시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재된 정의 및 치환기의 임의의 조합이 실시불가능한 종 또는 화합물을 생성시키지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다. "실시불가능한 종 또는 화합물"은 관련 과학 원리를 위반하는 화합물 구조 (예컨대, 예를 들어 4개 초과의 공유 결합에 연결하는 탄소 원자) 또는 단리 및 제약상 허용되는 투여 형태로의 제제화를 허용하기에는 너무 불안정한 화합물을 의미한다.
제약 제제
본 발명의 화합물은 통상의 실시에 따라 선택되는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 이외의 투여에 의한 전달이 의도된 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제 예컨대 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [the Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)]에 제시된 것들을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 이들을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 제제는, 수의학적 및 인간 용도 둘 다를 위해, 적어도 1종의 활성 성분을 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성인 관점에서 "허용되는" 것이며, 그의 수용자에 대해 생리학상 무해해야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 기술 및 제제는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에는 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 것인 이산 단위 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제로서 제공될 수 있으며; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 제제는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어 경구 사용을 위해 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카르보네이트, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 (일반화학) 메이즈 (농약) 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕괴 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 활성 질환 또는 상태에 대해 예방적 (보다 낮은 용량)으로 사용되는지의 여부, 전달 방법, 및 제약 제제에 따라 달라지며, 임상의에 의해 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 결정될 것이다. 유효 용량은 1일에 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg 체중, 전형적으로 1일에 약 0.001 내지 약 1 mg/kg 체중, 보다 전형적으로 1일에 약 0.01 내지 약 1 mg/kg 체중, 보다 더 전형적으로 1일에 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중인 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간에 대한 1일 후보 용량은 약 0.05 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 0.4 mg 내지 약 6 mg 범위일 것이며, 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다.
투여 경로
본 발명의 1종 이상의 화합물 (본원에서 활성 성분으로 지칭됨)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인식될 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 점이다.
조합 요법
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가의 활성 치료 성분 또는 작용제와 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물 중 1종 이상 및 추가의 활성제의 조합물은 HIV 바이러스 감염을 갖는 환자를 치료하기 위해 선택될 수 있다.
화합물의 조합물은 전형적으로 치료될 상태, 성분의 교차-반응성 및 조합물의 약리-특성를 기초로 하여 선택된다. 예를 들어, 감염 (예를 들어, HIV)을 치료하는 경우에, 본 발명의 조성물은 다른 활성제 (예컨대 본원에 기재된 것들)와 조합된다.
본원에 기재된 TLR7 조정 화합물과 조합될 수 있는 적합한 활성제 또는 성분 또는 그의 염은, ANA-975, SM-360320 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 TLR7 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 AIDS 및/또는 AIDS를 앓고 있는 인간 대상체에 존재하는 1종 이상의 다른 질환 (예를 들어, 박테리아 및/또는 진균 감염, 다른 바이러스 감염 예컨대 B형 간염 또는 C형 간염 또는 암 예컨대 카포시 육종)의 치료 또는 예방을 위한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 치료제(들)는 본 발명의 1종 이상의 염과 공동제제화될 수 있다 (예를 들어, 정제로 공동제제화됨).
이러한 추가의 치료제의 예는 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염 또는 연관된 상태의 치료 또는 예방, 또는 종양 또는 관련 상태의 치료에 효과적인 작용제를 포함하며, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘, AZT), 2'-데옥시-3'-티아시티딘 (3TC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로아데노신 (D4A), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로티미딘 (D4T), 카르보비르 (카르보시클릭 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로구아노신), 3'-아지도-2',3'-디데옥시우리딘, 5-플루오로티미딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘 (BVDU), 2-클로로데옥시아데노신, 2-데옥시코포르마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로우리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 6-아자우리딘, 5-플루오로오로트산, 메토트렉세이트, 트리아세틸우리딘, 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-베타-아라비노실)-5-아이오도시티딘 (FIAC), 테트라히드로-이미다조(4,5, 1-jk)-(1,4)-벤조디아제핀-2(1H)-티온 (TIBO), 2'-노르-시클릭GMP, 6-메톡시퓨린 아라비노시드 (ara-M), 6-메톡시퓨린 아라비노시드 2'-O-발레레이트; 시토신 아라비노시드 (ara-C), 2',3'-디데옥시뉴클레오시드 예컨대 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시아데노신 (ddA) 및 2',3'-디데옥시이노신 (ddI); 비-시클릭 뉴클레오시드 예컨대 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, 5R)-9-테트라히드로-5-(포스포노메톡시)-2-푸라닐아데닌, (2R, 5R)-1-테트라히드로-5-(포스포노메톡시)-2-푸라닐티민; 다른 항바이러스제 예컨대 리바비린 (아데닌 아라비노시드), 2-티오-6-아자우리딘, 투베르시딘, 아우린트리카르복실산, 3-데아자네오플라노신, 네오플라노신, 리만티딘, 아다만틴, 및 포스카르넷 (트리소듐 포스포노포르메이트); 항박테리아제 예컨대 살박테리아 플루오로퀴놀론 (시프로플록사신, 페플록사신 등); 아미노글리코시드 살박테리아 항생제 (스트렙토마이신, 겐타미신, 아미카신 등); 베타-락타마제 억제제 (세팔로스포린, 페니실린 등); 다른 항박테리아 예컨대 테트라시클린, 이소니아지드, 리팜핀, 세포페라존, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신, 항기생충제 또는 항진균제 예컨대 펜타미딘 (1,5-비스(4'-아미노페녹시)펜탄), 9-데아자-이노신, 술파메톡사졸, 술파디아진, 퀴나피라민, 퀴닌, 플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 암포테리신 B, 5-플루오로시토신, 클로트리마졸, 헥사데실포스포콜린 및 니스타틴; 신장 배설 억제제 예컨대 프로베니시드; 뉴클레오시드 수송 억제제 예컨대 디피리다몰, 딜라제프 및 니트로벤질티오이노신, 면역조정제 예컨대 FK506, 시클로스포린 A, 티모신 α-1; 시토카인 예컨대 TNF 및 TGF-β; 인터페론 예컨대 IFN-α, IFN-β, 및 IFN-γ; 인터류킨 예컨대 다양한 인터류킨, 대식세포/과립구 콜로니 자극 인자 예컨대 GM-CSF, G-CSF, M-CSF, 시토카인 길항제 예컨대 항-TNF 항체, 항-인터류킨 항체, 가용성 인터류킨 수용체, 단백질 키나제 C 억제제 등을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있고 HIV에 대해 활성을 갖는 적합한 활성 치료제 또는 성분의 예는 하기를 포함한다:
1) HIV 프로테아제 억제제, 예를 들어 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100;
2) 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, MK-1439;
3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 ( -FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘;
4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 예를 들어 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포비르, CMX-157, 및 TAF;
5) HIV 인테그라제 억제제, 예를 들어 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, GSK1265744 (GSK744), 및 돌루테그라비르;
6) BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스), 및 WO 2012/145729에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI);
7) gp41 억제제, 예를 들어 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, 로커스 gp41, CovX, 및 REP 9;
8) CXCR4 억제제, 예를 들어 AMD-070;
9) 진입 억제제, 예를 들어 SP01A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예를 들어 BMS-488043 및 블록에이드(BlockAide)/CR;
10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예를 들어 이뮤니틴;
11) CCR5 억제제, 예를 들어 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비록;
12) 인터페론, 예를 들어 PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼젠, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인퍼젠, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼젠 + 액티뮨, IFN-오메가와 DUROS, 및 알부페론;
13) 리바비린 유사체, 예를 들어 레베톨, 코페구스, 레보비린, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린);
14) NS5a 억제제, 예를 들어 BMS-790052, GS-5885, GSK62336805, ACH-2928 AZD2836, AZD7295, BMS-790052, BMS-824393, GS-5885, PPI-1301, PPI-461, A-831 및 A-689;
15) NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들어 IDX-375, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HIV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 세트로부비르 (ANA598), 소포스부비르, 및 XTL-2125;
16) NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065;
17) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어 MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B;
18) 간보호제, 예를 들어 IDN-6556, ME 3738, 미토큐(MitoQ), 및 LB-84451;
19) HIV의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체;
20) HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들어 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811;
21) 약동학적 인핸서, 예를 들어 BAS-100 및 SPI452;
22) RNAse H 억제제, 예를 들어 ODN-93 및 ODN-112;
23) 다른 항-HIV 작용제, 예를 들어 VGV-1, PA-457 (베비리마트), 앰플리겐, HRG214, 시톨린, 폴리문, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무맙), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040.
본원의 방법에 사용하기 위한 추가의 작용제는 아르기나제-1, 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체, IL-4, IL-6 (예컨대 실툭시맙/실반트(Sylvant)™), IL-10, IL-12, IL-18, IL-21, C-Kit, 줄기 세포 인자 (SCF), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT), 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3) 및 CD32b를 표적화하는 모노클로날 항체, 및 그의 소분자 억제제를 포함한다.
파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 로나파르닙 (SCH66336, 사라사르(Sarasar)™), 카에토멜산 A, FPT 억제제 I, II, 및 III, FTase 억제제 I (CAS 149759-96-6) 및 II (CAS156707-43-6), FTI-276 트리플루오로아세테이트 염, FTI-277 트리플루오로아세테이트 염, FTI-2153, GGTI-297, 진저롤, 글리오톡신, L-744,832 디히드로클로라이드, 마누마이신 A, 티피파르닙 (R115777, 자르네스트라(Zarnestra)), α-히드록시 파르네실 포스폰산, BZA-5B, 마누마이신 A, 히드록시파르네실포스폰산, 부탄산, 2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-메르캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐)-,1-메틸에틸 에스테르, (2S)-(9cl), BMS-214662, BMS-316810, 디클로로벤조프림 (2,4-디아미노-5-(4-(3,4-디클로로벤질아미노)-3-니트로페닐)-6-에틸피리미딘), B-581, B-956 (N-(8(R)-아미노-2(S)-벤질-5(S)-이소프로필-9-술파닐-3(Z),6(E)-노나디에노일)-L-메티오닌), OSI-754, 페릴릴 알콜 (1-시클로헥센-1-메탄올, 4-(1-메틸에테닐)-, RPR-114334, Sch-48755, Sch-226374, (7,8-디클로로-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-11-일)-피리딘-3-일메틸아민, J-104126, L-639749, L-731734 (펜탄아미드, 2-((2-((2-아미노-3-메르캅토프로필)아미노)-3-메틸펜틸)아미노)-3-메틸-N-(테트라히드로-2-옥소-3-푸라닐)-, (3S-(3R*(2R*(2R*(S*),3S*),3R*)))-), L-744832 (부탄산, 2-((2-((2-((2-아미노-3-메르캅토프로필)아미노)-3-메틸펜틸)옥시)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노)-4-(메틸술포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S-(1(R*(R*)),2R*(S*),3R*))-), L-745631 (1-피페라진프로판티올, β-아미노-2-(2-메톡시에틸)-4-(1-나프탈레닐카르보닐)-, (βR,2S)-), N-아세틸-N-나프틸메틸-2(S)-((1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일)아세틸)아미노-3(S)-메틸펜타민, (2알파)-2-히드록시-24,25-디히드록실라노스트-8-엔-3-온, UCF-1-C (2,4-데칸디엔아미드, N-(5-히드록시-5-(74(2-히드록시-5-옥소-1-시클로펜텐-1-일)아미노-옥소-1,3,5-헵타트리에닐)-2-옥소-7-옥사비시클로(4.1.0)헵트-3-엔-3-일)-2,4,6-트리메틸-, (1S-(1알파,3(2E,4E,6S*),5 알파, 5(1E,3E,5E), 6 알파))-), UCF-116-B, 아르글라빈 (3H-옥시레노[8,8a]아줄레노[4,5-b]푸란-8(4aH)-온, 및 5,6,6a,7,9a,9b-헥사히드로-1,4a-디메틸-7-메틸렌-, (3aR,4aS,6aS,9aS,9bR)-)이 또한 유용하다.
26S 프로테아솜의 억제제, 예컨대 락타시스틴, 보르테조밉 (PS-341), 리토나비르, MG-132 (Z-Leu-Leu-Leu-CHO), MG-115 (Z-LL-Nva-CHO), 프로테아솜 억제제 I (Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-CHO), 및 프로테아솜 억제제 II (Z-LLF-CHO)가 본원의 방법 및 조합물에 또한 유용하다.
E3 유비퀴틴 리가제의 유용한 억제제는 proTAME, RITA (5,5'-(2,5-푸란디일)비스-2-티오펜메탄올), HLI 373 (5-[[3-디메틸아미노)프로필]아미노]-3,10-디메틸피리미도[4,5-b]퀴놀린-2,4(3H,10H)-디온 디히드로클로라이드), 누틀린-3 ((±)-4-[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온), SMER 3 (9H-인데노[1,2-e][1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피라진-9-온), NSC 66811 (2-메틸-7-[페닐(페닐아미노)메틸]-8-퀴놀리놀), TAME HCl (N2-[(4-메틸페닐)술포닐]-L-아르기닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드), 헥클린 (N-(4-아세틸페닐)-3-(5-에틸-2-푸라닐)-2-프로펜아미드), PRT 4165 (2-(3-피리디닐메틸렌)-1H-인덴-1,3(2H)-디온), NAB 2 (N-[(2-클로로페닐)메틸]-1-(2,5-디메틸페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), SP 141 (6-메톡시-1-(1-나프탈레닐)-9H-피리도[3,4-b]인돌), SZL P1-41 (3-(2-벤조티아졸릴)-6-에틸-7-히드록시-8-(1-피페리디닐메틸)-4H-1-벤조피란-4-온), PTC 209 (N-(2,6-디브로모-4-메톡시페닐)-4-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-2-티아졸아민), SKP C1 (2-[4-브로모-2-[[4-옥소-3-(3-피리디닐메틸)-2-티옥소-5-티아졸리디닐리덴]메틸]페녹시]아세트산), A01 ([4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]-1-피페라지닐][4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]메타논), 압신을 포함한다.
단백질 키나제 C (PKC)의 유용한 효능제는 미도스타우린 (PKC412, CGP41251, 4'-N-벤조일 스타우로스포린), 루복시스타우린 (LY 333531 HCl, (9S)-9-[(디메틸아미노)메틸]-6,7,10,11-테트라히드로-9H,18H-5,21:12,17-디메테노디벤조[e,k]피롤로[3,4-h][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-18,20(19H)-디온 히드로클로라이드), 소트라스타우린 (AEB071), 엔자스타우린 (LY317615 HCl), 소트라스타우린 (AEB071), CGP60474, 켈레리트린 클로라이드 (HY-12048), 파수딜 HCl (HY-10341, Go 6983 (HY-13689), 및 졸레드론산 (CGP 42446)을 포함한다. 포르볼 에스테르, 예컨대 PMA, 프로스트라틴, 및 12-데옥시포르볼 13-페닐아세테이트 (DPP), 및 비-포르볼 에스테르 화합물 예컨대 브리오스타틴 화합물, 예컨대 브리오스타틴-1, 디아실글리세롤 (DAG) 유사체 예컨대 LMC03 및 LMC07, 예컨대 DAG 락톤, 예컨대 HK654, HK434, HK602, 및 HK204, 인게놀 유도체, 예컨대 ITA, 인게놀-3-헥사노에이트 (IngB), 및 I-3-A, 뿐만 아니라 인골 디테르펜, 예컨대 8-메톡시인골 7,12-디아세테이트 3-페닐아세테이트, 8-메톡시인골 7,12-디아세테이트 3-페닐아세테이트 (SJ23B), (5aS,7S,8aR,E)-1,1,4,7,10-펜타메틸-2-(((E)-2-메틸부트-2-에노일)옥시)-9-옥소-1,1a,2,3,6,7,8,9,10,10a-데카히드로-5a,8a-에폭시시클로펜타[a]시클로프로파[e][10]아눌렌-6,10a-디일 디아세테이트, 및 그니디마크린을 포함한다.
다시 말해서, 예로서, 하기 목록은 예시적인 HIV 항바이러스제를 본 발명의 방법에서 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물과 조합될 수 있는 이러한 항바이러스제의 제제에 대해 참조로 포함되는 그의 상응하는 미국 특허 번호와 함께 개시하고 있다.
예시적인 HIV 항바이러스제 및 특허 번호
본원의 조합물 및 방법에 유용한 HIV 항바이러스제의 예는 지아젠 (아바카비르 술페이트, US 5,034,394); 엡지콤(Epzicom) (아바카비르 술페이트/라미부딘, US 5,034,394); 헵세라 (아데포비르 디피복실, US 4,724,233); 아게네라제 (암프레나비르, US 5,646,180); 레야타즈 (아타자나비르 술페이트, US 5,849,911); 리스크립터 (델라비르딘 메실레이트, US 5,563,142); 히비드 (디데옥시시티딘; 잘시타빈, US 5,028,595); 비덱스 (디데옥시이노신; 디다노신, US 4,861,759); 수스티바 (에파비렌즈, US 5,519,021); 엠트리바 (엠트리시타빈, US 6,642,245); 렉시바 (포삼프레나비르 칼슘, US 6,436,989); 비루딘; 트리압텐; 포스카비르 (포스카르넷 소듐, US 6,476,009); 크릭시반 (인디나비르 술페이트, US 5,413,999); 에피비르 (라미부딘, US 5 047,407); 콤비비르(Combivir) (라미부딘/지도부딘, US 4,724,232); 알루비란 (로피나비르); 칼레트라 (로피나비르/리토나비르, US 5,541,206); 비라셉트 (넬피나비르 메실레이트, US 5,484,926); 비라뮨 (네비라핀, US 5,366,972); 노르비르 (리토나비르, US 5,541,206); 인비라제; 포르토바제 (사퀴나비르 메실레이트, US 5,196,438); 제리트 (스타부딘, US 4,978,655); 트루바다(Truvada)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈, US 5,210,085); 비리어드® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트); 콤플레라(Complera)® (엠트리시타빈/릴피비린/테노포비르 디소프록실 푸마레이트); 아트리플라(Atripla)® (에파비렌즈/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마레이트); 스트리빌드(Stribild)® (엘비테그라비르 150 mg/코비시스타트 150 mg/엠트리시타빈 200 mg/테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg); 압티부스 (티프라나비르); 레트로비르 (지도부딘; 아지도티미딘, US 4,724,232); 및 에비플레라(Eviplera)® (엠트리시타빈/릴피비린/테노포비르 디소프록실 푸마레이트)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 추가의 활성제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 단일 투여량 형태로 2종 이상의 치료제를 갖는 조합 제약 작용제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 임의의 화합물을 1종 이상의 다른 활성제와 단일 투여량 형태로 조합하는 것이 또한 가능하다.
조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 활성제의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 활성제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 활성제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 단위 투여량의 1종 이상의 다른 활성제의 투여 전 또는 후의 단위 투여량의 본 발명의 화합물의 투여, 예를 들어 1종 이상의 다른 활성제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 단위 용량의 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성제를 투여할 수 있다. 대안적으로, 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성제를 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 단위 용량의 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 일부 경우에, 단위 용량의 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 일정 시간 기간 (예를 들어, 1-12시간) 후, 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성제를 먼저 투여하고, 이어서 일정 시간 기간 (예를 들어, 1-12시간) 후, 단위 용량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
조합 요법은 "상승작용" 및 "상승작용적 효과"를 제공할 수 있으며, 즉 활성 성분이 함께 사용되는 경우에 달성되는 효과는 화합물을 개별적으로 사용하는 것으로부터 생성된 효과의 합계보다 더 크다. 상승작용적 효과는 활성 성분이 (1) 조합된 제제로 공동-제제화 및 투여 또는 전달되거나; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행하여; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의해 전달되는 경우에 도달할 수 있다. 대체 요법으로 전달되는 경우에, 상승작용적 효과는 화합물을, 예를 들어 분리된 정제, 환제 또는 캡슐로, 또는 별개의 시린지로의 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 도달할 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안에는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되는 반면에, 조합 요법에서는, 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다.
치료 방법
본원에 사용된 "효능제"는 그의 결합 파트너, 전형적으로 수용체를 자극하는 물질이다. 자극은 특정한 검정의 문맥에서 정의되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 실질적으로 유사한 상황 하에 특정한 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제"로서 허용되는 인자 또는 물질과의 비교가 이루어진 본원의 논의로부터 문헌에서 명백할 수 있다. 자극은 효능제 또는 부분 효능제와 결합 파트너의 상호작용에 의해 유발되는 특정한 효과 또는 기능에서의 증가에 대해 정의될 수 있으며, 알로스테릭 효과를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "길항제"는 그의 결합 파트너, 전형적으로 수용체를 억제하는 물질이다. 억제는 특정한 검정의 문맥에 정의되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이 실질적으로 유사한 환경 하에 특정한 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제"로서 허용되는 인자 또는 물질과의 비교가 이루어진 본원의 논의로부터 문헌에서 명백할 수 있다. 억제는 길항제와 결합 파트너의 상호작용에 의해 유발되는 특정한 효과 또는 기능에서의 감소에 대해 정의될 수 있고, 알로스테릭 효과를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "부분 효능제" 또는 "부분 길항제"는 그의 결합 파트너에 대해 각각 충분 또는 완전한 효능작용 또는 길항작용이 아닌 자극 또는 억제의 수준을 각각 제공하는 물질이다. 자극 및 따라서 억제는 효능제, 길항제 또는 부분 효능제로서 정의될 임의의 물질 또는 물질의 카테고리에 대해 고유하게 정의되는 것으로 인식될 것이다.
본원에 사용된 "내인성 활성" 또는 "효능"은 결합 파트너 복합체의 생물학적 유효성의 일부 척도에 관한 것이다. 수용체 약리학에 대해, 내인성 활성 또는 효능이 정의되어야 하는 문맥은 결합 파트너 (예를 들어, 수용체/리간드) 복합체의 문맥 및 특정한 생물학적 결과와 관련된 활성의 고려에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 일부 상황에서, 내인성 활성은 수반된 특정한 제2 메신저 시스템에 따라 달라질 수 있다. 이러한 문맥상 구체적 평가가 어디에서 관련성이 있는지 및 이들이 본 발명의 문맥에서 어떠한 관련성이 있는지는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에 사용된 수용체의 조정은 수용체의 효능작용, 부분 효능작용, 길항작용, 부분 길항작용 또는 역 효능작용을 포함한다. TLR7 조정 화합물은 TLR7 조정 작용제, TLR7 조정제, TLR7 활성을 조정하는 화합물 등으로도 지칭될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 바이러스 감염 예컨대 HIV를 치료하는 경우에, 이러한 치료는 다양한 방식으로 특징화되고, 다양한 종점에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 범주는 모든 이러한 특징화를 포괄하도록 의도된다.
한 실시양태에서, 방법은 인간에서 바이러스 감염의 다중 에피토프에 대한 면역 반응을 유발하는데 사용될 수 있다. 바이러스 감염에 대한 면역 반응의 유도는 면역 반응이 일어났는지의 여부를 결정하는 것에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 본 발명을 위한 면역 반응을 검출하는 적합한 방법은 특히 대상체의 혈청에서의 바이러스 로드 또는 항원의 감소를 검출하는 것, IFN-감마-분비 항원 특이적 T 세포의 검출, 및 1종 이상의 간 효소, 예컨대 알라닌 트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스퍼라제 (AST)의 상승된 수준의 검출을 포함한다. 한 실시양태에서, IFN-감마-분비 항원 특이적 T 세포의 검출은 ELISPOT 검정 또는 FACS 분석을 사용하여 달성된다. 또 다른 실시양태는 PCR 시험에 의해 측정 시의 감소를 포함한, HIV 감염과 연관된 바이러스 로드를 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 TLR7 조정 화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단, 예컨대 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 치료 유효량의 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물은 1일에 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 1일에 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 1일에 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 1일에 약 10 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일에 약 0.001 mg/kg 체중 내지 1일에 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일에 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1일에 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일에 약 0.05 mg/kg 체중 내지 1일에 약 0.5 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일에 약 0.3 μg 내지 1일에 약 30 mg, 또는 예컨대 1일에 약 30 μg 내지 1일에 약 300 μg이다.
본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이며, 예를 들어 1일에 1회, 또는 1일에 2회 이상일 수 있다. 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 투여는 HIV 감염을 치료하기 위해 필요한 한, 계속된다. 예를 들어, 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물은 HIV로 감염될 인간에게 20일 내지 180일의 기간, 또는 예를 들어 20일 내지 90일의 기간, 예를 들어 30일 내지 60일의 기간 동안 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있으며, 여기서 1일 이상의 기간 동안 환자가 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 1일 용량을 제공받고, 이어서 수일 이상 동안 환자가 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 1일 용량을 제공받지 않는다. 예를 들어, 환자는 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 용량을 격일, 또는 1주에 3회, 1주에 1회 (매 7일마다), 격주에 1회 (매 14일마다), 1개월에 1회, 또는 격월에 1회 제공받을 수 있다. 다시 말해서 예로서, 환자는 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 용량을 1 내지 14일의 기간 동안 매일 제공받고, 이어서 7 내지 30일의 기간 동안 환자는 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 용량을 제공받지 않고, 이어서 후속 기간 (예를 들어, 1 내지 14일) 동안 환자는 다시 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 1일 용량을 제공받을 수 있다. 다른 예를 들어, 별개의 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 초기 단일 용량을 제공받고, 이어서 순차적 용량을 격일, 또는 1주에 3회, 1주에 1회 (매 7일마다), 격주에 1회 (매 14일마다), 1개월에 1회, 또는 격월에 1회 제공받을 수 있다. 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 투여에 이어서 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물의 비투여의 교대 기간은, 환자를 치료하기 위해 임상적 필요에 따라 반복될 수 있다.
각각의 화학식 II의 TLR7 조정 화합물은 실시예 1 에서 118에 의해 아래 나타냈고 그의 제약상 허용되는 염이 온전히 그대로 참조로서 여기서 합체시킨 WO 2010/077613 A1 (데사이 등)에 개시된 방법에 의하고 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
예측 실시예
본원에 기재된 예와 같이, 하기 화합물이 본원에 기재된 용도, 치료 방법, 요법, 제약 제제 및 키트에 사용될 수 있으며, WO 2010/077613 A1 (데사이 등)에 교시된 것들과 유사한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 119 - 6-아미노-2-부톡시-9-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)-9H-퓨린-8-올
Figure pct00036
실시예 119의 화합물은 미국 특허 번호 7,968,544 (그라우페(Graupe) 등)의 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 이는 화합물 W로서 제시되어 있다.
실시예 120 - 4-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-1-((4'-(피롤리딘-1-일메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00037
실시예 120의 화합물은 WO 2011/049825 및 U.S. 8,507,507 (할콤(Halcomb) 등)의 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 이는 화합물 AX로서 제시되어 있다.
실시예 121 - 4-아미노-7-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-1-((4'-(피롤리딘-1-일메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00038
실시예 121의 화합물은 WO 2011/049825 및 U.S. 8,507,507 (할콤 등)의 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 이는 화합물 AY로서 제시되어 있다.
실시예 122 - 6-아미노-9-벤질-2-(2-메톡시에톡시)-9H-퓨린-8-올
Figure pct00039
1V136, CL 087 및 SM 360320으로도 공지된 실시예 122의 화합물은 미국 특허 번호 6,329,381에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 이는 실시예 88로서 제시되어 있다.
실시예 123 - N-(4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸)메탄 술폰아미드
Figure pct00040
R-852, R-852A 및 PF-4878691로도 공지된 실시예 123의 화합물은 미국 특허 번호 6,677,349에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 이는 실시예 236으로서 제시되어 있다.
실시예 124 - 5-아미노-3-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7(3H,4H)-디온
Figure pct00041
실시예 124의 화합물은 미국 특허 번호 8,097,718에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 이는 실시예 122로서 나타낸다.
제약 조성물
한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 II, 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2)의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물, 및 실시예 1 내지 실시예 124로부터의 예의 각각의 개별 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 TLR7 조정 화합물을, HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 가닥 전달 억제제, 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV gp120/41 억제제, CCR5 억제제, HIV 캡시드 억제제, HIV Vif 억제제, HCV의 뉴클레오티드 억제제, HCV의 뉴클레오시드 억제제, HCV의 비-뉴클레오시드 억제제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다. 예는 뉴클레오시드-스페어링 및 뉴클레오티드-스페어링 조합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 제약 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를, 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, 도라비린 (MK-1439), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (릴피비린), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 AVX754, 암독소비르, KP-1461, 및 포살부딘 티독실 (이전에 HDP 99.0003), 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, CMX-157, 아데포비르 디피복실, GS-9131, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산의 유도체 페네틸 에스테르, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, GSK1265744, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, 트리-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BMS-626529, BMS-663068, 블록에이드/ CR, 이뮤니틴, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, 아플라비록, 비크리비록, 및 마라비록, 세니크리비록 (TBR-652), 시클로스포린, FK-506, 라파마이신, 탁솔, 탁소테레, 클라리트로마이신, A-77003, A-80987, MK-639, 사퀴나비르, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-디메틸글리실-N-(2-히드록시-3-(((4-메톡시페닐)술포닐)(2-메틸프로필)아미노)-1-(페닐메틸)프로필)-3-메틸-L-발린아미드), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 및 U-103017로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를, 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제의 클래스로부터 선택된 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 클래스의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있거나, 또는 이들은 상이한 클래스의 치료제로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르는, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제의 클래스로부터 선택된 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 보다 더 특정한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 실시예 4, 실시예 49 (GS-9620), 실시예 119, 실시예 120 및 실시예 121의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제의 클래스로부터 선택된 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합하여 포함한다. 예를 들어, 이러한 조합물은 실시예 4, 실시예 49 (GS-9620), 실시예 119, 실시예 120 및 실시예 121의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF), 테노포비르 알라페나미드 (TAF), 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, GS-9131, 엠트리시타빈, 라미부딘, 엘비테그라비르, 에파비렌즈, 아타자나비르, 다루나비르, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, GSK774, 코비시스타트, 리토나비르 및 릴피비린 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합하여 포함한다.
본원의 조합물 및 조성물은 제약 유효량의 TDF 및 엠트리시타빈 플러스 제3 HIV 치료제, 또한 TAF 및 엠트리시타빈 플러스 제3 HIV 치료제를 포함하는 것들을 포함한다. 이들 조합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 치료제의 예는 본원에 열거된 HIV 프로테아제 억제제 (PI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 인테그라제 가닥 전달 억제제 (INSTI), 비-촉매 부위 인테그라제 억제제 (NCINI), 캡시드 억제제 등을 포함한다.
a) 제약 조성물을 제조하기 위해 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합될 수 있거나 또는 b) 본원에 기재된 각각의 방법으로 조합되어 사용될 수 있는 삼원 조합물의 구체적 실시양태는, 예를 들어 제약 유효량의 하기 조합물에 열거된 각각의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
본원에 기재된 용도 및 방법에 사용되는 제약 조성물 및 요법에서 조합될 수 있는 항바이러스제의 예는 TDF, TAF, 엠트리시타빈 (FTC), 라미부딘 (3TC), 아바카비르 (ABC), 지도부딘 (AZT), 에파비렌즈 (EFV), 릴피비린 (RPV), 에트라비린 (ETV), 아타자나비르 (ATV), 아타자나비르 + 리토나비르 (ATV/r), 아타자나비르 + 코비시스타트 (ATV/COBI), 다루나비르 (DRV), 다루나비르 + 리토나비르 (DRV/r), 다루나비르 + 코비시스타트 (DRV/COBI), 로피나비르 (LPV), 로피나비르 +리토나비르 (LPV/r), 로피나비르 + 코비시스타트 (LPV/COBI), 돌루테그라비르 (DTG), 랄테그라비르 (RAL), 엘비테그라비르 (EVG), 엘비테그라비르 + 리토나비르 (EVG/r), 엘비테그라비르 + 코비시스타트 (EVG/COBI), 및 마라비록을 포함한다. 이와 같이, 각각이 제약 유효량의 본원의 각각의 화학식 및 구체적 예의 것들을 포함한 TLR7 조정제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 TDF/TAF, TDF/FTC, TDF/3TC, TDF/ABC, TDF/AZT, TDF/EFV, TDF/RPV, TDF/ETV, TDF/ATV, TDFATV/r, TDF/ATV/COBI, TDF/DRV, TDF/DRV/r, TDF/DRV/COBI, TDF/LPV, TDF/LPV/r, TDF/LPV/COBI, TDF/DTG, TDF/RAL, TDF/EVG, TDF/EVG/r, TDF/EVG/COBI, TDF/마라비록, TAF/FTC, TAF/3TC, TAF/ABC, TAF/AZT, TAF/EFV, TAF/RPV, TAF/ETV, TAF/ATV,TAF/ATV/r, TAF/ATV/COBI, TAF/DRV, TAF/DRV/r, TAF/DRV/COBI, TAF/LPV, TAF/LPV/r, TAF/LPV/COBI, TAF/DTG, TAF/RAL, TAF/EVG, TAF/EVG/r, TAF/EVG/COBI, TAF/마라비록, FTC/3TC, FTC/ABC, FTC/AZT, FTC/EFV, FTC/RPV, FTC/ETV, FTC/ATV, FTC/ATV/r, FTC/ATV/COBI, FTC/DRV, FTC/DRV/r, FTC/DRV/COBI, FTC/LPV, FTC/LPV/r, FTC/LPV/COBI, FTC/DTG, FTC/RAL, FTC/EVG, FTC/EVG/r, FTC/EVG/COBI, FTC/마라비록, 3TC/ABC, 3TC/AZT, 3TC/EFV, 3TC/RPV, 3TC/ETV, 3TC/ATV, 3TC/ATV/r, 3TC/ATV/COBI, 3TC/DRV, 3TC/DRV/r, 3TC/DRV/COBI, 3TC/LPV, 3TC/LPV/r, 3TC/LPV/COBI, 3TC/DTG, 3TC/RAL, 3TC/EVG, 3TC/EVG/r, 3TC/EVG/COBI, 3TC/마라비록, ABC/AZT, ABC/EFV, ABC/RPV, ABC/ETV, ABC/ATV, ABC/ATV/r, ABC/ATV/COBI, ABC/DRV, ABC/DRV/r, ABC/DRV/COBI, ABC/LPV, ABC/LPV/r, ABC/LPV/COBI, ABC/DTG, ABC/RAL, ABC/EVG, ABC/EVG/r, ABC/EVG/COBI, ABC/마라비록, AZT/EFV, AZT/RPV, AZT/ETV, AZT/ATV, AZT/ATV/r, AZT/ATV/COBI, AZT/DRV, AZT/DRV/r, AZT/DRV/COBI, AZT/LPV, AZT/LPV/r, AZT/LPV/COBI, AZT/DTG, AZT/RAL, AZT/EVG, AZT/EVG/r, AZT/EVG/COBI, AZT/마라비록, EFV/RPV, EFV/ETV, EFV/ATV, EFV/ATV/r, EFV/ATV/COBI, EFV/DRV, EFV/DRV/r, EFV/DRV/COBI, EFV/LPV, EFV/LPV/r, EFV/LPV/COBI, EFV/DTG, EFV/RAL, EFV/EVG, EFV/EVG/r, EFV/EVG/COBI, EFV/마라비록, RPV/ETV, RPV/ATV, RPV/ATV/r, RPV/ATV/COBI, RPV/DRV, RPV/DRV/r, RPV/DRV/COBI, RPV/LPV, RPV/LPV/r, RPV/LPV/COBI, RPV/DTG, RPV/RAL, RPV/EVG, RPV/EVG/r, RPV/EVG/COBI, RPV/마라비록, ETV/ATV, ETV/ATV/r, ETV/ATV/COBI, ETV/DRV, ETV/DRV/r, ETV/DRV/COBI, ETV/LPV, ETV/LPV/r, ETV/LPV/COBI, ETV/DTG, ETV/RAL, ETV/EVG, ETV/EVG/r, ETV/EVG/COBI, ETV/마라비록, ATV/r, ATV/COBI, ATV/DRV, ATV/DRV/r, ATV/DRV/COBI, ATV/LPV, ATV/LPV/r, ATV/LPV/COBI, ATV/DTG, ATV/RAL, ATV/EVG, ATV/EVG/r, ATV/EVG/COBI, ATV/마라비록, ATV/r/COBI, ATV/rDRV, ATV/rDRV/COBI, ATV/r/LPV, ATV/r/LPV, ATV/r/LPV/COBI, ATV/r/DTG, ATV/r/RAL, ATV/r/EVG, ATV/r/EVG, ATV/r/EVG/COBI, ATV/r/마라비록, ATV/COBI/DRV, ATV/COB/IDRV/r, ATV/COBI/DRV, ATV/COBI/LPV, ATV/COBI/LPV/r, ATV/COBILPV/COBI, ATV/COBI/DTG, ATV/COBI/RAL, ATV/COBI/EVG, ATV/COBI/EVG/r, ATV/COBI/EVG, ATV/COBI/마라비록, DRV/r, DRV/COBI, DRV/LPV, DRV/LPV/r, DRV/LPV/COBI, DRV/DTG, DRV/RAL, DRV/EVG, DRV/EVG/r, DRV/EVG/COBI, DRV/마라비록, DRV/r, DRV/COBI, DRV/r/LPV, DRV/r/LPV/COBI, DRV/r/DTG, DRV/r/RAL, DRV/r/EVG, DRV/r/EVG/COBI, DRV/마라비록, DRV/COBI/LPV, DRV/COB/ILPV/r, DRV/COBI/LPV/COBI, DRV/COBI/DTG, DRV/COBI/RAL, DRV/COBI/EVG, DRV/COBI/EVG/r, DRV/COBI/EVG/COBI, DRV/COBI/마라비록, LPV/r, LPV/COBI, LPV/DTG, LPV/RAL, LPV/EVG, LPV/EVG/r, LPV/EVG/COBI, LPV/마라비록, LPV/r/LPV/COBI, LPV/r/DTG, LPV/r/RAL, LPV/r/EVG, LPV/r/EVG/COBI, LPV/r/마라비록, LPV/COBI/DTG, LPV/COBI/RAL, LPV/COBI/EVG, LPV/COBI/EVG/r, LPV/COBI/EVG, LPV/COBI/마라비록, DTG/RAL, DTG/EVG, DTG/EVG/r, DTG/EVG/COBI, DTG/마라비록, RAL/EVG, RAL/EVG/r, RAL/EVG/COBI, RAL/마라비록, EVG/r, EVG/COBI 및 EVG/마라비록의 별개의 항바이러스 조합물 중의 제약 유효량의 각각의 작용제와 조합하여 포함하는 것인 별개의 조합물이 제공된다. 별개의 제약 조성물이 또한 제공되며, 여기서 별개의 조성물은 각각 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 제약 유효량의 별개의 실시양태에서 본원의 각각의 화학식 및 구체적 예의 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 TLR7 조정제, 및 상기 문장에 열거된 별개의 항바이러스 조합물 중의 제약 유효량의 각각의 작용제를 포함한다. 개별 항바이러스 조합물 및 개별 TLR7 조정제의 조합물은, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 별개의 제약 조성물을 구성하는 것으로 이해된다.
a) 제약 조성물을 제조하기 위해 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합될 수 있거나 또는 b) 본원에 기재된 각각의 방법으로 조합되어 사용될 수 있는 조합물의 구체적 실시양태는 별개의 하기 예를 포함하며, 여기서 "TLR7"은 본원에 기재된 각각의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물을 지칭한다. 각각의 조합물 내의 구체적 예는 "TLR7"이 화학식 II의 화합물을 나타내는 것인 조합물을 포함한다. 각각의 조합물 내의 한 구체적 예는 "TLR7"이 실시예 4의 화합물을 나타내는 것인 조합물을 포함한다. 각각의 조합물 내의 또 다른 구체적 예는 "TLR7"이 실시예 49의 화합물을 나타내는 것인 조합물을 포함한다. 각각의 조합물 내의 추가의 구체적 예는 "TLR7"이 실시예 119의 화합물을 나타내는 것인 조합물을 포함한다. 각각의 조합물 내의 또 다른 구체적 예는 "TLR7"이 실시예 120의 화합물을 나타내는 것인 조합물을 포함한다. 각 경우에, 화합물에 대한 언급은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해된다.
조합물은 TLR7/TDF/엠트리시타빈; TLR7/TAF/엠트리시타빈; TLR7/ TDF/엘비테그라비르; TLR7/ TAF /엘비테그라비르; TLR7/TDF/엘비테그라비르; TLR7/TAF/엘비테그라비르; TLR7/TDF/에파비렌즈; TLR7/TAF/에파비렌즈; TLR7/TDF/아타자나비르; TLR7/TAF/아타자나비르; TLR7/TDF/다루나비르; TLR7/TAF/다루나비르; TLR7/TDF/랄테그라비르; TLR7/TAF/랄테그라비르; TLR7/TDF/릴피비린; TLR7/TAF/릴피비린; TLR7/엠트리시타빈/엘비테그라비르; TLR7/엠트리시타빈/에파비렌즈; TLR7/엠트리시타빈/아타자나비르; TLR7/엠트리시타빈/다루나비르; TLR7/엠트리시타빈/랄테그라비르; TLR7/엠트리시타빈/릴피비린; TLR7/엘비테그라비르/에파비렌즈; TLR7/엘비테그라비르/아타자나비르; TLR7/엘비테그라비르/다루나비르; TLR7/엘비테그라비르/랄테그라비르; TLR7/엘비테그라비르/릴피비린; TLR7/에파비렌즈/아타자나비르; TLR7/에파비렌즈/다루나비르; TLR7/에파비렌즈/랄테그라비르; TLR7/에파비렌즈/릴피비린; TLR7/아타자나비르/다루나비르; TLR7/아타자나비르/랄테그라비르; TLR7/아타자나비르/릴피비린; TLR7/다루나비르/랄테그라비르; TLR7/다루나비르/릴피비린; TLR7/랄테그라비르/릴피비린; TLR7/다루나비르/리토나비르; TLR7/GSK1265744/릴피비린; 및 TLR7/아바카비르/라미부딘을 포함한다.
a) 제약 조성물을 제조하기 위해 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합될 수 있거나 또는 b) 본원에 기재된 각각의 방법으로 조합되어 사용될 수 있는 사원 조합물의 구체적 실시양태는, 예를 들어 하기를 포함한다:
TLR7/TDF/엠트리시타빈/돌루테그라비르; TLR7/TAF/엠트리시타빈/돌루테그라비르; TLR7/TDF/엠트리시타빈/엘비테그라비르; TLR7/TAF/엠트리시타빈/엘비테그라비르; TLR7/TDF/엠트리시타빈/에파비렌즈; TLR7/TAF/엠트리시타빈/에파비렌즈; TLR7/TDF/엠트리시타빈/아타자나비르; TLR7/TAF/엠트리시타빈/아타자나비르; TLR7/TDF/엠트리시타빈/다루나비르; TLR7/TAF/엠트리시타빈/다루나비르; TLR7/TDF/엠트리시타빈/랄테그라비르; TLR7/TAF/엠트리시타빈/랄테그라비르; TLR7/TDF/엠트리시타빈/릴피비린; TLR7/TAF/엠트리시타빈/릴피비린; TLR7/TDF/엘비테그라비르/에파비렌즈; TLR7/TAF/엘비테그라비르/에파비렌즈; TLR7/TDF/엘비테그라비르/아타자나비르; TLR7/TAF/엘비테그라비르/아타자나비르; TLR7/TDF/엘비테그라비르/다루나비르; TLR7/TAF/엘비테그라비르/다루나비르; TLR7/TDF/엘비테그라비르/랄테그라비르; TLR7/TAF/엘비테그라비르/랄테그라비르; TLR7/TDF/엘비테그라비르/릴피비린; TLR7/TAF/엘비테그라비르/릴피비린; TLR7/TDF/에파비렌즈/아타자나비르; TLR7/TAF/에파비렌즈/아타자나비르; TLR7/TDF/에파비렌즈/다루나비르; TLR7/TAF/에파비렌즈/다루나비르; TLR7/TDF/에파비렌즈/랄테그라비르; TLR7/TAF/에파비렌즈/랄테그라비르; TLR7/TDF/에파비렌즈/릴피비린; TLR7/TAF/에파비렌즈/릴피비린; TLR7/TDF/아타자나비르/다루나비르; TLR7/TAF/아타자나비르/다루나비르; TLR7/TDF/아타자나비르/랄테그라비르; TLR7/TAF/아타자나비르/랄테그라비르; TLR7/TDF/아타자나비르/릴피비린; TLR7/TAF/아타자나비르/릴피비린; TLR7/TDF/다루나비르/랄테그라비르; TLR7/TAF/다루나비르/랄테그라비르; TLR7/TDF/다루나비르/릴피비린; TLR7/TAF/다루나비르/릴피비린; TLR7/엠트리시타빈/엘비테그라비르/에파비렌즈; TLR7/엠트리시타빈/엘비테그라비르/아타자나비르; TLR7/엠트리시타빈/엘비테그라비르/다루나비르; TLR7/엠트리시타빈/엘비테그라비르/랄테그라비르; TLR7/엠트리시타빈/엘비테그라비르/릴피비린; TLR7/엠트리시타빈/에파비렌즈/아타자나비르; TLR7/엠트리시타빈/에파비렌즈/다루나비르; TLR7/엠트리시타빈/에파비렌즈/랄테그라비르; TLR7/엠트리시타빈/에파비렌즈/릴피비린; TLR7/엠트리시타빈/아타자나비르/다루나비르; TLR7/엠트리시타빈/아타자나비르/랄테그라비르; TLR7/엠트리시타빈/아타자나비르/릴피비린; TLR7/엠트리시타빈/다루나비르/랄테그라비르; TLR7I/엠트리시타빈/다루나비르/릴피비린; TLR7/엠트리시타빈/랄테그라비르/릴피비린; TLR7/엘비테그라비르/에파비렌즈/아타자나비르; TLR7/엘비테그라비르/에파비렌즈/다루나비르; TLR7/엘비테그라비르/에파비렌즈/랄테그라비르; TLR7/엘비테그라비르/에파비렌즈/릴피비린; TLR7/엘비테그라비르/아타자나비르/다루나비르; TLR7/엘비테그라비르/아타자나비르/랄테그라비르; TLR7/엘비테그라비르/랄테그라비르/릴피비린; TLR7/에파비렌즈/아타자나비르/다루나비르; TLR7/에파비렌즈/아타자나비르/랄테그라비르; TLR7/에파비렌즈/아타자나비르/릴피비린; TLR7/에파비렌즈/다루나비르/랄테그라비르; TLR7/에파비렌즈/다루나비르/릴피비린; TLR7/에파비렌즈/랄테그라비르/릴피비린; TLR7/아타자나비르/다루나비르/랄테그라비르; TLR7/아타자나비르/다루나비르/릴피비린; TLR7/다루나비르/랄테그라비르/릴피비린; TLR7/돌루테그라비르/아바카비르/라미부딘; TLR7/랄테그라비르/다루나비르; TLR7/랄테그라비르/리토나비르/다루나비르; TLR7/랄테그라비르/코비시스타트/다루나비르; TLR7/랄테그라비르/아타자나비르; TLR7/랄테그라비르/아타자나비르/마라비록; TLR7/랄테그라비르/마라비록/에트라비린; TLR7/랄테그라비르/마라비록/릴피비린; TLR7/마라비록/다루나비르/리토나비르; TLR7/마라비록/다루나비르/코비시스타트; TLR7/랄테그라비르/다루나비르/리토나비르/마라비록; TLR7/랄테그라비르/다루나비르/코비시스타트/마라비록; TLR7/랄테그라비르/다루나비르/리토나비르/에트라비린; TLR7/랄테그라비르/다루나비르/코비시스타트/에트라비린; TLR7/아타자나비르/리토나비르/에파비렌즈; TLR7/아타자나비르/코비시스타트/에파비렌즈; TLR7/랄테그라비르/에트라비린; TLR7/리토나비르/로피나비르/랄테그라비르; TLR7/코비시스타트/로피나비르/랄테그라비르; TLR7/리토나비르/다루나비르/에트라비린; TLR7/코비시스타트/다루나비르/에트라비린; TLR7/리토나비르/로피나비르; 및 TLR7/리토나비르/로피나비르/마라비록.
추가의 구체적 실시양태는 a) 제약 유효량의 본원의 각각의 화학식 및 구체적 예의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물, b) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 c) 5종 이상의 항바이러스제의 조합물의 조합물을 포함한다. 이들 조합물은 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있고/거나 본원에 기재된 각각의 방법으로 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 조합물은, 예를 들어 제약 유효량의, TLR7 조정 화합물이 각각 화학식 II의 화합물, 실시예 4의 화합물, 실시예 49의 화합물, 실시예 119의 화합물, 실시예 120의 화합물인 각각의 조합물에서의 개별 실시양태를 포함한, 각각의 화학식 및 구체적 예의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물, 및 하기의 각각의 개별 군에서의 항바이러스제를 포함한다:
TDF/엠트리시타빈/아타자나비르/리토나비르/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/아타자나비르/리토나비르/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/아타자나비르/코비시스타트/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/아타자나비르/코비시스타트/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/아타자나비르/리토나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/아타자나비르/리토나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/아타자나비르/코비시스타트/마라비록/돌루테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/아타자나비르/코비시스타트/마라비록/돌루테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/다루나비르/리토나비르/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/다루나비르/리토나비르/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/다루나비르/코비시스타트/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/다루나비르/코비시스타트/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/다루나비르/리토나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/다루나비르/리토나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/다루나비르/코비시스타트/마라비록/돌루테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/다루나비르/코비시스타트/마라비록/돌루테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/에파비렌즈/리토나비르/로피나비르/마라비록;
TAF/엠트리시타빈/에파비렌즈/리토나비르/로피나비르/마라비록;
TDF/엠트리시타빈/에파비렌즈/코비시스타트/로피나비르/마라비록;
TAF/엠트리시타빈/에파비렌즈/코비시스타트/로피나비르/마라비록;
TDF/엠트리시타빈/코비시스타트/로피나비르/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/코비시스타트/로피나비르/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/리토나비르/로피나비르/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/리토나비르/로피나비르/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/코비시스타트/로피나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/코비시스타트/로피나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/리토나비르/로피나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/리토나비르/로피나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/코비시스타트/포삼프레나비르/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/코비시스타트/포삼프레나비르/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/리토나비르/포삼프레나비르/마라비록/랄테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/리토나비르/포삼프레나비르/마라비록/랄테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/코비시스타트/포삼프레나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TAF/엠트리시타빈/코비시스타트/포삼프레나비르/마라비록/돌루테그라비르;
TDF/엠트리시타빈/리토나비르/포삼프레나비르/마라비록/돌루테그라비르; 및
TAF/엠트리시타빈/리토나비르/포삼프레나비르/마라비록/돌루테그라비르.
각각의 상기 조합물에서, 각각의 조합물에서의 구체적 작용제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 제약 유효량으로 투여될 수 있다. 구체적 실시양태에서 작용제는 이들을 하기 개별 용량으로 포함하는 조합물로 사용된다: 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 약 250 mg 내지 약 350 mg/용량; TAF 약 5 mg 내지 약 50 mg, 엠트리시타빈 약 150 mg 내지 약 250 mg/용량; 부스팅제 예컨대 코비시스타트 또는 리토나비르와 조합되어 투여되는 경우에 엘비테그라비르 약 100 mg 내지 약 200 mg/용량, 및 부스팅되지 않은 엘비테그라비르 약 800 mg 내지 약 1200 mg; 에파비렌즈 약 500 mg 내지 약 700 mg/용량; 아타자나비르 약 250 mg 내지 약 350 mg/용량; 다루나비르 약 700 mg 내지 약 900 mg/용량; 랄테그라비르 약 350 mg 내지 약 450 mg/용량; 릴피비린 약 20 mg 내지 약 30 mg/용량 (또는 릴피비린 HCl로서 약 22.5 mg 내지 약 32.5 mg/용량); 리토나비르 약 50 mg 내지 약 150 mg/용량; 돌루테그라비르 약 30 mg 내지 약 70 mg/용량, 아바카비르 약 500 mg 내지 약 700 mg/용량, 라미부딘 약 250 mg 내지 약 350 mg/용량, GSK1265744 약 10 mg 내지 약 50 mg/용량, 코비시스타트 약 100 mg 내지 200 mg/용량, 아타자나비르 약 250 mg 내지 약 350 mg/용량, 마라비록 약 100 mg 내지 약 200 mg/용량, 에트라비린 약 100 mg 내지 약 300 mg/용량, 로피나비르 약 300 mg 내지 약 500 mg/용량, 및 지도부딘 약 500 mg 내지 약 750 mg/일.
다른 구체적 실시양태에서 작용제는 이들을 하기 개별 용량으로 포함하는 조합물로 사용된다: 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 약 275 mg 내지 약 325 mg/용량; TAF 약 5 mg 내지 약 30 mg, 엠트리시타빈 약 175 mg 내지 약 225 mg/용량; 부스팅제 예컨대 코비시스타트 또는 리토나비르에 의해 부스팅되는 경우에 엘비테그라비르 약 125 mg 내지 약 175 mg/용량; 에파비렌즈 약 550 mg 내지 약 650 mg/용량; 아타자나비르 약 275 mg 내지 약 325 mg/용량; 다루나비르 약 750 mg 내지 약 850 mg/용량; 랄테그라비르 약 375 mg 내지 약 425 mg/용량; 릴피비린 약 22 mg 내지 약 28 mg/용량 (또는 릴피비린 HCl로서 약 24.5 mg 내지 약 30.5 mg/용량); 리토나비르 약 75 mg 내지 약 125 mg/용량; 돌루테그라비르 약 40 mg 내지 약 60 mg/용량, 아바카비르 약 550 mg 내지 약 650 mg/용량, 라미부딘 약 275 mg 내지 약 325 mg/용량, GSK1265744 약 20 mg 내지 약 40 mg/용량, 코비시스타트 약 125 mg 내지 175 mg/용량, 아타자나비르 약 275 mg 내지 약 325 mg/용량, 마라비록 약 125 mg 내지 약 175 mg/용량, 에트라비린 약 150 mg 내지 약 250 mg/용량, 로피나비르 약 350 mg 내지 약 450 mg/용량, 및 지도부딘 약 550 mg 내지 약 650 mg/일.
추가의 구체적 실시양태에서 작용제는 이들을 하기 개별 용량으로 포함하는 조합물로 사용된다: 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 약 300 mg/용량; TAF 약 25 mg/용량 또는 부스팅제, 예컨대 코비시스타트 또는 리토나비르의 존재 하에 용량당 약 10 mg, 엠트리시타빈 약 200 mg/용량; 코비시스타트 또는 리토나비르에 의해 부스팅되는 경우에 엘비테그라비르 약 150 mg/용량; 에파비렌즈 약 600 mg/용량; 아타자나비르 약 300 mg/용량; 다루나비르 약 800 mg/용량; 랄테그라비르 약 400 mg/용량; 릴피비린 약 25 mg/용량 (또는 릴피비린 HCl로서 약 27.5 mg/용량); 리토나비르 약 100 mg/용량; 돌루테그라비르 약 50 mg/용량, 아바카비르 약 600 mg/용량, 라미부딘 약 300 mg/용량, GSK1265744 약 30 mg/용량, 코비시스타트 약 150 mg/용량, 아타자나비르 약 300 mg/용량, 마라비록 약 150 mg/용량, 에트라비린 약 200 mg/용량, 로피나비르 약 400 mg/용량, 및 지도부딘 약 600 mg/일.
화학식 II 및 실시예 4, 49, 119, 120 및 121의 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 상기 조합물에서의 TLR7 조정 화합물은 약 0.1 mg 내지 약 15 mg/용량으로 투여될 수 있다. 각각의 조합 내에 다른 실시양태는 TLR7 조정 화합물을 0.1 mg 내지 5 mg/용량, 2 mg 내지 6 mg/용량, 5 mg 내지 10 mg/용량, 및 10 mg 내지 15 mg/용량의 투여량 범위로 사용하는 것을 포함한다.
TLR7 조정 화합물에 대한 각각의 용량 범위는 제약 조성물 및 제약 조합물 및 요법에서 상기 논의된 다른 조합 작용제에 대한 각각의 용량과 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 실시예 49/TDF/엠트리시타빈/돌루테그라비르로서 상기 열거된 조합물은 용량당 0.1 mg 내지 15 mg의 실시예 49/용량당 약 250 mg-350 mg의 TDF/용량당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 30 mg 내지 약 70 mg의 돌루테그라비르; 용량당 0.1 mg 내지 15 mg의 실시예 49/용량당 약 275 mg-325 mg의 TDF/용량당 약 175 mg 내지 약 225 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 40 mg 내지 약 60 mg의 돌루테그라비르; 용량당 0.1 mg 내지 15 mg의 실시예 49/용량당 300 mg의 TDF/용량당 200 mg의 엠트리시타빈/용량당 50 mg의 돌루테그라비르; 용량당 2 mg 내지 6 mg의 실시예 49/용량당 약 250 mg-350 mg의 TDF/용량당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 30 mg 내지 약 70 mg의 돌루테그라비르; 용량당 2 mg 내지 6 mg의 실시예 49/용량당 약 275 mg-325 mg의 TDF/용량당 약 175 mg 내지 약 225 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 40 mg 내지 약 60 mg의 돌루테그라비르; 용량당 2 mg 내지 6 mg의 실시예 49/용량당 300 mg의 TDF/용량당 200 mg의 엠트리시타빈/용량당 50 mg의 돌루테그라비르; 용량당 5 mg 내지 10 mg의 실시예 49/용량당 약 250 mg-350 mg의 TDF/용량당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 30 mg 내지 약 70 mg의 돌루테그라비르; 용량당 5 mg 내지 10 mg의 실시예 49/용량당 약 275 mg-325 mg의 TDF/용량당 약 175 mg 내지 약 225 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 40 mg 내지 약 60 mg의 돌루테그라비르; 용량당 5 mg 내지 10 mg의 실시예 49/용량당 300 mg의 TDF/용량당 200 mg의 엠트리시타빈/용량당 50 mg의 돌루테그라비르; 용량당 10 mg 내지 15 mg의 실시예 49/용량당 약 250 mg-350 mg의 TDF/용량당 약 150 mg 내지 약 250 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 30 mg 내지 약 70 mg의 돌루테그라비르; 용량당 10 mg 내지 15 mg의 실시예 49/용량당 약 275 mg-325 mg의 TDF/용량당 약 175 mg 내지 약 225 mg의 엠트리시타빈/용량당 약 40 mg 내지 약 60 mg의 돌루테그라비르; 및 용량당 10 mg 내지 15 mg의 실시예 49/용량당 300 mg의 TDF/용량당 200 mg의 엠트리시타빈/용량당 50 mg의 돌루테그라비르를 포함하는 구체적 조합물을 포함한다. 각각의 상응하는 용량 범위 조합은 본원에 열거된 작용제의 각각의 조합물에 대해 포함되는 것으로 이해된다. 상응하는 조합물이 의도되며, 여기서 본 단락에서의 각각의 구체적 조합물에 대해, 실시예 49가 화학식 II 또는 본원에 기재된 다른 화학식 또는 실시예 4, 49, 119, 120 및 121을 포함한 실시예 1 내지 121 각각의 또 다른 화합물로 대체된 상응하는 조합물이 존재하는 것으로 이해된다. 또한, 의도된 조합물의 동일한 폭이 TLR7 조정 화합물을 HIV 작용제와 조합한 상기 열거된 각각의 제제에 적용되고, 각각의 조합물이 본원의 방법에 사용되는 실시양태가 존재하는 것으로 이해된다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 하기를 포함하는 조합 제약 작용제를 제공한다:
a) 본원에 기재된 바와 같은 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 제1 제약 조성물; 및
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, HIV 캡시드 억제제, 인터페론, 면역조정 시토카인 (IL-7, IL-15), 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV의 뉴클레오티드 억제제, HCV의 뉴클레오시드 억제제, HCV의 비-뉴클레오시드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 제2 제약 조성물. 본원의 방법에 유용한 IL-15의 형태는 이종이량체 hetIL-15, 재조합 인간 IL-15 (rhIL15)를 포함한 인간 천연 및 재조합 IL-15를 포함한다.
용도, 치료 방법, 제약 조성물, 요법 및 키트를 포함한, "제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"을 포함하는 본원의 각각의 실시양태 내에서, 모든 다른 성분 또는 요소가 최초의 실시양태에 대해 정의된 바와 같고, "화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"이 별개의 실시양태에서 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2), 및 실시예 1 내지 실시예 124로부터의 예의 각각의 개별 화합물의 군 중 각각으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 별개의 추가 실시양태가 고려되는 것으로 이해된다.
HIV로 감염된 인간에서의 HIV 유전자 발현의 유도
HIV로 감염된 인간에서의 활성 HIV 유전자 발현을 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제하며, 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에서의 활성 HIV 유전자 발현을 조합 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제하며, 상기 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
활성 HIV 복제가 억제될 때까지 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고, 이어서 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
조합 항레트로바이러스 요법을 겪고 있는 HIV-감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
각각의 별개의 방법이 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 별개의 방법이 또한 제공된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 1 내지 실시예 124의 화합물 중 1종으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 별개의 방법의 군 중 제1 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 제2 방법은 HIV로 감염된 인간에게 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 등이다.
예로서, 인간에게 제약 유효량의 화학식
Figure pct00042
을 갖는 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식
Figure pct00043
을 갖는 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
인간에게 제약 유효량의 화학식
Figure pct00044
을 갖는 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
인간에게 제약 유효량의 화학식
Figure pct00045
을 갖는 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
잠재성 저장소
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 20종의 별개의 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법 중 한 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III(a)를 투여하는 것을 포함하는 등으로 이해된다.
각각의 120종의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 1 내지 124 중 1종으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. 실시예 1 내지 실시예 124의 각각의 화합물 중 1종이 별개의 방법의 각각의 군에서 사용되며, 여기서 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제1 방법에 사용되고, 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 방법에 사용되는 등이다.
예를 들어, HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
상기 논의된 HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 각각의 방법에 대해, 제약 유효량의 화학식 II 또는 실시예 4, 실시예 49, 실시예 119, 실시예 120 또는 실시예 121의 언급된 화합물이 0.1 mg 내지 15.0 mg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 추가 실시양태가 존재한다. 제약 유효량의 화학식 II 또는 실시예 4, 실시예 49, 실시예 119, 실시예 120 또는 실시예 121의 언급된 화합물이 4.0 mg 내지 6.0 mg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 각각의 방법에 대한 추가 실시양태가 존재한다. 제약 유효량의 화학식 II 또는 실시예 4, 실시예 49, 실시예 119, 실시예 120 또는 실시예 121의 언급된 화합물이 5.0 mg 내지 15.0 mg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 각각의 방법에 대한 또 다른 실시양태가 존재한다.
본원에 기재된 각각의 방법, 조합물 및 제약 조성물에 대한 추가 실시양태는 잠복기-역전 약물 (LRD)로도 공지된 1종 이상의 잠복기-역전제 (LRA), 예컨대 하기의 첨가를 추가로 포함한다: 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 히드록삼산 (또는 히드록사메이트) 예컨대 트리코스타틴 A; 시클릭 테트라펩티드 (예컨대 트라폭신 B) 및 뎁시펩티드; 벤즈아미드; 친전자성 케톤; 지방족 산 화합물 예컨대 페닐부티레이트 및 발프로산, 히드록삼산 예컨대 보리노스타트 (수베로일아닐리드 히드록삼산 - SAHA), 벨리노스타트, LAQ824, 파노비노스타트, 벤즈아미드 (예를 들어, 엔티노스타트 (MS-275), CI994,모세티노스타트, 4SC-202, 아벡시노스타트, ACTR, ACY- 1215, AR-42, CG200745, CHR-2845, CHR-3996, CUDC-101, 엔티노스타트, GATA, 기비노스타트, 케베트린, 모세티노스타트 , 파노비노스타트, 레스미노스타트, 로미뎁신, runx, SB939, 술포라판, 트리코스타틴 A (TSA), 트리코스타틴 B, 트리코스타틴 C, 트라폭신 A, 트라폭신 B, 클라미도신, 부티레이트의 나트륨 염 (부티르산나트륨), 부티르산, 페닐부티레이트의 나트륨 염, 페닐부티르산, 스크립타이드, FR901228, 데퓨데신, 옥삼플라틴, 피록사미드, 아피시딘 B, 아피시딘 C, 헬민토스포리움 카르보눔 독소, 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일, 3-(4-아로일-lH-피롤-2-일)-N-히드록시-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 히드록삼산, FK228 또는 m-카르복시신남산 비스-히드록사미드, ITF2357, MCT- 1, MCT-3, NHC-51, 및 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Archin MN et al., AIDS 2009; 1799-806]에 개시된 히스톤 데아세틸라제 억제제 화합물 중 임의의 것;
Akt 경로 조정제 예컨대 디술피람 (Doyon et al., AIDS 2013 Jan 14;27(2):F7-F11);
메틸화 억제제, 예컨대 DNMTi, 5-아자-2'데옥시시티딘 (5-아자-dc), 데시타빈, DL-에티오닌, D-메티오닌, 5-아자시티딘, 5-아자-2'데옥시시티딘, 5,6-디히드로-5-아자시티딘, 5,6-디히드로-5-아자-2'데옥시시티딘, 5-플루오로시티딘, 5-플루오로-2'데옥시시티딘, 및 5-아자-2'데옥시시토신, 5,6-디히드로-5-아자-2'데옥시시토신, 및 5-플루오로-2'데옥시시토신을 함유하는 짧은 올리고뉴클레오티드, 프로카인아미드, 제뷸라린, 및 (-)-에갈락토카테킨-3-갈레이트;
단백질 키나제 C (PKC) 조정제, 예컨대 인돌락탐, 인게놀 및 그의 유도체 예컨대 인게놀 B, 프로스트라틴, 브리오스타틴, 로틀레린, 이소퀴놀린 술폰아미드 H-7 및 그의 유사체, 4-아미노메틸-1-[2,3-(디-n-데실옥시)n-프로필]-4-페닐피페리딘, 페노티아진 작용제, 타목시펜, 퀘르세틴, 베라파밀, 아드리아마이신, 폴리믹신 B, 강글리오시드, 산지바마이신, 레티날, 스타우로스포린, 아미노아크리딘, 스핑고신 및 관련 스핑고지질;
시토카인의 조정제, 예컨대 TNF-ct, TNF-β, IL-1, IL-6, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-15, IL-15SA, Acrp30, AgRP, 암피레귤린, 안지오포이에틴-1, AXL, BDNF, bFGF, BLC, BMP-4, BMP-6, b-NGF, BTC, CCL28, Ck 베타 8-1, CNTF, CTACK CTAC, 스킨카인, Dtk, EGF, EGF-R, ENA-78, 에오탁신, 에오탁신-2, MPIF-2, 에오탁신-3, MIP-4-알파, Fas Fas/TNFRSF6/Apo-l/CD95, FGF-4, FGF-6, FGF-7, FGF-9, Flt-3 리간드 fms-유사 티로신 키나제-3, FKN 또는 FK, GCP-2, GCSF, GDNF 신경교, GITR, GITR, GM-CSF, GRO, GRO-a, HCC-4, 조혈 성장 인자, 간세포 성장 인자, I-309, ICAM-1, ICAM-3, IFN-γ, IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-6, IGF-I, IGF-I SR, IL-1a, IL-1β, IL-1, IL-1 R4, ST2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12 p40, IL-12p70, IL-13, IL-16, IL-17, IL-21, 1-TAC, 알파 화학유인물질, 림포탁틴, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, M-CSF, MDC, MIF, MIG, MIP-I, MIP-Iβ, MIP-Iδ, MIP-3a, MIP-3β, MSP-a, NAP-2, NT-3, NT-4, 오스테오프로테게린, 온코스타틴 M, PARC, PDGF, P1GF, RANTES, SCF, SDF-1, 가용성 당단백질 130, 가용성 TNF 수용체 I, 가용성 TNF 수용체 II, TARC, TECK, TGF-베타 1, TGF-베타 3, TIMP-1, TIMP-2, TNF-a, TNF-β, 트롬보포이에틴, TRAIL R3, TRAIL R4, uPAR, VEGF 및 VEGF-D;
AV6의 조정제, HIV-1-반응 단백질 인자 (HRF), 퀴놀린-8-올, 닥티노마이신, 아클라루비신, 시타라빈, PKC412, 엔글레린 A, 옥살리플라틴, 1-신나모일-3,11-디히드록시멜리아카르핀 (CDM), 노르디히드로구아이아레트산 (NDGA), 및 쿠르쿠민 (Cur);
BRD4 억제제, 예컨대 JQ1 ([(R,S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-1-티아-5,7,8,9a-테트라아자-시클로펜타[e]아줄렌-6-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르), GSK525762 (IBET 또는 (S)-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)-N-에틸아세트아미드), OTX015 (HY15743 - (6S)-4-(4-클로로페닐)-N-(4-히드록시페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-아세트아미드), CPI-0610, 및 Ten-010; 및
재조합 HIV Tat 단백질.
일시적 HIV 바이러스혈증을 유도하는 방법
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고 mL당 50 카피 미만의 HIV-1 RNA의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 갖는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피 초과의 HIV-1 RNA의 농도로 증가시키는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 또한 제공된다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA로부터 mL당 적어도 500 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA로부터 mL당 적어도 1,000 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA로부터 mL당 적어도 2,000 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고 mL당 50 카피 미만의 HIV-1 RNA의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 적어도 3개월의 기간 동안 유지한 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피 초과의 HIV-1 RNA의 농도로 증가시키는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 또한 제공된다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA 또는 그 미만으로부터 mL당 적어도 500 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA 또는 그 미만으로부터 mL당 적어도 1,000 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA 또는 그 미만으로부터 mL당 적어도 2,000 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고 mL당 HIV-1 RNA의 50 카피 혈장 HIV-1 RNA 농도를 적어도 6개월의 기간 동안 유지한 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피 초과의 HIV-1 RNA의 농도로 증가시키는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 또한 제공된다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA로부터 mL당 적어도 1,000 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다. 추가 실시양태는 인간에서의 혈장 HIV-1 RNA 농도를 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA로부터 mL당 적어도 2,000 카피의 HIV-1 RNA의 농도로 상승시키는 것인 상기 방법을 포함한다. 추가의 별개의 실시양태는 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA 또는 그 미만의 바이러스 농도를 HIV-1로 감염된 인간에서 적어도 a) 1개월, b) 2개월, c) 3개월, d) 4개월, e) 5개월, f) 6개월, g) 7개월, h) 8개월, i) 9개월, j) 10개월, k) 11개월 및 l) 12개월 동안 유지한 것인 이들 방법에 대해 존재한다. 추가의 별개의 실시양태는 mL당 50 카피의 HIV-1 RNA 또는 그 미만의 바이러스 농도를 HIV-1로 감염된 인간에서 a) 약 1개월 내지 약 3개월, b) 약 2개월 내지 약 3개월, c) 약 3개월 내지 약 6개월, d) 약 6개월 내지 약 9개월, e) 약 6개월 내지 약 1년, f) 약 9개월 내지 약 1년, g) 약 10개월 내지 약 1년, h) 약 1년 내지 약 1년 3개월, i) 약 1년 내지 약 1년 6개월, j) 약 1년 내지 약 1년 9개월, 및 k) 약 1년 내지 약 2년의 기간 동안 유지한 것인 이들 방법에 대해 존재한다.
상기 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법 내에서, TLR7 조정 화합물이 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 TLR7 조정 화합물, 또는 실시예 1 내지 124로부터 선택된 개별 화합물 중 1종; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 별개의 추가의 실시양태가 존재한다.
한 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 제공된다.
또 다른 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 각각의 방법 내의 별개의 추가 실시양태는 조합 항레트로바이러스 요법이 본원에 열거된 항레트로바이러스제의 각각의 조합물로부터 선택된 것인 방법을 포함하며, 여기서 항레트로바이러스제의 각각의 별개의 조합물은 별개의 실시양태를 포함한다.
한 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF, 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 제약 유효량의 돌루테그라비르를 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 제공된다.
한 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF, 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 제약 유효량의 돌루테그라비르를 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 제공된다.
추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J 각각에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 4의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다. 추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J 각각에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 49의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다. 다른 별개의 실시양태는 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 표 1A, 1B, 2A, 2B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B, 7A, 7B, 8A, 8B, 9A, 9B, 10A, 10B, 11A, 11B, 12A, 12B, 13A, 13B, 14A, 14B, 15A, 15B, 16A, 16B, 17A, 17B, 18A, 18B, 19A, 19B, 20A, 20B, 21A, 21B, 22A, 22B, 23A, 23B, 24A, 24B, 25A, 25B, 26A, 26B, 26C, 26D, 27A, 27B, 27C, 27D, 28A, 28B, 28C, 28D, 29A, 29B, 29C, 29D, 30A, 30B, 30C, 30D, 31A, 31B, 32A, 32B, 33A, 33B, 34A, 34B, 35A, 35B, 36A, 36B, 37A, 37B, 38A, 38B, 39A, 39B, 40A, 40B, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 (집합적으로 "표 1A 내지 65" 또는 "표 1A-65"로 지칭됨)에서 조합된 제약 유효량의 각각의 조합 항레트로바이러스 요법 및 TLR7 조정제를 제공받고 있는 것인, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법을 포함하며, 여기서 표에서의 각각의 별개의 조합물의 투여는 별개의 방법을 구성한다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF 또는 TAF, 제약 유효량의 엘비테그라비르, 제약 유효량의 코비시스타트, 및 제약 유효량의 엠트리시타빈을 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF 또는 TAF, 제약 유효량의 엘비테그라비르, 제약 유효량의 코비시스타트, 및 제약 유효량의 엠트리시타빈을 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법이 또한 제공된다.
추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 조합 항레트로바이러스제 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 4의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다. 추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 조합 항레트로바이러스제 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 49의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다.
다른 별개의 실시양태는 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 표 1A 내지 65에서 조합된 제약 유효량의 각각의 조합 항레트로바이러스 요법 및 TLR7 조정제를 제공받고 있는 것인, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 방법을 포함하며, 여기서 표에서의 각각의 별개의 조합물의 투여는 별개의 방법을 구성한다.
인간/잠재성 저장소에서의 유전자 발현의 증진
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 T-세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
각각의 방법이 개별적으로 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, a) HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키고; b) HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키고; c) HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 T-세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 별개의 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법 중 한 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III(a)을 투여하는 것을 포함하는 등으로 이해된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 별개의 방법이 또한 제공된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 1 내지 실시예 124의 화합물 중 1종으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. 실시예 1 내지 실시예 124의 각각의 화합물 중 1종이 HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 각각의 별개의 방법의 군에 사용되며, 여기서 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제1 방법에 사용되고, 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 방법에 사용되는 등이다.
실시예 4의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
실시예 49의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
실시예 119의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
실시예 120의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
실시예 121의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법 중 한 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III(a)를 투여하는 것을 포함하는 등으로 이해된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 별개의 방법이 또한 제공된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 1 내지 실시예 124의 화합물 중 1종으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. 실시예 1 내지 실시예 124의 각각의 화합물 중 1종은 HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV를 증진시키는 각각의 별개의 방법의 군에 사용되며, 여기서 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제1 방법에 사용되고, 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 방법에 사용되는 등이다.
예를 들어 제공된 방법 중 한 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이다.
실시예 49의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
실시예 119의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
실시예 120의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
실시예 121의 화합물의 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
제약 유효량의 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1 mg 내지 약 25 mg의 개별 용량을 포함하며, 이는 매일 1회 용량으로, 또는 분할 용량, 예컨대 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회로 전달될 수 있다. 1일 용량 범위는 0.1 mg 내지 3 mg, 2 mg 내지 6 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 18 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 22 mg, 22 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 5 mg, 2.5 mg 내지 7.5 mg, 5 mg 내지 10 mg, 7.5 mg 내지 12.5 mg, 10 mg 내지 15 mg, 12.5 mg 내지 17.5 mg, 15 mg 내지 20 mg, 17.5 mg 내지 22.5 mg, 및 20 mg 내지 25 mg을 포함한다. 본원의 각각의 치료 방법, 제약 조합물, 및 제약 조성물 또는 제제는 제약 유효량의 본원의 각각의 화학식 및 구체적 예의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물이 각각의 별개의 실시양태에서 상기 문장에 열거된 개별 용량 범위 중 1종을 포함하는 것인 21종의 추가 실시양태를 포함한다. 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 1일 용량은 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 13.5 mg, 14 mg, 14.5 mg, 15 mg, 15.5 mg, 16.0 mg, 16.5 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 18.5 mg, 19 mg, 19.5 mg, 20 mg, 20.5 mg, 21 mg, 21.5 mg, 22 mg, 22.5 mg, 23 mg, 23.5 mg, 24 mg, 24.5 mg, 및 25 mg의 개별 용량을 포함한다. 본원의 각각의 치료 방법, 제약 조합물, 및 제약 조성물 또는 제제는 제약 유효량의 본원의 각각의 화학식 및 구체적 예의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물이 각각의 별개의 실시양태에서 상기 문장에 열거된 개별 용량 중 1종을 포함하는 것인 49종의 추가 실시양태를 포함한다.
HIV 감염의 치료 방법
인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 수준은 제1 수준의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 농도보다 더 낮은 농도의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV를 포함하는 것인, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 본원의 인간에서 HIV 감염을 치료하는 각각의 방법 내에서, 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 농도의 제2 수준이 50 카피 미만의 HIV RNA/ml의 혈장 중 바이러스 로드 (VL)를 포함하는 것인 방법을 포함하는 추가 실시양태가 존재한다. 각각의 방법 내의 추가의 별개의 실시양태는 제2 수준인 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준이 a) 40 카피 미만의 HIV RNA/ml; b) 30 카피 미만의 HIV RNA/ml; c) 20 카피 미만의 HIV RNA/ml; d) 10 카피 미만의 HIV RNA/ml; e) 5 카피 미만의 HIV RNA/ml; f) 3 카피 미만의 HIV RNA/ml; 1 카피 미만의 HIV RNA/ml; 및 0.5 카피 미만의 HIV RNA/ml의 혈장 중 바이러스 로드 (VL)를 포함하는 것인 기재된 방법을 포함한다.
상기 HIV 감염을 치료하는 각각의 방법 내에서, TLR7 조정 화합물이 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 TLR7 조정 화합물, 또는 실시예 1 내지 124로부터 선택된 개별 화합물 중 1종; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 별개의 추가의 실시양태가 존재한다.
항레트로바이러스제 및 TLR7 조정제를 조합한 HIV 치료
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법이 제공된다.
상기 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법 내에서, TLR7 조정 화합물이 제약 유효량의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 TLR7 조정 화합물, 또는 실시예 1 내지 124로부터 선택된 개별 화합물 중 1종; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 별개의 추가의 실시양태가 존재한다.
한 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법이 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 상기 각각의 치료 방법 내의 별개의 추가 실시양태는 조합 항레트로바이러스 요법이 본원에 열거된 항레트로바이러스제의 각각의 조합물로부터 선택된 것인 방법을 포함하며, 여기서 항레트로바이러스제의 각각의 별개의 조합물의 사용은 별개의 실시양태를 포함한다.
한 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF, 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 제약 유효량의 돌루테그라비르를 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법이 제공된다.
한 예로서, 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF, 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 제약 유효량의 돌루테그라비르를 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법이 제공된다.
추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J 각각에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 4의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다. 추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J 각각에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 49의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다. 다른 별개의 실시양태는 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 표 1A 내지 65에서 조합된 제약 유효량의 각각의 조합 항레트로바이러스 요법 및 TLR7 조정제를 제공받고 있는 것인, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법을 포함하며, 여기서 표에서의 각각의 별개의 조합물의 투여는 별개의 방법을 구성한다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF 또는 TAF, 제약 유효량의 엘비테그라비르, 제약 유효량의 코비시스타트, 및 제약 유효량의 엠트리시타빈을 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법이 또한 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있고, 여기서 조합 항레트로바이러스 요법은 제약 유효량의 TDF 또는 TAF, 제약 유효량의 엘비테그라비르, 제약 유효량의 코비시스타트, 및 제약 유효량의 엠트리시타빈을 포함하는 것인, 상기 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법이 또한 제공된다.
추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 조합 항레트로바이러스제 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 4의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다. 추가의 별개의 방법은 조합 항레트로바이러스 요법이 개별적으로 HIV-1로 감염된 인간에게 조합 항레트로바이러스제 표 A, B, C, D, E, F, G, H, I 및 J에 열거된 별개의 조합물을 0.1 mg 내지 25 mg의 실시예 49의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 것인 상기 것들을 포함한다. 다른 별개의 실시양태는는 바이러스학적으로 억제된 HIV로 감염된 인간이 표 1A 내지 65에서 조합된 제약 유효량의 각각의 조합 항레트로바이러스 요법 및 TLR7 조정제를 제공받고 있는 것인, 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 HIV-1 감염의 치료 방법을 포함하며, 여기서 표에서의 각각의 별개의 조합물의 투여는 별개의 방법을 구성한다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 항레트로바이러스제를 투여하며, 여기서 제2 수준은 제1 수준의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 농도보다 더 낮은 농도의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV를 포함하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하며, 여기서 제2 수준은 제1 수준의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 농도보다 더 낮은 농도의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV를 포함하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하며, 여기서 제2 수준은 제1 수준의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 농도보다 더 낮은 농도의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV를 포함하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
c) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 명시된 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하고;
d) 상기 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈장 중 HIV 수준을 50 카피 미만의 HIV RNA/ml로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
c) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
d) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 TLR7 조정 화합물, 또는 실시예 1 내지 124로부터 선택된 개별 화합물 중 1종; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 (cART) 요법을 투여하는 제1 단계, 이어서 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 본원의 각각의 방법 내에서, 항레트로바이러스제 또는 cART 요법 및 TLR7 조정 화합물 둘 다를 상기 인간에게 매일 투여하는 것인 추가 실시양태가 존재한다. 인간에서 HIV 감염을 치료하는 본원의 각각의 이들 방법 내에서, 상기 인간에게 항레트로바이러스제 또는 cART 요법을 매일 투여하고, TLR7 조정 화합물을 매일보다 적게 투여하는 것인 추가 실시양태가 존재한다. 인간에서 HIV 감염을 치료하는 각각의 이들 방법 내의 별개의 추가의 실시양태는, 상기 인간에게 항레트로바이러스제 또는 cART 요법을 매일 투여하고, 상기 인간에게 TLR7 조정 화합물을 격일에 1회 또는 2회, 또는 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 45 또는 60일마다 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다.
각각이 제2 단계에서 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군 중 1종 이상의 별개의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것인 상기 방법 내의 별개의 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법 중 한 방법은 제2 단계에서, 인간에게 제약 유효량의 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것인 상기 기재된 바와 같은 것이고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III(a)를 투여하는 것을 포함하는 등이다.
각각이 제2 단계에서 실시예 1 내지 124의 화합물의 군으로부터 선택된 별개의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것인 상기 방법 내의 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. 이러한 방법의 한 방법은 제2 단계에서, 인간에게 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것인 상기 기재된 바와 같은 것이고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 등이다.
예로서,
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
제1 단계가 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 것을 포함하는 것인, 본원의 인간에서 HIV 감염을 치료하는 각각의 방법 내에서, 검출가능한 수준 미만의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준이 50 카피 미만의 HIV RNA/ml의 혈장 중 바이러스 로드 (VL)를 포함하는 것인 방법을 포함하는 추가 실시양태가 존재한다. 각각의 방법 내의 추가의 별개의 실시양태는 검출가능한 수준 미만의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준이 a) 40 카피 미만의 HIV RNA/ml; b) 30 카피 미만의 HIV RNA/ml; c) 20 카피 미만의 HIV RNA/ml; d) 10 카피 미만의 HIV RNA/ml; e) 5 카피 미만의 HIV RNA/ml; f) 3 카피 미만의 HIV RNA/ml; 1 카피 미만의 HIV RNA/ml; 및 0.5 카피 미만의 HIV RNA/ml의 혈장 중 바이러스 로드 (VL)를 포함하는 것인 기재된 방법을 포함한다.
혈액 또는 혈장 중 HIV RNA 농도를 결정하기에 유용한 비제한적 검정은 코바스(COBAS)® 암플리코르 HIV-1 모니터 시험, v1.5 (50 내지 750,000 카피/mL의 HIV-1 RNA의 정량화), 코바스® 암플리프렙/코바스® 택맨(TaqMan)® HIV-1 시험, v2.0 (20 - 10,000,000 카피/mL의 HIV-1 RNA의 정량화), 애보트 실시간 HIV-1 검정 (40 내지 10,000,000 카피/mL의 인간 혈장 중 HIV-1의 정량화), 또는 초감수성 단일 카피 정량적 PCR 검정 (SCA, iSCA 또는 gSCA)을 포함한다. 다른 유용한 검정은 베르산트(VERSANT)® HIV-1 RNA 1.0 검정 (kPCR), 뉴클리센스 이지큐(NucliSENS EasyQ)® HIV-1 v2.0 검정, 및 압티마(APTIMA)® HIV-1 RNA 정성적 검정을 포함한다.
본원의 각각의 방법에 사용하기 위해 포함된 조합 항레트로바이러스 요법 및 조성물은 하기 시판 제품을 포함한다:
a) 스트리빌드® 정제 (엘비테그라비르 150 mg, 코비시스타트 150 mg, 엠트리시타빈 200 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg) (길리아드 사이언시스, 인크.);
b) 트루바다® 정제 (엠트리시타빈 200 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg) (길리아드 사이언시스, 인크.);
c) 아트리플라® 정제 (에파비렌즈 600 mg, 엠트리시타빈 200 mg, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 300 mg) (길리아드 사이언시스, 인크.);
d) 콤플레라® 정제 (200 mg 엠트리시타빈, 25 mg 릴피비린, 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트) (길리아드 사이언시스, 인크.);
e) 엡지콤® 정제 (Eq. 600 mg 염기 아바카비르 술페이트, 300 mg 라미부딘);
f) 콤비비르® 정제 (150 mg 라미부딘, 300 mg 지도부딘 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)); 및
g) 트리비르(TRIVIR)® 정제 (Eq. 300 mg 염기 아바카비르 술페이트, 150 mg 라미부딘, 300 mg 지도부딘).
하기의 항레트로바이러스 조합물이 본원의 각각의 방법에 사용하기 위해 또한 포함된다:
a) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
b) 제약 유효량의 코비시스타트;
c) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 및
d) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
하기의 항레트로바이러스 조합물이 본원의 각각의 방법에 사용하기 위해 또한 포함된다:
a) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아타자나비르 술페이트; 및
b) 제약 유효량의 코비시스타트.
하기의 항레트로바이러스 조합물이 본원의 각각의 방법에 사용하기 위해 또한 포함된다: a) 제약 유효량의 TDF, b) 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 c) 제약 유효량의 에파비렌즈, 릴피비린, 엘비테그라비르, 에파비렌즈, 아타자나비르, 다루나비르, 돌루테그라비르, 랄테그라비르 및 티프라나비르의 군으로부터 선택된 화합물.
하기의 항레트로바이러스 조합물이 본원의 각각의 방법에 사용하기 위해 또한 포함된다: a) 제약 유효량의 TAF, b) 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 c) 제약 유효량의 에파비렌즈, 릴피비린, 엘비테그라비르, 에파비렌즈, 아타자나비르, 다루나비르, 랄테그라비르, 돌루테그라비르 및 티프라나비르의 군으로부터 선택된 화합물.
a) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 1종 이상의 항레트로바이러스제를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
c) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
d) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
c) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
d) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
본원에 기재된 인간에서 HIV 감염을 제거하는 각각의 방법 내에서, TLR7 조정 화합물이 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2), 및 실시예 1 내지 124로부터 선택된 각각의 개별 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 추가의 별개의 실시양태가 존재한다.
HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 항레트로바이러스제 또는 조합 항레트로바이러스 치료 (cART) 요법을 투여하고, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 본원의 각각의 방법 내에서, 항레트로바이러스제 또는 cART 요법 및 TLR7 조정 화합물을 둘 다 상기 인간에게 매일 투여하는 것인 추가 실시양태가 존재한다. 인간에서 HIV 감염을 치료하는 본원의 각각의 이들 방법 내에서, 상기 인간에게 항레트로바이러스제 또는 cART 요법을 매일 투여하고, TLR7 조정 화합물을 매일보다 적게 투여하는 것인 추가 실시양태가 존재한다. 인간에서 HIV 감염을 치료하는 각각의 이들 방법 내의 별개의 추가의 실시양태는 상기 인간에게 항레트로바이러스제 또는 cART 요법을 매일 투여하고, 상기 인간에게 TLR7 조정 화합물을 격일에 1회 또는 2회, 또는 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 45 또는 60일마다 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다.
cART 조합물 및 요법
상기 각각의 치료 방법은 항레트로바이러스 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 사용할 수 있다. 이들 치료 방법에 사용될 수 있는 구체적 용량 범위의 항레트로바이러스제의 조합물의 예는 하기 표에 포함되어 있다. 본원의 치료 방법의 실시에서, 각각의 조합물에 대해 열거된 항레트로바이러스제는 함께 단일 제약 조성물로, 또는 분할 형태, 예컨대 작용제마다의 단일 정제 또는 경구 용액으로, 또는 상이한 군의 작용제를 조합하는 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 1일 투여량은 본 발명의 치료 방법에서 그를 필요로 하는 인간에게 1일에 각각의 작용제의 단일 용량으로서 투여될 수 있거나, 또는 1일 용량을 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 요법으로 투여될 2, 3 또는 4개의 분할 용량으로 분할하는 것과 같이 이를 1일에 다중 용량으로 분할하여 투여할 수 있지만, 열거된 각각 작용제의 양은 각각의 작용제의 1일 투여량이도록 의도된다.
하기 각각의 제약 조성물 표에 열거된 작용제의 조합물은 본원의 각각의 방법에 사용될 수 있다. 본원에 논의된 각각의 개별 방법에 대해, 하기 제약 조성물 표에 열거된 각각의 제약 조합물이 각각의 개별 방법에 사용되는 것인 별개의 방법이 존재하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 조합 항레트로바이러스제 표 A에서, HIV로 감염된 인간에게 조합물 실시예 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7 및 A-8로서 열거된 제약 작용제의 조합물을 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같이 인간에서 HIV 감염을 치료하는 8종의 별개의 방법이 제공된다.
조합 항레트로바이러스제 표 A
엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 및 TDF 또는 TAF를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은하기를 포함한다:
Figure pct00046
조합 항레트로바이러스제 표 B
엠트리시타빈 및 TDF 또는 TAF를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00047
조합 항레트로바이러스제 표 C
엠트리시타빈, TDF 또는 TAF, 및 랄테그라비르를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00048
조합 항레트로바이러스제 표 D
엠트리시타빈, TDF 또는 TAF, 및 돌루테그라비르를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00049
조합 항레트로바이러스제 표 E
릴피비린 HCl, 엠트리시타빈, 및 TDF 또는 TAF를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00050
조합 항레트로바이러스제 표 F
에파비렌즈, 엠트리시타빈, 및 TDF 또는 TAF를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00051
조합 항레트로바이러스제 표 G
엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 및 TAF를 포함하고, 코비시스타트를 갖거나 갖지 않는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00052
조합 항레트로바이러스제 표 H
아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00053
조합 항레트로바이러스제 표 I
아바카비르 (예컨대 아바카비르 술페이트로서 투여됨), 라미부딘, 및 임의로 돌루테그라비르를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00054
조합 항레트로바이러스제 표 J
다루나비르 (예컨대 프레지스타® 정제 또는 경구 용액으로서 투여됨) 및 리토나비르 또는 코비시스타트를 포함하는 본원의 방법에 사용하기 위한 항바이러스 조합물 및 요법은 하기를 포함한다:
Figure pct00055
각각의 관련 범위 내의 상기 조합 항레트로바이러스제 표 A 내지 J에서의 각각의 조합물에서는, 엘비테그라비르 및 코비시스타트 성분이 각각 독립적으로 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 및 200 mg 용량으로 존재하고; 엠트리시타빈 성분이 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 및 250 mg 용량으로 존재하고; 랄테그라비르 성분이 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 및 450 mg 용량으로 존재하고; 돌루테그라비르 성분이 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 및 75 mg 용량으로 존재하고; 릴피비린 HCl 성분이 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 및 30 mg 용량으로 존재하고; 에파비렌즈 및 아바카비르 성분이 각각 독립적으로 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 및 700 mg 용량으로 존재하고; 아타자나비르 술페이트 및 라미부딘 성분이 각각 독립적으로 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 및 350 mg 용량으로 존재하고; 다루나비르가 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 및 1,000 mg 용량으로 존재하고; 리토나비르 성분이 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 및 150 mg 용량으로 존재하고; TDF가 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 및 350 mg 용량으로 존재하고; TAF가 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 및 30 mg 용량으로 존재하는 것인 구체적 예를 포함한다.
바이러스혈증 및 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 바이러스혈증을 감소시키는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간이 1종 이상의 항바이러스제로의 치료를 제공받은 것인, HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스혈증을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 HIV 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 HIV 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
고도의 활성 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 HIV 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고도의 활성 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 HIV 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 추가로 제공된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스혈증을 감소시키고, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 별개의 방법이 또한 제공된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 1 내지 124의 124종의 화합물로부터 선택된 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스혈증을 감소시키고, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. 실시예 1 내지 실시예 124의 각각의 화합물 중 1종은 HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 각각의 별개의 방법의 군에 사용되며, 여기서 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제1 방법에 사용되고, 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 방법에 사용되는 등이다.
예를 들어, HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
a) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서의 HIV의 만성 설정점을 50 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장의 제1 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 인간의 혈액 또는 혈장에서의 HIV의 만성 설정점을 제2 수준으로 저하시키는 것을 포함하며, 여기서 제2 수준은 제1 수준보다 적은 것인 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
a) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서의 HIV의 만성 설정점을 50 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장의 제1 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 것을 포함하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 인간의 혈액 또는 혈장에서의 HIV의 만성 설정점을 제2 수준으로 저하시키는 것을 포함하며, 여기서 제2 수준은 제1 수준보다 적은 것인 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 또한 제공된다.
상기 기재된 각각의 방법, 여기서 한 실시양태 각각에서, 각각, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 지정된 방법 내의 추가의 별개의 실시양태는, 인간의 혈액 또는 혈장에서의 HIV의 만성 설정점의 제2 수준이 a) 40 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; b) 30 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; c) 20 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; d) 10 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; e) 5 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; f) 3 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; g) 1 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; h) 0.5 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; i) 0.3 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장; 및 j) 0.1 카피 미만의 HIV-1 RNA/ml 혈장의 인간의 혈장에서의 농도인 기재된 방법을 포함한다.
각각이 제2 단계에서 HIV로 감염된 인간에게 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군 중 1종의 별개의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, 상기 HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 각각의 방법 내의 별개의 실시양태가 또한 제공된다. 이러한 방법 중 한 방법은 제2 단계에서, 인간에게 제약 유효량의 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것인 상기 기재된 바와 같은 것이고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III(a)를 투여하는 것을 포함하는 등이다.
각각이 제2 단계에서 실시예 1 내지 124의 군으로부터 선택된 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 것인, 상기 HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법 내의 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. 이러한 방법 중 한 방법은 제2 단계에서, 인간에게 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것인 상기 기재된 바와 같은 것이고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 등이다.
예를 들어,
c) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
d) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
c) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
d) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
a) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
a) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
b) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
c) HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 수준을 검출가능한 수준 미만으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 제1 단계; 및
d) 제1 단계 후의 제2 단계로서, 상기 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법 및 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 제2 단계
를 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 상기 열거된 각각의 방법에서, 제1 단계에서의 검출가능한 수준이 50 카피 미만의 HIV-1 RNA/mL의 인간 혈장 중 농도인 추가 실시양태가 존재한다.
면역 활성의 증진 및 HIV 유전자 발현의 증가
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법 중 한 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 또 다른 방법은 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III(a)를 투여하는 것을 포함하는 등으로 이해된다.
각각의 별개의 방법이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2) 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 별개의 방법이 또한 제공된다.
각각의 별개의 방법의 군이 HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 1 내지 124로부터 선택된 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 별개의 방법의 군이 또한 제공된다. 실시예 1 내지 실시예 124의 각각의 화합물 중 1종은 HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 각각의 별개의 방법의 군에 사용되며, 여기서 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제1 방법에 사용되고, 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 방법에 사용되는 등이다.
예를 들어, HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 각각의 방법 내에서, 면역 세포 활성이 각각 각각의 추가 실시양태에서 a) 형질세포양 수지상 세포 (PDC) 활성, b) B-세포 활성; c) T-세포 활성, d) CD4 T-세포 활성, e) CD8 T-세포 활성, 및 f) 자연 킬러 (NK) 세포 활성, 불변 NK T 세포 활성, 단핵구/대식세포 활성의 군으로부터 선택된 활성 중 1종인 추가의 별개의 실시양태가 존재한다.
항바이러스 효능의 증진
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 및 제약 유효량의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 및 제약 유효량의 각각의 2종 이상의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 2종 이상의 항바이러스제의 효능을 증진시키는 방법이 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 방법 내의 별개의 실시양태는 TLR7 조정 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 포함한다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 및 제약 유효량의 항바이러스제 및 제약 유효량의 코비시스타트를 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 방법이 또한 제공된다. HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 방법 내의 별개의 실시양태는 TLR7 조정 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 포함한다.
HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물, 제약 유효량의 항바이러스제, 및 제약 유효량의 리토나비르를 투여하는 것을 포함하는, HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 방법이 또한 제공된다. HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 방법 내의 별개의 실시양태는 TLR7 조정 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 포함한다.
HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 상기 방법의 추가의 별개의 실시양태는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2); 또는 그의 제약상 허용되는 염의 군으로부터 선택된 것인 방법을 포함한다. HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 상기 방법의 추가의 별개의 실시양태는, 화학식 II의 화합물이 각각 실시예 1 내지 124의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 포함한다.
항바이러스제의 효능을 증진시키는 것은 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물의 투여로 인해 HIV로 감염된 인간에서, 동일한 투여량 또는 요법의 항바이러스제 단독의 투여에 의해 달성되는 것보다 더 큰 항바이러스 활성이 달성되는 것을 지칭한다. 항바이러스제의 효능을 증진시키는 것은 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물의 투여에 의해 HIV로 감염된 인간에서, 동일한 투여량 또는 요법의 항바이러스제 단독의 투여에 의해 달성되는 것보다 더 낮은 바이러스 설정점 또는 더 낮은 바이러스 로드를 달성하는 것, 뿐만 아니라 낮은 용량의 항바이러스제의 투여를 통해 상기 인간에서원하는 바이러스 설정점 또는 바이러스 로드를 달성하는 것을 포함한다. 항바이러스제의 효능을 증진시키는 것은 HIV로 감염된 인간에서 HIV 감염의 제거를 달성하는 것을 또한 포함한다.
TLR7 조정 화합물은 표 A 내지 J에 열거된 것들을 포함한 조합 항바이러스제의 효능을 증진시키기 위해 본원의 방법에 사용될 수 있다. 활성이 증진될 수 있는 TLR7 조정 화합물 및 조합 항바이러스제의 조합물은 표 1A 내지 65에 보여진 것들을 포함한다.
HIV 백신
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 백신을 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "HIV 백신"은 HIV 감염을 갖지 않는 인간을 바이러스에 걸리는 것으로부터 보호하거나 또는 HIV로 감염되거나 나중에 HIV에 걸릴 사람에 대해 치료 효과를 가질 수 있는 백신을 지칭한다. 수용자의 면역계를 시험감염시키는데 사용될 수 있는 백신은 HIV DNA 백신, 생 벡터 백신, 바이러스 단백질 또는 바이러스 펩티드 백신, 및 바이러스-유사 입자 (VLP) 백신을 포함한다.
본원에 기재된 TLR7 조정 화합물은 또한 본원의 방법에서 HIV 백신, 예컨대 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신 (서브유닛 단백질 gp120, gp140, 및 gp160, 생 벡터 백신 코딩 HIV-1 항원, 예컨대 gag, pol, env, nef, rev, tat, vif, vpr, vpu, 및 그의 항원 단백질, 변이체 및 융합 단백질의 군으로부터 선택된 것들 포함), 불활성화 백신, 변형 외피 백신, 레플리콘 (베네수엘라 말 뇌염 바이러스 (VEE), 셈리키 포레스트 바이러스 (SFV), 자기-상보적 아데노-연관 바이러스 (scAAV)를 포함한 아데노바이러스-연관 바이러스 (AAV), 및 인간 유두종바이러스 (HPV) 레플리콘 시스템 포함), DNA 백신, 백신 조합물, 및 바이러스-유사 입자 백신 (슈도비리온 백신)과 조합되어 투여될 수 있다. 재조합 HIV 백신은 아데노비리다에(Adenoviridae), 폭스비리다에(Poxviridae), 헤르페스비리다에(Herpesviridae), 또는 아데노-연관 바이러스, 뿐만 아니라 시토메갈로바이러스, 카나리폭스, 풍진, 폴리오바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 렌티바이러스, 살모넬라, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG), 및 센다이 벡터로부터 개발된 것들을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 백신 바이러스 벡터 플랫폼을 사용하여 생산될 수 있다.
본원의 방법에 사용하기 위한 HIV 백신의 예는 ALVAC-HIV MN120TMG (vCP205), rgp120, 단량체 gp120, 삼량체 gp120, gp120 단량체 + gp120 삼량체, MN rgp120/HIV-1 및 GNE8 rgp120/HIV-1, ALVAC-HIV (vCP1521), ALVAC + gp120/MF59, ALVAC-HIV MN120TMG (vCP205), ALVAC(2)120(B,MN)GNP (vCP1452), ALVAC(1)120(B,MN)GNP (vCP1433), ALVAC-HIV + 에이즈박스(AIDSVAX)® B/E, ALVAC VIH 1433, 에이즈박스 B/B, 에이즈박스 B/E, tgAAC09 (Gag-PR-RT AAV HIV 백신), Ad35, Ad35-GRIN/ENV, Ad35-GRIN, Ad35-ENV, SeV-G(NP) 백신, EN41-FPA2 HIV, EN41-UGR7C, Ad4-EnvC150, GSK 692342, GSK 732461, GSK 732462, MRKAd5 HIV-1 Gag, MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef, JS7 DNA, pGA2/JS7, Sub C gp140, 삼량체 gp140, 삼량체 gp140 + 단량체 gp120, 삼량체 gp140 + 삼량체 gp120, 삼량체 gp140 + 단량체 gp120 + 삼량체 gp120, TBC-M4, MVA-nef, rMVA-HIV (env/gag [TBC-M358], tat/rev/nef-RT [TBC-M335], rFPV-HIV (env/gag [TBC-F357], tat/rev/nef-RT [TBC-F349], TBC-3B, ADVAX e/g + ADVAX p/N-t (ADVAX), MVA-C + gp140/MF59, DNA-C, DNA-C2, MVA-C, MVA HIV -B (MVATG17401), MVA-mBN120B, MF59, MTP-PE/MF59, DNA-C2 + MVA-C, DNA-C2 + MVA-C + gp140/MF59, NYVAC, NYVAC-B/rAd5, rAd5/NYVAC-B NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA + NYVAC + gp120, NYVAC + gp120, Ad26, Ad26.ENVA.01 (rAd26), MVA, Ad26/MVA, HIV gp41, HIV gp41 단량체, HIV gp41 삼량체, gp120, gp140, gp160, 펜박스(PENNVAX)®-B HIV 백신, 펜박스-G DNA, 살모넬라 티피 CVD 908-HIV-1 LAI gp 120 (VVG 203), HIV-1MN, rgp120/HIV-1MN, VRC4302, VRC-HIVDNA016-00-VP, VRC-HIVDNA009-00-VP, VRC-HIVDNA009-00-VP, VRC-HIVADV014-00-VP, gp160 MN/LAI-2, VRC-HIVADV027-00-VP, VRC-HIVADV038-00-VP, VRC-HIVDNA044-00-VP, VRC-HIVDNA016-00-VP, VRC rAd5 백신 (rAd5 gag-pol/env A/B/C), HIV-v, LIPO-4, LIPO-5, LIPO-6T, 변형 백시니아 앙카라 (MVA) 벡터화 HIV-1 (ADMVA), CTL MEP/RC529-SE/GM-CSF (CTL MEP), AVX101, 레뮨(REMUNE)® HIV-1 면역원, HIV p24/MF59, HIV-1 p24(gag), HIV SF2 gp120/MF59, rgp120/HIV-1 SF-2 (gp120), rgp120/HIV-1 SF-2, MVA-CMDR, SCBaL/M9, DNA Nat-B env, NYVAC Nat-B env, DNA CON-S env, NYVAC CON-S env, DNA 모자이크 env, NYVAC 모자이크 env, rAd5 env A, rAd5 env B, rAd5 env C, rAd5 gag-pol, GENEVAX-HIV (APL 400-003), rMVA-HIV (rMVA-HIV env/gag + rMVA-HIV tat/rev/nef-RT), rFPV-HIV (rFPV-HIV env/gag + rFPV-HIV tat/rev/nef-RT), HIV-1 gag DNA 플러스 IL-12 DNA 아주반트, DNA-HIV-PT123, DNA HIVIS, HIVIS 03 DNA, MVA-CMDR, EnvDNA, PolyEnv1, EnvPro, SAAVI DNA-C2, SAAVI MVA-C, HIV-1 C4-V3 다가 펩티드, EP HIV-1043, EP HIV-1090, HIV-MAG, CN54gp140, CN54gp140/GLA-AF, HIV DNA 플라스미드/재조합 계두 벡터, HIV62B, MVA/HIV62, pGA2/JS7 DNA/MVA/HIV62, VSV-인디아나 HIV gag, MRKAd5 (계통군 B), 계통군 B gag DNA/PLG, MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef, env DNA/PLG, GEO-D03 DNA, 3가 MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef, HIVAC-1e, MVA.HIVconsv, pSG2.HIVconsv DNA, 전기천공된 pSG2.HIVconsv, pHIS-HIV-AE, rAAV1-PG9DP, Ad5.ENVA.48 HIV-1, Ad26.ENVA.01 HIV-1, NefTat, gp120W61D, 프로펙투스 HIV MAG pDNA, pGA2/JS2 플라스미드 DNA, ChAdV63.HIVconsv, HIV gp120/NefTat/AS02A, rgp120/HIV-1IIIB, rgp120/HIV-1MN 1가 팔량체 V3 펩티드 백신, HIV-1 C4-V3 다가 펩티드 백신, HIV-1 Gag-Pol DNA (APL 400-047), AFO-18, NYVAC-C, UBI HIV-1 MN PND 펩티드 면역원, UBI 마이크로미립자 1가 HIV-1 MN 분지형 펩티드, HIV p17/p24:Ty-VLP, A244 rgp120/HIV-1, Env 2-3, MTP-PE/MF59, P3C541b 리포펩티드, rAd5 Gag-Pol Env A/B/C, rAd5 Gag-Pol, Ad4-H5-VTN, EP-1233, MVA-mBN32, rVSV, pGA2/JS7 DNA, MVA/HIV62, pGA2/JS7 (JS7)DNA, MVA62B, HIV-1 Tat/델타-V2 Env 조합형, HIV-1 델타-V2 Env, GTU-멀티HIV B, E1M184V 펩티드, VCR-HIVDNA006-00-VP, HIV LFn-p24, VAC-3S, MYM-V101, DCVax-001, DCVax 플러스 폴리-ICLC, Vacc-4x, TUTI-16, gp120/AS02A, gp120/nef/tat/SIV nef/AS02A, nef/tat/SIV nef/AS02A, gp120/nef/tat/SIV nef, nef/tat/SIV nef/AS06, VICHREPOL, Ad35-ENVA, Ad5HVR48.ENVA.01, ADVAX e/g, ADVAX p/n-t, 자궁경부-질 CN54gp140-hsp70 접합 백신 (TL01), DNA (HIV-1 CN54로부터의 Gag, Pol, 및 Env 유전자)+ 티안탄 백시니아 벡터, HIV-1 CN54 gag, HIV-1 CN54 pol, HIV-1 CN54 env, MV1-F4-CT1, MVA.HIVA, MVA HIV-B, rAd35, 및 rVSVIN HIV-1 Gag 백신, 및 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법에 또한 사용될 수 있는 HIV 백신 및 이들을 제조하기에 유용한 벡터의 예는 각각의 내용이 본원에 참조로 포함되는 US 2008/0199493 A1 (피커(Picker) 등), US 2013/0142823 (피커 등), US20040223977 (Diamond), WO2014039840 (레비(Levy)), WO2014026033 (야마모토(Yamamoto)), WO2013182660 (소렌센(Sorensen) 등), WO2013110818 (브랜더(Brander) 등), WO2013110790 (봄셀(Bomsel) 등), WO2013059442 (송(Song) 등), WO2012156750 (데이비스(Davis) 등), WO2012137072 (앤드류(Andrieu) 등), WO2012116142 (포닥(Podack) 등), US20120107910 (리우(Liu) 등), WO2012018856 (라우트솔라(Rautsola) 등), US20120021000 (오펜드라(Opendra) 등), US20110305749 (리터가드(Ryttergaard) 등), WO2011117408 (부르기뇽(Bourguignon) 등), US20130195904A1 (어거스트(August) 등), US20110159025 (리트만(Littman) 등), US20110123485 (데로지에스(Desrosiers) 등), US20110311585A1 (베르만(Berman)), US20110159025A1 (리트만 등), US20110014221 (캉(Kang) 등), US20120263720A1 (그론볼드(Gronvold) 등), US20100304483 (아불라피아-라피드(Abulafia-Lapid)), US20100215695 (유(Yu)), US20100135994 (반케로우(Banchereau) 등), US20120045472A1 (해리슨(Harrison) 등), US20110195083A1 (앙글리스터(Anglister) 등), US7612173B2 (알브레치(Albrecht) 등), US20080199493A1 (피커 등), 및 US7364744B2 (호바네시안(Hovanessian) 등), US20150132332 (샤오(Shao) 등), WO2015073291 (바이너(Weiner) 등), WO2015048512 (헤인즈(Haynes) 등), WO2015001128 (베나루스(Benarous) 등), US20140302080 (바로치(Barouch) 등), (WO2014039840 (레비 등), WO2014026033 (야마모토 등), WO2015007337 (호이에(Hoie) 등), US20150132255 (비르거(Birger) 등), US20150050310 (브랜더 등), 및 US20150004190 (봄셀 등)에 개시된 것들을 포함한다.
백신에 대해 아주반트 활성을 제공하는 작용제, 예컨대 TLR3, TLR4, TLR9, NOD-1/2 (NOD-유사 수용체), 및 RIG-I (RIG-I-유사 수용체)의 효능제가 백신을 사용한 방법 및 조합물 및 본원에 기재된 방법에 또한 유용하다.
HIV 백신의 효능의 증진을 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 HIV 백신 및 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 백신의 효능을 증진시키는 방법이 또한 제공된다. HIV 백신의 효능을 증진시키는 한 방법은 HIV 백신의 효능의 증진을 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물을 투여하는 제1 단계 및 HIV 백신의 효능의 증진을 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 HIV 백신을 투여하는 제2 단계를 포함한다. HIV 백신의 효능을 증진시키는 또 다른 방법은 HIV 백신의 효능의 증진을 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 HIV 백신을 투여하는 제1 단계 및 HIV 백신의 효능의 증진을 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물을 투여하는 제2 단계를 포함한다. HIV 백신의 효능을 증진시키는 각각의 이들 방법 내의 구체적인 별개의 실시양태는, TLR7 조정 화합물이 각각 a) 화학식 II, b) 실시예 4, c) 실시예 49, d) 실시예 119, e) 실시예 120, 및 f) 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제시된 방법을 포함한다. 이들 방법에 사용하기 위한 HIV 백신의 비제한적 예는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
HIV 항체
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 2종 이상의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
b) 상기 인간에게 제약 유효량의 2종 이상의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
각각이 각각의 별개의 실시양태에서 화학식 II의 화합물이 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군으로부터 선택된 1종의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 바로 위에 기재된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함하는 것인 20종의 추가의 별개의 실시양태가 또한 제공된다.
화학식 II의 화합물이 실시예 1 내지 124의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 바로 위에 기재된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 124종의 추가의 별개의 방법이 또한 제공된다. 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 이러한 방법 중 한 방법은 제1 단계에서, 인간에게 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것인 상기 기재된 바와 같은 것이고, 또 다른 방법은 제1 단계에서, HIV로 감염된 인간에게 제약 유효량의 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 등이다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 제약 유효량의 HIV 항체.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 제약 유효량의 HIV 항체.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 제약 유효량의 HIV 항체.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 제약 유효량의 HIV 항체.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 제약 유효량의 HIV 항체.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II, 실시예 1-124 등의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물 및 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것을 포함하는 본원에 기재된 각각의 방법에 대해, 각각의 작용제를 투여하는 순서에 관한 추가 실시양태가 존재한다.
각각의 방법 내의 한 실시양태에서, TLR7 조정 화합물 및 HIV 항체를 상기 인간에게 함께 투여하며, 예컨대 각각을 동일한 날에 투여할 수 있다. 제약 유효량의 각각의 작용제를 명시된 요법, 예컨대 매주 1회, 격주에 1회, 매 3주마다 1회, 1개월에 1회 등으로 투여할 수 있다. 각각의 방법 내의 또 다른 실시양태에서, TLR7 조정 화합물 및 HIV 항체의 초기 용량을 상기 인간에게 함께 투여하고, 여기서 후속 투여를 시차를 둔 시점에서 할 수 있다. 예를 들어, 각각의 작용제의 초기 용량 후, TLR7 화합물을 상기 인간에게 매일 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11, 12-, 13-, 14-, 또는 15일 간격으로 투여할 수 있고, 여기서 HIV 항체를 1주에 1회, 1개월에 2회, 매월 등으로 투여할 수 있다.
각각의 방법 내의 또 다른 실시양태에서, TLR7 조정 화합물을 초기 투여 시에 투여하고, 여기서 HIV 항체를 상기 인간에게 후속 투여에서, 예컨대 TLR7 조정 화합물을 투여한 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일 후에 투여할 수 있다. 각각의 방법 내의 또 다른 실시양태에서, HIV 항체를 초기 투여에서 투여하고, 여기서 TLR7 조정 화합물을 상기 인간에게 후속 투여에서, 예컨대 TLR7 조정 화합물을 투여한 다음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일 후에 투여할 수 있다.
유사한 투여 요법은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II, 실시예 1-121 등의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물, 제약 유효량의 HIV 항체, 및 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하는 것을 포함하는 본원에 기재된 방법에 대해, 각각의 작용제를 투여하는 순서에 관한 추가 실시양태가 존재하는 것으로 이해된다. 예를 들어, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 미리 항레트로바이러스 조합 요법, 예컨대 cART 또는 HAART 요법을 투여한 경우에, TLR7 조정 화합물 및 HIV 항체를 상기에 이들에 대해 기재된 임의의 요법을 사용하여 진행중인 항레트로바이러스 조합 요법에 첨가할 수 있다. 각각의 방법 내의 추가의 실시양태에서, TLR7 조정 화합물을 초기 작용제로서 투여하고, 이어서 조합 항레트로바이러스 요법의 작용제 및 HIV 항체를 후속 투여할 수 있다. 각각의 방법 내의 추가의 실시양태에서, TLR7 조정 화합물 및 HIV 항체를 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 상기에 이들에 대해 기재된 요법 중 1종으로 투여할 수 있고, 조합 항레트로바이러스 요법의 작용제를 나중의 시점에 투여할 수 있다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
각각이 각각의 별개의 실시양태에서 화학식 II의 화합물이 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군으로부터 선택된 1종의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 바로 위에 기재된 바와 같이 조합 항레트로바이러스 요법, 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함하는 것인 19종의 추가의 별개의 실시양태가 또한 제공된다.
화학식 II의 화합물이 실시예 1 내지 124의 화합물인, 바로 위에 기재된 바와 같이 조합 항레트로바이러스 요법, 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 124종의 추가의 별개의 방법이 또한 제공된다. 실시예 1 내지 실시예 124의 각각의 화합물 중 1종은 조합 항레트로바이러스 요법, 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 각각의 별개의 방법의 군에 사용되며, 여기서 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제1 방법에서의 화학식 II의 화합물로서 사용되고, 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 방법에서의 화학식 II의 화합물로서 사용되는 등이다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 항레트로바이러스제를 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
d) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
e) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
f) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
g) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
h) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
i) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 명시된 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
각각이 각각의 별개의 실시양태에서 화학식 II의 화합물이 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군으로부터 선택된 1종의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 바로 위에 기재된 바와 같이 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 명시된 수준으로 저하시키기에 충분한 조합 항레트로바이러스 치료 요법, 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함하는 것인 20종의 추가의 별개의 실시양태가 또한 제공된다.
화학식 II의 화합물이 실시예 1 내지 124의 화합물인, 바로 위에 기재된 바와 같이 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 명시된 수준으로 저하시키기에 충분한 조합 항레트로바이러스 치료 요법, 화학식 II의 화합물 및 HIV 항체의 투여를 통해 인간에서 HIV 감염을 치료하는 124종의 추가의 별개의 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 명시된 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
b) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본원의 방법에 유용한 HIV 항체는 하기를 포함한다:
CD4-결합 부위-지정 항체, 예컨대 gp120 상의 CD4 결합 부위에 결합하는 것들 예컨대 VRC01, VRC02, VRC03, VRC04, VROC07, b12, HJ16, NIH45-46, 3BNC60, BNC62, 3BNC117, 12A12, 12A21, 12A30, VRC-PG04, VRC-CH30, VRC-CH31, VRC-CH32, VRC-CH33, VRC-CH34, VRC-PG04, VRC-PG04b, 8ANC131, 8ANC37, 8ANC134, CH103, CH104, CH105, CH106, 3BNC117, 3BNC60, NIH45, NIH46, 12A12, 12A21, 8ANC131, 8ANC134, 1NC9, 1B2530, 7B2, 및 A32;
Gp-120 가변 영역 1 및 가변 영역 2 (V1/V2)-지정 항체, 예컨대 PG9, PG16, CH01-04, PGT141, PGT142, PGT143, PGT144, PGT145, 및 CAP256-VRC26;
글리칸 V3-지정 항체, 예컨대 PGT121 계열의 항체, 예컨대 PGT121, PGT122, PGT123, PGT 124, PGT 125, PGT126, PGT127, PGT128, PGT130, PGT131, PGT-132, PGT135, PGT136, 및 PGT137, 뿐만 아니라 2G12;
막-근위 외부 영역 (MPER)-지정 항체, 예컨대 2F5, Z13, 4E10, 10E8, PGT150 계열의 항체, M66.6, CAP206-CH12, 및 10E81.
PG 및 PGT 항체는 WO 2010/107939 및 WO 2012/030904에 기재되어 있다.
본원의 방법과 함께 사용하기 위한 추가의 항체는 PGT-138, PGT-139, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-141, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, PGT-151, PGT-152, PGT-153, PGT-154, PGT-155, PGT-156, PGT-157, 및 PGT-158을 포함한다.
본원의 방법과 함께 사용하기 위한 추가의 항체는 이중특이적 항체를 포함한다. 이러한 이중특이적 항체는 HIV 바이러스의 부분, 예를 들어 gp120 또는 gp41을 인식하는 적어도 1개의 가변 영역을 가질 것이다. 특정 실시양태에서, 이중특이적 항체는 기억 세포 표면, 예컨대 CD3 또는 CD4를 인식하는 제2 가변 영역을 포함한다. 예시적인 이중특이적 항체는 HIV 감염된 세포의 재지시된 CD8 T 세포-의존성 용해를 유도하는 것들 예컨대 WO2013163427 A1에 기재된 바와 같은 HIV gp120/41 외피 (아암 A) 및 CD3 수용체 (아암 B)를 인식하는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 게다가, 이중특이적 항체는 추가의 플랫폼 예컨대 BiTE (암젠(Amgen)), DART (마크로제닉스(Macrogenics)), 듀오바디 (젠맵(GenMab)) 뿐만 아니라 다른 플랫폼 (젠코르(Xencor), 사노피 등)을 포함할 수 있다. 이중특이적 항체의 추가의 예는 HIV 감염된 세포의 재지시된 NK 세포-매개 용해를 유도하는 것들 예컨대 아피메드(Affimed) 플랫폼을 기초로 하는 HIV gp120/41 외피 (아암 A) 및 NKG2D 수용체 (아암 B)를 인식하는 것들을 포함할 수 있다.
본원의 방법과 함께 사용하기 위한 추가의 항체는 이중특이적 항체 예컨대 HIV 감염된 세포의 재지시된 CD8 T 세포-의존성 용해를 유도하는 것들 예컨대 WO2013163427 A1에 기재된 바와 같은 HIV gp120/41 외피 (아암 A) 및 CD3 수용체 (아암 B)를 인식하는 것들을 포함한다. 게다가, 이중특이적 항체는 추가의 플랫폼 예컨대 BiTE (암젠), DART (마크로제닉스), 듀오바디 (젠맵) 뿐만 아니라 다른 플랫폼 (젠코르, 사노피 등)을 포함할 수 있다. 이중특이적 항체의 추가의 예는 HIV 감염된 세포의 재지시된 NK 세포-매개 용해를 유도하는 것들 예컨대 암피메드 플랫폼을 기초로 하는 HIV gp120/41 외피 (아암 A) 및 NKG2D 수용체 (아암 B)를 인식하는 것들을 포함할 수 있다.
면역조정 항체 및 소분자 작용제
사용하기 위한 특이적 항체는 하기 면역조정 모노클로날 항체를 또한 포함한다:
억제 항-PD-1 mAb 예컨대 니볼루맙 (BMS-936558 또는 MDX1106), MK-34775;
억제 항-PD-L1 mAb BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718C, 및 MDX1105-01; 억제 항-CTLA-4 mAb, 예컨대 이필리무맙, 및 트레멜리무맙;
억제 항-Tim3 mAb, 예컨대 테사로, 인크.(Tesaro, Inc.)로부터의 것들; 억제 항- LAG-3 mAb, 예컨대 BMS-986016, IMP321; 억제 항-KIR mAb, 예컨대 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015);
자극 항-CD27 mAb, 예컨대 CDX-1127; 자극 항-CD40 mAb, 예컨대 CP-870,893, 및 BMS-986090; 자극 항-CD47 mAb, 예컨대 문헌 [Tseng et al., Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 2, 2013; 110(27): 11103-11108]에 보여진 것들; 자극 항-CD134 (OX40) mAb, 예컨대 MEDI-6469 또는 WO-2009079335, 및 WO-2006121810에 보여진 것들;
자극 항-CD137 mAb, 예컨대 BMS-663513; PF-05082566; 면역조정 수용체 예컨대 TIGIT, BTLA 및 문헌 [Chen and Flies, Nat. Rev. Immunol. 13, 227-42 (2013)]에 열거된 바와 같은 다른 것에 대한 추가의 항체; 및 그 자체로 또는 벡터, 예컨대 VEE, SFV, AAV, scAAV, 또는 HPV 벡터를 통해 투여되는 HIV 감염을 예방 또는 억제하는 핵산 코딩 융합 단백질, 예컨대 U.S. 2011/0305670A1 (파르잔(Farzan))에 기재된 것들, 예컨대 eCD4-Ig, eCD4-Ig.A, eCD4-Ig.B, CD4-Ig, E1-Ig, E2-Ig, E3-Ig, e3-CD4-Ig, e4-CD4-Ig, 및 CCR5mim-Ig, 예컨대 AAV-발현 eCD4-Ig 및 scAAV-발현 eCD4-Ig.
한 실시양태에서, 사용하기 위한 특이적 항체는 하기 면역조정 모노클로날 항체를 포함한다:
억제 항-PD-1 mAb 예컨대 니볼루맙 (BMS-936558 또는 MDX1106), MK-34775;
억제 항-PD-L1 mAb BMS-936559, MPDL3280A , MEDI4736, MSB0010718C, 및 MDX1105-01;
억제 항-CTLA-4 mAb, 예컨대 이필리무맙, 및 트레멜리무맙;
억제 항-Tim3 mAb, 예컨대 테사로, 인크.로부터의 것들;
억제 항- LAG-3 mAb, 예컨대 BMS-986016, IMP321;
억제 항-KIR mAb, 예컨대 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015);
자극 항-CD27 mAb, 예컨대 CDX-1127;
자극 항-CD40 mAb, 예컨대 CP-870,893, 및 BMS-986090;
자극 항-CD47 mAb, 예컨대 문헌 [Tseng et al., Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 2, 2013; 110(27): 11103-11108]에 보여진 것들;
자극 항-CD134 (OX40) mAb, 예컨대 MEDI-6469 또는 WO-2009079335, 및 WO-2006121810에 보여진 것들;
자극 항-CD137 mAb, 예컨대 BMS-663513; PF-05082566;
면역조정 수용체 예컨대 TIGIT, BTLA 및 문헌 [Chen and Flies, Nat. Rev. Immunol. 13, 227-42 (2013)]에 열거된 바와 같은 다른 것에 대한 추가의 항체.
TLR7 효능제와 조합하여 사용하기 위한 소분자 면역조정제는 인돌 옥시게나제 억제제 (IDO, IDO1, 인돌아민-2,3-디옥시게나제, 인돌아민 디옥시게나제-1, 또는 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제의 억제제로도 공지됨), 예컨대 INCB024360, 1-메틸-D-트립토판, NLG919 PI3K 델타 억제제 예컨대 이델라리십, GS-9820, 및 GS-9901, 및 다른 TLR8 효능제 예컨대 VTX-1463 또는 VTX-2337을 포함한다.
b) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
c) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 제공된다.
c) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
d) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 제공된다.
e) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
f) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
g) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
c) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
d) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
e) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
c) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
d) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
e) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
c) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
d) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
e) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
e) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
f) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
g) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
h) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하고;
i) HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고;
j) 상기 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 것
을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 제거하는 방법이 또한 제공된다.
인간에서 HIV 감염을 제거하는 것은 인간으로부터 감염된 세포의 잠재성 저장소의 것들을 포함한 모든 활성 HIV 바이러스 및 HIV-감염된 세포를 제거하는 것을 포함하는 것으로 이해된다.
하기를 위한 제약 유효량의 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함하는 별개의 실시양태가 또한 제공된다:
a) 인간에서 HIV 감염의 치료에 사용하는 것;
b) 바이러스학적으로 억제된 인간에서 HIV 감염의 치료에 사용하는 것;
c) HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하는 것;
d) 인간에서의 활성 HIV 유전자 발현이 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제된, HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하는 것;
e) HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하는 것;
f) HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현의 증진에 사용하는 것;
g) HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하에 사용하는 것;
h) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도에 사용하는 것;
i) HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스혈증의 감소에 사용하는 것;
j) HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성의 증진 및 HIV 유전자 발현의 증가에 사용하는 것;
k) HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능의 증진에 사용하는 것;
l) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도에 사용하는 것;
m) HIV 백신의 효능의 증진에 사용하는 것; 및
n) 인간에서 HIV 감염의 제거에 사용하는 것.
하기를 위한 제약 유효량의 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함하는 별개의 실시양태가 또한 제공된다:
a) 인간에서의 HIV 감염의 치료;
b) 바이러스학적으로 억제된 인간에서의 HIV 감염의 치료;
c) HIV로 감염된 인간에서의 HIV 유전자 발현의 유도;
d) 인간에서의 활성 HIV 유전자 발현이 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제된, HIV로 감염된 인간에서의 HIV 유전자 발현의 유도;
e) HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소에서의 HIV 유전자 발현의 유도;
f) HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서의 HIV 유전자 발현의 증진;
g) HIV로 감염된 인간에서의 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하;
h) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도;
i) HIV로 감염된 인간에서의 HIV 바이러스혈증의 감소;
j) HIV로 감염된 인간에서의 면역 세포 활성의 증진 및 HIV 유전자 발현의 증가;
k) HIV로 감염된 인간에서의 항바이러스제의 효능의 증진;
l) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서의 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도;
m) HIV 백신의 효능의 증진; 및
n) 인간에서의 HIV 감염의 제거.
제약 조성물
상기 논의된 방법에 사용될 수 있는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법;
b) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
상기 논의된 방법에 사용될 수 있는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법;
b) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 화학식 II의 화합물이 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 또는 화학식 III(f)(2)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염인 바로 위에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 것인 20종의 추가의 별개의 실시양태가 또한 제공된다.
화학식 II의 화합물이 실시예 1 내지 124의 화합물인 바로 위에 정의된 바와 같은 추가의 별개의 제약 조성물이 또한 제공된다.
한 예로서, 하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법;
b) 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
또 다른 예로서, 하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법;
b) 제약 유효량의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
추가의 예로서, 하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법;
b) 제약 유효량의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
또 다른 예로서, 하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법;
b) 제약 유효량의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/TDF 또는 TAF/TLR7 조정제 조합물
제약 유효량의 화학식 II의 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 TLR7 조정 화합물은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 또는 테노포비르 알라페나미드 (TAF)와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물은 150 mg 엘비테그라비르, 150 mg 코비시스타트, 200 mg 엠트리시타빈, 및 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 함유하는 스트리빌드® 정제 (길리아드 사이언시스, 인크.)로의 치료 요법에서 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
b) 제약 유효량의 코비시스타트;
c) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
d) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
e) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
f) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
g) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
h) 제약 유효량의 코비시스타트;
i) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
j) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
k) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
l) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
b) 제약 유효량의 코비시스타트;
c) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
d) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
e) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
f) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
g) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
h) 제약 유효량의 코비시스타트;
i) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
j) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
k) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
l) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물의 용량 범위 및/또는 구체적 용량으로 조합물의 일련의 표 및 목록이 본원에 제공된다. 각각의 제시된 조합물은 한 실시양태이며, 여기서 각각의 실시양태는 제약 유효량의 조합된 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
용량 범위 및/또는 구체적 용량의 각각의 이러한 개별 조합물은 본원에 기재된 각각의 방법에 사용될 수 있는 제약 유효량의 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물을 또한 제공한다. 본원에 기재된 각각의 개별 방법에서 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여되는 본원에 기재된 용량 범위 및/또는 구체적 용량의 각각의 이러한 개별 조합물은 해당 방법에 대한 별개의 실시양태를 포함한다. 예를 들어, 조합물 1A-a과 상기 HIV 감염을 치료하는 기재된 제1 방법의 사용은,
a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 100 mg 내지 200 mg 엘비테그라비르, 100 mg 내지 200 mg 코비시스타트, 및 250 mg 내지 350 mg TDF를 투여하여, 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키며, 여기서 제2 수준은 제1 수준의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 농도보다 더 낮은 농도의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV를 포함하고;
b) 상기 인간에게 0.1 mg 내지 15.0 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것
을 포함하는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
각각의 이들 별개의 방법에 대해, 각각의 작용제를 투여하는 순서에 관한 추가 실시양태가 존재한다.
각각의 방법 내의 한 실시양태에서, TLR7 조정 화합물 (TLR7 조정제) 및 항바이러스제 또는 항바이러스제들을 상기 인간에게 함께 투여하며, 예컨대 각각을 동일한 날에 투여할 수 있다. 제약 유효량의 각각의 작용제를 명시된 요법, 예컨대 1일 1회, 1일 2회, 매주 1회, 매 2주마다 1회, 매 3주마다 1회, 1개월에 1회, 매 2개월마다 1회 등으로 투여할 수 있다. 각각의 방법 내의 또 다른 실시양태에서, TLR7 조정 화합물 및 항바이러스제 또는 항바이러스제들의 초기 용량을 상기 인간에게 함께 투여하고, 여기서 후속 투여를 시차를 둔 시점에서 할 수 있다. 예를 들어, 각각의 작용제의 초기 용량 후, TLR7 화합물을 상기 인간에게 매일 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11, 12-, 13-, 14-, 또는 15-일 간격으로 투여하고, 여기서 HIV 항체를 1주에 1회, 1개월에 2회, 매월 등으로 투여할 수 있으며, 각각의 개별 항바이러스제도 마찬가지로 할 수 있다.
각각의 방법 내의 또 다른 실시양태에서, TLR7 조정 화합물을 초기 투여에서 투여하고, 여기서 항바이러스제 또는 항바이러스제들을 상기 인간에게 후속 투여에서, 예컨대 TLR7 조정 화합물의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일에 투여할 수 있다. 각각의 방법 내의 또 다른 실시양태에서, 항바이러스제 초기 투여에서 투여하고, 여기서 TLR7 조정 화합물을 상기 인간에게 후속 투여에서, 예컨대 TLR7 조정 화합물의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일에 투여할 수 있다. 각각의 방법 내의 또 다른 실시양태에서, TLR7 조정 화합물의 투여를 기존 항바이러스제 요법에 첨가할 수 있다.
TLR7 조정제를 상기 인간에게 매일 항바이러스제와 또는 매일 항바이러스제 투여와 함께 투여할 수 있으며, TLR7 조정제의 후속 투여는 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일마다와 같이 시차를 둔 요법에 따를 수 있다. 추가로, 항바이러스제 또는 항바이러스제들의 HIV로 감염된 인간에게 투여하는 것은 TLR7 조정제의 투여 후 요법에서 첨가될 수 있다. 예를 들어, TLR7 조정제 (화합물)을 단일 용량, 일련의 1일 1회 또는 2회 용량, 또는 일정 시간 기간에 걸쳐 시차를 둔 일련의 용량으로 투여하고, 이어서 상기 인간에게 항바이러스제 또는 항바이러스제들의 요법을 투여할 수 있다.
제약 조성물 표 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 1B, 2B, 3B, 4B 및 5B
각각의 조성물이 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 일정 양의 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 또는 테노포비르 알라페나미드 (TAF), 및 화학식 II의 화합물 뿐만 아니라 실시예 4, 49, 119 및 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 하기 표에서 "TLR7 조정 화합물")을 포함한 본원에 기재된 TLR7 조정 화합물을, 하기 각각의 조성물에 대해 열거된 양으로 포함하는 것인 별개의 제약 조성물 및 조합물이 제공된다. 본원의 각각의 제약 조성물 표에서의 제약 조성물은 조성물 중 각각의 작용제에 대해 제시된 제약 유효량 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 본원의 각각의 제약 조성물 표에서의 제약 조합물은, 본원에 기재된 치료 방법에서 함께 사용될 수 있는 각각의 조성물에 열거된 제약 유효량의 각각의 작용제의 조합물을 포함하며, 여기서 각각의 조성물의 열거된 제약 작용제를 그를 필요로 하는 인간에게 단일 제약 조성물, 예컨대 정제 또는 경구 액체로서 투여하거나, 또는 상기 작용제를 개별적으로 또는 임의의 가능한 조합으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 뿐만 아니라 실시예 4, 49, 119 및 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 조합물의 나머지 작용제를 함유하는 제2 정제, 예컨대 스트리빌드® 정제의 투여와 함께, 그를 필요로 하는 인간에게 제1 정제로 투여할 수 있다.
표 1A, 2A, 3A, 4A 및 5A
하기 표는 표 1A, 2A, 3A, 4A 및 5A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 단지 최종 열에 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 표 1A로서, TLR7 조정 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 2A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 3A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 4A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")이다. 최종적으로, 표 5A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 예를 들어, 실시예 1 A-a는 엘비테그라비르 100 mg 내지 200 mg, 코비시스타트 100 mg 내지 200 mg, 엠트리시타빈 150 mg 내지 250 mg, TDF 250 mg 내지 350 mg, 및, TLR7 조정 화합물로서, 0.1 mg 내지 15.0 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함한다. 실시예 2A-a는 "TLR7 MC"로서 0.1 mg 내지 15.0 mg의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것을 제외하고는, 동일한 양의 실시예 1A-a의 처음 4종의 작용제를 포함한다. 이러한 패턴이 표의 각각의 행에서의 5종의 조성물 실시예에 이어진다.
Figure pct00056
Figure pct00057
표 1B, 2B, 3B, 4B 및 5B
상기 표 1A 내지 5A의 패턴에 따라, 표 1B, 2B, 3B, 4B 및 5B는 표 1A, 2A, 3A, 4A 및 5A로서 제공되고 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공하는 하기 표에서 조합된다. 각각의 조성물이 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 일정 양의 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 (TAF) 및 TLR7 조정 화합물을 포함하는 것인 별개의 제약 조성물 및 조합물 실시예가 제공된다.
표 1B로서, TLR7 조정 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 2B로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 3B로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 4B로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 최종적으로, 표 5B로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 예를 들어, 실시예 1 B-a는 엘비테그라비르 100 mg 내지 200 mg, 코비시스타트 100 mg 내지 200 mg, 엠트리시타빈 150 mg 내지 250 mg, TAF 5 mg 내지 20 mg, 및, TLR7 조정 화합물로서, 0.1 mg 내지 15.0 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함한다. 실시예 2B-a는 0.1 mg 내지 15.0 mg의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것을 제외하고는, 동일한 양의 실시예 1B-a의 처음 4종의 작용제를 포함한다. 이러한 패턴이 하기 표의 각각의 행에서의 5종의 조성물 실시예에 이어진다.
Figure pct00058
Figure pct00059
1) a. 제약 유효량의 엘비테그라비르;
b. 제약 유효량의 TDF;
c. 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d. 제약 유효량의 코비시스타트;
e. 제약 유효량의 엠트리시타빈; 및
f. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물; 및
2) 상기 1일 용량의 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
3) g. 제약 유효량의 엘비테그라비르;
h. 제약 유효량의 TAF;
i. 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
j. 제약 유효량의 코비시스타트;
k. 제약 유효량의 엠트리시타빈; 및
l. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물; 및
4) 상기 1일 용량의 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
1) a) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
b) 제약 유효량의 코비시스타트
c) 제약 유효량의 TDF;
d) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 및 제2 제약 조성물은 둘 다 1일 1회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
또 다른 실시양태는 제1 및 제2 제약 조성물이 둘 다 1일 2회 투여되는 바로 위의 키트를 포함한다.
1) f) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
g) 제약 유효량의 코비시스타트
h) 제약 유효량의 TAF;
i) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 및
j) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 및 제2 제약 조성물은 둘 다 1일 1회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
상기 각각의 키트 내의 또 다른 실시양태는 제1 및 제2 제약 조성물이 둘 다 1일 2회 투여되는 키트를 포함한다.
상기 각각의 키트 내의 또 다른 실시양태는 제1 제약 조성물이 1일 2회 투여되고, 제2 제약 조성물이 매일보다 적게 투여되는 것인 키트를 포함한다. 추가 실시양태는 제1 제약 조성물이 매일 투여되고, 제2 제약 조성물이 각각 격일, 또는 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일마다 투여되는 것들을 포함한다.
제약 유효량의 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 상기 제약 키트의 제1 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 150 mg의 엘비테그라비르, 150 mg의 코비시스타트, 200 mg의 엠트리시타빈, 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 0.1 내지 25 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 150 mg의 엘비테그라비르, 150 mg의 코비시스타트, 200 mg의 엠트리시타빈, 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
제약 유효량의 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, TAF 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 상기 제약 키트의 제2 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 150 mg의 엘비테그라비르, 150 mg의 코비시스타트, 200 mg의 엠트리시타빈, 및 10 mg의 TAF를 포함하고, 제2 제약 조성물이 0.1 내지 25 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 150 mg의 엘비테그라비르, 150 mg의 코비시스타트, 200 mg의 엠트리시타빈, 및 10 mg의 TAF를 포함하고, 제2 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
키트가 제1 및 제2 제약 조성물을 포함하는 상기 각각의 실시양태 내에서, 4종의 추가의 실시양태가 존재하며, 여기서 모든 다른 성분 또는 요소는 상기 기재된 바와 같고, 여기서
a) 제1 추가의 실시양태에서, 제2 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
b) 제2 추가의 실시양태에서, 제2 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
c) 제3 추가의 실시양태에서, 제2 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
d) 제4 추가의 실시양태에서, 제2 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
엠트리시타빈/TDF/TLR7 및 엠트리시타빈/TAF/TLR7 조정제의 조합물
제약 유효량의 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 엠트리시타빈 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물은 길리아드 사이언시스, 인크.로부터 입수가능하고 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 TDF를 함유하는 트루바다® 정제로의 치료 요법에서 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 TAF;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
제약 조성물 표 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 6B, 7B, 8B, 9B 및 10B
각각의 조성물이 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 일정 양의 엠트리시타빈, TDF 또는 TAF, 및 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 하기 표에서 "TLR7 MC")을, 하기 각각의 조성물에 대해 열거된 양으로 포함하는 것인 본원의 용도, 방법 및 요법에 유용한 별개의 제약 조성물 및 조합물이 제공된다. 하기 표는 표 6A, 7A, 8A, 9A 및 10A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 단지 최종 열에 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 표 6A로서, TLR7 조정 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 7A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 8A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 9A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 최종적으로, 표 10A로서, TLR7 조정 화합물은 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 예를 들어, 실시예 6A-a는 엠트리시타빈 150 mg 내지 250 mg, TDF 250 mg 내지 350 mg, 및, TLR7 조정 화합물로서, 0.1 mg 내지 15.0 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함한다. 실시예 7A-a는 0.1 mg 내지 15.0 mg의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것을 제외하고는, 동일한 양의 실시예 6A-a의 처음 2종의 작용제 (엠트리시타빈 및 TDF)를 포함한다. 이러한 패턴이 표의 각각의 행에서의 5종의 조성물 실시예에 이어진다.
표 6A, 7A, 8A, 9A 및 10A
Figure pct00060
Figure pct00061
표 6B, 7B, 8B, 9B 및 10B
하기 표는 표 6B, 7B, 8B, 9B 및 10B로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 단지 최종 열에 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 표 6B에서, TLR7 조정 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 7B에서, 이는 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 8A에서, 이는 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 표 9A에서, TLR7 조정 화합물은 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 최종적으로, 표 10A에서, 이는 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 예를 들어, 실시예 6B-a는 엠트리시타빈 150 mg 내지 250 mg, TAF 15 mg 내지 35 mg, 및, TLR7 조정 화합물로서, 0.1 mg 내지 15.0 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함한다. 실시예 7B-a는 0.1 mg 내지 15.0 mg의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것을 제외하고는, 동일한 양의 실시예 6B-a의 처음 2종의 작용제를 포함한다. 이러한 패턴이 표의 각각의 행에서의 5종의 조성물 실시예에 이어진다.
Figure pct00062
Figure pct00063
엠트리시타빈/TDF/TLR7 조정제/랄테그라비르의 조합물
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 인테그라제 가닥 전달 억제제; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 인테그라제 가닥 전달 억제제; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 인테그라제 가닥 전달 억제제; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 인테그라제 가닥 전달 억제제; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 또한 존재한다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 랄테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 또한 존재한다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 랄테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 또한 존재한다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 랄테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 하기를 포함하는 것인 제약 조합물 및 조성물이 또한 존재한다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 랄테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
제약 조성물 표 11A 내지 15B
상기 표의 패턴에 따라, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 일정 양의 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 또는 테노포비르 알라페나미드 (TAF), TLR7 조정 화합물 (TLR7 MC) 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 하기 표에서 "화학식 II"), 및 랄테그라비르를, 하기 각각의 조성물에 대해 열거된 양으로 포함하는 별개의 제약 조성물 및 조합물이 제공된다.
하기 표는 표 11A, 12A, 13A, 14A 및 15A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 엠트리시타빈, TDF, 및 랄테그라비르를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 11A에서 화학식 II의 화합물, b) 표 12A에서 실시예 4의 화합물, c) 표 13A에서 실시예 49의 화합물, d) 표 14A에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 15A에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 11A, 12A, 13A, 14A 및 15A
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
표 11B, 12B, 13B, 14B 및 15B
하기 표는 표 11B, 12B, 13B, 14B 및 15B로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 엠트리시타빈, TAF, 및 랄테그라비르를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물 (TLR7 MC)에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 11B에서 화학식 II의 화합물, b) 표 12B에서 실시예 4의 화합물, c) 표 13B에서 실시예 49의 화합물, d) 표 14B에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 15B에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
1) a. 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b. 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c. 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d. 제약 유효량의 랄테그라비르; 및
e. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물; 및
2) 상기 1일 용량의 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
제약 조성물이 각각의 별개의 제약 키트에서, 성분 또는 요소로서 랄테그라비르를 갖는 상기 기재된 제약 조성물 중 1종을 포함하는 것인 바로 위에 기재된 바와 같은 별개의 제약 키트가 또한 제공된다.
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 랄테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 및 제2 제약 조성물은 둘 다 1일 1회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 랄테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 1일 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 상기 1일 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 및 제2 제약 조성물은 둘 다 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 랄테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며, 여기서 제1 제약 조성물은 1일 1회 투여되고, 제2 제약 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 랄테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 일련의 용량의 제3 제약 조성물; 및
4) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 각각의 제1 제약 조성물, 제2 제약 조성물 및 제3 제약 조성물은 1일 1회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 10 mg 내지 500 mg의 랄테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다. 바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 300 mg 내지 500 mg의 랄테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다. 바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 350 mg 내지 450 mg의 랄테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다. 바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 400 mg의 랄테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 랄테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 일련의 용량의 제3 제약 조성물; 및
4) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 제약 조성물 및 제3 제약 조성물은 각각 1일 1회 투여되고, 제2 제약 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 10 mg 내지 500 mg의 랄테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 15 mg 내지 35 mg의 랄테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 90 mg 내지 110 mg의 랄테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 375 mg 내지 425 mg의 랄테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
키트가 제1, 제2 및 제3 제약 조성물을 포함하는 각각의 실시양태 내에서, 4종의 추가의 실시양태가 존재하며, 여기서 모든 다른 성분 또는 요소는 상기 기재된 바와 같고, 여기서
1) 제1 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
2) 제2 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
3) 제3 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
4) 제4 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
엠트리시타빈/TDF/TLR7 조정제/돌루테그라비르의 조합물
제약 유효량의 화학식 II의 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 TLR7 조정 화합물은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 엠트리시타빈, TDF 또는 TAF, 및 돌루테그라비르와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물은 길리아드 사이언시스로부터 입수가능한 트루바다® 정제 (200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트), 및 글락소스미스클라인으로부터 입수가능한 티비케이® 정제 (50 mg 돌루테그라비르)로의 치료 요법에서 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 돌루테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 돌루테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 돌루테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
f) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
g) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드;
h) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
i) 제약 유효량의 돌루테그라비르; 및
j) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
제약 조성물 표 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 16B, 17B, 18B, 19B 및 20B
각각의 조성물이 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 일정 양의 엠트리시타빈, TDF 또는 TAF, 돌루테그라비르, 및 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 하기 각각의 조성물에 대해 열거된 양으로 포함하는 것인 별개의 제약 조성물 및 조합물이 제공된다.
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 16A, 17A, 18A, 19A 및 20A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 엠트리시타빈, TDF, 및 돌루테그라비르를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 16A에서 화학식 II의 화합물, b) 표 17A에서 실시예 4의 화합물, c) 표 18A에서 실시예 49의 화합물, d) 표 19A에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 20A에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 16A, 17A, 18A, 19A 및 20A
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
표 16B, 17B, 18B, 19B 및 20B
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 16B, 17B, 18B, 19B 및 20B로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 엠트리시타빈, TAF, 및 돌루테그라비르를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")은 a) 표 16B에서 화학식 II의 화합물, b) 표 17B에서 실시예 4의 화합물, c) 표 18B에서 실시예 49의 화합물, d) 표 19B에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 20B에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약 유효량의 돌루테그라비르; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물; 및
2) 상기 1일 용량의 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
3) f) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
g) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
h) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
i) 제약 유효량의 돌루테그라비르; 및
j) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물; 및
4) 상기 1일 용량의 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
제약 조성물이 각각의 별개의 제약 키트에서, 성분 또는 요소로서 돌루테그라비르를 갖는 상기 기재된 제약 조성물 중 1종을 포함하는 것인 바로 위에 기재된 바와 같은 별개의 제약 키트가 또한 제공된다.
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 돌루테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 및 제2 제약 조성물은 둘 다 1일 1회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 제1 제약 조성물; 및
제약 유효량의 돌루테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 1일 용량의 제2 제약 조성물; 및
상기 1일 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 및 제2 제약 조성물은 둘 다 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
제약 유효량의 돌루테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며, 여기서 제1 제약 조성물은 1일 1회 투여되고, 제2 제약 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
1) a) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
b) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
2) 제약 유효량의 돌루테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
3) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 일련의 용량의 제3 제약 조성물; 및
4) 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 각각의 제1 제약 조성물, 제2 제약 조성물 및 제3 제약 조성물은 1일 1회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 30 mg 내지 70 mg의 돌루테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다. 바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 40 mg 내지 60 mg의 돌루테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다. 바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 45 mg 내지 55 mg의 돌루테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다. 바로 위의 제약 키트의 실시양태 내에서, 제2 제약 조성물이 50 mg의 돌루테그라비르를 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 또 다른 실시양태가 존재한다.
1) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
2) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
3) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 및
제약 유효량의 돌루테그라비르 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및
제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 일련의 용량의 제3 제약 조성물; 및
상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하며; 여기서 제1 제약 조성물 및 제3 제약 조성물은 각각 1일 1회 투여되고, 제2 제약 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 30 mg 내지 70 mg의 돌루테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 40 mg 내지 60 mg의 돌루테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 45 mg 내지 55 mg의 돌루테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
상기 제약 키트의 실시양태 내에서, 제1 제약 조성물이 200 mg의 엠트리시타빈 및 300 mg의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하고, 제2 제약 조성물이 50 mg의 돌루테그라비르를 포함하고, 제3 제약 조성물이 0.1 내지 15 mg의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 기재된 바와 같은 키트를 포함하는 추가 실시양태가 존재한다.
TLR7 조정 화합물을 함유하는 본원에 제공된 키트의 각각의 기재는 TLR7 조정 화합물이 본원에 개지된 각각의 화학식 및 화합물 실시예의 것인 별개의 개별 키트를 포함하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 키트가 제1, 제2 및 제3 제약 조성물을 포함하는 것인 상기 각각의 실시양태 내에서, 5종의 추가의 실시양태가 존재하며, 여기서 모든 다른 성분 또는 요소는 상기 기재된 바와 같고, 여기서
a) 제1 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
b) 제2 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
c) 제3 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
d) 제4 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고;
e) 제5 추가의 실시양태에서, 제3 제약 조성물은 0.1 내지 15 mg의 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
TDF 및 TLR7 조정제를 포함하는 조성물
제약 유효량의 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물은 150 mg, 200 mg, 250 mg, 및 300 mg 농도의 길리아드 사이언시스, 인크.로부터 입수가능한 비리어드® TDF 정제로의 치료 요법에서 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
b) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
d) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
e) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
f) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
g) 제약 유효량의 TAF;
h) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
i) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
j) 제약 유효량의 TAF;
k) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
l) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
구체적 제약 조성물 및 조합물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 양의 TDF 또는 TAF, 및 b) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC"로 지칭됨)을 포함한다. 상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 21A, 22A, 23A, 24A 및 25A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 TDF를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 21A에서 화학식 II의 화합물, b) 표 22A에서 실시예 4의 화합물, c) 표 23A에서 실시예 49의 화합물, d) 표 24A에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 25A에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 21A, 22A, 23A, 24A 및 25A
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
표 21B, 22B, 23B, 24B 및 25B
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 21B, 22B, 23B, 24B 및 25B로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 TAF를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 21B에서 화학식 II의 화합물, b) 표 22B에서 실시예 4의 화합물, c) 표 23B에서 실시예 49의 화합물, d) 표 24B에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 25B에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
Figure pct00091
Figure pct00092
1) a) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
b) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물; 및
2) 상기 1일 용량의 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
a) 매일 투여를 위한 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물;
b) 매일 미만의 투여를 위한 일련의 용량의 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 상기 1일 용량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트의 투여 및 상기 용량의 TLR7 조정 화합물의 상기 매일 미만의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
1) a. 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
b. 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제
를 포함하는 일련의 1일 용량의 단일 제약 조성물; 및
2) 상기 1일 용량의 제약 조성물의 투여를 위한 지침서
를 포함하는 제약 키트가 또한 제공된다.
제공된 각각의 개별 키트가 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 제약 조성물 표 21, 제약 조성물 표 22, 제약 조성물 표 23, 제약 조성물 표 24, 및 제약 조성물 표 25에서 보여진 각각의 개별 조성물 실시예 번호에 제시된 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 중 1종 및 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 바로 위에 기재된 바와 같은 일련의 개별 제약 키트가 제공된다.
제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제1 제약 조성물; 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 일련의 용량의 제2 제약 조성물; 및 상기 용량의 제1 및 제2 제약 조성물의 투여를 위한 지침서를 포함하며; 여기서 제1 및 제2 제약 조성물은 둘 다 1일 1회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다. 바로 위에 기재된 일련의 용량의 제1 제약 조성물, 제2 제약 조성물 및 지침서를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 제약 조성물이 둘 다 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 추가로 제공된다. 바로 위에 기재된 일련의 용량의 제1 제약 조성물, 제2 제약 조성물 및 지침서를 포함하며, 여기서 제1 제약 조성물은 1일 1회 투여되고, 제2 제약 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 제약 키트가 또한 제공된다.
릴피비린/엠트리시타빈/TDF/TLR7 조정제의 조합물
제약 유효량의 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 엠트리시타빈, 릴피비린, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물은 길리아드 사이언시스, 인크.로부터 입수가능하고 200 mg의 엠트리시타빈, 25 mg 릴피비린, 및 300 mg의 TDF를 함유하는 콤플레라® 정제로의 치료 요법에서 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
c) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
d) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
f) 제약 유효량의 릴피비린 HCl;
g) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
h) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
i) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
j) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 1) 제약 유효량의 릴피비린; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 여러 별개의 제약 조성물이 또한 제공된다. 각각의 별개의 제약 조성물은 1종의 화학식을 포함하며, 예를 들어 한 실시양태는 1) 제약 유효량의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또 다른 것은 1) 제약 유효량의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 화학식 III(a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
각각의 별개의 조성물이 1) 제약 유효량의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 실시예 1 내지 121의 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 것인 별개의 제약 조성물의 또 다른 군이 또한 제공된다. 별개의 조성물의 군 중 제1 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 그 다음의 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
표 26A 내지 30B
제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 양의 a) 릴피비린 또는 그의 제약상 허용되는 염; b) 엠트리시타빈; c) TDF 또는 TAF, 및 b) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")을 포함하는 구체적 제약 조성물 및 조합물이 또한 제공된다.
상기 표의 패턴에 따라, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 일정 양의 릴피비린 또는 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF) 또는 테노포비르 알라페나미드 (TAF), TLR7 조정 화합물 (TLR7 MC) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 랄테그라비르를, 하기 각각의 조성물에 대해 열거된 양으로 포함하는 별개의 제약 조성물 및 조합물이 제공된다.
하기 표는 표 26A, 27A, 28A, 29A 및 30A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 26A에서 화학식 II의 화합물, b) 표 27A에서 실시예 4의 화합물, c) 표 28A에서 실시예 49의 화합물, d) 표 29A에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 30A에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 26A, 27A, 28A, 29A 및 30A
Figure pct00093
Figure pct00094
하기 표는 표 26B, 27B, 28B, 29B 및 30B로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 26B에서 화학식 II의 화합물, b) 표 27B에서 실시예 4의 화합물, c) 표 28B에서 실시예 49의 화합물, d) 표 29B에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 30B에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 26B, 27B, 28B, 29B 및 30B
Figure pct00095
Figure pct00096
표 26C, 27C, 28C, 29C 및 30C
제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 양의 a) 릴피비린 HCl; b) 엠트리시타빈; c) TDF, 및 d) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 (TLR7 MC) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 구체적 제약 조성물 및 조합물이 또한 제공된다. 하기 표는 표 26C, 27C, 28C, 29C 및 30C로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 26C에서 화학식 II의 화합물, b) 표 27C에서 실시예 4의 화합물, c) 표 28C에서 실시예 49의 화합물, d) 표 29C에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 30C에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
Figure pct00097
Figure pct00098
표 26D, 27D, 28D, 29D 및 30D
제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 양의 a) 릴피비린 HCl; b) 엠트리시타빈; c) TAF, 및 d) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 (TLR7 MC) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 구체적 제약 조성물 및 조합물이 또한 제공된다. 하기 표는 표 26D, 27D, 28D, 29D 및 30D로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 26D에서 화학식 II의 화합물, b) 표 27D에서 실시예 4의 화합물, c) 표 28D에서 실시예 49의 화합물, d) 표 29D에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 30D에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
Figure pct00099
Figure pct00100
에파비렌즈/엠트리시타빈/TDF/TLR7 조정제의 조합물
제약 유효량의 화학식 II의 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 TLR7 조정 화합물은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 길리아드 사이언시스, 인크.로부터 입수가능한 아트리플라® 정제 (600 mg 에파비렌즈, 200 mg 엠트리시타빈 및 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트)로의 치료 요법에서 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 에파비렌즈;
b) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
c) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
d) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
e) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
f) 제약 유효량의 에파비렌즈;
g) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
h) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트;
i) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
j) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
k) 제약 유효량의 에파비렌즈;
l) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
m) 제약 유효량의 TAF;
n) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
o) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
p) 제약 유효량의 에파비렌즈;
q) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
r) 제약 유효량의 TAF;
s) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
t) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 1) 제약 유효량의 에파비렌즈; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 19종의 별개의 제약 조성물이 또한 제공된다. 각각의 별개의 제약 조성물은 1종의 화학식을 포함하며, 예를 들어 한 실시양태는 1) 제약 유효량의 에파비렌즈; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또 다른 것은 1) 제약 유효량의 에파비렌즈; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 화학식 III(a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
각각의 별개의 조성물이 1) 제약 유효량의 에파비렌즈; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 실시예 1 내지 124의 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 것인 별개의 제약 조성물의 또 다른 군이 또한 제공된다. 별개의 조성물의 군 중 제1 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 에파비렌즈; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 그 다음의 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 에파비렌즈; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 4) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 5) 제약 유효량의 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
표 31A 내지 35A
제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 제약 유효량의 a) 에파비렌즈; b) 엠트리시타빈; c) TDF 또는 TAF, 및 d) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (TLR7 MC)을 포함하는 구체적 제약 조성물 및 조합물이 또한 제공된다.
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 31A, 32A, 33A, 34A 및 35A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 에파비렌즈 엠트리시타빈, 및 TDF를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 31A에서 화학식 II의 화합물, b) 표 32A에서 실시예 4의 화합물, c) 표 33A에서 실시예 49의 화합물, d) 표 34A에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 35A에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 31A, 32A, 33A, 34A 및 35A
Figure pct00101
Figure pct00102
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 31B, 32B, 33B, 34B 및 35B로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 에파비렌즈 엠트리시타빈, 및 TAF를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로, TLR7 MC)은 a) 표 31B에서 화학식 II의 화합물, b) 표 32B에서 실시예 4의 화합물, c) 표 33B에서 실시예 49의 화합물, d) 표 34B에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 35B에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 31B, 32B, 33B, 34B 및 35B
Figure pct00103
Figure pct00104
엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/TAF/TLR7 조정제의 조합물
제약 유효량의 화학식 II의 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 4, 49, 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 TLR7 조정 화합물은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 및 TAF와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 예컨대 길리아드 사이언시스, 인크.로부터 입수가능한 스트리빌드® 정제로의, 150 mg 엘비테그라비르, 150 mg 코비시스타트, 200 mg 엠트리시타빈, 및 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트의 치료 요법에서 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
b) 제약 유효량의 코비시스타트;
c) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
d) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드 (TAF) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
e) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
f) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 엘비테그라비르;
b) 제약 유효량의 코비시스타트;
c) 제약 유효량의 엠트리시타빈;
d) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드 (TAF) 또는 그의 제약상 허용되는 염;
e) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
f) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 1) 제약 유효량의 엘비테그라비르; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 코비시스타트; 4) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드; 5) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 6) 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 19종의 별개의 제약 조성물이 또한 제공된다. 각각의 별개의 제약 조성물은 1종의 화학식을 포함하며, 예를 들어 한 실시양태는 1) 제약 유효량의 엘비테그라비르; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 코비시스타트; 4) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드; 5) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 6) 제약 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또 다른 것은 1) 제약 유효량의 엘비테그라비르; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 코비시스타트; 4) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드; 5) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 6) 제약 유효량의 화학식 III(a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
각각의 별개의 조성물이 1) 제약 유효량의 엘비테그라비르; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 코비시스타트; 4) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드; 5) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 6) 제약 유효량의 실시예 1 내지 124의 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 것인 별개의 제약 조성물의 또 다른 군이 또한 제공된다. 별개의 조성물의 군 중 제1 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 엘비테그라비르; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 코비시스타트; 4) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드; 5) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 6) 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 그 다음의 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 엘비테그라비르; 2) 제약 유효량의 엠트리시타빈; 3) 제약 유효량의 코비시스타트; 4) 제약 유효량의 테노포비르 알라페나미드; 5) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 6) 제약 유효량의 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
표 36A, 37A, 38A, 39A 및 40A
제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 제약 유효량의 a) 엘비테그라비르; b) 엠트리시타빈; c) 코비시스타트; d) 테노포비르 알라페나미드 (TAF), 및 e) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")을 포함하는 구체적 제약 조성물 및 조합물이 또한 제공된다.
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 36A, 37A, 38A, 39A 및 40A로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 TAF를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 36A에서 화학식 II의 화합물, b) 표 37A에서 실시예 4의 화합물, c) 표 38A에서 실시예 49의 화합물, d) 표 39A에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 40A에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
제약 유효량의 TLR7 조정 화합물, 제약 유효량의 TAF, 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 제약 유효량의 하기의 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제약 조합물 및 조성물이 또한 제공된다:
비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 에트라비린, 델라비리딘, 에파비렌즈 및 네비라핀 및 그의 제약상 허용되는 염;
뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 라미부딘, 지도부딘, 엠트리시타빈, 아바카비르, 잘시타빈, TDF 및 스타부딘 및 그의 제약상 허용되는 염;
프로테아제 억제제, 예컨대 암프레나비르, 티프라나비르, 인디나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 리토나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 아타자나비르 및 넬피나비르 및 그의 제약상 허용되는 염;
CCR5 길항제, 예컨대 마라비록 및 엔푸비르티드 및 그의 제약상 허용되는 염;
HIV 인테그라제 가닥 전달 억제제, 예컨대 랄테그라비르 및 그의 제약상 허용되는 염;
비-촉매 부위 인테그라제 억제제, 예컨대 BI224436; 및
캡시드 억제제.
성분 "테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염" 또는 "TAF"를 포함하는 본원에 열거된 각각의 제약 조성물 내에서, 상기 성분이 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 "테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염"에 대해 제시된 양으로 포함하고, 모든 다른 성분 또는 요소가 구체적 조성물에 대해 열거된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다. 성분 "테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염"을 포함하는 본원에 열거된 각각의 제약 조성물 내에서, 상기 성분이 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트를 "테노포비르 알라페나미드 또는 그의 제약상 허용되는 염"에 대해 제시된 양으로 포함하고, 모든 다른 성분 또는 요소가 구체적 조성물에 대해 열거된 바와 같은 것인 추가 실시양태가 존재한다.
표 36B, 37B, 38B, 39B 및 40B
제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 제약 유효량의 a) 엘비테그라비르; b) 엠트리시타빈; c) 코비시스타트; d) TDF, 및 e) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")을 포함하는 구체적 제약 조성물 및 조합물이 또한 제공된다.
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 36B, 37B, 38B, 39B 및 40B로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, TDF, 및 코비시스타트를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 36B에서 화학식 II의 화합물, b) 표 37B에서 실시예 4의 화합물, c) 표 38B에서 실시예 49의 화합물, d) 표 39B에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 40B에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
Figure pct00108
Figure pct00109
제약 유효량의 TLR7 조정 화합물, 제약 유효량의 TDF, 제약 유효량의 엠트리시타빈, 및 제약 유효량의 하기의 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제약 조합물 및 조성물이 또한 제공된다:
비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 에트라비린, 델라비리딘, 에파비렌즈 및 네비라핀 및 그의 제약상 허용되는 염;
뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 라미부딘, 지도부딘, 엠트리시타빈, 아바카비르, 잘시타빈, TAF와 스타부딘 및 그의 제약상 허용되는 염;
프로테아제 억제제, 예컨대 암프레나비르, 티프라나비르, 인디나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 리토나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 아타자나비르 및 넬피나비르 및 그의 제약상 허용되는 염;
CCR5 길항제, 예컨대 마라비록 및 엔푸비르티드 및 그의 제약상 허용되는 염;
HIV 인테그라제 가닥 전송 억제제, 예컨대 랄테그라비르와 그의 제약상 허용되는 염;
비-촉매 부위 인테그라제 억제제, 예컨대 BI224436; 및
캡시드 억제제.
아타자나비르 술페이트, 코비시스타트 및 TLR7 조정제의 조합물
제약 유효량의 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 실시예 119, 120 및 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 본원에 논의된 치료 방법에 사용하기 위해 제약 유효량의 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트와 조합될 수 있다. 예를 들어, 개별 투여 형태로서, 제약상 유효한 용량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 유효한 용량의 코비시스타트 및 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Meyers Squibb Co.)로부터 입수가능한 레야타즈® 150 mg, 200mg, 또는 300 mg 아타자나비르 술페이트 캡슐로의 치료 요법에서 조합될 수 있다. 또 다른 예로서, 제약 유효량의 코비시스타트 및 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합된 투여 단위, 예컨대 정제 또는 캡슐은 150 mg, 200mg, 또는 300 mg 레야타즈® 캡슐에 보여진 바와 같이 그를 필요로 하는 인간에게 제약상 유효한 용량의 아타자나비르 또는 아타자나비르 술페이트의 투여와 협력하여 투여될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 제약 유효량의 코비시스타트;
c) 제약 유효량의 TLR7 활성을 조정하는 화합물; 및
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 아타자나비르 술페이트;
b) 제약 유효량의 코비시스타트;
c) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
d) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 코비시스타트;
b) 제약 유효량의 TLR7 활성을 조정하는 화합물; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 코비시스타트;
b) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
d) 제약 유효량의 리토나비르;
e) 제약 유효량의 TLR7 활성을 조정하는 화합물; 및
f) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
하기를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다:
d) 제약 유효량의 리토나비르;
e) 제약 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
f) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
각각이 1) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 코비시스타트; 3) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 4) 제약 유효량의 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 군 중 1종으로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 19종의 별개의 제약 조성물이 또한 제공된다. 각각의 별개의 제약 조성물은 1종의 화학식을 포함하며, 예를 들어 한 실시양태는 1) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 코비시스타트; 3) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 4) 제약 유효량의 화학식 III의 군 중 1종으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또 다른 것은 1) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 코비시스타트; 3) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 4) 제약 유효량의 화학식 III(a)의 군 중 1종으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
각각의 별개의 조성물이 1) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 코비시스타트; 3) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 4) 제약 유효량의 실시예 1 내지 124의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 별개의 제약 조성물의 또 다른 군이 또한 제공된다. 별개의 조성물의 군 중 제1 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 코비시스타트; 3) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 4) 제약 유효량의 실시예 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 그 다음의 별개의 조성물은 1) 제약 유효량의 아타자나비르 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2) 제약 유효량의 코비시스타트; 3) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제; 및 4) 제약 유효량의 실시예 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 등이다.
제약 조성물 표 41, 42, 43, 44 및 45
지정된 조성물이 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 개별 제약 유효량의 a) 아타자나비르 술페이트; b) 코비시스타트; 및 c) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")을 포함하는 것인 구체적 제약 조합물 및 조성물이 또한 제공된다.
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 41, 42, 43, 44 및 45로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 엠트리시타빈, TDF, 및 아타자나비르 술페이트를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 41에서 화학식 II의 화합물, b) 표 42에서 실시예 4의 화합물, c) 표 43에서 실시예 49의 화합물, d) 표 44에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 45에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 41, 42, 43, 44 및 45
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
제약 조성물 표 46 내지 55
제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 각각의 개별 제약 조성물에 대해 열거된 개별 제약 유효량의 코비시스타트 또는 리토나비르 및 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")을 포함하는 구체적 제약 조성물 및 조합물이 또한 제공된다.
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 46, 47, 48, 49 및 50으로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 코비시스타트를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 a) 표 46에서 화학식 II의 화합물, b) 표 47에서 실시예 4의 화합물, c) 표 48에서 실시예 49의 화합물, d) 표 49에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 50에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 46, 47, 48, 49 및 50
Figure pct00114
상기 표의 패턴에 따라, 하기 표는 표 51, 52, 53, 54 및 55로서 제공되며, 본원의 용도, 방법, 요법 및 제약 조성물에 사용될 수 있는 작용제의 조합물을 제공한다. 각각의 열거된 작용제의 조합물은 일정 양의 리토나비르를 포함하며, 단지 포함된 TLR7 조정 화합물에서만 상이하다. 별개의 표에서, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "TLR7 MC")은 a) 표 51에서 화학식 II의 화합물, b) 표 52에서 실시예 4의 화합물, c) 표 53에서 실시예 49의 화합물, d) 표 54에서 실시예 119의 화합물, 및 e) 표 55에서 실시예 120의 화합물을 포함한다.
표 51, 52, 53, 54 및 55
Figure pct00115
제약 유효량의 본원에 기재된 각각의 것들을 포함한 TLR7 조정 화합물은 또한 투여 요법 및 제약 조성물에서 제약 유효량의 관련 기술분야에 공지된 프로테아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합될 수 있다.
하기를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 제약 유효량의 프로테아제 억제제;
b) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물; 및
c) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제.
예를 들어, 제약 요법 및 제약 조성물에 유용한 조합물은
a) 제약 유효량의, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 포삼프레나비르, 리토나비르, 암프레나비르 및 텔라프레비르의 군으로부터 선택된 프로테아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
b) 제약 유효량의, 실시예 4, 49, 119, 120 및 121의 화합물, GSK2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드 (R848), R-852 (R852A, PF-4878691), ANA773, 5-아미노-7-히드록시-3-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온 (ANA773의 활성 대사물), AZD8848 (DSP3025), SM-360320, IMO-8400, CL097, CL075 (3M002), 가르디퀴모드™ (1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올), 이사토리빈, 6-아미노-2-(부틸아미노)-7,9-디히드로-9-[(6-메틸-3-피리디닐)메틸]-8H-퓨린-8-온 (SM-276001), 852A (N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸] 메탄술폰아미드), 3M-854A 및 3M-052, 5-(4-아미노-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-4,4-디메틸펜탄-2-온 (S-34240) 및 록소리빈을 포함한, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1), 화학식 III(f)(2), 화합물 실시예 1 내지 124의 화합물의 군으로부터 선택된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하며, 여기서 별개의 제약 요법은 개별적으로 제약 유효량의 상기 a) 군에서의 각각의 프로테아제 억제제를, 개별적으로 군 b)의 구체적 화합물, 작용제 또는 화학식에 의해 나타내어진 제약 유효량의 각각의 TLR7 조정 화합물과 조합하여 포함하고, 별개의 제약 조성물 각각은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 개별적으로 제약 유효량의 상기 a) 군에서의 각각의 프로테아제 억제제, 및 개별적으로 군 b)의 구체적 화합물, 작용제 또는 화학식에 의해 나타내어진 제약 유효량의 각각의 TLR7 조정 화합물을 포함한다. 개별적으로 군 a)의 11종의 프로테아제 억제제와, 군 b)의 구체적 화합물, 작용제 또는 화학식에 의해 나타내어진 141종의 TLR7 조정 화합물의 조합물은 1종의 프로테아제 억제제 및 1종의 TLR7 조정 화합물 각각의 1771종의 별개의 조합물을 제공하는 것으로 이해된다.
본원의 방법 및 제약 조성물에 사용하기 위한 프로테아제 억제제 및 TLR7 조정 화합물의 조합물의 실시예는 표 57 내지 66의 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 표 57 내지 66에 열거된 프로테아제 억제제 및 TLR7 조정제의 각각의 조합물은 독립적인 제약 조성물을 구성한다.
표 56
Figure pct00116
Figure pct00117
표 57
Figure pct00118
표 58
Figure pct00119
Figure pct00120
표 59
Figure pct00121
Figure pct00122
표 60
Figure pct00123
Figure pct00124
표 61
Figure pct00125
Figure pct00126
표 62
Figure pct00127
Figure pct00128
표 63
Figure pct00129
Figure pct00130
표 64
Figure pct00131
표 65
Figure pct00132
Figure pct00133
또 다른 실시양태는 제약 유효량의 항바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물의 투여를 위한 지침서를 포함하는 키트를 포함한다. 추가 실시양태는 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물이 동일한 제약 조성물에 존재하는 것인 바로 위에 기재된 키트를 포함한다. 또 다른 실시양태는 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물이 별개의 제약 조성물에 존재하는 것인 바로 위에 기재된 키트를 포함한다.
본원의 각각의 키트의 기재 내에서, TLR7 조정 화합물이 화학식 II, 화학식 III, 화학식 III(a), 화학식 III(b), 화학식 III(c), 화학식 III(d), 화학식 III(e), 화학식 III(f), 화학식 III(a)(1), 화학식 III(a)(2), 화학식 III(b)(1), 화학식 III(b)(2), 화학식 III(c)(1), 화학식 III(c)(2), 화학식 III(d)(1), 화학식 III(d)(2), 화학식 III(e)(1), 화학식 III(e)(2), 화학식 III(f)(1) 및 화학식 III(f)(2)의 것들, 또는 실시예 4, 49, 119 및 120의 각각의 화합물을 포함한 실시예 1 내지 124로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 본원에 언급된 각각의 다른 TLR7 조정 화합물로부터 선택된 것인 일련의 실시양태가 제공된다.
본원에 기재된 각각의 키트는 용기, 및 상기 용기 상의 또는 그와 회합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 관련 정보, 예컨대 치료 제품과 연관된 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고를 제공하는 치료 제품의 상업용 패키지 내에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭한다.
별개의 실시양태는 각각이 표 1A 내지 65에 열거된 각각의 개별 조합물에 대해 기재된 제약 유효량의 1종 이상의 항바이러스제 및 TLR7 조정제를 포함하는 제약 조성물, 및 이들의 투여를 위한 지침서를 포함하는 것인 개별 키트를 또한 포함한다. 각각의 열거된 조합물은 별개의 키트로 나타내어지는 것으로 이해된다. 별개의 실시양태의 추가의 세트는 1종 이상의 항바이러스제 및 TLR7 조정 화합물이 동일한 제약 조성물에 존재하는 것인, 바로 위에 기재된 키트를 포함한다. 실시양태의 또 다른 세트는 각각의 조합물의 1종 이상의 항바이러스제가 한 제약 조성물에 존재하고, TLR7 조정 화합물이 별개의 제약 조성물에 존재하는 것인, 바로 위에 기재된 키트를 포함한다. 3종 이상의 항바이러스제를 갖는 이들 조합물에 대한 실시양태의 또 다른 세트는 각각의 조합물의 2종 이상의 항바이러스제가 한 제약 조성물에 존재하고, 적어도 1종의 항바이러스제가 별개의 제약 조성물에 존재하고, TLR7 조정 화합물이 또 다른 별개의 제약 조성물에 존재하는 것인 바로 위에 기재된 키트를 포함한다. 실시양태의 추가의 세트는 각각의 조합물의 각각의 항바이러스제가 조성물당 1종의 항바이러스제로 별개의 제약 조성물에 존재하고, TLR7 조정 화합물이 또 다른 별개의 제약 조성물에 존재하는 것인 바로 위에 기재된 키트를 포함한다.
인간에서 HIV의 치료에 사용하기 위한 표 1A 내지 65에 열거된 각각의 개별 조합물에서의 제약 유효량의 각각의 항바이러스 화합물 및 TLR7 조정 화합물의 용도를 포함하는 별개의 실시양태가 또한 제공된다. 표에서의 각각의 개별 조합물은 인간에서의 HIV 감염의 치료에 사용하는 것에 대한 별개의 실시양태를 나타내는 것으로 이해된다. 하기를 위한 상기 열거된 표에서의 각각의 개별 조합물에서의 제약 유효량의 각각의 항바이러스 화합물 및 TLR7 조정 화합물의 용도를 포함하는 별개의 실시양태가 또한 제공된다:
a) 바이러스학적으로 억제된 인간에서 HIV 감염의 치료에 사용하는 것;
b) HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하는 것;
c) 인간에서의 활성 HIV 유전자 발현이 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제된, HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하는 것;
d) HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하는 것;
e) HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현의 증진에 사용하는 것;
f) HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하에 사용하는 것;
g) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도에 사용하는 것;
h) HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스혈증의 감소에 사용하는 것;
i) HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성의 증진 및 HIV 유전자 발현의 증가에 사용하는 것;
j) HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능의 증진에 사용하는 것;
k) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도에 사용하는 것;
l) HIV 백신의 효능의 증진에 사용하는 것; 및
m) 인간에서 HIV 감염의 제거에 사용하는 것.
하기를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 열거된 표에서의 각각의 개별 조합물에서의 제약 유효량의 각각의 항바이러스 화합물 및 TLR7 조정 화합물의 용도를 포함하는 별개의 실시양태가 또한 제공된다:
a) 바이러스학적으로 억제된 인간에서 HIV 감염을 치료하는 것;
b) HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 HIV를 유도하는 것;
c) 인간에서의 활성 HIV 유전자 발현이 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제된, HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 것;
d) HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소에서 HIV 유전자 발현을 유도하는 것;
e) HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키는 것;
f) HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키는 것;
g) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 것;
h) HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스혈증을 감소시키는 것;
i) HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성을 증진시키고 HIV 유전자 발현을 증가시키는 것;
j) HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능을 증진시키는 것;
k) 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도에 사용하는 것;
l) HIV 백신의 효능을 증진시키는 것; 및
m) 인간에서 HIV 감염을 제거하는 것.
본원에 기재된 각각의 키트에 대한 추가의 별개의 실시양태는
a) 1종 이상의 항바이러스제 및 TLR7 조정제를 포함하는 각각의 제약 조성물이 각각 매일 투여를 위해 제공되고;
b) 항바이러스제를 포함하는 각각의 제약 조성물이 1일 1회 투여를 위해 제공되고, TLR7 조정제를 포함하는 제약 조성물이 매일 미만의 투여를 위해 제공되고;
c) 항바이러스제를 포함하는 각각의 제약 조성물이 1일 1회 또는 2회 투여를 위해 제공되고, TLR7 조정제를 포함하는 제약 조성물이 매일 미만의 투여를 위해 제공되는 것인
기재된 바와 같은 개별 키트를 포함한다.
항바이러스제를 포함하는 제약 조성물이 1일 1회 또는 2회 투여를 위해 제공되고, TLR7 조정제를 포함하는 제약 조성물이 매일 미만의 투여를 위해 제공되는 것인 각각의 키트에 대해, TLR7 조정제를 포함하는 제약 조성물은 격일 또는 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30일마다의 투여를 위한 것일 수 있다. 각각의 이러한 키트에 대한 또 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
a) 다수의 1일 용량 조성물, 예컨대 경구 정제 또는 캡슐로서, 제약 유효량의 적어도 1종의 항바이러스제를 포함하는 각각의 1일 용량 조성물;
b) 다수의 1일 미만 용량 조성물, 예컨대 경구 정제 또는 캡슐로서, 제약 유효량의 적어도 1종의 항바이러스제 및 제약 유효량의 TLR7 조정제를 포함하는 각각의 1일 용량 조성물; 및
c) 1일 용량 조성물 및 1일 미만 용량 조성물의 투여를 위한 지침서.
이러한 키트에서는 1일 용량 조성물 및 1일 용량 미만의 조성물의 같은 수가 존재할 것이고, TLR7 조정제가 격일 투여를 위해 의도된 키트에서는 1일 용량 미만의 조성물보다 2배 많은 다수의 1일 용량 조성물이 존재할 것이고, TLR7 조정제가 매 3일마다 투여를 위해 의도된 키트에서는 등인 것으로 이해된다. 이러한 키트는 스케줄링된 투여를 위한 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대 개별 조성물이 그의 스케줄링된 투여의 순서에 따라 별도의 구획에 함유되어 있는 사이클 팩 또는 블리스터 팩을 추가로 포함할 수 있다.
하기를 포함하는 키트가 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물;
b) 제약 유효량의 HIV 항체; 및
c) TLR7 조정 화합물 및 HIV 항체의 투여를 위한 지침서.
하기를 포함하는 키트가 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물;
b) 제약 유효량의 HIV 백신; 및
c) TLR7 조정 화합물 및 HIV 백신의 투여를 위한 지침서.
하기를 포함하는 키트가 또한 제공된다:
a) 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물;
b) 제약 유효량의 잠복기 역전제; 및
c) TLR7 조정 화합물 및 잠복기 역전제의 투여를 위한 지침서.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 또한 제공된다:
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하기 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
하기를 포함하는 별개의 실시양태가 제공된다:
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간의 HIV-1 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간의 HIV-1 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간의 HIV-1 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시예 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간의 HIV-1 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시예 49의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간의 HIV-1 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시예 119의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간의 HIV-1 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시예 120의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 및
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간의 HIV-1 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시예 121의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 실시예 4의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 실시예 49의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 실시예 119의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 실시예 120의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 실시예 121의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 바이러스로 감염된 인간에서 HIV 복제를 억제하기 위한, 제약 유효량의 본원의 실시예 1-124로부터 선택된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 화학식 II의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 실시예 4의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 실시예 49의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 실시예 119의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 실시예 120의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 실시예 121의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. HIV 복제를 억제하는 것에 대한 연구 도구로서의, 제약 유효량의 본원의 실시예 1-124로부터 선택된 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법과 조합된, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법과 조합된, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 조합 항레트로바이러스 치료 요법은 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분하고, 여기서 제1 수준은 제2 수준보다 더 큰 농도인 용도가 또한 제공된다.
HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제약 유효량의 HIV 항체와 조합된, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법과 조합된, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 조합 항레트로바이러스 치료 요법은 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분하고, 여기서 제1 수준은 제2 수준보다 더 큰 농도인 용도가 또한 제공된다.
인간에서의 활성 HIV 유전자 발현이 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제된, HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현을 유도하기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점을 저하시키기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIV로 감염된 인간에서 제약 유효량의 항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 인간은 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 요법을 제공받고 있는 것인 용도가 또한 제공된다.
HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한, 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법과 조합된, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이며, 여기서 조합 항레트로바이러스 치료 요법은 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분하고, 여기서 제1 수준은 제2 수준보다 더 큰 농도인 용도가 또한 제공된다.
HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한, 제약 유효량의 HIV 항체와 조합된, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
제약 유효량의 HIV 백신과 조합된, HIV 감염의 제거를 필요로 하는 인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
생물학적 실시예
본 발명의 구체적 실시양태가 본원에 상세하게 예시 및 기재되어 있지만, 본 발명은 이에 제한되지는 않다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 본 발명의 어떠한 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 명백할 것이며, 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범주에 포함되도록 의도된다.
실시예
실시예 201. 실시예 4의 제제
경구 투여에 적합한 실시예 4의 멸균 제제를 제조하였다. 처음에, 프로필 갈레이트를 0.001N HCl (pH 3.0) 중에 용해시켜 0.005% (w/v)의 프로필 갈레이트의 최종 농도를 수득함으로써 비히클 용액을 제조하였다. 충분한 양의 실시예 4의 화합물을 0.005% 프로필 갈레이트 비히클 용액 중에 용해시켜 0.1 mg/mL, 0.2 mg/mL, 및 0.3 mg/mL 화합물 4의 최종 농도를 달성함으로써 실시예 4의 화합물의 3종의 용액 제제를 제조하였다. 이들 조성물을 사용 시간까지 -20℃에서 동결시켰다.
실시예 202. cART 제제
20mg/mL 테노포비르 (TFV, GMP 등급), 50mg/mL 엠트리시타빈 (FTC, GMP 등급), 및 2.5mg/mL 돌루테그라비르 (DTG, 95% 순도)를 함유하는 cART 제제를 물 중 최종 농도 25% (v/v)의 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-400, 스펙트럼 케미칼(Spectrum Chemical), 뉴저지주 뉴브런즈윅), 15% (w/v) 캅티솔 (리간드 파마슈티칼스(Ligand Pharmaceuticals), 캘리포니아주 라호야) 및 0.075N 수산화나트륨 (NaOH, 스펙트럼 케미칼, 뉴저지주 뉴브런즈윅) 중에 제조하였다. 상기 제제를, DTG 원액 (PEG-400 중 10 mg/mL의 DTG), TFV 및 FTC 원액 (0.3 N NaOH 중 80 mg/mL의 TFV 및 200 mg/mL의 FTC), 및 30% (w/w) 캅티솔 용액을 1:1:2 (v:v:v) 비로 혼합함으로써 제조하였다. 최종 용액은 투명하고 pH ~6을 가졌다. 이를 멸균 여과한 다음, 멸균 유리 내에 분취하고, 사용될 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
실시예 203. 만성 설정점에서의 SIV+ 바이러스혈증성 레서스에서의 TLR7 조정 화합물
5마리의 만성 감염된 SIV+ 레서스 마카크를 다중-용량, 용량 증량, 위약 대조 연구에서 실시예 4의 화합물 (n=3마리의 동물) 또는 투여 비히클 (위약, n=2마리의 동물)로 처리하였다. 마카크를 실시예 4의 화합물로 투여하기 전에 만성 설정점 (즉, 지속성 바이러스혈증의 상태, 즉 바이러스 복제의 숙주 면역학적 대조군이 확립되지만 완전한 바이러스 억제로 이어지지는 않은 피크후 바이러스혈증)을 확립하기에 충분한 시간 기간 동안 원숭이 면역결핍 바이러스로 감염시켰다. 동물에게는 어떠한 연구 파트 동안에도 조합 항레트로바이러스 요법을 투여하지 않았다.
동물에게 매주 1회 경구 위관영양에 의해 (경비위관을 통해) 실시예 4의 화합물 또는 위약을 투여하였다. 3마리의 동물에게 실시예 201에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 4의 화합물을 투여하였다. 제1주에, 0.1 mg/kg의 용량에 상응하는 1 mL/kg의 0.1 mg/mL 제제를 투여하였다. 제2주에, 0.2 mg/kg의 용량에 상응하는 1 mL/kg의 0.2 mg/mL 제제를 투여하였다. 제3주 내지 제5주에, 0.3 mg/kg의 용량에 상응하는 1 mL/kg의 0.3 mg/mL 제제를 투여하였다. 각각의 주에, 2마리의 동물 (위약군)에게 실시예 201에 기재된 바와 같은 투여 비히클을 1mL/kg으로 투여하였다.
실시예 201 또는 투여 비히클 단독 (위약)의 각각의 제제를 투여 전에 새로 사용하고 실온으로 해동시켰다. 혈장 바이러스 로드 (혈장 mL당 SIV RNA 카피로서 표현됨)를, 실시예 4의 화합물을 투여한 동물 및 위약 동물에 대한 연구 전반에 걸쳐 다양한 시간에 gag 유전자 전사체를 측정하는 SIV RNA의 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. 데이터는 도 1 및 2에 제시되어 있다. 도 1은 각각의 연구일 동안 각각의 동물에 대한 절대 바이러스 로드를 도시하고 있다. 도 2는 각각의 연구일 동안 기준선 (제0일)으로부터의 바이러스 로드에서의 변화를 도시하고 있다. 도 1 및 2에서, 암흑색 데이터 포인트는 실시예 4의 화합물을 투여한 동물로부터의 데이터에 상응하며, 회색 음영의 데이터 포인트는 위약을 투여한 동물로부터의 데이터에 상응한다.
도 1 및 2에서, 투여일은 실시예 4의 화합물의 투여의 개시에 비해 수평 x축 상에 화살표에 의해 제시되어 있다.
도 2에 제시된 바와 같이, 실시예 4의 화합물을 투여한 3마리의 동물 중 3마리는, 제1 용량 직후에 대략 0.4 내지 1.8 log10 범위의 바이러스 로드에서의 감소를 겪었다. 혈장 바이러스 로드에서의 이러한 양의 감소는 위약을 투여한 동물에서는 관찰되지 않았다. 가장 높은 바이러스 로드로 연구를 개시한 동물은 투여 후에 바이러스 로드에서의 감소를 나타내었다 (도 2). 그러나, 상기 동물은 SIV-관련 증상으로 인해 제4 및 제5 용량을 투여하기 전에 연구로부터 제거되었다.
가장 낮은 바이러스 로드 (가장 낮은 만성 설정점)으로 연구를 개시한 동물에서는, 도 1에 제시된 바와 같이 실시예 4의 화합물의 마지막 용량 후 적어도 100일 동안 검출불가능한 혈장 바이러스 로드 (<50 RNA 카피/mL)가 유지되었다. 실시예 4의 화합물을 투여한 제2 동물에서는, 투여전에 비해 대략 1 log 차수만큼의 바이러스 로드 설정점 (log10 RNA 카피)에서의 지속적인 감소가 또한 존재하였으며, 이는 마지막 용량 후 적어도 100일 동안 유지되었다 (도 2).
이와 함께, 도 1 및 도 2에 제시된 데이터는 연구 화합물의 제1 용량 후 혈장 바이러스 로드에서의 감소, 이어서 후속 용량으로의 주기적 바이러스 증가, 및 실시예 4의 화합물의 투여전에 비해 새롭고 보다 낮은 만성 바이러스 설정점의 지속적인 유지가 존재하였음을 증명하고 있다.
실시예 204. 검출불가능한 혈장 바이러스혈증을 갖는 cART 처리 SIV+ 바이러스혈증성 레서스에서의 TLR7 조정 화합물
10마리의 인도 레서스 마카크 (마카카 물라타(Macaca mulatta))의 군을 다중 용량, 용량 증량 연구에서 실시예 4의 화합물 또는 실시예 201의 투여 비히클로 처리하였다 (위약군). 마카크를 반복 저-용량 직장 점막 시험감염에 의해 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIVmac251)로 감염시켰다. 감염후 제65일에 시작하여, 피크 바이러스혈증 및 초기 바이러스 만성 설정점의 확립 후, 동물을 1 mL/kg으로의 피하 주사에 의해 cART로 처리하였으며, 이를 대략 1년 동안 투여하였다. cART 투여 시간 동안, 혈장 바이러스 로드는 감염후 제168일에 검출불가능한 수준 (SIV gag RNA < 50 카피/mL)으로 감소되었으며, 실시예 4의 화합물의 투여 전 대략 5개월 동안 매일 cART의 사용에 의해 유지되었다. 추가로, 동물은 실시예 4의 화합물의 투여 시에 동일한 cART 요법으로 유지되었다. 각각의 동물에게 투여한 항레트로바이러스제의 양은, 1일 기준으로, cART 제제 중에 20 mg/kg 테노포비르, 50 mg/kg 엠트리시타빈 (FTC), 및 2.5 mg/kg 돌루테그라비르였다. 동물에게 대략 감염후 제65일로부터 매일, 바이러스 억제 및 실시예 4의 화합물의 투여를 통해, cART를 중지한 시간인 실시예 4로부터의 화합물의 마지막 용량후 대략 2주까지 cART를 투여하여 혈장 바이러스 로드 반동 동역학을 모니터링하였다.
감염후 제317일에 시작하여, 동물에게 실시예 4의 화합물 또는 실시예 201의 투여 비히클 (위약군)을 격주에 1회 투여하였다. 4마리의 동물에게 실시예 201에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 4의 화합물을 투여하였다. 제1주에, 0.1 mg/kg의 용량에 상응하는 1 mL/kg의 0.1 mg/mL 제제를 투여하였다. 제3주에, 0.2 mg/kg의 용량에 상응하는 1 mL/kg의 0.2 mg/mL 제제를 투여하였다. 제5주 내지 제13주에, 0.3 mg/kg의 용량에 상응하는 1 mL/kg의 0.3 mg/mL 제제를 투여하였다 (총 7회 용량). 나머지 6마리의 동물은 대조군이었으며, 이들 중 3마리에게는 7회 용량의 염수를 경구 위관영양에 의해 매 2주마다 1회 제공하고; 나머지 3마리의 동물은 비처리로 두었다. 실시예 4의 화합물의 마지막 용량 후 대략 2주에, 3마리의 염수-투여 위약 동물 및 실시예 4의 화합물을 제공받았던 4마리의 동물에서 cART를 정지시켰다. 대략 1개월 이후에, 3마리의 비처리 대조군 동물에서 cART를 정지시켰다. cART 중지 후, 바이러스 로드를 6개월의 기간 동안 모니터링하였다.
실시예 4의 화합물 또는 실시예 201의 투여 비히클의 각각의 제제를 투여 전에 실온에서 해동시켰다. 동물에게 경구 위관영양에 의해 경비위관을 통해 투여하였다. 혈장 바이러스 로드 (혈장 mL당 SIV RNA 카피로 표현됨)를, 연구 전반에 걸쳐 다양한 시간에서 gag 유전자 전사체를 측정하는 SIV RNA의 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. 실시예 4의 화합물을 투여한 동물 및 위약군에 대한 바이러스 로드는 표 1 및 도 3에 제시되어 있다. 실시예 4의 화합물의 제1 용량의 투여 시간에 비한 각각의 연구일 동안 각각의 동물에 대한 바이러스 로드는 도 3에 도시되어 있으며; 투여일은 수평 x축 상에 화살표에 의해 제시되어 있다.
표 1 및 도 3에 제시된 바와 같이, 검출가능한 혈장 바이러스는 연구 약물의 각각의 마지막 3회 용량 (0.3 mg/kg으로) 후 대략 24-72시간에 실시예 4의 화합물을 투여한 동물에서 관찰되었다. 각 경우에, 바이러스 수준은 후속 용량의 투여 전에 기준선 (mL당 < 50 카피)으로 복귀되었다. 바이러스 수준은 실시예 4의 화합물의 마지막 용량 후 총 13일 동안 검출불가능하도록 유지되었다. 데이터가 도 3에 제시되지는 않았지만, 3마리의 염수-투여 위약 동물 및 비처리 대조군 동물에서는 투여 기간 동안 혈장 바이러스 발현에서의 검출가능한 변화가 존재하지 않았으며, 동물은 SIV RNA < 50 카피/mL로 유지되었다.
표 1. cART 시의 SIV+ 레서스 마카크에서의 실시예 4의 화합물을 투여하는 것으로부터의 혈장 바이러스 수준 (용량 4-7)
Figure pct00134
용량-증량 연구의 이러한 부분으로부터의 데이터는 실시예 4의 화합물이 cART의 존재 하에 일시적 혈장 바이러스혈증을 재현가능하게 유도하고, 이어서 완전 혈장 SIV RNA 억제로 복귀시켰음을 증명하고 있다. 검출가능한 혈장 바이러스에서의 일시적 증가는 경구로 매 14일마다 1회 투여한 실시예 4의 화합물의 4 내지 5회 용량 후에 일어났다.
연구 약물의 마지막 용량 후에 2주 후에, cART 요법을 모든 투여 (위약 투여 포함) 동물에서 또한 정지시켰다. 동물의 비처리 대조군에서는, cART를 30일 후에 정지시켰다. 표 2는 연구에서 각각의 동물에 대한 cART 중지 후 제42-81일로부터의 평균 바이러스 로드 만성 설정점을 표시하고 있다. 표 2에 제시된 바와 같이, 모든 동물은 cART 중지 후 7 내지 14일 내에 혈장 바이러스 반동을 겼었다. 그러나, 실시예 4의 화합물을 투여한 동물 내에서 cART전 혈장 SIV RNA 만성 설정점을 cART 중지후 만성 설정점에 대해 비교했을 때에, 이는 위약군에서의 이들 동물에서 관찰된 변화 (실시예 201의 투여 비히클을 투여한 모든 동물에 대한 평균 변화)보다 대략 ~0.5 log10 더 낮았다 (실시예 4의 화합물로 처리한 모든 동물에 대한 평균 변화).
표 2. SIV+ 레서스 마카크에서의 실시예 4의 화합물 투여에 의한 혈장 바이러스 만성 설정점 변화 (cART전 및 cART 중지후)
Figure pct00135
실시예 205. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 림프절 및 결장에서의 프로바이러스 SIV DNA 측정
전혈 샘플, 서혜 림프절 샘플 및 결장 핀치 생검 샘플을 실시예 204에서 기재된 연구에서 실시예 4의 화합물을 투여한 동물 및 실시예 201의 비히클을 투여한 동물 (위약군)에서 채취하였다. 이들 샘플을 투여 개시 전 및 마지막 용량 후 2주에 채취하였으며; 모든 샘플은 동물이 cART 중인 동안에 채취되었다. 전체 DNA를 상업적으로 입수가능한 혈액 및 조직 DNA 추출 키트를 사용하여 각각의 샘플로부터 단리하였다. 프로바이러스 SIV DNA 수준을, SIV gag 유전자에 대해 특이적인 프로브-프라이머 세트 및 글리세르알데히드 3-포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH) 유전자 수준을 측정하는 것에 의한 세포 유입에 대한 정규화를 사용하는 정량적 PCR (qPCR)에 의해 측정하였다. 각각의 동물 내의 처리전후 PBMC, 서혜 림프절 및 결장 샘플에서의 프로바이러스 SIV DNA 양의 비교 시에, 실시예 4의 화합물로 처리한 4마리 동물 중 3마리에 대해 모든 조직을 가로질러 프로바이러스 DNA 함량에서의 명백한 감소가 존재하였다. 화합물 처리된 동물 (166-08) 중 1마리에서, 단지 PBMC에서 프로바이러스 DNA 함량에서의 표시된 감소, 림프절에서 경미한 증가 및 결장에서 경미한 감소가 존재하였다. 그러나, 비히클-투여 위약 대조군 동물에서는, 3마리의 동물 중 2마리에서 PBMC 및 결장 샘플에서 프로바이러스 SIV DNA에서의 경도 내지 중등도의 증가, 및 림프절 샘플에서 비교적 안정한 수준이 존재하였다.
표 3. cART 시의 SIV+ 레서스 마카크로부터의 PBMC, 림프절 및 결장에서의 프로바이러스 SIV DNA
Figure pct00136
실시예 206. 말초 림프구 활성화
유동 세포측정법 방법론에 의해 다양한 림프구 하위세트에 대한 초기 활성화 마커 CD69의 발현을 측정함으로써, 실시예 204에 기재된 바와 같이 실시예 4의 화합물로의 처리 과정 동안, 말초 림프구 활성화를 실시예 4의 화합물 또는 실시예 201의 투여 비히클 (위약)을 투여한 군에서 모니터링하였다. 이러한 방법론을 사용하여 초기 활성화 마커를 발현시키는 면역 세포 하위세트의 백분율을 정량화하였다. 표준 데이터 획득 기술을 유동 세포측정기 상에서 및 형광 분자에 접합된 항체의 사용에 의해 사용하였으며, 여기서 항체는 다양한 면역 세포 하위세트 상의 레서스 마카크 세포 표면 단백질을 인식한다. 실시예 4의 화합물을 투여한 동물에서, 전혈 샘플을 각각의 용량에 대해 화합물의 투여전후 둘 다의 다양한 시점에서 수집하였다. 전체 PBMC를 전혈 샘플 중에서 하기 위해 각각 상이한 형광 프로브에 접합된 레서스 CD3, CD4, CD8, NKG2A, CD16 및 CD56에 대해 반응성이도록 선택된 항체를 사용하여 염색하여 CD3+CD4+CD8- 림프구, CD3+CD4-CD8+ 림프구 및 CD3-CD8+ NKG2A+CD16+ CD56+ NK 세포를 묘사하였다. 본원에 제공된 유동 세포측정법 데이터는 실시예 4의 화합물로 처리한 동물로부터의 것이다.
말초 CD4 림프구 (CD3+CD4+CD8-)는 초기 활성화 마커 CD69의 발현을 기초로 하여 실시예 4의 화합물 투여에 반응하는 일시적 활성화를 증명하였다. CD69를 발현시키는 세포에서의 투여전 수준으로부터의 퍼센트 변화는 투여후 24 내지 72시간에 증가되고, 투여한 다음 1주 후에 투여전 수준 근방으로 다시 복귀하였다. 말초 활성화된 CD4 림프구에서의 퍼센트 변화는 또한 실시예 4의 화합물의 용량을 기초로 하여 크기가 증가되었다. 0.1 mg/kg 실시예 4의 용량에서 CD4 림프구 상에서 임의의 시점에서의 CD69 발현에서의 평균 최대 퍼센트 변화는 1.1% (투여전 범위 0.5-1.7%)이고, 0.2 mg/kg의 용량에서 평균 최대 퍼센트 변화는 1.5% (투여전 범위 0.5-2%)이고, 0.3 mg/kg의 제1 용량에서 평균 최대 퍼센트 변화는 2.3% (투여전 범위 0.6-2.5%)였다. 그러나, 모든 후속 용량이 유사한 수준의 말초 CD4 림프구 활성화를 달성하지는 않았으며; CD69 발현의 평균 최대 퍼센트 변화는 1.7%였다.
말초 CD8 림프구 (CD3+CD8+CD4-)는 또한 CD69의 발현을 기초로 하여, 실시예 4의 화합물 투여에 반응하는 일시적 활성화를 증명하였다. CD69를 발현시키는 CD8 림프구에서의 투여전 수준으로부터의 퍼센트 변화는 투여후 24 내지 72시간에 증가되고, 투여한 다음 1주 후에 투여전 수준 근방으로 다시 복귀되었다. 말초 활성화된 CD8 림프구에서의 퍼센트 변화는 또한 실시예 4의 화합물의 용량을 기초로 하여 크기가 증가되었다. 0.1 mg/kg의 용량에서 CD8 림프구 상에서 임의의 시점에서의 CD69 발현의 평균 최대 퍼센트 변화는 7.8% (투여전 범위 3.3-12.6%)이고, 0.2 mg/kg의 용량에서 평균 최대 퍼센트 변화는 9.5% (투여전 범위 3.0-15.7%)이고, 0.3 mg/kg의 제1 용량에서 평균 최대 퍼센트 변화는 17.3% (투여전 범위 5.0-14.4%)였다. 그러나, 모든 후속 0.3 mg/kg 용량이 유사한 수준의 말초 CD8 림프구 활성화를 달성하지는 않았으며; CD69 발현의 평균 최대 퍼센트 변화는 15.5%였다.
전체 말초 NK 세포 (CD3-CD8+ NKG2A+CD16+CD56+, 이는 CD16을 저/고 포함하고, CD56을 저/고 포함하였음)는 또한 CD69의 발현을 기초로 하여 실시예 4의 화합물 투여에 반응하는 일시적 활성화를 증명하였다. CD69를 발현시키는 NK 세포에서의 투여전 수준으로부터의 퍼센트 변화는 투여후 24 내지 72시간에 의해 증가되고, 일반적으로 투여한 다음 1주 후에 투여전 수준 또는 그보다 약간 미만으로 다시 복귀되었다. 말초 활성화된 NK 세포에서의 퍼센트 변화는 실시예 4의 화합물의 용량을 기초로 하여 크기가 증가되었다. 0.1 mg/kg의 용량에서 NK 세포 상에서 임의의 시점에서의 CD69 발현의 평균 최대 퍼센트 변화는 6.5% (투여전 범위 89-95%)이고, 0.2 mg/kg의 용량에서 평균 최대 퍼센트 변화는 9.5% (투여전 범위 83-95%)이고, 0.3 mg/kg의 제1 용량에서 평균 최대 발현은 8.3% (투여전 범위 84-95%)이고, 0.3 mg/kg의 제2 용량에서 평균 최대 발현은 8.7% (투여전 범위 82-97%)였다. 모든 후속 0.3 mg/kg 용량은 유사한 수준의 말초 NK 세포 활성화를 달성하였으며; CD69 발현의 평균 최대 퍼센트 변화는 6.1 내지 9.2% 범위였다.
결론
실시예 4의 화합물은 HIV-1 감염의 레서스 마카크 모델에서 혈장 SIV의 일시적 발현을 유발할 수 있다. 실시예 4의 화합물은 바이러스 저장소의 감소를 위한 마커인 PBMC, 서혜 림프절 및 결장 조직에서 프로바이러스 SIV DNA 함량의 양을 감소시켰다. 추가로, 실시예 4의 화합물로의 투여는 상기 화합물의 투여 후에 더 낮은 혈장 바이러스 만성 설정점 (cART 중지후)에 의해 증명된 바와 같이 cART의 부재 하에 측정가능한 면역학적 반응을 생성시켰다.
시험관내 시험
본원에 개시된 화합물의 시험관내 시험은 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염된 공여자로부터의 전체 PBMC 배양물에서의 면역 세포의 유사한 활성화를 나타내도록 설계되어 있다. 둘 다의 분자는 또한 바이러스 억제된 HIV-1 감염된 환자로부터 수득된 휴지기 PBMC의 배양물에서 HIV-1 복제를 유발할 수 있다. 추가로, 둘 다의 분자는 HIV-1로 외인성 감염된 활성화된 PBMC의 배양물에서 직접적인 항바이러스 영향을 나타낸다.
실시예 207. 건강한 공여자 및 HIV-1 감염된 공여자로부터의 PBMC 배양물에서의 시험관내 림프구 하위세트 활성화
전체 PBMC 배양물은 건강한 인간 공여자로부터 수득된 피콜-정제된 백혈구 연층 또는 HIV-1 감염된 공여자 (HIV-1 감염된 공여자는 cART 시의 환자이고, HIV RNA < 50 카피/mL로 ≥ 1년 동안 바이러스 억제되었음)로부터 수득된 백혈구분리반출술 샘플로부터 유래하였다. 전체 PBMC 배양물을 다양한 농도의 확인된 TLR7 조정 화합물 (실시예 4 및 실시예 49의 화합물)로 24시간 동안 처리하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시에, 전체 PBMC를 수확하고, 인간 CD4 림프구 (CD3+CD4+CD8-) 또는 CD8 림프구 (CD3+CD8+CD4-)를 묘사하고 초기 활성화 마커 CD69를 공동-발현시키는 특이적 형광단에 접합된 항체로 염색하였다. 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하고, 데이터를 LSR 포르테사(Fortessa)X20 기기 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences)) 상에서 수집하였다.
시험된 TLR7 조정 화합물은 림프구 활성화 시험관내를 유도하여, 구체적으로 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 활성화를 유발할 수 있었다. 활성화된 세포의 최대 백분율은 각각의 공여자 내에서 둘 다의 화합물에 대해 유사하였다.
표 4. TLR7 조정 화합물에 의해 유도된 HIV-1 감염된 공여자로부터의 PBMC 배양물에서의 CD4+ 림프구 상에서의 CD69의 퍼센트 유도
Figure pct00137
표 5. TLR7 조정 화합물에 의한 건강한 공여자 및 HIV-1 감염된 공여자로부터의 PBMC 배양물에서의 CD8+ 림프구 상에서의 CD69의 퍼센트 유도
Figure pct00138
실시예 208. TLR7 조정 화합물로 처리된 cART 시의 HIV-1 감염되 공여자로부터의 PBMC 배양물에서의 유도된 HIV-1 발현
전체 PBMC 배양물에서의 HIV-1 발현을 활성화시키는 능력을 평가하기 위해, HIV-1 감염된 공여자 (HIV-1 감염된 공여자는 cART 시의 환자이고, HIV RNA < 50 카피/mL로 ≥ 1년 동안 바이러스 억제되었음)로부터 수득된 피콜-정제된 백혈구분리반출술 샘플을 시험하였다. 단리된 PBMC를 4 내지 5일 동안 다양한 농도 (0.1, 1, 및 10 μM)의 TLR7 조정 화합물 (실시예 4 및 실시예 49의 화합물)로 처리하거나 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 처리하였다 (비히클 대조군). 배양물을 TLR7 조정 화합물에 의해 생성된 초기 바이러스 생산 (잠복기 역전)을 측정하기 위해 바이러스 확산 및 증폭을 방지하기 위해 항바이러스제 (각각 100 nM의 엘비테그라비르 및 에파비렌즈)의 존재 하에 유지하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수확하고, HIV-1 RNA 수준을 코바스® 암플리프렙/코바스® 택맨 HIV-1 시험, v2.0 (로슈(Roche))에 의해 정량화하였다.
임의의 다른 활성화 자극의 부재 하에, TLR7 조정 화합물로의 처리는 시험된 모든 공여자로부터의 PBMC 배양물에서 HIV-1 발현을 유도하였다 (표 6). DMSO 대조군에 비해 2-배 이상의 활성화는 각각 0.1, 1, 및 10 μM 농도의 실시예 49의 화합물로의 처리 후에 6명 중 4명, 6명 중 3명, 및 4명 중 1명의 환자로부터의 배양물에서 관찰되었다. 유사한 빈도의 반응이 실시예 4의 화합물로의 처리 후에 관찰되었다. HIV-1 발현의 2-배 이상의 유도는 6명으로부터 6명의 공여자에서, 적어도 1종의 TLR-7 효능제 (n=2명의 공여자) 또는 둘 다의 효능제 (n=4명의 공여자)로 관찰되었다. 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 시험된 공여자에 걸쳐 시험된 농도 범위 내의 어느 한 효능제에 대한 지속적 용량 반응성 바이러스 발현의 부족은 바이러스 발현을 유도하고 항바이러스 효과를 표출하는 TLR7 조정 화합물의 이중 능력에 의해 유도된 조합 알짜 효과로부터 생성될 수 있는 것으로 여겨진다. TLR7 조정 화합물의 항바이러스 효과는 실시예 208에서 직접적으로 측정되지는 않았지만, 실시예 207 및 실시예 209로부터 제공된 다른 데이터는 이들 잠재적 항바이러스 활성을 증명하고 있다. 이들 생물학적 활성 둘 다는 공여자-의존성 방식으로 상이한 화합물 농도에서 나타나서, HIV-1 활성화가 일어날 수 있는 TLR7 조정 화합물 농도에서의 변동을 유발할 수 있다. 전반적으로, 이들 데이터는 TLR7 조정제에 의한 HIV-1 발현의 시험관내 유도를 증명하고 있다.
표 6. TLR7 조정 화합물에 의한 cART 시의 HIV-1 감염된 공여자로부터 유래한 PBMC 배양물에서의 HIV-1 발현의 유도
Figure pct00139
a. 효능제 및 DMSO 처리 웰로부터의 세포 배양 상청액에서 검출된 HIV-1 RNA 카피의 비로서 표현된 배수 유도. 각각의 공여자 및 각각의 조건에 대해 3개의 독립적 웰로부터의 평균 배수 활성화.
b. 결정되지 않음
표 7, 8, 9, 10 및 11. cART 시의 HIV-1 감염된 공여자로부터 유래한 PBMC 배양물에서의 HIV-1 발현의 유도
실시예 208에 상기 기재된 방법을 사용하여, 4명의 추가의 cART 시의 HIV-1 감염된 공여자로부터 유래한 PBMC 배양물에서의 HIV-1 발현을 실시예 4, 29, 120, 121, 122, 123, 124의 화합물, 레시퀴모드 및 이미퀴모드의 존재 하에 시험하였다.
표 7
Figure pct00140
표 8
Figure pct00141
표 9
Figure pct00142
표 10
Figure pct00143
표 11
Figure pct00144
a. TLR7 효능제 처리 및 DMSO 처리 웰로부터의 배양물 상청액에서 검출된 HIV-1 RNA 카피의 비로 표현된 배수 유도, 굵게 표시된 값은 ≥ 2-배 유도를 나타냄. 상청액을 제4일에 수집하였음. 각각의 공여자 및 각각의 조건에 대해 3개의 독립적 웰로부터의 평균 배수 유도. 표 2 데이터를 위해, PBMC를 플레이팅전 화합물에 첨가하고, 즉시 인큐베이터로 옮겼음. 이러한 방법은 세포에 대한 프로세싱 및 취급 영향을 최소화하도록 적합화되었음. 표 1 데이터를 위해, PBMC를 플레이트에 첨가한 다음, 화합물을 후속적으로 첨가하고, 그 후에 플레이트를 인큐베이터로 옮겼음.
실시예 209. TLR7 조정 화합물에 의한 시험관내 HIV-1 감염된 PBMC 배양물 상에서의 항바이러스 활성
먼저 HIV-1BaL로의 감염 전 2일 동안 미토겐 (피토헤마글루티닌 A)으로 처리한 전체 인간 PBMC 배양물에서 TLR7 조정 화합물 (실시예 4 및 실시예 49의 화합물)을 시험함으로써 항레트로바이러스 활성을 평가하였다. 감염된 세포를 인터류킨-2 및 다양한 농도의 TLR7 조정 화합물 또는 뉴클레오시드 유사체 HIV-1 역전사효소 억제제 아지도티미딘 (AZT, 양성 대조군)의 존재 하에 6일 동안 배양하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수확하고, 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트에 의해 HIV-1 Gag p24의 생산을 측정함으로써 항바이러스 활성을 결정하였다. TLR7 조정 화합물은 시험된 각각의 8명의 공여자 배양물에서 강력하고 농도-의존성인 항레트로바이러스 활성을 나타내었으며, 여기서 평균 EC50은 각각 170 nM 및 33 nM였다 (표 12). 데이터는 TLR7 조정 화합물 둘 다가 이러한 검정 시스템에서 HIV-1 항바이러스 활성을 갖는 것을 증명하고 있다.
표 12. TLR7 조정 화합물에 의한 HIV-1 감염된 PBMC 배양물에서의 항바이러스 활성
Figure pct00145
a. 적어도 8명의 독립적 공여자로부터 수득된 평균 ± SD 값
실시예 210. PBMC에서의 실시예 49에 의한 HIV의 생체외 활성화
억제 cART 시의 18명의 HIV-감염된 공여자 (공여자 ID 152-169)로부터의 PBMC를 물질 및 방법 (PBMC 단리)란에 상기 기재된 바와 같이 단리하고, 즉시 37℃에서 DMSO 또는 0.1 uM 또는 1.0 uM의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)을 함유하는 배지로 사전-평형화된 조직 배양 플레이트에 첨가하였다. 처리 후 제4일에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수집하고, 자동화 코바스® 암플리프렙/코바스® 택맨® HIV-1 시험, v2.0 시스템 (로슈 다이아그노스틱스, 인디애나주 인디애나폴리스)을 사용하여 물질 및 방법 (HIV-1 활성화 검정)란에 상기 기재된 바와 같이 HIV 바이러스 RNA를 정량화하였다. 각각의 공여자 및 각각의 조건에 대해 3개의 독립적 웰로부터의 기하 평균 배수 HIV 활성화를 TLR7 효능제 처리 및 DMSO 처리 웰로부터의 배양물 상청액에서 검출된 HIV-1 RNA 카피/ml의 비로 표현하였다. 배수 HIV 활성화 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 (그래프패드, 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 표시하였으며, 도 7에서 볼 수 있다. 파선은 ≥ 2-배 유도를 나타내고 있다.
표 13
Figure pct00146
실시예 211. 실시예 49 생체외에 의한 시토카인/케모카인의 유도.
억제 cART 시의 HIV-감염된 공여자로부터의 PBMC를 상기 기재된 바와 같이 단리하고, 즉시 37℃에서 DMSO 또는 0.1 nM 또는 10.0 uM 농도의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)을 함유하는 배지로 사전-평형화된 조직 배양 플레이트에 첨가하였다. 처리 후 제2일에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수집하고, 후속 분석을 위해 -80℃에서 동결시켰다. 동결된 상청액을 실온에서 해동시키고, 맞춤 멀티플렉스화 xMAP 루미넥스® 검정을 사용하여 제조업체의 지침서 (써모 피셔 사이언티픽 인크.(Thermo Fisher Scientific Inc.), 뉴욕주 그랜드 아일랜드, 맞춤-설계 키트)에 따라 제시된 시토카인 및 케모카인을 정량화하였다.
Figure pct00147
실시예 212. 실시예 49에 의한 최대 HIV 활성화는 IFNα/β 수용체 신호전달에 의존성임
억제 cART 시의 HIV-감염된 공여자로부터의 PBMC를 상기와 같이 단리하고, 1:500 희석으로 사용된 인간 인터페론 α/β 수용체 쇄 2에 대한 마우스 모노클로날 항체 (클론 MMHAR-2) (피비엘 어세이 사이언스(PBL Assay Science), 뉴저지주 피스카타웨이, Cat# 21385-1)의 존재 또는 부재 하에 제시된 용량 (10 nM 내지 10 uM)의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)로 처리하였다. 처리 후 제4일에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수집하고, 암플리프렙/코바스® 택맨® 검정을 사용하여 HIV 바이러스 RNA를 정량화하였다. 실시예 49의 화합물로 처리된 및 항-IFNα/β mAB (IFNAR 차단)과 조합된 2명의 HIV-감염된 공여자로부터의 PBMC에서의 배수 HIV 활성화는 도 8에 도시되어 있다. 85% 평균 최대 감소는 4명의 공여자에서 보여졌다 (p<0.05, 대응표본 t-검정).
실시예 213. 재조합 IFNα에 의한 HIV의 생체외 활성화
억제 cART 시의 HIV-감염된 공여자로부터의 PBMC를 상기와 같이 단리하고, 제시된 농도의 인간 인터페론 알파 2a (피비엘 어세이 사이언스, 뉴저지주 피스카타웨이, Cat# 11100-1)로 처리하였다. 처리 후 제4일에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수집하고, 암플리프렙/코바스® 택맨® 검정을 사용하여 HIV 바이러스 RNA를 정량화하였다. 4명의 공여자에 대한 배수 HIV 활성화는 도 9에 도시되어 있다.
실시예 214. HIV 활성화의 상관관계
억제 cART 시의 14명의 HIV-감염된 공여자 (공여자 ID 152-165)로부터의 PBMC를 상기 기재된 바와 같이 단리하고, 즉시 37℃에서 DMSO 또는 0.1 nM 또는 10.0 uM의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)을 함유하는 배지로 사전-평형화된 조직 배양 플레이트에 첨가하였다. 처리 후 제2일에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수집하고, 후속 분석을 위해 -80℃에서 동결시켰다. 동결된 상청액을 실온에서 해동시키고, 맞춤 루미넥스® 키트를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제시된 시토카인 및 케모카인을 정량화하였다. 처리 후 제4일에, 세포-무함유 배양물 상청액을 수집하고, 자동화 코바스® 암플리프렙/코바스® 택맨® HIV-1 시험, v2.0 시스템 (로슈 다이아그노스틱스, 인디애나주 인디애나폴리스)을 사용하여 HIV 바이러스 RNA를 정량화하였다. 산점도를 생성하기 위해, 피크 IP-10 (CXCL10) 또는 I-TAC (CXCL11) 수준을 유도한 GS-9620의 농도에서 유도된 HIV-1 vRNA의 수준을 각각의 공여자에 대해 단일 데이터 포인트로서 플롯팅하였다. 그래프를 생성시키고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드, 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 도 10에 나타낸 바와 같이 스피어만 순위 상관 r 및 p 값을 계산하였다.
실시예 215. HIV 유도의 감소
억제 cART 시의 4명의 HIV-감염된 공여자 (공여자 ID 141-144)로부터의 PBMC를 상기 기재된 바와 같이 단리하고, DMSO 또는 0.1 uM의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)로 처리하였다. 처리 후 제7일에, 비-부착 세포를 수집하고, 이지셉(EasySep)™ 인간 T 세포 농축 키트 (스템셀 테크놀로지스 인크.(STEMCELL Technologies Inc.), 브리티쉬콜럼비아주 밴쿠버)를 사용하여 전체 CD4 T 세포를 단리하였다. 이어서, CD4 T 세포를 1 uM 의 단백질 키나제 C (PKC) 효능제 인돌락탐으로 추가 3일 동안 자극하고, 이때에 세포-무함유 배양물 상청액을 수집하고, 자동화 코바스® 암플리프렙/코바스® 택맨® HIV-1 시험, v2.0 시스템 (로슈 다이아그노스틱스, 인디애자주 인디애나폴리스)을 사용하여 HIV 바이러스 RNA를 정량화하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드, 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 HIV-1 RNA 카피/ml를 각각의 공여자에 대해 DMSO 및 GS-9620 처리에 대해 플롯팅하였으며, 통계적으로 유의한 차이가 도 11에 보여진 바와 같이 나타났다 (*p<0.05, **p<0.01 대응표본 t-검정).
실시예 216. 실시예 49에 의한 HIV-특이적 다중기능적 CD8 T 세포의 생체외 유도
억제 cART 시의 5명의 HIV-감염된 공여자 (공여자 ID 178-180 및 182-183)로부터의 PBMC를 상기 기재된 바와 같이 단리하고, 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE)로 염색하였다. PBMC 배양물을 DMSO 또는 0.1 또는 1 uM의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)로 처리하였다. 배양물을 37℃에서 2일 동안 인큐베이션하고, 중첩 HIV gag, pol, nef 및 env 컨센서스 펩티드로부터 유래한 500 ng/ml 15량체 펩티드 풀 (제이피티 펩티드 테크놀로지스 게엠베하(JPT Peptide Technologies GmbH))로 처리하였다. 세포를 37℃에서 8일 동안 인큐베이션하였다. 배양물을 이중 세트로 분할하고, 생/사 고정가능한 아쿠아 사멸 세포 스테인 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))으로 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS) 중에서 염색하였다. 면역 리콜 반응을 하기와 같이 수행하였다. 1개의 배양 세트를 동일한 HIV 펩티드 풀로 처리하고, 다른 세트를 500 ng/ml CMV/EBV/Flu/파상풍 (CEFT) 펩티드 (제이피티 펩티드 테크놀로지스 게엠베하)로 처리하였다. 37℃에서 1시간 후, 배양물을 모넨신을 함유하는 0.7 μl 골지스톱(GolgiStop) (비디 바이오사이언시스)으로 처리하고, 브레펠딘 A를 함유하는 1 μl 골지플러스(GolgiPlug) (비디 바이오사이언시스)로 처리하였다. 배양물을 37℃에서 추가 3시간 동안 인큐베이션하고, 항-CD4-v450, 항-CD3-알렉사플루오르(AlexaFlour) 700 및 항-CD8-APC-H7 (비디 바이오사이언시스)로 15분 동안 염색하였다. 배양물을 IC 고정 완충제 (이바이오사이언스(eBioscience))으로 고정하고, 투과화 완충제 (이바이오사이언스)에 의해 투과화하였다. 항-IFN-감마-APC와 항-TNF알파-PerCP-Cy5.5 (비디 바이오사이언시스)를 사용하여 세포내 시토카인 생산을 염색하였다. FACS를 LSR 포르테사 (비디 바이오사이언시스) 상에서 수행하고, 데이터 분석을 플루우조(FlowJo) 소프트웨어 (트리스타(TreeStar))를 사용하여 행하였다. CEFT 펩티드에 대한 반응을 HIV 펩티드에 의해 보여진 반응으로부터 차감하였다. 데이터를 플롯팅하고, 통계적 분석을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드)를 사용하여 행하였다. 0.1 uM의 실시예 49로의 처리는 다중기능적 증식 CD8 T 세포 (CFSE 낮음, IFNg+, TNFa+)의 평균 수준을 DMSO로의 처리에 비해 9.0-배 증가시켰다 (p<0.05; 스튜던트 독립표본 양측 t-검정). 1 uM의 실시예 49로의 처리는 도 12에 도시된 바와 같이 다중기능적 증식 CD8 T 세포 (CFSE 낮음, IFNg+, TNFa+)의 평균 수준을 DMSO로의 처리에 비해 7.5-배 증가시켰다 (p<0.005; 스튜던트 독립표본 양측 t-검정).
실시예 217. 실시예 49 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO, IDO1) 억제제의 조합물에 의한 HIV-특이적 다중기능적 CD8 T 세포의 증진된 유도
억제 cART 시의 4명의 HIV-감염된 공여자 (공여자 ID 180-183)로부터의 PBMC를 상기 기재된 바와 같이 단리하고, CFSE로 염색하고, 중첩 HIV gag, pol, nef 및 env 컨센서스 펩티드로부터 유래한 500 ng/ml 15량체 펩티드 풀 (제이피티 펩티드 테크놀로지스 게엠베하)로 처리하였다. PBMC 배양물을 DMSO 또는 0.1 uM의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)로 처리하였다. 실시예 49로 처리되는 일부 배양물에서, IDO1 소분자 억제제, INCB024360을 2 μM으로 조합하였다. 세포를 37℃에서 8일 동안 인큐베이션한 다음, 이중 시험으로 분할하고, 생/사 고정가능한 아쿠아 사멸 세포 스테인 (라이프 테크놀로지스)으로 DPBS 중에서 염색하였다. 면역 리콜 반응을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. FACS를 LSR 포르테사 (비디 바이오사이언시스) 상에서 수행하고, 데이터 분석을 플루우조 소프트웨어 (트리스타)를 사용하여 행하였다. 데이터를 플롯팅하고, 통계적 분석을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드)를 사용하여 행하였다. 실시예 49로의 처리는 다중기능적 증식 CD8 T 세포 (CFSE 낮음, IFNg+, TNFa+)의 평균 수준을 DMSO로의 처리에 비해 2.9-배 증가시켰다. 이러한 문맥에서, INCB024360에 의한 IDO1의 억제는 추가로 도 13에 도시된 바와 같이다중기능적 증식 CD8 T 세포의 평균 수준을 70% 증가시켰다 (p = 0.05; 스튜던트 대응표본 단측 t-검정을 사용하여 TLR7 단독 vs. TLR7+IDO1)에 의해 추가로 높였다.
실시예 218. 실시예 49 및 HIV 항체 PGT121의 조합물에 의한 HIV-감염된 CD4 T 세포에서의 증진된 사멸
2명의 건강한 공여자 (올셀즈((AllCells): 공여자 ID A4593, A4596, A4606)로부터의 PBMC를 상기 기재된 바와 같이 단리하였다. PBMC를 DMSO 또는 0.1 uM 또는 1 uM의 실시예 49의 화합물 (GS-9620)로 8개의 반복 배양 세트에서 5일 동안 처리하였다. 병행하여, 전체 CD4 T 세포를 각각의 공여자의 PBMC로부터 이지셉 인간 CD4+ T 세포 농축 키트 (스템셀 테크놀로지스)를 사용하여 단리하였다. CD4 T 세포를 HIV-1 임상 분리주 HT593 (NIH AIDS 시약 프로그램)을 갖는 벌크 중에서 50-100 ng p24/1백만개의 CD4 T 세포를 사용하여 1200 xg에서 2시간 동안 회전감염시킴으로써 감염시켰다. HIV-감염된 CD4 T 세포를 30 U/mL IL-2 포함 RPMI 플러스 10% FBS (인비트로젠(Invitrogen)) 중에서 37℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 배양 5일 후, HIV-감염된 CD4 T 세포를 세척하고, 카운팅하고, 자가 공여자로부터의 PBMC에 20개의 PBMC 대 1개의 CD4 T 세포의 비 (20:1)로 첨가하였다. 각각의 공동-배양 복제물에, HIV 항체 PGT121 (길리아드 사이언시스, 인크.)을 6.7e-5 nM 내지 6.7e2 nM의 농도로 첨가하였다. 공동-배양물을 HIV 항체의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 1일 동안 인큐베이션하였다.
공동-배양물을 수집하고, 생/사 고정가능한 아쿠아 사멸 세포 스테인 (인비트로젠) 및 CD4에 대해 PE-Cy7-표지된 항체 (비디 바이오사이언시스)로 염색하였다. 세포를 상기 기재된 바와 같이 고정 및 투과화하고, HIV Gag 단백질 p24에 대해 PE 표지된 항체 (베크만 쿨터(Beckman Coulter))로 염색하였다. FACS를 LSR 포르테사 (비디 바이오사이언시스) 상에서 수행하고, 데이터 분석을 플루우조 소프트웨어 (트리스타)를 사용하여 행하였다. 데이터를 플롯팅하고, 통계적 분석을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드)를 사용하여 행하였다. HIV-감염된 CD4 T 세포의 사멸을 PGT121 부재 항의 배양물에 비해 각각의 PGT121 농도에서의 CD4+ p24+ T 세포의 감소로서 계산하였다. PGT121과 조합된 DMSO-처리 배양물에 대해, 최대 사멸은 살인은 30% 또는 40%이고, 사멸 효력 및 최대 사멸의 누적 척도인 곡선하 면적 (AUC)은 각각 99 또는 108였다. DMSO 대조군에 비해, 0.1 uM의 실시예 49 (GS-9620)로의 처리는 최대 사멸을 30% 또는 38% 증가시키고, AUC를 각각 32% 또는 52% 증가시켰다. DMSO 대조군에 비해, 1 uM의 실시예 49 (GS-9620)로의 처리는 도 14에 도시된 바와 같이 최대 사멸을 50% 또는 48% 증가시키고, AUC를 각각 52% 또는 73% 증가시켰다.

Claims (55)

  1. HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  2. a) HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 인간의 혈액 또는 혈장에서 검출되는 HIV의 수준을 제1 수준으로부터 제2 수준으로 저하시키기에 충분한 제약 유효량의 조합 항레트로바이러스 치료 요법을 투여하는 단계로서, 여기서 제2 수준은 제1 수준의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV 농도보다 더 낮은 농도의 인간의 혈액 또는 혈장 중 HIV를 포함하는 것인 단계; 및
    b) 상기 인간에게 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계
    를 포함하는, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 인간의 혈장 중 HIV의 제1 수준이 50 카피 미만의 HIV RNA/ml인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 인간의 혈장 중 HIV의 제2 수준이 30 카피 미만의 HIV RNA/ml인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 인간의 혈장 중 HIV의 제1 수준이 10 카피 미만의 HIV RNA/ml인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 인간의 혈장 중 HIV의 제1 수준이 1 카피 미만의 HIV RNA/ml인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 제약 유효량의 HIV 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 HIV 백신을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 유효량의 TLR7 조정 화합물의 투여가 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증을 유도하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간으로부터 HIV 감염을 제거하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00148

    여기서,
    Y-Z는 -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2-, 또는 -CR5=CR5-이고;
    L1은 -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- 또는 공유 결합이고;
    R1은 C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
    X1은 C1-C8 알킬렌, C1-C8 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, C2-C8 알케닐렌, C2-C8 치환된 알케닐렌, C2-C8 알키닐렌, C2-C8 치환된 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 치환된 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 치환된 헤테로시클릴렌, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, 또는 결합이고;
    D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되거나;
    D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고;
    각각의 L2는 독립적으로 C1-C8 알킬렌, C1-C8 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 공유 결합이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, C1-C8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8; -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, -S(O)2NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9R10이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10이거나;
    R4 및 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하거나;
    R4 및 R5는 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우에 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)- 또는 -C(NR8)-이거나;
    인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4 또는 2개의 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10이거나;
    R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께, N, O, P, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하거나;
    R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
    R8은 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8 치환된 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이거나;
    R9 및 R10은 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 카르보시클릴렌, 또는 치환된 헤테로시클릴렌은 독립적으로 -할로겐, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -C(할로겐)3, -CR(할로겐)2, -CR2(할로겐), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, 및 -NRC(=NR)NRR로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로시클릴이다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00149

    여기서,
    D 고리는 하기로부터 선택된 모이어티를 나타내고:
    Figure pct00150

    여기서, 각 경우에, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 또는 모르폴리노메틸 기는 이것이 결합되어 있는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고;
    L1은 -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- 또는 공유 결합이고;
    R1은 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 할로알킬, OH, -O-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R8은 H, C1-C8 알킬, 치환된 알킬, C1-C8 할로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 치환된 알케닐, C2-C8 알키닐, 및 C2-C8 치환된 알키닐의 군으로부터 선택되고, 여기서 치환된 C1-C8 알킬, 치환된 C2-C8 알케닐, 및 치환된 C2-C8 알키닐 기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-C1-C3 알킬, -S-C1-C3 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬, -CO2H, 및 -C(O)-O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기에 의해 치환된다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 화학식 III(a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
    <화학식 III(a)>
    Figure pct00151

    여기서 피롤리딘-1-일메틸 기는 페닐 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되고, L1, R1, 및 R8은 각각 제12항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00152
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00153
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00154
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00155
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 면역조정 시토카인을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 면역조정 시토카인이 IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-17, 및 IL-21의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 면역조정 시토카인이 IL-15인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF, G-CSF, 및 M-CSF의 군으로부터 선택된 작용제를 투여하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  22. 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 및 항레트로바이러스제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  23. 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 및 잠복기-역전제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  24. HIV 백신의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  25. 인간에서 HIV 감염을 제거하기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. 항바이러스제의 효능을 증진시키기 위한 의약의 제조에서의, TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 용도.
  28. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 실시예 1 내지 124로서 본 명세서에 기재된 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염의 군으로부터 선택된 것인 용도.
  29. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    Figure pct00156
  30. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    Figure pct00157
  31. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    Figure pct00158
  32. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, TLR7 조정 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    Figure pct00159
  33. 인간에서의 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 바이러스학적으로 억제된 인간에서 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 인간에서의 활성 HIV 유전자 발현이 항레트로바이러스 요법의 투여에 의해 억제된, HIV로 감염된 인간에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  37. HIV로 감염된 인간의 잠재성 HIV 저장소에서 HIV 유전자 발현의 유도에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  38. HIV로 감염된 인간의 HIV 감염된 세포에서 HIV 유전자 발현의 증진에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  39. HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스 로드의 만성 설정점의 저하에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  40. 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  41. HIV로 감염된 인간에서 HIV 바이러스혈증의 감소에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  42. HIV로 감염된 인간에서 면역 세포 활성의 증진 및 HIV 유전자 발현의 증가에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  43. HIV로 감염된 인간에서 항바이러스제의 효능의 증진에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  44. 바이러스학적으로 억제된 HIV-1로 감염된 인간에서 일시적 HIV-1 바이러스혈증의 유도에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  45. HIV 백신의 효능의 증진에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  46. 인간에서 HIV 감염의 제거에 사용하기 위한 TLR7 조정 화합물.
  47. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제11항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 TLR7 조정 화합물.
  48. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 TLR7 조정 화합물.
  49. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제13항에 정의된 바와 같은 화학식 III(a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 TLR7 조정 화합물.
  50. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 TLR7 조정 화합물.
    Figure pct00160
  51. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 TLR7 조정 화합물.
    Figure pct00161
  52. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 TLR7 조정 화합물.
    Figure pct00162
  53. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 TLR7 조정 화합물.
    Figure pct00163
  54. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, HIV의 치료를 필요로 하는 인간에게 제약 유효량의 면역조정 시토카인을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  55. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 항레트로바이러스 치료 요법이 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 솔테그라비르, GSK 1265744, 돌루테그라비르, 아바카비르, 디다노신, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 지도부딘, 아바카비르, 엘부시타빈, CMX-157, 페스티나비르, 네비라핀, 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린, 포스데비린, MK-1439, 레르시비린, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 리토나비르, 포삼프레나비르, 마라비록, 엔푸비르티드, BMS-663068, 베비리마트, 코비시스타트 및 리토나비르의 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170073733A (ko) * 2012-12-21 2017-06-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101687841B1 (ko) 2008-12-09 2016-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US10376583B2 (en) 2013-09-30 2019-08-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Human immunodeficiency virus therapies utilizing N332-glycan-dependent antibodies and a reservoir activator
CA2954056C (en) * 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
WO2017001307A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
SG11201804037XA (en) * 2015-11-16 2018-06-28 Evonik Roehm Gmbh Injection solution comprising a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor and poly(lactide-co-glycolide)
HUE056243T2 (hu) * 2015-12-15 2022-02-28 Gilead Sciences Inc Emberi immunhiányt okozó vírust semlegesítõ ellenanyagok
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2017219931A1 (zh) * 2016-06-22 2017-12-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
BR112019002132A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composições anti-retrovirais
EP3496719B1 (en) * 2016-08-08 2023-06-14 Hetero Labs Limited A multi-class anti-retroviral composition
BR112019026126A2 (pt) 2017-06-15 2020-06-30 Janssen Vaccines & Prevention B.V. vetores de poxvírus que codificam antígenos do hiv e métodos de uso dos mesmos
TWI728250B (zh) 2017-06-21 2021-05-21 美商基利科學股份有限公司 靶向hiv gp120及cd3之多特異性抗體
US20190083620A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Methods for inducing an immune response against human immunodeficiency virus infection in subjects undergoing antiretroviral treatment
CN109824670B (zh) * 2017-11-23 2021-11-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 喋啶酮类化合物或其盐的多晶型物及其制备方法和用途
AU2018378832B9 (en) 2017-12-07 2021-05-27 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
JP2021506827A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート
WO2019226829A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv)
JP7287708B2 (ja) 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
CN113924114A (zh) 2019-05-22 2022-01-11 吉利德科学公司 Tlr7调节化合物和hiv疫苗的组合
TW202110476A (zh) 2019-05-22 2021-03-16 荷蘭商傑森疫苗防護公司 於接受抗反轉錄病毒治療之個體中誘發抗人類免疫缺乏病毒感染之免疫反應的方法
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
EP4090348A4 (en) * 2020-01-13 2024-05-15 Univ California METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
CN115666637A (zh) 2020-03-02 2023-01-31 蛋白科技先锋 基于病原体细胞壁骨架的模拟活病原体的纳米粒子及其制备方法
EP4188433A2 (en) * 2020-08-03 2023-06-07 Sepelo Therapeutics, LLC Targeted delivery of therapeutic agents
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
WO2022204084A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for inhibiting formation of the hiv latent reservoir
EP4321515A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 Simcere Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. Ubiquitin-specific protease 1 (usp1) inhibitor
EP4319820A1 (en) 2021-04-10 2024-02-14 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100143301A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors

Family Cites Families (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS5246234B2 (ko) 1972-05-02 1977-11-22
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS55111420A (en) 1979-02-20 1980-08-28 Ono Pharmaceut Co Ltd Antitumorigenic agent
US4539205A (en) 1982-11-09 1985-09-03 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4643992A (en) 1982-11-09 1987-02-17 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
JPS62501712A (ja) 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US5011828A (en) 1985-11-15 1991-04-30 Michael Goodman Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5552558A (en) 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JPH0832638B2 (ja) 1989-05-25 1996-03-29 カイロン コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
JP2886570B2 (ja) 1989-09-29 1999-04-26 エーザイ株式会社 縮合ヘテロ環を有する化合物
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
JPH05320143A (ja) 1992-03-18 1993-12-03 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミジン誘導体
SK116294A3 (en) 1992-04-01 1996-11-06 Merck & Co Inc Recombinant human hiv-antibodies, cassette for expression, host cell and pharmaceutical agent against hiv
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW274550B (ko) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
JPH09510695A (ja) 1994-01-03 1997-10-28 エイシア・ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド ８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類およびそのグリシン／ｎｍｄａリセプターに対するアンタゴニストとしての使用
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
JPH07330770A (ja) 1994-06-03 1995-12-19 Japan Energy Corp プリン誘導体及びそれを有効成分とする治療剤
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
TW552261B (en) 1996-07-03 2003-09-11 Japan Energy Corp Novel purine derivative
ATE232863T1 (de) 1996-08-06 2003-03-15 Pfizer Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate
US5693641A (en) 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
RU2226529C2 (ru) 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JP4160645B2 (ja) 1997-12-24 2008-10-01 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体及びその医薬用途
WO2000000478A1 (en) 1998-06-26 2000-01-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6629831B2 (en) 1999-04-16 2003-10-07 Coach Wei Apparatus for altering the physical properties of fluids
US7169778B2 (en) 1999-09-15 2007-01-30 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
US6452325B1 (en) 2000-07-24 2002-09-17 Thermoplastic Processes, Inc. Shatterproofing of fluorescent lamps
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US20030044428A1 (en) * 2001-01-26 2003-03-06 Moss Ronald B. Method for treating an HIV-infected individual by combining immunization with structured interruption of anti-retroviral treatment
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
KR100892614B1 (ko) 2001-04-17 2009-04-09 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 아데닌 유도체
UY27427A1 (es) 2001-09-04 2003-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas dihidro-pteridinonas, procedimientos para su preparación y su utilización como medicamentos
US6806272B2 (en) 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
CA2497765A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 8-hydroxy substituted adenine compounds and uses thereof
US6960568B2 (en) 2002-12-17 2005-11-01 Yale University Nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US20040223977A1 (en) 2003-02-03 2004-11-11 City Of Hope Fusion peptide HIV vaccines
PT1599478E (pt) 2003-02-26 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Di-hidropteridinonas, proceso para a sua preparação e a sua utilização como medicamento
ATE508139T1 (de) 2003-04-11 2011-05-15 Pasteur Institut Synthetische peptid-hiv-vakzine: das cbd-epitop als effizientes immunogen zur induktion hiv- neutralisierender antikörper
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
US8785411B2 (en) 2003-09-16 2014-07-22 University Of Kansas Medical Center HIV DNA vaccine methods of use
CA2552664A1 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US7592326B2 (en) 2004-03-15 2009-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
TWI392678B (zh) 2004-03-26 2013-04-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
EP1750714A1 (en) 2004-05-13 2007-02-14 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
JP2008500338A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
US20080199493A1 (en) 2004-05-25 2008-08-21 Picker Louis J Siv and Hiv Vaccination Using Rhcmv- and Hcmv-Based Vaccine Vectors
CA2565500A1 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant
WO2005120511A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0417494D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US20060058286A1 (en) 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
JP5303149B2 (ja) 2004-12-17 2013-10-02 アナディス ファーマシューティカルズ インク ３，５−二置換及び３，５，７−三置換−３Ｈ−オキサゾロ及び３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物及びそのプロドラッグ
US20080287469A1 (en) 2005-02-17 2008-11-20 Diacovo Thomas G Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
JP2008534479A (ja) 2005-03-25 2008-08-28 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド Ｈｃｖの複素二環式阻害剤
US8481041B2 (en) * 2005-04-06 2013-07-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) constructs for human immunodeficiency virus (HIV) therapy
BRPI0611435A2 (pt) 2005-05-04 2010-09-08 Pfizer Ltd derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos
LT2650020T (lt) 2005-05-06 2016-12-12 Providence Health & Services - Oregon Trimerinio ox40-immunoglobulino sulietas baltymas ir naudojimo būdai
CA2617589A1 (en) 2005-08-03 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
ES2577514T3 (es) 2005-08-22 2016-07-15 The Regents Of The University Of California Antagonistas de TLR
TW200801003A (en) 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
ES2427989T3 (es) 2005-10-28 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
US7740855B2 (en) 2005-11-30 2010-06-22 Yeda Research & Development Co. Ltd Inactivated CD8+ T-cells for the treatment of HIV infection
JP2009519040A (ja) 2005-12-12 2009-05-14 エラン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド パーキンソン病治療のためのアッセイおよびそこにおいて有用な酵素的に活性のあるＰａｒｋｉｎ調製物
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
AU2007215221C1 (en) 2006-02-14 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
WO2007093901A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
EP1996574A1 (en) 2006-03-08 2008-12-03 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2007227664A1 (en) 2006-03-13 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP2029597A4 (en) 2006-05-31 2011-11-23 Univ California purine analogs
US20090227579A1 (en) 2006-06-23 2009-09-10 Astrazeneca Ab Pteridine Derivatives and their Use as Cathespin Inhibitors
JP2009542645A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
WO2008005555A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
CN101516369A (zh) * 2006-07-19 2009-08-26 佐治亚大学研究基金会 吡啶酮二酮酸：用于组合治疗的hiv复制抑制剂
US7686753B2 (en) 2006-07-27 2010-03-30 Paper Machinery Corporation Bottom finishing station components for a cup making machine
US7866135B2 (en) 2006-08-28 2011-01-11 Exmark Manufacturing Company, Inc. Flow control baffle for turf mower
ES2381215T3 (es) 2006-10-19 2012-05-24 Signal Pharmaceuticals Llc Compuestos heteroarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento con ellos
WO2008055870A1 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20110014221A1 (en) 2007-01-12 2011-01-20 The University Of Western Ontario Hiv combination vaccine and prime boost
PL2125792T3 (pl) 2007-02-19 2011-05-31 Glaxosmithkline Llc Pochodne puryny jako immunomodulatory
EA019893B1 (ru) 2007-02-23 2014-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и способ лечения вич-инфекции
WO2008114006A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
US8067413B2 (en) 2007-03-19 2011-11-29 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
MX2009010034A (es) 2007-03-22 2009-10-12 Hoffmann La Roche Pirimidodiazepinas sustituidas utiles inhibidores de la plk1.
WO2008118497A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 President And Fellows Of Harvard College Rhadinovirus vectors for expressing of immunodeficiency virus antigen
EP2129666A2 (en) 2007-04-05 2009-12-09 Siemens Medical Solutions USA, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
US20100179109A1 (en) 2007-04-05 2010-07-15 Baldwin Jonh J Renin inhibitors
KR101524817B1 (ko) 2007-04-18 2015-06-01 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 질소 함유 축합환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도
US8436178B2 (en) 2007-05-08 2013-05-07 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
WO2008143867A1 (en) 2007-05-15 2008-11-27 Stryker Corporation Concentrated protein preparations of bone morphogenetic proteins and methods of use thereof
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
EP2170888B1 (en) 2007-06-29 2015-04-22 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
CA2707030A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Pfizer Limited Imidazopyridinones
WO2009023269A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
WO2009022185A2 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Astrazeneca Ab 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
AU2008309940B2 (en) 2007-10-09 2013-11-14 Technologie Integrale Ltd. HIV preventive vaccine based on HIV specific antibodies
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2009067547A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polo-like kinase inhibitors
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
ES2526887T3 (es) 2007-12-14 2015-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Método para producir moléculas de unión al receptor OX40 humano
TW201334784A (zh) 2008-04-23 2013-09-01 Gilead Sciences Inc 抗病毒性治療用的１’－經取代碳－核苷類似物
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
CN101591379B (zh) 2008-05-27 2017-01-18 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 基于eiav减毒活疫苗的氨基酸突变而构建的抗hiv疫苗
CN101284810A (zh) 2008-06-02 2008-10-15 秦引林 氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物
US8728465B2 (en) 2008-06-17 2014-05-20 Cedars-Sinai Medical Center Use of toll-like receptor ligands as adjuvants to vaccination therapy for brain tumors
TWI368837B (en) 2008-07-16 2012-07-21 Acbel Polytech Inc Ac to dc power converter with hold up time function
EP3388450B1 (en) 2008-07-16 2021-07-07 Baylor Research Institute Hiv vaccine based on targeting maximized gag and nef to dendritic cells
US8242106B2 (en) 2008-08-01 2012-08-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
CN102176911B (zh) 2008-08-11 2014-12-10 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 新的腺嘌呤衍生物
MX2011001662A (es) 2008-08-11 2011-03-24 Glaxosmithkline Llc Derivados de purina para usarse en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamatorias e infecciosas.
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
EP2326646B1 (en) 2008-08-11 2013-07-31 GlaxoSmithKline LLC Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010018132A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US20110305749A1 (en) 2008-08-28 2011-12-15 Mogens Ryttergaard Duch HIV-1 Envelope Polypeptides for HIV Vaccine
US9782472B2 (en) 2008-10-04 2017-10-10 The Regents Of The University Of California Therapeutic compositions and methods for treating HIV including identification and manipulation of particular domains associated with immunogenicity
WO2010041237A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cyclic v3 peptides for anti hiv-1 vaccine
EP3335728B8 (en) 2008-10-10 2020-03-11 Children's Medical Center Corporation Biochemically stabilized hiv-1 env trimer vaccine
KR20110077004A (ko) 2008-10-24 2011-07-06 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 지질화된 이미다조퀴놀린 유도체
CA2752694A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rna-based agonists of tlr7
US8729088B2 (en) 2009-02-11 2014-05-20 The Regents Of The University Of California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
CA2767063A1 (en) 2009-07-03 2011-01-06 Bionor Immuno As Novel therapeutic and diagnostic means
US8524702B2 (en) 2009-08-18 2013-09-03 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
TWI445708B (zh) 2009-09-02 2014-07-21 Irm Llc 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物
PL2477987T3 (pl) 2009-09-14 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych
US9175070B2 (en) * 2009-09-25 2015-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use
US9358281B2 (en) 2009-10-09 2016-06-07 New York University Methods, agents and peptides for inducing an innate immune response in HIV vaccination
KR101793300B1 (ko) 2009-10-22 2017-11-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체
EP2521733A4 (en) 2010-01-04 2013-07-10 August Thomas HIGHLY CONSERVED HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV-1) AND SMALL-VARIANT SEQUENCES THEREOF AS AIMS FOR VACCINATORY AND DIAGNOSIS USES
EP2550362B1 (en) 2010-03-25 2017-01-04 Oregon Health&Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
EA201290956A1 (ru) 2010-03-26 2013-04-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Вакцина против вич
US20110305670A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid encoding fusion polypeptides that prevent or inhibit hiv infection
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
CN103209963A (zh) 2010-07-02 2013-07-17 吉里德科学公司 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物
WO2012018856A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Virxsys Corporation Hiv vaccine therapy with concomitant antiviral monotherapy
EP4226935A3 (en) 2010-08-31 2023-09-06 Theraclone Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
US9060984B2 (en) 2010-10-30 2015-06-23 George Dacai Liu Recombinant HIV-1 envelope proteins comprising stabilizing two-cysteine mini-domains in gp41
US20130273005A1 (en) 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
AU2012220592A1 (en) 2011-02-23 2013-09-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Service Combined cell based GP96-IG-SIV/HIV, recombinant GP120 protein vaccination for protection from SIV/HIV
WO2012137072A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Biovaxim Limited Therapeutic vaccine compositions inducing tolerance to hiv for treating hiv infections in humans
RU2013151301A (ru) 2011-04-20 2015-05-27 Ларри Дж. СМИТ Способы и композиции для модулирования экспрессии генов с использованием компонентов, которые обладают способностью к самосборке в клетках и обусловливают рнкi-активность
ES2707997T3 (es) 2011-04-21 2019-04-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmacéutico
CA2834288A1 (en) * 2011-04-25 2012-11-01 Advanced Bioscience Laboratories, Inc. Truncated hiv envelope proteins (env), methods and compositions related thereto
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
GB201108472D0 (en) 2011-05-19 2011-07-06 Isis Innovation HIV vaccine
PL2709613T5 (pl) 2011-09-16 2020-12-14 Gilead Pharmasset Llc Metody leczenia hcv
WO2013059442A2 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Baylor College Of Medicine Inhibition of retinoic acid production for hiv vaccination
US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2013-05-02 Gilead Pharmasset Llc Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN107011346B (zh) 2011-11-09 2020-06-16 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013110790A1 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vaccine compositions for hiv prevention and treatment
EP2620446A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Immunogens for HIV vaccination
CN104105484A (zh) * 2012-02-03 2014-10-15 吉联亚科学公司 用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和可比西他的组合疗法
RU2014140521A (ru) 2012-03-08 2016-04-27 Новартис Аг Адъювантные составы бустерных вакцин
JP5911638B2 (ja) 2012-04-20 2016-04-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ベンゾチアゾール−６−イル酢酸誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのそれらの使用
WO2013163427A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antibodies to treat hiv-1 infection
CA2874936A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Vaccine
WO2014026033A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 University Of Florida Research Foundation, Inc. Cross-reactive t cell epitopes of hiv, siv, and fiv for vaccines in humans and cats
WO2014039840A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Baylor Research Institute Hiv vaccine compositions and methods
WO2014049540A2 (en) 2012-09-29 2014-04-03 Novartis Ag Cyclic peptides and use as medicines
AU2013331049B2 (en) * 2012-10-18 2018-11-15 California Institute Of Technology Broadly-neutralizing anti-HIV antibodies
WO2014074952A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for localized delivery of agents to hiv-infected cells and tissues
AP2015008634A0 (en) 2013-01-07 2015-07-31 Beth Israel Hospital Stabilized human immunodeficiency virus 'hiv' env elope 'env' trimer vaccines and methods of using same
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
EP3049524A4 (en) 2013-09-27 2017-06-14 Duke University Hiv-1 mother-to-child transmission correlates of protection and vaccine
US10376583B2 (en) 2013-09-30 2019-08-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Human immunodeficiency virus therapies utilizing N332-glycan-dependent antibodies and a reservoir activator
CA2930695C (en) 2013-11-14 2024-05-14 Inovio Pharmaceuticals, Inc. Hiv-1 env dna vaccine plus protein boost
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
ES2706527T3 (es) 2014-09-16 2019-03-29 Gilead Sciences Inc Métodos para preparar moduladores de receptores tipo Toll
CN113924114A (zh) 2019-05-22 2022-01-11 吉利德科学公司 Tlr7调节化合物和hiv疫苗的组合

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100143301A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES,Volume 29, Number 6, 2013* *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170073733A (ko) * 2012-12-21 2017-06-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
KR20190124814A (ko) * 2012-12-21 2019-11-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
KR20200067930A (ko) * 2012-12-21 2020-06-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
KR20210049956A (ko) * 2012-12-21 2021-05-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도

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