KR20140019832A - 항바이러스 치료를 위한 1''-치환 피리미딘 ν-뉴클레오사이드 유사체 - Google Patents

항바이러스 치료를 위한 1''-치환 피리미딘 ν-뉴클레오사이드 유사체 Download PDF

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에이솝 초
청 유. 킴
토르스텐 아. 키르쉬베르크
마이클 알. 미쉬
네일 스콰이어스
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드 포스페이트 및 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00285

상기 식 중,
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)-알킨-1-일이다.
제공된 화합물, 조성물 및 방법은 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용하다.

Description

항바이러스 치료를 위한 1'-치환 피리미딘 Ν-뉴클레오사이드 유사체{1'-SUBSTITUTED PYRIMIDINE N-NUCLEOSIDE ANALOGS FOR ANTIVIRAL TREATMENT}
본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성, 더 특히 플라비비리다에(Flaviviridae), 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae), 오쏘믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 및 피코르나비리다에(Picornaviridae) 바이러스 감염에 대한 뉴클레오사이드 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
플라비비리다에 패밀리를 포함하는 바이러스는 페스티바이러스(pestivirus), 플라비바이러스(flavivirus) 및 헤파시바이러스(hepacivirus)를 비롯한 적어도 세가지 구별 가능한 속을 포함한다(Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). 페스티바이러스가 소 바이러스 설사 바이러스(bovine viral diarrhea virus: BVDV), 고전적 돼지 열 바이러스(classical swine fever virus: CSFV, 돼지 콜레라) 및 양의 변연 질환(border disease: BDV)과 같은 많은 경제적으로 중요한 동물 질환을 야기하면서, 인간 질환에서의 이의 중요성은 보다 덜 규명되었다(Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). 플라비바이러스는 뎅기열 및 황열과 같은 중요한 인간 질환의 원인이고, 헤파시바이러스는 인간에서 C형 간염 바이러스 감염을 야기한다. 플라비비리다에 패밀리에 의해 야기되는 다른 중요한 바이러스 감염으로는 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus: WNV), 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus: JEV), 진드기 매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 계곡 뇌염(Murray Valley encephalitis), 세인트 루이스 뇌염(St. Louis encephalitis), 옴스크 출혈성 열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus) 및 지카 바이러스(Zika virus)를 들 수 있다. 플라비비리다에 바이러스 패밀리로부터의 병발 감염은 전세계에 걸쳐 상당한 사망율, 이환율 및 경제적 손실을 야기한다. 따라서, 플라비비리다에 바이러스 감염에 대한 효과적인 치료를 개발할 필요성이 존재한다.
플라비비리다에 패밀리의 하나의 흔한 구성원은 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus: HCV)이다. HCV는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이어서(Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), 현재의 항바이러스 조사의 중요한 초점은 인간에서의 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법의 개발에 관한 것이다(Di　Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). 바이모크(Bymock) 등에 의해 문헌[Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)]에서 여러 HCV 치료가 검토되었다.
RNA 의존 RNA 폴리머라제(RNA-dependent RNA polymerase: RdRp)는 신규한 HCV 치료제의 개발을 위해 잘 연구된 표적 중 하나이다. NS5B 폴리머라제는 초기 인간 임상 시험에서 억제제에 대한 표적이다(Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). 이 효소는 선택적 억제제를 확인하는 스크리닝 검정과 함께 생화학적 및 구조적 수준에서 집중적으로 규명되었다(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). HCV가 실험실에서 복제되지 않고 세포 기반 검정 및 전임상 동물 시스템을 개발하는 데 있어서 어려움이 있으므로, NS5B와 같은 생화학 표적은 HCV 치료를 개발하는 데 있어서 중요하다.
현재, 인간에서 만성 HCV 감염을 치료하는 데 사용되는 인터페론-알파(α)(IFN) 및 리바비린인 뉴클레오사이드 유사체의 주로 2종의 항바이러스 화합물이 있다. 리바비린 단독은 바이러스 RNA 수준을 감소시키는 데 있어서 효과적이지 않고, 상당한 독성을 갖고, 빈혈을 유도하는 것으로 공지되어 있다. IFN과 리바비린의 조합은 만성 C형 간염의 관리에서 효과적인 것으로 보고되었지만(Scott, L. J., et al. Drugs 2002 , 62, 507-556), 이러한 치료를 받는 환자 중 절반 미만이 지속적인 이익을 나타냈다. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오사이드 유사체의 사용을 개시하는 다른 특허 출원으로는 WO 제01/32153호, WO 제01/60315호, WO 제02/057425호, WO 제02/057287호, WO 제02/032920호, WO 제02/18404호, WO 제04/046331호, WO 제2008/089105호 및 WO 제2008/141079호를 들 수 있지만, HCV 감염을 위한 추가의 치료가 아직 환자에서 이용 가능하지 않다.
만성 감염 환자에서의 엄청난 양의 매일의 바이러스 생성 및 HCV 바이러스의 높은 자발적 이변성으로 인해 만성 HCV 감염을 앓고 있는 환자의 바이러스 치유는 성취하기 어렵다(Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9). 실험적 항바이러스 뉴클레오사이드 유사체는 생체내 및 실험실내 둘 다에서 HCV 바이러스의 가변적 돌연변이를 유도하는 것으로 나타났다(Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 926; Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). 따라서, 개선된 항바이러스 특성, 특히 바이러스의 내성 균주에 대한 증대된 활성, 개선된 경구 생체이용률, 더 적은 바람직하지 않은 부작용 및 연장된 효과적인 생체내 반감기를 갖는 약물(De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16)이 시급히 필요하다.
소피아(Sofia)(WO/2008/121634), 아테니(Attenni)(WO/2008/142055), 나르예스(Narjes)(WO/2008/085508), 왕(Wang)(WO/2006/012440), 클라크 (Clark)(WO/2005/003147) 및 솜마도시(Sommadossi)(WO/2004/002999)가 항 HCV 2'-데옥시-2'-플루오로-뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드를 개시하였지만, 이들 화합물 중 어떤 것도 환자에 이용 가능하지 않다.
A 속 및 B 속에 속하는 오쏘믹소비리다에 패밀리의 인플루엔자 바이러스가 매년 계절성 감기 유행의 원인이 되고, 이 감기는 급성 전염성 호흡기 감염을 야기한다. 어린이, 노인 및 만성 질환을 앓고 있는 사람은 높은 이환율 및 사망율을 야기하는 심각한 합병증을 발생시킬 위험이 높다(Memoli et al., Drug Discovery Today 2008, 13, 590-595). 3개의 인플루엔자 속 중에서, A형 바이러스는 가장 심각한 질환을 야기하고, 다른 종으로 전염될 수 있고, 인간 인플루엔자 유행병을 발생시키는 가장 맹독성 인간 병원균이다. 2009년에 공격적인 돼지 A/H1N1 균주의 최근의 인간 인플루엔자 발병은 신규한 항바이러스 치료제에 대한 필요성을 강조한다. 국민들을 인플루엔자 감염으로부터 보호하기 위해 매년 백신접종 프로그램이 현재 이용되고 있지만, 이 프로그램은 계절성 발병 동안 우세한 바이러스 균주가 효과적인 것으로 예상되어야 하고, 이것이 갑작스러운 예상치 못한 인플루엔자 유행병의 문제점을 해결하지는 못한다. 2009년에 공격적 돼지 A/H1N1 균주의 최근의 인간 인플루엔자 발병은 이러한 문제점의 예이다. 따라서, 신규한 항인플루엔자 치료제에 대한 필요성이 여전하다.
본원은 플라비비리다에 패밀리의 바이러스를 억제하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 세포 핵산 폴리머라제보다는 바이러스 핵산 폴리머라제, 특히 HCV RNA 의존 RNA 폴리머라제(RdRp)를 억제하는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 본 발명의 화합물은 바이러스 RNA 의존 RNA 폴리머라제를 억제하고 따라서 바이러스의 복제를 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간 및 다른 동물에서 C형 간염을 비롯한 플라비비리다에 감염을 치료하는 데 유용하다. 놀랍게도, R6이 사이아노, 알케닐 또는 알키닐 등과 같은 수소 이외의 것일 때, 화합물이 개선된 세포 선택도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 하기 실시예에 추가로 설명되어 있다.
일 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 중,
염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
Figure pct00002
상기 식 중,
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00003
상기 식 중,
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
Figure pct00004
상기 식 중,
각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
a) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 티민이 아니며;
b) R1 및 R4가 하이드록시이고, R2, R3 및 R5가 수소이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니며;
c) R1, R2, R3 및 R5가 수소이고, R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실, 사이토신, 티민 또는 5-요오도-유라실이 아니며;
d) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 에테닐이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니며;
e) R5가 H가 아닐 때, R8은 H이고;
f) R1이 하이드록시이고, R2, R3, R5 및 R8이 수소이며, R6이 사이아노이고, R4가 수소 또는 벤조일이며, R7이 수소 또는 벤조일일 때, 염기는 사이토신이 아니고;
g) R1이 아세틸 또는 하이드록시이고, R2, R3, R5, R7 및 R8이 수소이며, R4가 하이드록시 또는 -OC(O)페닐일 때, 염기는 2-옥소-4-하이드록시피리미디닐이 아니고;
h) R1이 아세톡시이고, R4가 벤조일옥시이며, R6이 사이아노이고, R7이 벤조일이며, R2, R3, R5 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실이 아니고;
i) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
다른 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터 및 이의 모든 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형, 유사다형 및 비결정질 형태를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 상기 기재된 바와 같은 유효량의 화학식 I 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체 및 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식 중,
염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
Figure pct00006
상기 식 중,
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00007
상기 식 중,
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
Figure pct00008
상기 식 중,
각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본원은 HCV 폴리머라제의 억제 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 폴리머라제의 억제 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 억제 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
상기 식 중,
염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
Figure pct00010
상기 식 중,
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00011
상기 식 중,
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
상기 식 중,
각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13,-C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일 실시양태에서, 본 발명은 플라비비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스에 의해 야기된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 파라믹소비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 오쏘믹소비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피코르나비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태를 자세히 참조할 수 있고, 이의 예는 상세한 설명, 구조 및 화학식으로 예시되어 있다. 본 발명이 열거된 실시양태와 함께 기재되어 있지만, 본 발명을 이 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다. 반대로, 본 발명은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
상기 식 중,
염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
Figure pct00014
상기 식 중,
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00015
상기 식 중,
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
Figure pct00016
상기 식 중,
각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
a) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 티민이 아니며;
b) R1 및 R4가 하이드록시이고, R2, R3 및 R5가 수소이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니며;
c) R1, R2, R3 및 R5가 수소이고, R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실, 사이토신, 티민 또는 5-요오도-유라실이 아니며;
d) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 에테닐이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니며;
e) R5가 H가 아닐 때, R8은 H이고;
f) R1이 하이드록시이고, R2, R3, R5 및 R8이 수소이며, R6이 사이아노이고, R4가 수소 또는 벤조일이며, R7이 수소 또는 벤조일일 때, 염기는 사이토신이 아니고;
g) R1이 아세틸 또는 하이드록시이고, R2, R3, R5, R7 및 R8이 수소이며, R4가 하이드록시 또는 -OC(O)페닐일 때, 염기는 2-옥소-4-하이드록시피리미디닐이 아니고;
h) R1이 아세톡시이고, R4가 벤조일옥시이며, R6이 사이아노이고, R7이 벤조일이며, R2, R3, R5 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실이 아니고;
i) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
유라실 또는 티민과 같은 염기가 치환되었다고 구체적으로 언급함이 없이 염기를 언급할 때 본원에 기재된 단서 표현에서, 그 단서 표현은 비치환 염기만을 언급한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 수소, 메틸 또는 하이드록시이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 H 또는 ORa이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 수소, 메톡시 또는 하이드록시이다.
몇몇 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 4원 사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자는 O로 임의로 대체된다.
몇몇 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N3, CN, (C1-C4) 알킬 또는 (C2-C4) 알키닐이다. 몇몇 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, N3 또는 -OC(O)-아이소프로필이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 오직 예의 방식으로 플루오로와 같은 할로겐으로 임의로 치환된 유라실이다. 다른 실시양태에서, 염기는 오직 예의 방식으로 플루오로와 같은 할로겐으로 임의로 치환된 사이토신이다.
몇몇 실시양태에서, 염기는 하기 화학식 Ⅵ 또는 화학식 Ⅶ로 표시되는 피리미딘 또는 이의 호변이성질체이다:
Figure pct00017
상기 식 중,
각각의 X1 또는 X2는 독립적으로 C-R10 또는 N이고, 단 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 C-R10이며;
각각의 R9는 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, OR11 또는 SR11이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있으며;
R14는 H, (C1-C8)알킬 또는 (C4-C8)사이클로알킬알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R6은 CN, 에테닐 또는 에티닐이다.
몇몇 실시양태에서, R7은 H 또는 하기 식이다:
Figure pct00018
.
몇몇 실시양태에서, R7은 H 또는 하기 식이고, W1 및 W2는 각각 독립적으로 화학식 Ib의 기이다:
Figure pct00019
.
R7의 추가의 실시양태가 하기 기재되어 있다.
몇몇 실시양태에서,
R1은 H, OH, CN, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이고;
R2는 H, OH 또는 O(C1-C4)알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자는 O로 임의로 대체되고;
R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이며;
R4는 H, OH, O(C1-C4)알킬 또는 OC(O)-(C1-C4)알킬이고;
R5는 H, CN, N3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이며;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고;
R8은 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
R1은 H, OH 또는 (C1-C4)알킬이고;
R2는 H, OH 또는 O(C1-C4)알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 4원 사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 사이클로알킬 고리 중 하나의 탄소 원자는 O로 임의로 대체되고;
R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이며;
R4는 H, OH, O(C1-C4)알킬 또는 -OC(O)-(C1-C4)알킬이고;
R5는 H, N3 또는 (C1-C4)알킬이며;
R6은 CN, 에테닐 또는 에티닐이고;
R8은 H 또는 (C1-C4) 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
R1은 H, OH, CN, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이며;
R2는 H, OH 또는 O(C1-C4)알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자는 O로 임의로 대체되며;
R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 H, OH, O(C1-C4)알킬 또는 -OC(O)-(C1-C4)알킬이며;
R5는 H, CN, N3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이고;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이며;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia이고:
Figure pct00020
상기 식 중,
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00021
상기 식 중,
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
Figure pct00022
상기 식 중,
각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하이드록시이다.
몇몇 실시양태에서, R7은 H 또는 하기 식이다:
Figure pct00023
Figure pct00024
.
몇몇 실시양태에서, -R7-O-C(R8)-C(R5)-C(R3)(R4)- 기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00025
.
몇몇 실시양태에서, -R7-O-C(R8)-C(R5)-C(R3)(R4)- 기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00026
.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00027
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00028
몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하이드록시이다. 몇몇 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 2개는 하이드록시이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II로 표시된다:
Figure pct00029
각각의 Y 및 Y1은 O이고, 각각의 염기, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 상기 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III으로 표시된다:
Figure pct00030
각각의 Y 및 Y1은 O이고, 각각의 염기, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 상기 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV로 표시된다:
Figure pct00031
각각의 Y 및 Y1은 O이고, 각각의 염기, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 상기 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 V로 표시된다:
Figure pct00032
각각의 Y 및 Y1은 O이고, X는 할로겐이고, 각각의 염기, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 상기 기재된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, 브로모비닐 기는 R6번 위치에서 포함되지 않는다.
다른 실시양태에서, 상기 화학식 I 내지 V의 화합물은,
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다른 실시양태에서, 상기 화학식 I 내지 V의 화합물은
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 하기 화합물은 상기 화합물에 포함되지 않지만, 본 발명의 방법에서 유용할 수 있다:
Figure pct00056
약제학적 조성물
다른 실시양태에서, 본원은 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00057
상기 식 중,
염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
Figure pct00058
상기 식 중,
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00059
상기 식 중,
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
Figure pct00060
상기 식 중,
각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
다른 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 바이러스 뉴라미데이즈 억제제 또는 바이러스 M2 채널 억제제, 예컨대, 오직 예의 방식으로 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르, 페라미비르, 아만타딘 및 리만타딘을 추가로 포함한다.
추가의 병용 치료가 하기 제공되어 있다.
방법
다른 실시양태에서, 본원은 HCV 폴리머라제의 억제 방법으로서, 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 억제 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 폴리머라제의 억제 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 억제 방법에 관한 것이다:
Figure pct00061
상기 식 중,
염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
Figure pct00062
상기 식 중,
Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00063
상기 식 중,
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
Figure pct00064
상기 식 중,
각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 사이클로알킬, C2-C20 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 사이클로알킬, C2-C20 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일 실시양태에서, 본 발명은 플라비비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스는 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 옴스크 출혈성 열 바이러스, 소 바이러스 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스에 의해 야기된다.
본 발명의 방법에서, 상기 방법은 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 파라믹소비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 상기 바이러스는 호흡기 합포체 바이러스이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 오쏘믹소비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 바이러스는 인플루엔자바이러스 A, 인플루엔자바이러스 B 또는 인플루엔자바이러스 C이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르, 페라미비르, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피코르나비리다에 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 방법에서, 상기 바이러스는 엔테로바이러스이다. 몇몇 방법에서, 추가의 물질, 예컨대 플레코나릴 및/또는 BTA-798을 투여한다.
정의
달리 기재되지 않은 한, 본원에 사용되는 바와 같은 하기 용어 및 구문이 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
상표명이 본원에 사용될 때, 본 출원인들은 상표명 제품 및 상표명 제품의 약제학적 활성 성분(들)을 독립적으로 포함하도록 의도한다.
본원에 사용되는 바와 같은, "화합물", "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 유사하게, 분리 가능한 중간체와 관련하여, "화학식 (숫자)의 화합물"이란 구문은 그 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
"알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-C8 알킬), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬) 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-C4 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알콕시), 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예로는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐기는 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-C20 알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-C8 알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알케닐) 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-C4 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐기의 예로는 에테닐 또는 비닐(둘 다 -CH=CH2 구조를 가짐), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐(-C5H7) 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐기는 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-C20 알키닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-C8 알킨), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알키닐) 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-C4 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐기의 예로는 에티닐 또는 아세틸렌계(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 2개의 1가 라디칼 중심이 유도되는 포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 알킬렌기는 1개 내지 20개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 알킬렌 라디칼로는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 2개의 1가 라디칼 중심이 유도되는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 알케닐렌기는 1개 내지 20개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 알케닐렌 라디칼로는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 들 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 2개의 1가 라디칼 중심이 유도되는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 알키닐렌기는 1개 내지 20개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 알키닐렌 라디칼로는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파길(-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡C-)을 들 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다.
"아미노"는 일반적으로 화학식 -N(X)2(여기서, 각각의 "X"는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 카보사이클릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴 등임)를 갖는 암모니아의 유도체로서 고려될 수 있는 질소 라디칼을 의미한다. 질소의 하이브리드화는 거의 sp3이다. 아미노의 비제한적인 유형으로는 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카보사이클릴)2, -NH(카보사이클릴), -N(헤테로사이클릴)2, -NH(헤테로사이클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), -N(카보사이클릴)(헤테로사이클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등을 들 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. 아미노기의 비제한적인 예로는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2 등을 들 수 있다. 치환 알킬아미노는 일반적으로 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 치환 알킬이 아미노 질소 원자에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기를 의미한다. 치환 알킬아미노의 비제한적인 예로는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2 등을 들 수 있다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 모노사이클로서 3개 내지 7개의 탄소 원자, 바이사이클로서 7개 내지 12개의 탄소 원자, 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화(즉, "사이클로알킬"), 부분 불포화(예를 들면, "사이클로알케닐", 사이클로알카다이에닐 등) 또는 방향족 고리(즉, "아릴")를 의미한다. 모노사이클릭 카보사이클은 3개 내지 7개의 고리 원자, 훨씬 더 통상적으로 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 6개의 탄소 원자 또는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바이사이클릭 카보사이클은 예를 들면 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배치되는 7개 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배치되는 9개 또는 10개의 고리 원자, 또는 스피로 축합 고리를 갖는다. 모노사이클릭 카보사이클의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일 및 페닐을 들 수 있다. 바이사이클로 카보사이클의 비제한적인 예로는 나프틸, 테트라하이드로나프탈렌 및 데칼린을 들 수 있다.
"사이클로알킬알킬" 또는 "카보사이클릴알킬" 또는 "사이클로알킬알킬렌"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 본원에 기재된 바와 같은 사이클로알킬 또는 카보사이클릴 라디칼로 대체된 비환식(acyclic) 알킬 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬알킬기의 통상적이지만 비제한적인 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 들 수 있다. 사이클로알킬-알킬렌기는 통상적으로 4개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C4 내지 C20)를 포함하고, 예를 들면, 이 기의 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1 내지 C6)이고, 사이클로알킬 모이어티는 3개 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴기는 6개 내지 20개의 탄소 원자, 6개 내지 14개의 탄소 원자 또는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 아릴기로는 벤젠으로부터 유도된 라디칼(예를 들면, 페닐), 치환 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비환식 알킬 라디칼을 의미한다. 통상적인 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸레탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아릴알킬기는 7개 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 알킬 모이어티는 1개 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6개 내지 14개의 탄소 원자이다.
"치환 알킬", "치환 알킬렌", "치환 아릴", "치환 아릴알킬", "치환 헤테로사이클릴" 및 "치환 카보사이클릴"과 같은 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 등에 언급되는 용어 "치환"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비수소 치환기로 대체된 각각 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴을 의미한다. 통상적인 치환기로는 -X1, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2(여기서, 각각의 X1은 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 보호기 또는 프로드럭 모이어티임)를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 또한 유사하게 치환될 수 있다. 달리 기재되지 않은 한, 용어 "치환"이 치환 가능한 2개 이상의 모이어티를 갖는 아릴알킬과 같은 기와 함께 사용될 때, 이 치환기는 아릴 모이어티, 알킬 모이어티 또는 둘 다에 부착될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "프로드럭"은 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉진 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 약물 물질, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 따라서, 프로드럭은 치료학적 활성 화합물의 공유 변형 유사체 또는 잠재성 형태이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 예의 방식으로 제한함이 없이 문헌[Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 1장, 3장, 4장, 6장, 7장 및 9장; 문헌[The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950에서 현재까지)], 특히 13권, 14권, 16권, 19권 및 28권; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 구체적인 일 실시양태에서, "헤테로사이클"은 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)의 탄소 원자가 이종원자(예를 들면, O, N, 또는 S)로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 "카보사이클"을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환 헤테로사이클릴은 예를 들면 카보닐기를 포함하는 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 카보닐 치환 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure pct00065
헤테로사이클의 예로는 예의 방식으로 제한함이 없이 피리딜, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로아이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트라이아지닐, 6H-1,2,5-티아다이아지닐, 2H,6H-1,5,2-다이티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 아이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 펜옥사티닐, 2H-피롤릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 펜옥사지닐, 아이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트라이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 하기 비스-테트라하이드로퓨라닐을 들 수 있다:
Figure pct00066
예의 방식으로 제한함이 없이, 탄소 결합 헤테로사이클은 피리딘의 2번, 3번, 4번, 5번 또는 6번 위치, 피리다진의 3번, 4번, 5번 또는 6번 위치, 피리미딘의 2번, 4번, 5번 또는 6번 위치, 피라진의 2번, 3번, 5번 또는 6번 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2번, 3번, 4번 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2번, 4번 또는 5번 위치, 아이소옥사졸, 피라졸 또는 아이소티아졸의 3번, 4번 또는 5번 위치, 아지리딘의 2번 또는 3번 위치, 아제티딘의 2번, 3번 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 또는 8번 위치 또는 아이소퀴놀린의 1번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 또는 8번 위치에서 결합한다. 훨씬 더 통상적으로, 탄소 결합 헤테로사이클로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 들 수 있다.
예의 방식으로 제한함이 없이, 질소 결합 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 아이소인돌, 또는 아이소인돌린의 2번 위치, 모르폴린의 4번 위치 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에서 결합한다. 훨씬 더 통상적으로, 질소 결합 헤테로사이클로는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 들 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴알킬렌"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-모이어티)로 대체된 비환식 알킬 라디칼을 의미한다. 통상적인 헤테로사이클릴 알킬기로는 헤테로사이클릴-CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않고, 여기서 "헤테로사이클릴" 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 비롯하여 상기 기재된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 당업자는 또한 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-이종원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있는 것으로 이해할 것이고, 단 생성된 기는 화학적으로 안정해야 한다. 헤테로사이클릴 알킬기는 3개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C3 내지 C20)를 포함하고, 예를 들면, 이 기의 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1 내지 C6)이고, 헤테로사이클릴 모이어티는 2개 내지 14개의 탄소 원자이다. 헤테로사이클릴알킬의 예로는 예의 방식으로 제한함이 없이 5원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아다이아졸릴메틸 등, 6원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 하나의 이종원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 이종원자의 비제한적인 예로는 산소, 황, 및 질소를 들 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예로는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 포함하는 "헤테로사이클릴"의 정의에 기재된 모든 방향족 고리를 들 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-아이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-아이소옥사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-아이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-아이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-아이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-아이소옥사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-아이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-아이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 들 수 있다.
화학식 I 내지 V의 화합물의 특정한 모이어티의 언급시 용어 "임의로 치환된"(예를 들면, 임의로 치환된 아릴기)은 모든 치환기가 수소이거나, 모이어티의 하나 이상의 수소가 "치환된"의 정의 하에 기재된 것과 같은 치환기로 대체될 수 있는 모이어티를 의미한다.
화학식 I 내지 V의 화합물의 특정한 모이어티의 언급시 용어 "임의로 대체된"(예를 들면, 상기 (C1-C8)알킬의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있음)은 (C1-C8)알킬의 하나 이상의 메틸렌기가 기재된 기(예를 들면, -O-, -S- 또는 -NRa-) 중 0개, 1개, 2개 이상의 기로 대체될 수 있다는 것을 의미한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 모이어티에 대한 언급시 용어 "비말단 탄소 원자(들)"은 모이어티의 제1 탄소 원자와 모이어티의 마지막 탄소 원자 사이에 개재된 모이어티 내의 탄소 원자를 의미한다. 따라서, 예의 방식으로 제한함이 없이, 알킬 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-에서, C* 원자는 비말단 탄소 원자인 것으로 생각된다.
특정한 Y 및 Y1 대안은 +N(O)(R) 또는 +N(O)(OR)과 같은 질소 산화물이다. 탄소 원자에 부착된 것으로 도시된 이 질소 산화물은 또한 각각 전하 분리 기, 예컨대
Figure pct00067
로 표시될 수 있고, 본 발명을 설명할 목적으로 상기 언급된 표시에 등가인 것으로 의도된다.
용어 "피리미딘" 염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기, 예컨대 티민, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자피리미딘, 예컨대 6-아자사이토신, 2- 및/또는 4-머르캅토피르미딘, 유라실, 5-할로유라실, 예컨대 5-플루오로유라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌계 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-아미노피리미딘, C5-사이아노피리미딘, C5-5-요오도피리미딘, C6-요오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, 5-아자사이티디닐 및 5-아자유라실릴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이 염기의 호변이성질체는 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 유라실 호변이성질체는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00068
화학식 I 내지 V의 피리미딘 염기는 이 염기의 질소 원자를 통해 리보스 당, 또는 이의 유사체에 연결되다. 이 염기 위의 작용성 산소 및 질소 기는 필요한 대로 또는 원하는 대로 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 트라이메틸실릴, 다이메틸헥실실릴, t-부틸다이메틸실릴 및 t-부틸다이페닐실릴, 트라이틸, 알킬기 및 아실기, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.
달리 기재되지 않은 한, 화학식 I 내지 V의 화합물의 탄소 원자는 4의 원자가를 갖는 것으로 의도된다. 탄소 원자가 4의 원자가를 생성하도록 부착된 충분한 수의 변수를 갖지 않는 몇몇 화학 구조에서, 4의 원자가를 생성하는 데 필요한 나머지 탄소 치환기는 수소인 것으로 추정된다. 예를 들면,
Figure pct00069
는
Figure pct00070
과 동일한 의미를 갖는다.
"보호기"는 작용기의 특성 또는 전체로서의 화합물의 특성을 가리거나 변경하는 화합물의 모이어티를 의미한다. 보호기의 화학 하위구조는 광범위하게 변한다. 보호기의 하나의 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로 작용하는 것이다. 보호/탈보호에 대한 화학 보호기 및 전략이 널리 당해 분야에 공지되어 있다. 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991] 참조. 보호기는 특정한 작용기의 반응성을 가리고, 지시되고 계획된 방식으로 화학 결합을 만들고 파괴하는 것과 같은 원하는 화학 반응의 효율을 돕도록 대개 사용된다. 화합물의 작용기의 보호는 극성, 친유성(소수성) 및 일반 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성과 같은 보호 작용기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성을 변경한다. 화학 보호 중간체는 그 자체로 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다.
보호 화합물은 또한 실험실내 및 생체내 세포막을 통한 통과 및 효소 분해 또는 봉쇄에 대한 저항과 같은 변경된, 몇몇 경우에는, 최적화된 특성을 나타낼 수 있다. 이 역할에서, 의도하는 치료 효과를 갖는 보호 화합물을 프로드럭이라 칭할 수 있다. 보호기의 다른 기능은 모 약물을 프로드럭으로 전환하여, 모 약물이 생체내 프로드럭의 전환시 방출되는 하는 것이다. 활성 프로드럭이 모 약물보다 효과적으로 흡수될 수 있으므로, 프로드럭은 모 약물보다 생체내 우수한 효능을 가질 수 있다. 보호기는 화학 중간체의 경우에는 실험실내 또는 프로드럭의 경우에는 생체내 제거된다. 화학 중간체에 의해, 탈보호 후 생성된 생성물, 예를 들면, 알코올이 생리학적으로 허용되지만, 일반적으로 이 생성물이 약물학적으로 무해한 것이 더 바람직하다는 것이 특별히 중요하지는 않다.
"프로드럭 모이어티"은 가수분해, 효소 분해, 또는 몇몇 다른 과정에 의해 세포 내에 전신으로 대사 동안 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정 작용기를 의미한다(Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191). 본 발명의 포스포네이트 프로드럭 화합물에 의해 효소 활성화 메커니즘을 수행할 수 있는 효소로는 아미다제, 에스터라제, 마이크로바이알 효소, 포스포리파제, 콜린에스터라제 및 포스파제를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 약물 전달, 생체이용률 및 효율을 증대시키기 위해 용해도, 흡수 및 친유성을 증대시키도록 프로드럭 모이어티가 작용할 수 있다.
프로드럭 모이어티는 활성 대사물 또는 약물 그 자체를 포함할 수 있다.
예시적인 프로드럭 모이어티는 가수분해상 민감성 또는 불안정 아실옥시메틸 에스터 -CH2OC(=O)R30 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR30(여기서, R30은 C1-C6 알킬, C1-C6 치환 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환 아릴임)을 포함한다. 아실옥시알킬 에스터를 카복실산에 대한 프로드럭 전략으로서 사용하고 이후 문헌[Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324]; 또한 미국 특허 제4816570호, 제4968788호, 제5663159호 및 제5792756호에 의해 포스페이트 및 포스포네이트에 적용한다. 본 발명의 특정한 화합물에서, 프로드럭 모이어티는 포스페이트기의 일부이다. 세포막을 통해 인산을 전달하여 경구 생체이용률을 증대시키기 위해 아실옥시알킬 에스터를 사용할 수 있다. 아실옥시알킬 에스터의 가까운 변형인 알콕시카보닐옥시알킬 에스터 (카보네이트)는 또한 본 발명의 배합물의 화합물에서 프로드럭 모이어티로서 경구 생체이용률을 증대시킬 수 있다. 예시적인 아실옥시메틸 에스터는 피발로일옥시메톡시, (POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 예시적인 아실옥시메틸 카보네이트 프로드럭 모이어티는 피발로일옥시메틸카보네이트(POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
포스페이트기는 포스페이트 프로드럭 모이어티일 수 있다. 피발로일옥시메틸 카보네이트(POC) 또는 POM 기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 프로드럭 모이어티는 가수분해에 민감할 수 있다. 대안적으로, 락테이트 에스터 또는 포스폰아미데이트-에스터 기와 같은 프로드럭 모이어티는 효소 강화 분해에 민감할 수 있다.
포스포러스 기의 아릴 에스터, 특히 페닐 에스터는 경구 생체이용률을 증대시키는 것으로 보고되었다(DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). 포스페이트에 오쏘인 카복실산 에스터를 포함하는 페닐 에스터가 또한 기재되어 있다(Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). 벤질 에스터는 모 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되었다. 몇몇 경우에, 오쏘 위치 또는 파라 위치에서의 치환기는 가수분해를 가속할 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는 에스터라제, 옥시다제 등과 같은 효소의 작용을 통해 페놀 화합물을 생성시킬 수 있고, 이는 결국 벤질 C-O 결합에서 분해하여 인산 및 퀴논 메티드 중간체를 생성시킬 수 있다. 이러한 유형의 프로드럭의 예는 문헌[Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al. WO 제91/19721호]에 기재되어 있다. 벤질 메틸렌에 부착된 카복실산 에스터 함유 기를 포함하는 훨씬 다른 벤질 프로드럭이 기재되어 있다(Glazier et al. WO 제91/19721호). 티오 함유 프로드럭은 포스포네이트 약물의 세포내 전달에 유용한 것으로 보고되었다. 이러한 프로에스터는 티올기가 아실기로 에스터화되거나 다른 티올기와 합해져 다이설파이드를 형성하는 에틸티오 기를 포함한다. 다이설파이드의 탈에스터화 또는 환원은 티오 중간체를 생성시키고, 이후 이는 인산 및 에피설파이드로 분해된다(Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). 사이클릭 포스포네이트 에스터가 인 함유 화합물의 프로드럭으로서 또한 기재되어 있다(Erion et al., 미국 특허 제6312662호).
화학식 I 내지 V의 범위 내의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형, 유사다형이 본 발명에 포함되는 것에 유의한다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I 내지 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상이한 다형 또는 유사다형으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은, 결정질 다형성은 상이한 결정 구조로 존재하는 결정질 화합물의 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 충전의 차이(충전 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 형태이성질체 사이의 충전의 차이(위치 다형성)로부터 생길 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은, 결정질 유사다형성은 상이한 결정 구조로 존재하는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형은 결정 충전의 차이(충전 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 형태이성질체 사이의 충전의 차이(위치 다형성)로 인해 존재한다. 본 발명은 화학식 I 내지 V의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염의 모든 다형 및 유사다형을 포함한다.
화학식 I 내지 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비결정질 고체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은, 비결정질 고체는 고체 내의 원자의 위치의 넓은 범위의 질서가 없는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2나노미터 이하일 때 적용된다. 본 발명의 비결정질 형태를 생성하기 위해 용매를 포함하는 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 비결정질 형태를 포함한다.
화학식 I 내지 V의 화합물을 포함하는 선택된 치환기는 반복 정도로 존재한다. 이와 관련하여, "반복 치환기"는 치환기는 그 자체의 다른 경우를 언급할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 치환기의 반복 성질로 인해, 이론적으로, 다수의 화합물은 임의의 소정의 실시양태로 제공될 수 있다. 예를 들면, Rx는 Ry 치환기를 포함한다. Ry는 R일 수 있다. R은 W3일 수 있다. W3은 W4일 수 있고, W4는 R이거나, Ry를 포함하는 치환기를 포함할 수 있다. 의학 화학의 당업자는 이러한 치환기의 전체 수가 의도하는 화합물의 원하는 특성에 의해 합당히 제한된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 특성으로는, 예의 방식으로 제한함이 없이, 물리적 특성, 예컨대 분자량, 용해도 또는 로그 P, 적용 특성, 예컨대 의도하는 표적에 대한 활성 및 실행상 특성, 예컨대 합성 용이성을 들 수 있다.
예의 방식으로 제한함이 없이, W3 및 Ry는 특정 실시양태에서 반복 치환기이다. 통상적으로, 각각의 반복 치환기는 소정의 실시양태에서 독립적으로 20회, 19회, 18회, 17회, 16회, 15회, 14회, 13회, 12회, 11회, 10회, 9회, 8회, 7회, 6회, 5회, 4회, 3회, 2회, 1회 또는 0회 반복될 수 있다. 더 통상적으로, 각각의 반복 치환기는 소정의 실시양태에서 독립적으로 12회 이하로 반복될 수 있다. 훨씬 더 통상적으로, 각각의 반복 치환기는 소정의 실시양태에서 독립적으로 3회 이하로 반복될 수 있다. 예를 들면, W3은 소정의 실시양태에서 0회 내지 8회 반복될 수 있고, Ry는 0회 내지 6회 반복될 수 있다. 훨씬 더 통상적으로, W3은 소정의 실시양태에서 0회 내지 6회 반복될 수 있고, Ry는 0회 내지 4회 반복될 수 있다.
반복 치환기는 본 발명의 의도되는 양태이다. 의학 화학의 당업자는 이러한 치환기의 다양성을 이해할 것이다. 반복 치환기가 본 발명의 실시양태에 존재하는 정도로, 전체 수는 상기 기재된 바대로 결정될 수 있다.
수량과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 기술된 값을 포함하고 문맥에서 기술된 의미를 갖는다(예를 들면, 특정 수량의 측정과 관련된 오차 정도를 포함한다).
화학식 I 내지 V의 화합물은 프로드럭 모이어티
Figure pct00071
일 수 있는 R7로서 포스페이트기를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 Y 또는 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고; W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나; W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나; 또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
Figure pct00072
상기 식 중,
각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이며;
각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이고;
M2는 0, 1 또는 2이며;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR 또는 -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 보호기 또는 W3이거나; 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 카보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry, 보호기, 또는 하기 화학식이며:
Figure pct00073
상기 식 중,
M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
각각의 R은 H, 할로겐, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환 아릴, (C2-C20) 헤테로사이클, (C2-C20) 치환 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬 또는 보호기이고;
W3은 W4 또는 W5이고; W4는 R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry 또는 -SO2W5이며; W5는 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, W5는 0개 내지 3개의 Ry 기로 독립적으로 치환된다.
W5 카보사이클 및 W5 헤테로사이클은 0개 내지 3개의 Ry 기로 독립적으로 치환될 수 있다. W5는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. W5는 3개 내지 10개의 고리 원자, 예를 들면, 3개 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. W5 고리는 3개의 고리 원자를 포함할 때 포화이고, 4개의 고리 원자를 포함할 때 포화 또는 일불포화이고, 5개의 고리 원자를 포함할 때 포화, 또는 일불포화 또는 이불포화이고, 6개의 고리 원자를 포함할 때 포화, 일불포화 또는 이불포화, 또는 방향족이다.
W5 헤테로사이클은 3개 내지 7개의 고리 구성원(2개 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이종원자)을 갖는 모노사이클 또는 7개 내지 10개의 고리 구성원(4개 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 이종원자)을 갖는 바이사이클일 수 있다. W5 헤테로사이클릭 모노사이클은 3개 내지 6개의 고리 원자(2개 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 이종원자); 또는 5개 또는 6개의 고리 원자(3개 내지 5개의 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 이종원자)를 가질 수 있다. W5 헤테로사이클릭 바이사이클은 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배치된 7개 내지 10개의 고리 원자(6개 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 이종원자); 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배치된 9개 내지 10개의 고리 원자(8개 내지 9개의 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 이종원자)를 갖는다. W5 헤테로사이클은 안정한 공유 결합에 의해 탄소, 질소, 황 또는 다른 원자를 통해 Y2에 결합할 수 있다.
W5 헤테로사이클로는, 예를 들면, 피리딜, 다이하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트라이아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 티오퓨라닐, 티에닐 및 피롤릴을 들 수 있다. W5로는 또한 하기의 예를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00074
Figure pct00075
W5 카보사이클 및 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 0개 내지 3개의 R 기로 독립적으로 치환될 수 있다. 예를 들면, 치환된 W5 카보사이클로는 하기를 들 수 있다:
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
치환 페닐 카보사이클의 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure pct00081
Figure pct00082
화학식 I 내지 V의 화합물의
Figure pct00083
의 실시양태는 하기와 같은 하위구조를 포함한다:
Figure pct00084
상기 식 중, 각각의 Y2b는 독립적으로 O 또는 N(R)이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 각각의 Y2b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기 식이다:
Figure pct00085
상기 식 중, M1b는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2 또는 S이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 하나의 Y2b-Rx는 NH(R)이고, 다른 Y2b-Rx는 O-Rx이고, Rx는 하기 식이다:
Figure pct00086
상기 식 중, M1b는 2이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 각각의 Y2b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기 식이다:
Figure pct00087
상기 식 중, M1b는 2이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 각각의 Y2b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기 식이다:
Figure pct00088
상기 식 중, M1b는 1이고, Y2는 결합, O 또는 CR2이다.
화학식 I 내지 V의 화합물의
Figure pct00089
의 다른 실시양태는 하기와 같은 하위구조를 포함한다:
Figure pct00090
상기 식 중, 각각의 Y3은 독립적으로, O 또는 N(R)이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 각각의 Y3은 O이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 하위구조는 하기 식이다:
Figure pct00091
상기 식 중, Ry는 본원에 정의된 바와 같은 W5이다.
화학식 I 내지 V의 화합물의
Figure pct00092
의 다른 실시양태는 하기와 같은 하위구조를 포함한다:
Figure pct00093
상기 식 중, 각각의 Y2c는 독립적으로 O, N(Ry) 또는 S이다.
화학식 I 내지 V의 화합물의
Figure pct00094
의 다른 실시양태는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이고, W1 또는 W2 중 다른 하나는 화학식 Ib인 하위구조를 포함한다. 이러한 실시양태는
Figure pct00095
로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물로 표시된다.
화학식 Id의 실시양태의 다른 양태에서, 각각의 Y 및 Y3은 O이다. 화학식 Id의 실시양태의 다른 양태에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이며, Rx는 하기 식이다:
Figure pct00096
상기 식 중, M1b는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2 또는 S이다. 화학식 Id의 실시양태의 다른 양태에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이며, Rx는 하기 식이다:
Figure pct00097
상기 식 중, M1b는 2이다. 화학식 Id의 실시양태의 다른 양태에서, W1 또는 W2는 Y2b-Rx이고; 각각의 Y, Y3 및 Y2b는 O이며, Rx는 하기 식이다:
Figure pct00098
상기 식 중, M1b는 1이고, Y2는 결합, O 또는 CR2이다.
화학식 I 내지 V의 화합물의
Figure pct00099
의 다른 실시양태는 하기의 하위구조를 포함한다:
Figure pct00100
상기 식 중, W5는 카보사이클, 예컨대 페닐 또는 치환 페닐이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 하위구조는 하기 식이다:
Figure pct00101
상기 식 중, Y2b는 O 또는 N(R)이고, 페닐 카보사이클은 0개 내지 3개의 R 기로 치환된다. 하위구조의 이 실시양태의 다른 양태에서, Rx는 하기 식이다:
Figure pct00102
상기 식 중, M1b는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2 또는 S이다.
화학식 I 내지 V의
Figure pct00103
의 다른 실시양태는 하기의 하위구조를 포함한다:
Figure pct00104
아미노산 및 락테이트 모이어티의 키랄 탄소는 R 또는 S 배치 또는 라세미 혼합물일 수 있다.
화학식 I 내지 V의
Figure pct00105
의 다른 실시양태는 하기의 하위구조를 포함한다:
Figure pct00106
상기 식 중, 각각의 Y2는 독립적으로 -O- 또는 -NH-이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환 알키닐이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환 알키닐이고; R은 CH3이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환 알키닐이고; R은 CH3이며; 각각의 Y2는 -NH-이다. 이 실시양태의 양태에서, W1 및 W2는 독립적으로 질소 연결된 천연 아미노산 또는 천연 아미노산 에스터이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, W1 및 W2는 독립적으로 천연 2-하이드록시 카복실산 또는 천연 2-하이드록시 카복실산 에스터이고, 산 또는 에스터는 2-하이드록시 기를 통해 P에 연결된다.
화학식 I 내지 화학식 V의
Figure pct00107
의 다른 실시양태는 하기의 하위구조를 포함한다:
Figure pct00108
이 실시양태의 일 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 (C1-C8) 알킬이다. 이 실시양태의 다른 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환 아릴이다.
일 실시양태에서,
Figure pct00109
는
Figure pct00110
Figure pct00111
로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, -R7-O-C(R8)-C(R5)-C(R3)(R4)- 기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00112
화학식 I 내지 V의
Figure pct00113
의 다른 실시양태는 하기의 하위구조를 포함한다:
Figure pct00114
상기 식 중, W1 및 W2는 독립적으로 하기 표 1.1 내지 1.37 및 표 2.1에서의 화학식 중 하나로부터 선택된다. 표 1.1 내지 1.37에서 사용된 변수(예를 들면, W23, R21 등)는, 달리 기재되지 않은 한, 표 1.1 내지 1.37에만 해당한다.
표 1.1 내지 1.37에 사용된 변수는 하기 정의를 갖는다:
각각의 R21은 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, R21, R23 또는 R24이고, 각각의 R24는 독립적으로 0개 내지 3개의 R23으로 치환되며;
각각의 R23은 독립적으로 R23a, R23b, R23c 또는 R23d이고, 단 R23이 이종원자에 결합될 때, R23은 R23c 또는 R23d이며;
각각의 R23a는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, N3 또는 -NO2이고;
각각의 R23b는 독립적으로 Y21이며;
각각의 R23c는 독립적으로 -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(O)R2x, -S(O)2R2x, -S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -SC(=Y21)R2x, -SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x 또는 -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))이고;
각각의 R23d는 독립적으로 -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x 또는 -C(=Y21)(N(R2x)(R2x))이며;
각각의 R2x는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴, 헤테로아릴이거나; 2개의 R2x는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NR21-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 하나 이상의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NR21-로 임의로 대체될 수 있으며;
각각의 R24는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
각각의 R25는 독립적으로 R24이며, 각각의 R24는 0개 내지 3개의 R23 기로 치환되고;
각각의 R25a는 독립적으로 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌 또는 (C2-C8)알키닐렌이고, 상기 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌 또는 (C2-C8)알키닐렌 중 임의의 하나는 0개 내지 3개의 R23 기로 치환되며;
각각의 W23은 독립적으로 W24 또는 W25이고;
각각의 W24는 독립적으로 R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25 또는 -SO2W25이며;
각각의 W25는 독립적으로 카보사이클 또는 헤테로사이클릴이고, W25는 0개 내지 3개의 R22 기로 독립적으로 치환되며;
각각의 Y21은 독립적으로 O 또는 S이다.
표 1.1
Figure pct00115
표 1.2
Figure pct00116
표 1.3
Figure pct00117
표 1.4
Figure pct00118
표 1.5
Figure pct00119
표 1.6
Figure pct00120
표 1.7
Figure pct00121
표 1.8
Figure pct00122
표 1.9
Figure pct00123
표 1.10
Figure pct00124
표 1.11
Figure pct00125
표 1.12
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표 1.13
Figure pct00127
표 1.14
Figure pct00128
표 1.15
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표 1.16
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표 1.17
Figure pct00131
표 1.18
Figure pct00132
표 1.19
Figure pct00133
표 1.20
Figure pct00134
표 1.21
Figure pct00135
표 1.22
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표 1.23
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표 1.24
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표 1.25
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표 1.26
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표 1.27
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표 1.28
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표 1.29
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표 1.31
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표 1.32
Figure pct00146
표 1.33
Figure pct00147
표 1.34
Figure pct00148
표 1.35
Figure pct00149
표 1.36
Figure pct00150
표 1.37
Figure pct00151
표 2.1
Figure pct00152
Rx의 실시양태는 에스터, 카바메이트, 카보네이트, 티오에스터, 아마이드, 티오아마이드, 및 유레아 기를 포함한다:
Figure pct00153
본원에 기재된 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 또한 이의 생리학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속(예를 들면, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 +(여기서, R은 본원에 정의됨)와 같은 적절한 염기로부터 유도되는 염을 들 수 있다. 질소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용되는 염으로는 (a) 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 형성된 산 첨가 염; (b) 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토비온산, 타닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글라이콜산, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산, 에탄설폰산, 리신, 아르기닌, 글루탐산, 글라이신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 아이소류신, 류신 등과 같은 유기 산으로부터 형성된 염; 및 (c) 염소, 브롬 및 요오드와 같은 원소 음이온으로부터 형성된 염을 들 수 있다. 하이드록시 기의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 Na+ 및 NR4 +와 같은 적합한 양이온과 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 생리학적으로 허용되고, 즉 이 염은 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염이다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한 예를 들면 생리학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제 시 사용할 수 있다. 모든 염은, 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든 또는 되지 않든, 본 발명의 범위 내에 있다.
마지막으로, 본원의 조성물이 이의 비이온화 형태 및 양성 이온 형태의 본 발명의 화합물 및 수화물에서와 같은 화학량론적 양의 물과의 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I-V로 예시되는 본 발명의 화합물은 키랄 탄소 또는 인 원자와 같은 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 아트로프 이성질체를 포함하는 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부한 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 즉, 도시로부터 명확한 키랄 중심이 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너를 실질적으로 포함하지 않는, 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다 및 분리된 또는 합성된 각각의 광학 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 라세미 혼합물을 산 또는 염기와 같은 광학 활성 부가물에 의해 형성된 부분입체이성질체 염을 분리한 후에 광학 활성 물질로 다시 전환하는 것과 같은 널리 공지된 기술에 의해 이의 실질적으로 광학적으로 순수한 각각의 이성질체로 분리한다. 대부분의 경우, 원하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여 입체특이적 반응에 의해 원하는 광학 이성질체를 합성한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩 특성을 갖는 분자를 의미하고, 용어 "비키랄"은 이의 거울상 파트너에 중첩되는 분자를 의미한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배치가 다른 화합물을 의미한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 상이한 물리적 특성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상 분석 절차 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비중첩 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 의미한다.
본원에 사용되는 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재하고, 즉 이 화합물은 평면 편광의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술할 때, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배치를 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 신호를 지칭하기 위해 사용되고, S, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성이라는 것을 의미하고, R, (+) 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조의 경우, 이 입체이성질체는 서로 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 구체적인 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 칭할 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 칭한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 칭하고, 이것은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없을 때 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 의미한다.
본원에 기재된 화합물이 "R" 또는 "R1"과 같은 하나 이상의 동일한 지정된 기로 치환될 때마다, 이 기가 동일하거나 상이할 수 있는 것, 즉 각각의 기가 독립적으로 선택되는 것으로 이해된다. 물결선인
Figure pct00154
는 인접 하위구조, 기, 모이어티 또는 원자에 공유 결합 부착의 부위를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 특정 경우에 호변이성질체 이성질체로서 존재할 수 있다. 오직 하나의 비편재 공명 구조가 도시될 수 있지만, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위 내에 고려된다. 예를 들면, 엔-아민 호변이성질체가 푸린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에 존재할 수 있고, 모든 이의 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 있다.
HCV 폴리머라제의 억제 방법
본 발명의 다른 양태는 HCV를 포함하는 것으로 의심되는 샘플을 본 발명의 조성물로 처리하는 단계를 포함하는 HCV 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 HCV 폴리머라제의 억제제로서, 이러한 억제제에 대한 중간체로서 작용할 수 있거나 하기 기재된 바대로 다른 용도를 가질 수 있다. 상기 억제제는 HCV 폴리머라제에 독특한 기하구조를 갖는 HCV 폴리머라제의 캐비티 내에 또는 표면에서의 위치에 결합한다. 조성물 결합 HCV 폴리머라제는 다양한 정도의 가역성으로 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적인 이러한 화합물 결합은 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 이상적인 후보자이다. 한번 표지되면, 실질적으로 비가역적인 결합 조성물은 HCV 폴리머라제의 검출을 위한 프로브로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HCV 폴리머라제를 포함하는 것으로 의심되는 샘플을 라벨에 결합한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 처리하는 단계; 및 라벨의 활성에 대한 샘플의 효과를 관찰하는 단계를 포함하는 HCV 폴리머라제를 포함하는 것으로 의심되는 샘플에서 HCV 폴리머라제를 검출하는 방법에 관한 것이다. 적합한 라벨은 진단 분야에 널리 공지되어 있고 안정한 자유 라디칼, 형광단, 방사성 동위원소, 효소, 화학발광 기 및 색소원을 포함한다. 본원의 화합물을 하이드록실, 카복실, 설프하이드릴 또는 아미노와 같은 작용기를 사용하여 종래 방식으로 표지한다.
본 발명의 문맥 내에, HCV를 포함하는 것으로 의심되는 샘플 폴리머라제로는 천연 또는 인공 재료, 예컨대 살아있는 생물체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 재료 샘플(혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물 또는 공기 샘플; 바이오제품 샘플, 예컨대 세포 추출물, 특히 원하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포 등을 들 수 있다. 통상적으로, 상기 샘플은 HCV 폴리머라제를 생성하는 생물체, 흔히 HCV와 같은 병원균 생물체를 포함하는 것으로 의심된다. 샘플은 물 및 유기 용매＼물 혼합물을 포함하는 임의의 매질에 포함될 수 있다. 샘플은 인간과 같은 살아있는 생물체 및 세포 배양물과 같은 인공 재료를 포함한다.
본 발명의 처리 단계는 본 발명의 조성물을 샘플에 첨가하는 것을 포함하거나, 상기 조성물의 전구체를 샘플에 첨가하는 것을 포함한다. 첨가 단계는 상기 기재된 바와 같은 임의의 투여 방법을 포함한다.
원하는 경우, 상기 조성물의 적용 후 HCV 폴리머라제의 활성은 HCV 폴리머라제 활성을 검출하는 직접 및 간접 방법을 포함하는 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. HCV 폴리머라제 활성을 검출하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 통상적으로, 상기 기재된 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 살아있는 생물체의 생리학적 특성의 관찰과 같은 임의의 다른 방법이 또한 적용 가능하다.
HCV 폴리머라제를 포함하는 생물체는 HCV 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에서의 HCV 감염의 치료 또는 예방에서 유용하다.
그러나, 인간 면역결핍 바이러스를 억제할 수 있는 스크리닝 화합물에서, 효소 검정의 결과가 세포 배양 검정과 상관될 수 있다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 세포 기반 검정은 주요 스크리닝 툴이어야 한다.
HCV 폴리머라제 억제제에 대한 스크린
본 발명의 조성물을 효소 활성을 평가하기 위한 임의의 종래의 기술에 의해 HCV 폴리머라제에 대한 억제 활성에 대해 스크리닝한다. 본 발명의 문맥 내에, 통상적으로 조성물을 처음에 실험실내 HCV 폴리머라제의 억제에 대해 스크리닝하고 억제 활성을 보이는 조성물을 이후 생체내 활성에 대해 스크리닝한다. 실험실내 Ki(억제 상수)가 약 5x10-6M 미만, 바람직하게는 약 1x10-7M 미만인 조성물이 생체내 사용에 바람직하다.
유용한 실험실내 스크린은 자세히 기재되어 있고 여기에서 상술되지 않는다. 그러나, 실시예는 적합한 실험실내 검정을 기재하고 있다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물은 일상적 실행에 부합하게 선택되는 종래의 담체 및 부형제와 제제화된다. 정제는 부형제, 유동화제, 충전제, 결합제 등을 포함한다. 수성 제제를 무균 형태로 제조하고, 경구 투여 이외의 투여에 의한 전달이 의도될 때 일반적으로 등장성이다. 모든 제제는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 기재된 것과 같은 부형제를 임의로 포함한다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 상기 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상 약 7 내지 10이다.
활성 성분이 단독으로 투여될 수 있지만, 이를 약제학적 제제로서 제시하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 제제는, 수의 및 인간 용도 둘 다를 위해, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 하나 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 상기 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수혜자에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용되어야" 한다.
상기 제제는 이전 투여 경로에 적합한 제제를 포함한다. 상기 제제는 편리하게는 단위 제형으로 제시될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분산된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 친밀히 회합하고, 이후, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 상기 제제를 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정의 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 캬세 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
임의로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형에 의해 정제를 제조한다. 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태로 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계로 성형하여 성형 정제를 제조할 수 있다. 정제를 임의로 코팅하거나 저장하고 임의로 제제화하여 이로부터 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공할 수 있다.
눈 또는 입 및 피부와 같은 다른 외부 조직의 감염의 경우, 상기 제제를 바람직하게는 예를 들면 0.075 내지 20% w/w(0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같은 0.1% w/w의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분(들)을 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 포함하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포한다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 기제로 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제에 의해 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우, 크림 기제의 수상은 예를 들면 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글라이콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 솔비톨, 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 경피 침투 증강제의 예로는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀션의 유상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 유상이 단지 유화제(달리 에멀전트로 공지됨)를 포함할 수 있지만, 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 다의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제(들)과 함께 또는 이것 없이 유화제(들)가 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀전트 및 에멀션 안정화제로는 트윈(Tween ) 60, 스판(Span)80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글라이세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 들 수 있다.
상기 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 화장품용 특성을 성취하는 것에 기초한다. 크림은 바람직하게는 관 또는 다른 용기로부터의 누설을 피하기 위해 적합한 점조도를 갖는 비광택 비오염 폐기형 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스터, 예컨대 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글라이콜 다이에스터, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로 공지된 분지쇄 에스터의 블렌드를 사용할 수 있지만, 마지막 세개가 바람직한 에스터이다. 이는 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색의 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유를 사용한다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 본 발명에 따른 복합제를 포함한다. 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제는 의도되는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도에 사용될 때, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 오일 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제를 제조할 수 있다. 경구 용도에 의도되는 조성물을 약제학적 조성물의 제조를 위한 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 활택제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제를 코팅하지 않거나, 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜 오랜 기간 동안 지속 작용을 제공하는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 재료, 예컨대 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 용도를 위한 제제가 또한 활성 성분이 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 재료를 포함한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 포스파타이드(예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트)을 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료 및 하나 이상의 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유 중에 현탁하여 오일 현탁액을 제제화할 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 감미료, 예컨대 상기 기재된 것, 및 향료를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 개시된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미료, 향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스 오일, 광유, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제로는 천연 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, 천연 포스파타이드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스터 또는 부분 에스터, 예컨대 솔비탄 모노올레에이트, 및 이 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 들 수 있다. 에멀션은 또한 감미료 및 향료를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르제는 감미료, 예컨대 글라이세롤, 솔비톨 또는 수크로스와 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 항료 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 무균 주사용 제제, 예컨대 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액을 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화할 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-다이올 중의 용액일 수 있거나, 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용될 수 있다. 이런 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산을 마찬가지로 주사제의 제조에서 사용할 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해 담체 재료와 합해질 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라진다. 예를 들면, 인간에게의 경구 투여에 의도되는 시간 방출 제제는 전체 조성물 중 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 재료와 배합되는 대략 1 내지 1000㎎의 활성 재료를 포함할 수 있다. 투여에 쉽게 측정 가능한 양을 제공하도록 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 정맥내 점적에 의도되는 수용액은 약 30㎖/시간의 속도에서의 적합한 용적의 점적이 생길 수 있도록 용액 1밀리리터당 약 3 내지 500㎍의 활성 성분을 포함할 수 있다.
눈의 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안액을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 이 제제 중에 존재한다.
입의 국소 투여에 적합한 제제는 맛이 나는 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중의 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 젤라틴 및 글라이세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중의 활성 성분을 포함하는 캔디(pastille); 및 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제에 의한 좌제로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들면 0.1 내지 500마이크론 범위, 예컨대 0.5, 1, 30, 35마이크론 등의 입도를 갖고, 이는 폐포에 도달하기 위해 비강을 통한 신속한 흡입 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제제로는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 들 수 있다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있고 하기 기재된 HCV 감염의 치료 또는 예방에 이제까지 사용되던 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당해 분야에서 적절한 것으로 공지된 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제시될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로는 상기 제제가 의도되는 수혜자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정세균제 및 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 들 수 있다.
상기 제제는 밀봉 앰플 및 바이알과 같은 단일 용량 또는 다중 용량 용기로 제시되고, 사용 직전 주사용수와 같은 무균 액체 담체의 첨가를 요하는 냉동 건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉각적 주사액 및 현탁액은 이전에 기재된 유형의 무균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 용량 제제는 본원에 상기 언급된 것과 같은 활성 성분의 일일 용량 또는 단위 일일 하위용량 또는 이의 적절한 분획을 포함하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에 본 발명의 제제가 당해 제제의 유형과 관련하여 당해 분야에 통상적인 다른 물질을 포함할 수 있고, 예를 들면 경구 투여에 적합한 것이 향료를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 따라서 수의학적 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
수의학적 담체는 상기 조성물을 투여할 목적에 유용한 재료이고, 수의학적 분야에서 달리 불활성이거나 허용되고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 가스 재료일 수 있다. 이러한 수의학적 조성물을 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제어 방출 약제학적 제제("제어 방출 제제")를 제공하기 위해 사용되고, 이 제제에서 활성 성분의 방출은 제어되고 조절되어 투약이 덜 빈번해지거나 소정의 활성 성분의 약물동태학적 또는 독성 프로필이 개선된다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료되는 병증의 성질, 독성(화합물이 예방적으로(더 낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대해 사용되든지 간에), 전달 방법 및 약제학적 제제에 따라 달라지고, 종래 용량 상승 연구를 이용하여 임상의에 의해 결정된다. 일일 약 0.0001 내지 약 100㎎/㎏ 체중; 통상적으로 일일 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏ 체중; 더 통상적으로 일일 약 .01 내지 약 5㎎/㎏ 체중; 가장 통상적으로, 일일 약 .05 내지 약 0.5㎎/㎏ 체중으로 예상될 수 있다. 예를 들면, 대략 70 kg 체중의 성인 인간에 대한 일일 후보 용량은 1㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 5㎎ 내지 500㎎ 범위이고, 단일 또는 다중 용량 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
(활성 성분이라 본원에서 언급되는) 본 발명의 하나 이상의 화합물을 치료하고자 하는 병증에 적절한 임의의 경로에 의해 투여한다. 적합한 경로로는 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 지주막하 및 경막외 포함) 등을 들 수 있다. 바람직한 경로가 예를 들면 수혜자의 병증에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물의 이점은 이것이 경구로 생체 이용될 수 있고 경구로 투약될 수 있다는 점이다.
병용 치료
본 발명의 조성물을 또한 다른 활성 성분과 함께 사용한다. HCV 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 다른 활성 치료학적 성분 또는 물질은 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물이다.
화학식 I 내지 V의 화합물의 복합제는 통상적으로 치료하고자 하는 병증, 성분의 교차반응 및 상기 복합제의 약리 특성에 기초하여 선택된다. 예를 들면, 감염(예를 들면, HCV)을 치료할 때, 본 발명의 조성물을 다른 활성 치료제(예컨대, 본원에 기재된 것)과 합한다.
화학식 I 내지 V의 화합물과 합해질 수 있는 적합한 활성 치료제 또는 성분으로는 인터페론, 예를 들면 페길화 rIFN-알파 2b, 페길화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인테르막스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮴, DUROS와 함께 IFN-오메가 및 알부페론; 리바비린 유사체, 예를 들면 레베톨, 코페구스, VX-497 및 비라미딘(타리바비린); NS5a 억제제, 예를 들면 A-831, A-689 및 BMS-790052; NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들면 NM-283, 발로피시타빈, R1626, IDX184, PSI-7851, PSI-6130(R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 및 XTL-2125; NS3 프로테아제 억제제, 예를 들면 SCH-503034(SCH-7), VX-950(텔라프레비르), ITMN-191 및 BILN-2065; 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들면 MX-3253(셀고시비르) 및 UT-231B; 간장보호제, 예를 들면 IDN-6556, ME 3738, 미토Q 및 LB-84451; HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예를 들면 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체 및 페닐알라닌 유도체; 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들면 자닥신, 니타족사나이드(알리네아), BIVN-401(비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파나이드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론(CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18 및 NIM811을 들 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터를, 적어도 하나의 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 치료제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 때 치료 효과를 갖는 임의의 물질일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 치료제는 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 출원은 페길화 rIFN-알파 2b, 페길화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인테르막스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮴, DUROS와 함께 IFN-오메가, 알부페론, 레베톨, 코페구스, VX-497, 비라미딘(타리바비린), A-831, A-689, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), IDX184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034(SCH-7), VX-950(텔라프레비르), ITMN-191 및 BILN-2065, MX-3253(셀고시비르), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, 미토Q 및 LB-84451, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체 및 페닐알라닌 유도체, 자닥신, 니타족사나이드(알리네아), BIVN-401(비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파나이드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론(CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18 및 NIM811 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은
a) 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스터를 포함하는 제1 약제학적 조성물; 및
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인터그레이스 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 제2 약제학적 조성물
을 포함하는 복합제 약제학적 물질을 제공한다.
HCV 및 HIV 감염과 같은 다른 병증으로 감염된 환자를 치료하기 위해 화학식 I 내지 V의 화합물 및 추가의 활성 치료제의 복합제가 선택될 수 있다. 따라서, 화학식 I 내지 V의 화합물을 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, HIV 인터그레이스 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물과 같은 HIV를 치료하는 데 유용한 하나 이상의 화합물과 합할 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 1) HIV 프로테아제 억제제, 예를 들면 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르(DMP-450), JE-2147(AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사효소의 HIV 비뉴클레오사이드 억제제, 예를 들면 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라노라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 및 TMC-120, TMC-278(릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제, 예를 들면 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르(±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파자이드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시티빈(AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘, 4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, 예를 들면 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈 및 아데포비르, 5) HIV 인터그레이스 억제제, 예를 들면 쿠르쿠민, 쿠르쿠민 유도체, 키코르산, 키코르산 유도체, 3,5-다이카페오일퀴닌산, 3,5-다이카페오일퀴닌산 유도체, 아우린트라이카복실산, 아우린트라이카복실산 유도체, 카페인산 펜에틸 에스터, 카페인산 펜에틸 에스터 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 케르세틴, 케르세틴 유도체, S-1360, 진테비르(AR-177), L-870812 및 L-870810, MK-0518(랄테그라비르), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 억제제, 예를 들면 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, 로커스 gp41, CovX 및 REP 9, 7) CXCR4 억제제, 예를 들면 AMD-070, 8) 침입 억제제, 예를 들면 SP01A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예를 들면 BMS-488043 및 BlockAide/CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예를 들면 이뮤니틴, 10) CCR5 억제제, 예를 들면 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 및 마라비록, 11) 인터페론, 예를 들면 페길화 rIFN-알파 2b, 페길화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, 페길화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인테르막스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 악티뮴, DUROS와 함께 IFN-오메가 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예를 들면 레베톨, 코페구스, VX-497 및 비라미딘(타리바비린) 13) NS5a 억제제, 예를 들면 A-831, A-689 및 BMS-790052, 14) NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들면 NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130(R1656), IDX184, PSI-7851, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 및 XTL-2125, 15) NS3 프로테아제 억제제, 예를 들면 SCH-503034(SCH-7), VX-950(텔라프레비르), ITMN-191 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들면 MX-3253(셀고시비르) 및 UT-231B, 17) 간장보호제, 예를 들면 IDN-6556, ME 3738, 미토Q 및 LB-84451, 18) HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예를 들면 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아다이아진 유도체 및 페닐알라닌 유도체, 19) HCV를 치료하기 위한 다른 약물, 예를 들면 자닥신, 니타족사나이드(알리네아), BIVN-401(비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파나이드, PYN-17, KPE02003002, 악틸론(CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18 및 NIM811, 19) 약물동태학적 증강제, 예를 들면 BAS-100 및 SPI452, 20)RNAse H 억제제, 예를 들면 ODN-93 및 ODN-112, 21) 다른 항HIV 물질, 예를 들면 VGV-1, PA-457(베비리마트), 암플리겐, HRG214, 사이톨린, 폴리문, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010(이플리무맙), PBS119, ALG889 및 PA-1050040으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 합해질 수 있다.
파라믹소비리다에 바이러스 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 다른 활성 치료제가 파라믹소비리다에 바이러스 감염, 특히 호흡기 합포체 바이러스 감염 및/또는 파라인플루엔자 바이러스 감염에 활성이다. 이러한 다른 활성 치료제의 비제한적인 예로는 리바비린 및/또는 팔리비주맙을 들 수 있다.
오쏘믹소비리다에 바이러스 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 다른 활성 치료제가 오쏘믹소비리다에 바이러스 감염, 특히 인플루엔자바이러스 감염에 활성이다. 이러한 다른 활성 치료제의 비제한적인 예로는 바이러스 뉴라미데이즈 억제제 및/또는 바이러스 M2 채널 억제제를 들 수 있다. 뉴라미데이즈 억제제의 비제한적인 예로는 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 및 페라미비르를 들 수 있다. 바이러스 M2 채널 억제제의 비제한적인 예로는 아만타딘 및 리만타딘을 들 수 있다.
피코르나비리다에 바이러스 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 다른 활성 치료제가 피코르나비리다에 바이러스 감염, 특히 엔테로바이러스 감염에 활성이다. 이러한 다른 활성 치료제의 비제한적인 예로는 캡시드 결합 억제제 예컨대 플레코나릴, BTA-798 및 우(Wu) 등의 문헌(US 제7,078,403호) 및 왓손(Watson)의 문헌(US 제7,166,604호)에 개시된 다른 화합물을 들 수 있다.
파라믹소비리다에, 오쏘믹소비리다에 및 피코르나비리다에 바이러스의 대부분의 감염은 호흡기 감염이다. 따라서, 감염의 호흡기 증상 및 후유증을 치료하기 위해 사용되는 추가의 활성 치료제는 화학식 I 내지 V의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위해 화학식 I 내지 V의 화합물과 조합되는 다른 바람직한 추가의 치료제로는 기관지확장제 및 코르티코스테로이드를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 1950년에 천식 치료로서 처음 도입된 글루코코르티코이드(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)는 여전히 이 질환에 가장 강력하고 지속적으로 효과적인 치료이지만, 이의 작용 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않고 있다(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). 불행하게도, 경구 글루코코르티코이드 치료는 대단히 바람직하지 않은 부작용 예컨대 체간부형 비만, 고혈압, 녹내장, 글루코스 불내증, 백내장 형성 촉진, 골광질 손실 및 정신 효과와 관련되고, 이들 모두 장기간 치료제로서의 사용을 제한한다(Goodman and Gilman, 10th edition, 2001). 전신 부작용에 대한 해결책은 염증 부위로 직접 스테로이드 약물을 전달하는 것이다. 흡입된 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid: ICS)는 경구 스테로이드의 중증 부작용을 없애도록 개발되었다. 화학식 I 내지 V의 화합물과 조합되어 사용할 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적인 예로는 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테르페드놀, 로테르페드놀 에타보네이트, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베클로메타손 다이프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루니솔라이드, 플루오크르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
소염 케스케이드 메커니즘을 통해 작용하는 다른 소염제가 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위해 화학식 I 내지 V의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 또한 유용하다. 포스포다이에스터라제 억제제(예를 들면, PDE-4, PDE-5 또는 PDE-7 특이적), 전사 인자 억제제(예를 들면, IKK 억제를 통한 NFκB 차단), 또는 키나제 억제제(예를 들면, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk 차단)와 같은 "소염 신호 전달 조절제"(본원에서 AISTM(anti-inflammatory signal transduction modulator)이라 칭함)를 도포하는 것은, 이러한 소분자가 제한된 수의 흔한 세포내 경로 - 소염 치료학적 중재를 위한 임계점인 이러한 신호 전달 경로를 표적으로 하므로, 염증을 없애기 위한 논리적인 접근법이다(문헌[P.J. Barnes, 2006] 참조). 이러한 비제한적인 추가의 치료제로는 5-(2,4-다이플루오로-펜옥시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(P38 Map 키나제 억제제 ARRY-797); 3-사이클로프로필메톡시-N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로르메톡시-벤즈아마이드(PDE-4 억제제 로플루밀라스트); 4-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘(PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-다이클로로-4-피리디닐)-4-(다이플루오로메톡시)-8-[(메틸설포닐)아미노]-1-다이벤조퓨란카복스아마이드(PDE-4 억제제 오글레밀라스트); N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아마이드(PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-5-카복실산(3,5-다이클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아마이드(PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘(P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올(P38 억제제 RWJ-67657); 4-사이아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-사이클로헥산카복실산 2-다이에틸아미노-에틸 에스터(실로밀라스트의 2-다이에틸-에틸 에스터 프로드럭, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민(게피티닙, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아마이드(이마티닙, EGFR 억제제)를 들 수 있다.
흡입된 β2-아드레노수용체 효현제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤, 알부테롤 또는 살메테롤과 함께 화학식 I 내지 V의 화합물을 포함하는 복합제가 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 비제한적이지만 또한 적합한 복합제이다.
흡입된 β2-아드레노수용체 효현제 기관지확장제 예컨대 포르모테롤 또는 살메테롤과 함께 ICS의 복합제가 또한 기관지수축 및 염증(각각 심비코르트(Symbicort)(등록상표) 및 아드바이어(Advair)(등록상표)) 둘 다를 치료하기 위해 사용된다. 화학식 I 내지 V의 화합물과 함께 이러한 ICS 및 β2-아드레노수용체 효현제를 포함하는 복합제가 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 비제한적이지만 또한 적합한 복합제이다.
폐 기관지수축의 치료 또는 예방을 위해, 항콜린제는 가능한 용도를 갖고, 따라서 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위해 화학식 I 내지 V의 화합물과 조합되는 추가의 치료제로서 유용하다. 이러한 항콜린제로는 COPD에서 콜린성 톤의 조절을 위해 인간에서 치료학적 효율을 나타내는 무스카린 수용체(특히 M3 아형)의 길항제(Witek, 1999); 1-{4-하이드록시-1-[3,3,3-트라이스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카보닐}-피롤리딘-2-카복실산(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아마이드; 3-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-아이소프로필-8-메틸-8-아조니아-바이사이클로[3.2.1]옥탄(이프라트로피움-N,N-다이에틸글라이시네이트); 1-사이클로헥실-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스터(솔리페나신(Solifenacin)); 2-하이드록시메틸-4-메탄설피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스터(레바트로페이트(Revatropate)); 2-{1-[2-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이페닐-아세트아마이드(다리페나신(Darifenacin)); 4-아제판-1-일-2,2-다이페닐-부티르아마이드(부제파이드(Buzepide)); 7-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난(옥시트로피움-N,N-다이에틸글라이시네이트); 7-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-다이메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난(티오트로피움-N,N-다이에틸글라이시네이트); 다이메틸아미노-아세트산 2-(3-다이아이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스터(톨테로딘-N,N-다이메틸글라이시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-사이클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-펜옥시-프로필)-1-아조니아-바이사이클로[2.2.2]옥탄(아클리디늄-N,N-다이에틸글라이시네이트); 또는 (2-다이에틸아미노-아세톡시)-다이-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-펜옥시-에틸)-피페리딘-4-일 에스터를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I 내지 V의 화합물은 또한 호흡기 감염의 감염 및 증상 둘 다를 치료하기 위해 점액용해제와 조합될 수 있다. 점액용해제의 비제한적인 예로 암브록솔을 들 수 있다. 유사하게, 화학식 I 내지 V의 화합물은 호흡기 감염의 감염 및 증상 둘 다를 치료하기 위해 거담제와 조합될 수 있다. 거담제의 비제한적인 예로 구아이페네신을 들 수 있다.
또한, 환자에게 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 제형으로 임의의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 치료제와 조합할 수 있다. 병용 치료는 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 연속하여 투여될 때, 복합제는 2 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 병용투여는 일반적으로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 치료제를 동시 또는 순차 투여하여, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 치료제 둘 다 환자의 체내에 존재한다는 것을 의미한다.
병용투여는 예를 들면 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단일 용량 투여 전에 또는 후에 본 발명의 화합물의 단일 용량의 투여, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 단일 용량을 처음에 투여한 후 수초 또는 수분 내에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단일 용량을 투여할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제의 단일 용량을 처음에 투여한 후 수초 또는 수분 내에 본 발명의 화합물의 단일 용량을 투여할 수 있다. 몇몇 경우에, 처음에 본 발명의 화합물의 단일 용량을 투여한 후 시간 기간(예를 들면, 1 내지 12시간) 후 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단일 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 처음에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단일 용량을 투여한 후 시간 기간(예를 들면, 1 내지 12시간) 후 본 발명의 화합물의 단일 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
병용 치료는 "시너지 효과" 및 "상승 효과", 즉 함께 사용되는 활성 성분이 별개로 화합물을 사용할 때 생기는 효과의 합보다 클 때 성취되는 효과를 제공할 수 있다. 활성 성분이 (1) 복합 제제로 동시에 공동 제제화되고 투여되거나 전달될 때; (2) 별개 제제로 교대로 또는 동시에 전달될 때; 또는 (3) 몇몇 다른 요법에 의해 상승 효과를 획득할 수 있다. 교대 치료로 전달될 때, 예를 들면 별개 정제, 환제 또는 캡슐로 연속하여 또는 별개 주사로 상이한 주사에 의해 화합물이 투여되거나 전달될 때 상승 효과를 획득할 수 있다. 일반적으로, 교대 치료 동안, 유효 용량의 각각의 활성 성분이 연속하여, 즉 순차적으로 투여되는 반면, 병용 치료에서는, 유효 용량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다. 상승적 항바이러스 효과는 복합제의 개별 화합물의 예상된 순수한 상가 효과보다 큰 항바이러스 효과를 나타낸다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 HCV로 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터와 접촉시켜 HCV 폴리머라제를 억제하는 단계를 포함하는 세포에서 HCV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공한다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 HCV로 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제와 접촉시켜 HCV 폴리머라제를 억제하는 단계를 포함하는 세포에서 HCV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공한다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 HCV로 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터, 및 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 활성 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하는 세포에서 HCV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공한다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터를 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터, 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제를 투여하여 HCV 폴리머라제를 억제하는 단계를 포함하는 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터, 및 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 활성 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 HCV를 치료하는 방법을 제공한다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 환자에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스터의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 대사물
또한, 선행 기술에 비해 신규하고 자명한 정도로 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물은 본 발명의 범위 내에 해당한다. 이러한 생성물은 주로 효소 과정으로 인해 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 에스터화 등으로부터 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 이의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 기간 동안 본 발명의 화합물을 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성된 신규하고 자명한 화합물을 포함한다. 본 발명의 방사선 표지된(예를 들면, 14C 또는 3H) 화합물을 제조하고, 검출 가능한 용량(예를 들면, 약 0.5㎎/㎏ 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간과 같은 동물에게 이를 비경구로 투여하고, 충분한 시간(통상적으로 약 30초 내지 30시간) 동안 대사가 일어나게 하고 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 분리하여 이러한 생성물을 통상적으로 확인한다. 이러한 생성물이 표지되므로 쉽게 분리된다(나머지는 대사물에서 살아남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 분리됨). 종래의 방식, 예를 들면 MS 또는 NMR 분석에 의해 대사물 구조를 결정한다. 일반적으로, 당업자에게 널리 공지된 종래의 약물 대사 연구로서 동일한 방식으로 대사물의 분석을 수행한다. 전환 생성물은, 달리 생체내 발견되지 않는 한, 자체의 HCV 폴리머라제 억제 활성을 갖지 않더라도 치료학적 용량의 본 발명의 화합물에 대한 진단 검정에 유용하다.
대리 위장 분비에서 화합물의 안정성을 결정하기 위한 레시피 및 방법이 공지되어 있다. 화합물은 위장관에서 안정한 것으로 본원에 기재되어 있고, 여기서 약 50몰% 미만의 보호기가 37℃에서 1시간 동안 항온처리 시 대리 장액 또는 위액에서 보호된다. 간단하게 상기 화합물이 위장관에 안정하다는 것 때문에 이것이 생체내 가수분해되지 않는다는 것을 의미하지 않는다. 본 발명의 프로드럭은 통상적으로 소화계에서 안정하지만 소화 루멘, 간 또는 다른 대사 장기에서 또는 일반적으로 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다.
실시예
실험 상세내용을 기재시 특정 약어 및 두문자어를 사용하였다. 당업자가 이들 대부분을 이해할 수 있지만, 대부분의 이 약어 및 두문자어의 목록을 표 3에 기재하였다.
표 3. 약어 및 두문자어의 목록.
약어 의미
Ac2O 아세트산 무수물
ACN 아세토나이트릴
AcOH 또는 HOAc 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)
Ar 아릴
Bn 벤질
bs 또는 br s 광범위 일중항
Bu 부틸
Bz 벤조일
㎝ 센티미터
conc. 농도
d 이중항
DABCO 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
DBN 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔
DBU 1,5-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-5-엔
DCC 다이사이클로헥실카보다이이미드
DCE 다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
dd 이중항의 이중항
ddd 이중항의 이중항의 이중항
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMEM 둘베코 변형 이글 배지
DMF 다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
dt 이중 삼중항
DTT 다이티오트레이톨
EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산
equiv. 당량
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
FBS 소 태아 혈청
g 그램
h 또는 hr 시간
Hex 헥산 또는 헥산들
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IBX 2-요오독시벤조산
IPA 아이소프로필 알코올
㎏ 킬로그램
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광광도법
m 미터
m/z 또는 m/e 질량 대 전하 비
MDCK 마딘-다비(Madin-Darby) 개 신장 세포
Me 메틸
MeCN 아세토나이트릴
MeOH 메탄올
㎎ 밀리그램
MH- 질량-1
MH+ 질량+1
㎒ 메가헤르츠
min 분
㎖ 밀리리터
m㏖ 밀리몰
MS 또는 ms 질량 스펙트럼
Ms-Cl 메탄 설포닐 클로라이드
N 노르말
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
PBS 인산염 완충 식염수
PEG 폴리에틸렌 글라이콜
Ph 페닐
ppm 백만분율
Pyr 또는 Py 피리딘
q 사중항
RP 역상
RPMI 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트
(Roswell Park Memorial Institute)
rt 또는 r.t. 또는 RT 실온
s 일중항
sat. 포화
t 삼중항
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸다이메틸실릴
TEA 트라이에틸아민
TES 트라이에틸실란
Tf 트라이플루오로메탄설포네이트
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TIPDS-Cl 1,3-다이클로로-1,1,3,3-테트라아이소프로폭시
TLC 또는 tlc 박층 크로마토그래피
TMS 트라이메틸실란
TMSOTf (트라이메틸실릴)트라이플루오로메틸설포네이트
Tr 트라이페닐메틸 또는 트라이틸
XTT {2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-5-[(페닐아미노)카보닐]-2H-테트라졸륨 하이드록사이드}
δ 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 다운필드
화합물의 제법
1'-CN 치환 뉴클레오사이드의 제조를 위한 일반 방법
문헌[Tetrahedron Letters, 1993, 8579]에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 1'-CN 치환 뉴클레오사이드(화합물 G-C)를 제조할 수 있다. 따라서, 상응하는 1'-사이아노 헥소스(화합물 G-A)와 브롬화제, 예컨대 NBS와의 반응으로부터 얻은 적절히 보호된 1'-브로모-1'-사이아노 헥소스(화합물 G-B)를 루이스산, 예컨대 사염화주석 시안화수은 또는 은 트라이플레이트의 존재 또는 부재 하에 실릴화 피리미딘 염기에 커플링하였다. 이후, 커플링된 생성물을 탈보호하여 1'-CN 치환 뉴클레오사이드(화합물 G-C, 반응식 1)를 얻었다. 각각의 개별 화합물 G-A의 제조에 대한 문헌이 하기 실시예 부문에 인용되어 있다.
반응식 1
Figure pct00155
1'-알케닐, 1'-할로에테닐 또는 1'-알키닐 치환 뉴클레오사이드의 제조를 위한 일반 방법
문헌[Journal of Organic Chemistry, 2004, 1831]에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 1'-알케닐, 1'-할로에테닐 또는 1'-알키닐 치환 뉴클레오사이드를 제조할 수 있다. 따라서, 적절히 보호된 1',2'-불포화 유리딘 뉴클레오사이드(화합물 G-D)를 1',2'-에폭사이드(화합물 G-E)로 전환하고, 이를 적절한 트라이(알케닐), 트라이(할로에테닐) 또는 트라이(알키닐)알루미늄과 반응시켜 1'-알케닐, 1'-할로에테닐 또는 알키닐 치환 유리딘 뉴클레오사이드(화합물 G-F)를 얻었다(반응식 2A). 뉴클레오사이드 화학(이의 상세한 절차 중 일부는 하기 실시예 부문(반응식 2B)에 기재되어 있음)의 실행에 널리 입증된 일반 방법에 따라 유리딘 유사체를 상응하는 사이티딘 유사체(화합물 G-G)로 전환할 수 있다.
반응식 2A
Figure pct00156
반응식 2B
Figure pct00157
예시적인 화합물의 제법
화합물 1
Figure pct00158
화합물 1a(문헌[J. Organic Chemistry, 1968, 2490]에 따라 제조)를 WO200512308에 기재된 것과 유사한 반응 조건으로 처리하여 화합물 1b(수율; 74%)를 얻었다. 융점; 101-103℃.
Figure pct00159
화합물 1b를 문헌[Tetrahedron Letters, 1993, 8579]에 기재된 것과 유사한 반응 조건으로 처리하여 화합물 1c를 얻었다. 융점; 44-49℃.
Figure pct00160
화합물 1c(300㎎, 0.53m㏖)를 아르곤 하에 마이크로파 바이알 내에 위치시키고 무수 다이클로로에탄 및 아세토나이트릴의 1:1 혼합물(12㎖)로 용해하였다. 2,6-루티딘(0.3㎖, 2.6m㏖), 이어서 0.3㎖ 비스-TMS 유라실을 첨가하였다. 이후, 300㎎(1.17m㏖) Ag(OTf)를 첨가하고 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파 반응기를 사용하여 30분 동안 150℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 LC/MS 분석으로 완료로 판단하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 300㎖ DCM으로 희석하였다. 유기층을 300㎖ 포화 중탄산나트륨 용액, 이후 2x300㎖ H2O 및 이후 300㎖ 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유상을 소수성 막 필터를 통과시켜 건조하고 휘발물을 제거하여 330㎎ 미정제 생성물을 얻었다. 40g 실리카 칼럼 및 7:3 헥산/EtOAc 내지 100% EtOAc의 구배를 이용한 크로마토그래피로 단일 이성질체로서 90㎎ 1d(28% 수율)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3CN): □δ 9.30 (bs, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 5.92 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.72 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 1.68 (s, 3H). MS = 596 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP(Polar RP) 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.48분.
Figure pct00161
실온에서 MeOH(1㎖) 중의 화합물 1d(40㎎, 0.07m㏖)의 용액에 2㎖ 농축 수성 암모니아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS 분석은 화합물의 제조를 나타냈다. LC/MS 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응물을 잔류물로 농축하고 미정제 생성물 40㎎을 물 중에 용해하고, 역상 HPLC를 통해 정제하였다. 생성물 분획의 농축으로 14㎎(74% 수율)의 트라이스-탈벤조일화 생성물 화합물 1을 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, D2O): □δ 7.91 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.18 (s, 3H). MS = 282 (M - H +). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.52분.
화합물 2
Figure pct00162
피리딘(8㎖) 중의 화합물 1c(250㎎, 0.4m㏖)의 용액에 0℃에서 0.5g(2m㏖, 5당량) 4-Cl-페닐 포스포로다이클로리데이트, 이어서 350㎎(5m㏖, 12.5당량) 1,2,4-트라이아졸을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응물을 잔류물로 농축하고, 100㎖ DCM 중에 용해하고, 2x50㎖ 물, 50㎖ 50% 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 후 건조하고 농축하여 340㎎의 미정제 중간체 생성물을 얻었다.
175㎎의 미정제 잔류물을 농축 수성 NH4OH 및 다이옥산의 10㎖의 1:3 혼합물에 채웠다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 이후 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 160㎎의 중간체 생성물을 얻었다. 이후, 메탄올 중의 10㎖의 7N NH3을 첨가하고 생성된 용액을 18시간 동안 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내고, 생성된 재료를 역상 HPLC를 통해 정제하였다. 생성물 분획의 농축으로 23㎎(28% 전체 수율)의 트라이스-탈벤조일화 생성물 화합물 2를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, D2O): □δ 7.74 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.08 (s, 3H). MS = 281 (M - H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.37분.
화합물 3
Figure pct00163
화합물 3a(문헌[Thtrahedron Letters, 1993, 8579; 16.4g, 30m㏖]에 따라 제조)를 40㎖ 고압 용기 내에서 75㎖의 각각의 DCE 및 ACN 중에 용해하였다. 여기에 비스(TMS)유라실(12g, 47m㏖)을 고체로서 첨가하고 마지막으로 Ag(OTf)(11g, 43m㏖)를 첨가하였다. 반응을 밀봉하고 90분 동안 135℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전성 AgBr를 여과하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3 중에 재용해하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 이후 유기물을 물(1x), 수성 중탄산나트륨(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척한 후 황산나트륨 위에서 건조하였다. 이후, 용액을 여과하고 증발 건조하였다. 잔류물을 Hex:EtOAc로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3b(12.8g; 수율 74%)를 얻었다. MS [M + H+] = 581.9. 1H NMR: (400 ㎒, CD3OD) δ 8.15 (1H, d, J = 8.4 ㎐), 5.68 (1H, d, J = 8.4 ㎐), 4.52 (1H, d), 4.26 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 ㎐), 3.73 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 ㎐). MS [M-H+] = 268.0.
Figure pct00164
화합물 1의 제조와 유사한 방식으로 화합물 3b를 화합물 3으로 전환하였다.
화합물 4
Figure pct00165
ACN(100㎖) 중의 화합물 3b(2g, 3.44m㏖)의 교반 용액에 TEA(0.96㎖, 6.88m㏖) 및 이후 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(2.08g, 6.88m㏖)를 첨가하였다. 마지막으로, DMAP(840㎎, 6.88m㏖)를 첨가하고 반응물을 아르곤 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날, 반응은 LCMS로 완료된 것으로 결정되었고 용매를 감압 하에 제거하였다. 이후, 화합물 2의 제조에 기재된 절차에 따라 미정제물을 아민화한 후 탈벤조일화하였다. 생성된 미정제 생성물을 물 중에 용해하고 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 4(330㎎, 36% 수율)를 얻었다. MS [M-H+] = 267.0. 1H NMR: (400 ㎒, D2O) δ 7.84 (1H, d, J = 7.6 ㎐), 5.91 (1H, d, J = 7.6 ㎐), 4.44 (1H, d), 4.26 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 ㎐), 3.67 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 ㎐). MS [M-H+] = 267.0.
화합물 5
Figure pct00166
비스(TMS) 5-비치환 유라실에 대해 비스(TMS) 5-F 유라실을 치환하는 화합물 3과 유사한 방식으로 화합물 5를 제조하였다.
1H NMR: (400 ㎒, D2O) δ 8.16 (1H, d, J = 7.2 ㎐), 4.15 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 ㎐), 3.73 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 ㎐), 3.69 (1H, d, J = 8.8 ㎐), 1.19(3H, s).
19F NMR: (376 ㎒, D2O) δ-165.4 ppm.
LC/MS: m/z(M - H)- = 300, 실온 = 3.5분 C18 HPLC 방법에서 0.67분.
화합물 6
Figure pct00167
화합물 4를 제조하는 것과 유사한 방식으로 화합물 6을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.15 (dt, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 4.01 (dd, J = 12.8, 2.3 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 12.8, 2.6 ㎐, 1H), 3.73 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.24 (s, 3H). MS = 301 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.50분.
화합물 7
Figure pct00168
농축 황산(0.7㎖)을 아세톤(70㎖) 중의 화합물 3(2.57g, 9.5m㏖)의 용액(혼탁)에 첨가하였다. 생성된 용액(투명)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 트라이에틸아민(3.5㎖)으로 중화하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 황색의 오일을 (다이클로로메탄 중의 20% 메탄올) 및 0 내지 100%의 구배의 다이클로로메탄의 용리제로 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 7a(2.13g, 72%)를 제공하였다.
Figure pct00169
매끄러운 혼합물이 형성될 때까지 2-요오독시벤조산(IBX)(3g, 4.8m㏖, 45중량%)을 15분 동안 에틸 아세테이트(15㎖)와 교반하였다. 고체를 흡인 여과로 분리한 후 아세토나이트릴(20㎖) 중의 화합물 7a(500㎎, 1.6m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 욕 내에서 냉각시키고 모액을 흡인 여과로 분리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 백색의 고체를 톨루엔과 공비혼합하였다. 재료 화합물 7b를 즉시 사용하고, 수율은 100%인 것으로 추정되었다.
Figure pct00170
메틸마그네슘 브로마이드(2.69㎖, 8.1m㏖, 다이에틸 에테르 중의 3M)의 용액을 아르곤 대기 하에 -20℃에서 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 화합물 7b(495㎎, 1.6m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 45분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 반응물을 포화 염화암모늄(10㎖)과 급랭시켰다. 테트라하이드로퓨란을 감압 하에 제거하고 수상을 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출하였다. 합한 유상을 황산나트륨 위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 및 아세토나이트릴의 용리제로 역상 HPLC 처리하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 (R)-7c(35㎎, 7%) 및 화합물 ( S )-7c(15㎎, 3%)를 제공하였다.
Figure pct00171
물(1㎖) 중의 화합물 ( S )-7c(15㎎, 0.046m㏖) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖)의 용액을 5.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물(5㎖) 및 아세토나이트릴(5㎖)로 희석하고, 용매를 동결건조로 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 및 아세토나이트릴의 용리제로 역상 HPLC 처리하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 7(4.2㎎, 32%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 ㎒, D2O): □δ 8.15 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 4.4 ㎐m 1H), 4.00 (dd, J 1 = 2.8 ㎐, J 2 = 8.8 ㎐, 1H), 3.94 (dd, J 1 = 4.0 ㎐, J 2 = 8.4 ㎐, 1H), 3.85 (dd, J 1 = 2.4㎐, J 2 = 6.4 ㎐, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 ㎐, 3H). MS = 281.8 (M - H+). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.33분.
화합물 8
Figure pct00172
화합물 8a(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 2566]에 보고된 방법에 의해 제조; 1.0g, 2.06m㏖)를 실온에서 니트로메탄(20㎖) 중에 용해하였다. TMS-사이아나이드(296㎎, 2.97m㏖), 이어서 BF3 에테레이트(0.246㎖)를 첨가하였다. 실온에서 계속해서 교반하였다. 45분 후, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 미정제 재료를 DCM에 채우고 용액을 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매의 여과 및 증발로 미정제 재료 화합물 8b(923㎎)를 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 8.08 (m, 2H), 7.92 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 6.00 - 5.93 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.94 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.53 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 ㎐, 3H) ppm. 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 4.87분.
Figure pct00173
문헌[Tetrahedron Letters, 1993, 8579]에 기재된 것과 유사한 반응 조건으로 화합물 8b(923㎎, 1.90m㏖)를 처리하여 화합물 8c(768.0㎎, 1.36m㏖)를 얻었다. 화합물 8c를 2개의 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 8.10 - 7.88 (m, 6H), 7.62 - 7.34 (m, 9H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 6.10 및 5.90 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 1.56 및 1.52 (d, J = 6.8 ㎐, 3H) ppm. 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 5.14분.
Figure pct00174
화합물 8c(703㎎, 1.24m㏖), 비스-TMS 유라실(630㎎, 2.46m㏖), 및 은(I)트라이플레이트(630㎎, 2.46m㏖)를 아르곤 하에 마이크로파 바이알 내에 위치시키고, 무수 다이클로로에탄(5㎖) 및 아세토나이트릴(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 미정제 재료를 실리카 겔(용리제: 헥산/EtOAc)에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 8d(504㎎, 0.845m㏖)를 단일 이성질체로서 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 8.08 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 8.03 - 8.00 (m, 4H), 7.62 - 7.37 (m, 10H), 6.36 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.66 (dq, J = 7.2/2.8 ㎐, 1H), 4.50 (dd, J = 8.4/2.4 ㎐, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 ㎐, 3H) ppm. MS = 596 (M + H+). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 4.43분.
Figure pct00175
MeOH(1㎖) 중의 화합물 8d(65㎎, 0.109m㏖)의 용액에 실온에서 2㎖ 농축 수성 암모니아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS 분석은 거의 모든 출발 물질이 소모되었다는 것을 나타냈다. 반응물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 생성물을 물 중에 용해하고, 역상 HPLC(용리제: 물/MeCN)를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 냉동시키고, 동결건조하여 화합물 8(22.0㎎, 0.077m㏖)을 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, D2O): □δ 7.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.15 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 ㎐, 3H) ppm. MS = 282 (M - H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.97분.
화합물 9
Figure pct00176
2,4,6-트라이아이소프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.58g, 5.2m㏖)를 아세토나이트릴(30㎖) 중의 화합물 8d(1.56g, 2.6m㏖), N,N-다이메틸아미노피리딘(640㎎, 5.2m㏖) 및 트라이에틸아민(0.73㎖, 5.2m㏖)의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축 수성 수산화암모늄(6㎖)을 첨가하고 15분 후 아세토나이트릴을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(75㎖)에 넣고 물(20㎖), 포화 염화암모늄(20㎖), 이어서 염수(20㎖)로 세척하였다. 유상을 황산나트륨 위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 메탄올 및 다이클로로메탄의 용리제로 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 압력 하에 제거하여 화합물 9a(920㎎, 60%)를 제공하였다.
Figure pct00177
농축 수산화암모늄(30㎖)을 1,4-다이옥산(15㎖) 중의 화합물 9a(460㎎, 7.7m㏖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 밀봉 용기 내에서 50℃에서 교반하였다. 9시간 후, 용액을 냉각시키고 용매를 10㎖의 용적으로 농축하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 물 및 아세토나이트릴의 용리제로 역상 HPLC 처리하였다. 생성물 함유 분획을 합하였다. 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 9(148㎎, 67%)를 제공하였다. 1H-NMR (400 ㎒, D2O): □δ 7.88 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.2 ㎐, 3H). MS = 283.1 (M + H+). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.28분.
화합물 10
Figure pct00178
피리딘/빙초산(55㎖/13.5㎖) 중의 화합물 8d(4.32g, 7.25m㏖)의 용액에 실온에서 하이드라진 수화물(598㎎, 10.87m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 아세톤(4㎖)을 첨가하고 실온에서 계속해서 교반하였다. 추가로 2시간 후, 용매 용적을 진공 하에 원래 용적의 약 1/3으로 감소시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 HCl(1N) 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액/염수(1/1)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 미정제 화합물 10a(3.33g, 6.77m㏖)를 얻었다. 재료를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 8.43 (m, 1H), 8.17 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.61 - 7.41 (m, 7H), 6.04 (dd, J = 5.2/1.2 ㎐, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 ㎐, 3H) ppm. MS = 489 (M - H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 3.53분.
Figure pct00179
피리딘(40㎖) 중의 화합물 10a(3.25g, 6.61m㏖)의 용액에 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(1.51g, 13.22m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 더 많은 메틸설포닐클로라이드(0.75g, 6.61m㏖)를 첨가하고 실온에서 계속해서 교반하였다. 5시간 후, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 HCl(1N) 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액/염수(1/1)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 미정제 재료를 얻고, 이를 실리카 겔(용리제: EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10b(2.53g, 4.27m㏖)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 9.22 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.95 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 5H), 5.81 - 5.72 (m, 3H), 5.29 (d,d, J = 8.4/1.6 ㎐, 1H), 4.87 (dd, J = 9.2/3.2 ㎐, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.2 ㎐, 3H) ppm. MS = 570 (M + H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 3.84분.
Figure pct00180
아세토나이트릴(40㎖) 중의 화합물 10b(2.45g, 4.30m㏖)의 용액에 실온에서 트라이에틸아민(2.45g, 24.20m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃(오일 욕)에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 HCl(1N) 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액/염수(1/1)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 생성물 화합물 10c(1.78g, 3.76m㏖)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 8.07 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.69 - 7.37 (m, 7H), 6.01 (d, J = 7.6㎐, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.78 (d, J = 0.8㎐, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 ㎐, 3H) ppm. MS = 472 (M - H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 4.09분.
Figure pct00181
DMF(10㎖) 중의 화합물 10c(1.70g, 3.59m㏖)의 용액에 실온에서 수성 HCl(1N, 10㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 더 많은 DMF(10㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃(오일 욕)에서 가열하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수, 수성 LiCl(5%) 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액/염수(1/1)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 미정제 반응 혼합물을 얻고, 이를 실리카 겔(용리제: EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 화합물 10d(1.65g, 3.37m㏖)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 10.08 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 8.07 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.57 - 7.37 (m, 7H), 5.77 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.79 (d,d, J = 8.4/1.6㎐, 1H), 4.59 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 ㎐, 3H) ppm. MS = 492 (M - H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 3.71분.
Figure pct00182
MeOH(1㎖) 중의 화합물 10d(65.2㎎, 0.132m㏖)의 용액에 실온에서 2㎖ 농축 수성 암모니아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 생성물을 물 중에 용해하고, 역상 HPLC(용리제: 물/MeCN)를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 냉동시키고, 동결건조하여 화합물 10(10.3㎎, 0.036m㏖)을 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, D2O): □δ 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.76 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 ㎐, 3H) ppm. MS = 284 (M + H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 1.37분.
화합물 11
Figure pct00183
피리딘(2㎖) 중의 화합물 10d(189.2㎎, 0.385m㏖)의 용액에 실온에서 아세트산 무수물(47.5㎎, 0.462m㏖)을 첨가하였다. 2시간 후, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 HCl(1N) 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액/염수(1/1)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 미정제 재료를 얻고, 이를 실리카 겔(용리제: EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11a(185.5㎎, 0.348m㏖)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3): □δ 8.15 (m, 3H), 8.04 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.65 - 7.44 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 6H) ppm. MS = 533 (M + H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 3.89분.
Figure pct00184
아세토나이트릴(8㎖) 중의 화합물 11a(180.0㎎, 0.338m㏖), DMAP(82.4㎎, 0.676m㏖) 및 트라이에틸아민(68.2㎎, 0.676m㏖)의 용액에 실온에서 트라이아이소프로필페닐설포닐클로라이드(204㎎, 0.676m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 계속해서 교반하였다. 30분 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 수성 농축 NH3 용액(2㎖)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 추가로 30분 후, 반응 혼합물 용적을 진공 하에 감소시켰다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 HCl(1N) 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액/염수(1/1)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발시켜 미정제 재료를 얻고, 이를 실리카 겔(용리제: EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11b 및 이의 2O' 데스-아세틸 유도체의 혼합물(128.5㎎, 총합)을 얻었다. 이 혼합물을 다음 반응에 사용하였다. 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 3.59분(화합물 11b) 및 3.42분(des-Ac).
Figure pct00185
다이옥산(1㎖) 중의 화합물 11b 및 이의 데스-아세틸 유도체(11.0㎎, 약 0.230m㏖)의 용액에 실온에서 2㎖ 농축 수성 암모니아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축하였다. 미정제 반응 생성물을 물 중에 용해하고, 역상 HPLC(용리제: 물/MeCN)를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 냉동시키고, 동결건조하여 화합물 11(22.7㎎, 0.081m㏖)을 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, D2O): □δ 7.68 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.91 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 ㎐, 3H) ppm. MS = 283 (M + H +). 6분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.62분.
화합물 12
Figure pct00186
화합물 3(2.0g, 7.4m㏖)을 건조 피리딘(24㎖) 중에 용해하였다. 이 혼합물에, 1,3-다이클로로-1,1,3,3-테트라아이소프로필 다이실록산(2㎖. 1.3당량)을 적하하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유상을 Na2SO4 위에서 건조하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12a(2.1g, 55% 수율)를 얻었다. MS = 510 (M - H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.49분.
Figure pct00187
트라이에틸아민(0.089㎖, 0.64m㏖)을 CH3CN(5㎖) 중의 화합물 12a(300㎎, 0.49m㏖)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(192㎎, 0.64m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(78㎎, 0.64m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올(25㎖)을 추가의 트라이에틸아민(0.34㎖)과 함께 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 농축 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하였다. 유상을 Na2SO4 위에서 건조하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12b(250g, 95% 수율)를 얻었다. MS = 540 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.69분.
Figure pct00188
화합물 12b(900㎎, 1.8m㏖)를 건조 아세톤(20㎖) 중에 용해하였다. 산화은(I)(3.3g, 14m㏖)을 이 용액에 첨가한 후 요오드화메틸(2.5g, 18m㏖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 현탁된 산화물을 제거하고, 진공 하에 농축하고 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12c(250g, 26% 수율)를 얻었다. MS = 554 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.75분.
Figure pct00189
화합물 12c(220㎎, 0.40m㏖)를 메탄올(6㎖) 중에 용해하고 생성된 용액을 얼음 욕 내에서 0℃로 냉각시켰다. 염산(0.6㎖, H2O 중의 1M)을 적하하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온까지 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고 잔류물을 DCM으로 2회 세척하여 실릴 불순물을 제거하였다. 미정제 물질을 MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12(80㎎, 70% 수율)를 얻었다. MS = 284 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.90분.
화합물 13
Figure pct00190
화합물 12(70㎎, 0.25m㏖)를 건조 피리딘(2㎖) 중에 용해하였다. 이 혼합물에, 1,3-다이클로로-1,1,3,3-테트라아이소프로필 다이실록산(0.10㎖. 1.3당량)을 적하하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유상을 Na2SO4 위에서 건조하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13a(120㎎, 55% 수율)를 얻었다. MS = 526 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.57분.
Figure pct00191
트라이에틸아민(60㎎, 0.60m㏖)을 CH3CN(1㎖) 중의 화합물 13a(155㎎, 0.30m㏖)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(179㎎, 0.60m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(72㎎, 0.0.60m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조하였다. 잔류물을 CH3CN(3㎖) 중에 용해하고, NH3(28% 수용액, 6㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해하고, 염수로 세척하였다. 유상을 Na2SO4 위에서 건조하고 증발 건조하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올 3:1을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13b(80㎎, 52% 수율)를 얻었다. MS = 556 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.45분.
Figure pct00192
화합물 13b(240㎎, 0.46m㏖)를 무수 THF(6㎖) 중에 용해하였다. 테트라부틸암모늄 다이플루오로다이페닐실리케이트(TBAT)(540㎎, 1.01m㏖)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 아세트산(0.06㎖, 1.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 중에 용해하였다. 불용성 재료를 여과로 제거하였다. 여과액을 HPLC로 정제하여(중성 모드, RP 극성 칼럼) 화합물 13(30㎎, 24% 수율)을 얻었다. MS = 283 (M + H+). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.89 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.16 (dd, J = 10.1, 4.4 ㎐, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.0, 2.5 ㎐, 1H). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.48분.
화합물 14
Figure pct00193
건조 아르곤 퍼징된 환저 플라스크(25㎖)에 화합물 1 및 무수 피리딘(4㎖)을 첨가하였다. 1,3-다이클로로-1,1,3,3-테트라아이소프로필 다이실록산(1.33㎖, 4.16m㏖)을 적하하고 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 얼음 욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고 출발 물질이 완전히 없어질 때까지 계속해서 교반하였다. 10분 가온 후, 반응물을 10㎖의 H2O로 희석하고 원하는 재료를 진공 여과를 통해 수집하였다. 재료를 고진공 하에 밤새 정치시켜 추가로 건조하였다. 원하는 재료인 화합물 14a 1.90g(96% 수율)을 수집하였다. MS = 526.4 (M - H +). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 5.09분.
Figure pct00194
건조 아르곤 퍼징된 환저 플라스크(50㎖)에 화합물 14a(1.7g, 3.23m㏖), 무수 다이클로로메탄(10㎖) 및 무수 아세토나이트릴(10㎖)을 첨가하였다. 이후, 다이메틸아미노 피리딘(1.19g, 9.7m㏖)을 분액으로 첨가한 후 메틸 클로로옥소아세테이트(0.89㎖, 9.7m㏖)를 적하하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후 NaHCO3(포화), 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 NaSO4 위에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 톨루엔을 사용하여 공비 건조하고 고진공 하에 밤새 정치시켜 완료하였다. 원하는 재료인 화합물 14b 1.72g(87% 수율)을 수집하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD): □δ 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.08 (m, 28H). MS = 609.8 (M - H +). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 5.35분.
Figure pct00195
건조 아르곤 퍼징된 환저 플라스크(500㎖)에 화합물 14b(1.75g, 2.86m㏖) 및 무수 톨루엔(120㎖)을 첨가하였다. 이후, AIBN(118.8g, 0.49m㏖) 및 Bu3SnH(2.3㎖, 8.78m㏖)를 첨가하고 플라스크를 가열 블록에 위치시키고 100℃로 설정하였다. 3시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(Hex/EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 알파 이성질체(900㎎; 62%, 78:22 베타/알파)와 함께 원하는 재료인 화합물 14c를 수집하였다. 칼럼 분리 후 베타-이성질체; 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD): □δ 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.01 (m, 31H). MS = 507.9 (M - H -). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 5.18분.
Figure pct00196
건조 아르곤 퍼징된 환저 플라스크(100㎖)에 화합물 14c(500㎎, 1.00m㏖) 및 무수 아세토나이트릴(13㎖)을 첨가하였다. 이후, 다이메틸아미노 피리딘(244㎎, 2.0m㏖) 및 트라이에틸아민(0.28㎖, 2.0m㏖)을 플라스크에 첨가하였다. 마지막으로, 2,4,6-트라이아이소프로필 벤젠 설포닐 클로라이드(0.28㎖, 2m㏖)를 혼합물에 첨가하고 용액이 황색으로 변했다. 출발 물질이 완전히 없어질 때까지 반응물을 실온에서 계속해서 교반하였다. 45분 후, 수산화암모늄(2.6㎖, 20용적%)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 실온으로 천천히 가온하였다. 추가의 20분 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후 NaHCO3(포화), 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 NaSO4 위에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 이후, 미정제 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH)를 사용하여 정제하였다. 원하는 재료인 화합물 14d 380㎎(75% 수율)을 수집하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD): □δ 7.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.09 (m, 27H), 0.96 (m, 3H). MS = 509.1 (M - H +). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 4.83분.
Figure pct00197
건조 아르곤 퍼징된 환저 플라스크(50㎖)에 화합물 14d(180㎎, 0.35m㏖) 및 무수 테트라하이드로퓨란(9㎖)을 첨가하였다. 이후, TBAF(0.23㎖, 0.778m㏖)를 첨가하고 출발 물질이 완전히 없어질 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 아세트산을 첨가하여 용액을 중화한 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 물 중에 용해하고, 불용성 물질을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 원하는 재료인 화합물 14 80㎎(86%)을 수집하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CD3OD): □δ 7.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.94 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 0.66 (d, J = 7.5 ㎐, 3H). MS = 267.1 (M + H +). 3.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.40분.
화합물 15
Figure pct00198
화합물 14로의 화합물 14d의 전환에 기재된 조건과 유사한 조건 하에 화합물 14c로부터 화합물 15를 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒, CD3OD): □δ 7.83 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.07 (m, 1H), 0.76 (d, J = 7.5 ㎐, 3H). MS = 268.1 (M + H +). 3.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 0.79분.
화합물 16
Figure pct00199
상기 기재된 합성 순서에 따라 화합물 3으로부터 화합물 16을 얻을 수 있고, 여기서의 절차는 문헌[Journal of Organic Chemistry, 1981, 46, 3603]에 기재되어 있다. 간단히 말하면, 피리딘 중의 화합물 3 및 트라이틸 클로라이드(약 1.1당량)의 용액을 실온에서 교반하였다. 필요한 경우, 추가의 트라이틸 클로라이드를 약 24시간 및 약 48시간에 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고 잔류물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이후, 트라이틸레이트화 중간체를 약 1시간 내지 24시간 동안 DMF 중의 (티오카보닐)다이이미다졸(약 1.4당량)로 처리하여 일반적인 후처리 후 2',3'-O-티오카보네이트를 얻었다. 톨루엔 중의 티오카보네이트의 용액을 약 30분 내지 5시간 동안 약 80 내지 약 120℃에서 톨루엔 중의 트라이-n-부틸틴 하이드라이드(3-4당량) 및 촉매량의 AIBN의 용액으로 처리하였다. 일반적으로 후처리하고 정제하여 2'-데옥시 생성물과 함께 3'-데옥시 생성물을 얻었다. 이후, 원하는 3'-데옥시 중간체를 80-95% 포름산으로 처리하여 화합물 16을 얻었다.
화합물 17
Figure pct00200
화합물 4의 제조에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 16으로부터 화합물 17을 얻었다.
화합물 18
Figure pct00201
화합물 8a에 대해 화합물 18a를 치환하는 화합물 8에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 화합물 18을 제조하였다.
18a의 제법
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
상기 기재된 반응 순서에 의해 화합물 18a를 얻을 수 있다. 옥세탄 고리의 구성을 위한 상세한 절차가 문헌[Organic Biomolecular Chemistry, 2003, 1, 3513]에 기재되어 있다. 뉴클레오사이드 화학의 실행에 잘 확립된 일반 방법에 의해 이 제법에서의 보호 및 탈보호를 성취하였다.
화합물 19
Figure pct00205
화합물 4의 제조에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 18로부터 화합물 19를 얻었다.
1'-CN-4'-아지도 치환된 뉴클레오사이드의 제조를 위한 일반 방법
1'-CN 치환 뉴클레오사이드의 4'번 위치에서의 아지도 기의 도입은 화합물 G-H로부터 화합물 G-I로의 탈수 및 후속하는 G-J로의 아지도-하이드록실화(반응식 3)로 이루어진다. 당해 분야에 잘 확립된 방법에 따라 화합물 G-J를 제조하였다. 관련 참조문헌은 문헌[Arch.Pharm.Res., 1995, 364; Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 2009, 99; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 2570; Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 1440; Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 5463; Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 2971; Synlett, 2011, 57; EP371366, 1990]을 포함하였다.
반응식 3
Figure pct00206
화합물 20
Figure pct00207
화합물 3으로부터 시작하여 일반 방법에 따라 화합물 20을 제조하였다.
화합물 21
Figure pct00208
화합물 15로부터 시작하여 일반 방법에 따라 화합물 21을 제조하였다.
화합물 22
Figure pct00209
화합물 20으로부터 시작하여 화합물 22를 제조하였다. 2'-알파-OH의 입체화학을 화합물 10의 것과 유사한 방식으로 2'-베타-OH로 전환하였다.
화합물 23
Figure pct00210
문헌[Tetrahedron Letters, 1995, 1683]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 다이-t-부틸-다이클로로실란 및 질산을 사용하여 화합물 23a(문헌[Tetrahedron, 2000, 5363]에 따라 제조)로부터 화합물 23b를 얻었다.
Figure pct00211
문헌[Journal of Organic Chemistry, 2004, 1831]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 다이메틸다이옥시란 및 트라이에티닐알루미늄을 사용하여 화합물 23b로부터 화합물 23c를 얻었다.
Figure pct00212
문헌[Tetrahedron Letters, 1995, 1683]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 피리디늄 폴리(불화수소)를 사용하여 화합물 23c로부터 화합물 23을 얻었다.
화합물 24
Figure pct00213
화합물 4의 제조에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 23으로부터 화합물 24를 얻었다.
화합물 25
Figure pct00214
트라이에티닐알루미늄 대신 트라이비닐알루미늄을 사용한다는 것을 제외하고는 화합물 23의 제조와 유사한 방식에 의해 화합물 25를 얻었다.
화합물 26
Figure pct00215
화합물 4의 제조에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 25로부터 화합물 26을 얻었다.
뉴클레오타이드 트라이포스페이트의 제조를 위한 일반 절차:
배형상 플라스크(5 내지 15㎖)에 뉴클레오사이드(약 20㎎)를 충전하였다. 트라이메틸 포스페이트(0.5 내지 1.0㎖)를 첨가하였다. 용액을 얼음물 욕으로 냉각시켰다. POCl3(40 내지 45㎎)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 0℃에서 교반하였다(1 내지 4시간; 반응 진행을 이온 교환 HPLC에 의해 모니터링하였다; 약 3㎕의 반응 혼합물을 취하고 이를 1.0M Et3NH2CO3(30 내지 50㎕)으로 희석하여 분석 샘플을 제조하였다). 이후, 아세토나이트릴 또는 DMF(1 내지 1.5㎖) 중의 피로포스페이트-Bu3N(250㎎) 및 Bu3N(90 내지 105㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.3 내지 2.5시간 동안 교반하고, 이후 반응물을 1.0M Et3NH2CO3(약 5㎖)으로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 추가로 0.5 내지 1시간 동안 교반하면서 실온까지 가온하였다. 혼합물을 농축 건조하고, 물 중에 재용해하고(4㎖), 이온 교환 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 농축 건조하고, 물 중에 용해하고(약 5㎖), 농축 건조하고, 다시 물 중에 용해하였다(약 5㎖). NaHCO3(30 내지 50㎎)을 첨가하고 농축 건조하였다. 잔류물을 물 중에 용해하고 다시 농축 건조하였다. 이 공정을 2 내지 5회 반복하였다. 이후, 잔류물을 C-18 HPLC 정제로 처리하여 나트륨염으로서 원하는 생성물을 얻었다. 대안적으로, 미정제 반응 혼합물을 처음에 C-18 HPLC로 처리한 후 이온 교환 HPLC 정제하여 트라이에틸암모늄염으로서 원하는 생성물을 얻었다.
화합물 27
Figure pct00216
출발 물질로서 화합물 1을 사용하여 일반 방법에 의해 화합물 27을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, D2O): δ 7.82 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.95 (d, 1H), 1.10 (s, 3H). 31P NMR (162 ㎒, D2O): δ -5.5 (d), -10.9 (d), -21.3 (t). MS = 522.0 (M-H+).
화합물 28
Figure pct00217
출발 물질로서 화합물 2를 사용하여 일반 방법에 의해 화합물 28을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, D2O): δ 7.95 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 4.1-4.4 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.10 (NCH2CH3), 1.10 (s, 3H, NCH2CH3과 중첩). 31P NMR (162 ㎒, D2O): δ -10.7 (d), -11.5 (d), -23.2 (t). MS = 521.0 (M-H+).
뉴클레오사이드 프로드럭 PD-A 유형의 제조를 위한 일반 절차:
본 발명을 포함하는 모노-포스포아미데이트 프로드럭의 비제한적인 예를 일반 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00218
Figure pct00219
일반 절차는 약 2 내지 10당량의 적합한 염기의 존재 하에 아미노산 에스터염 화합물 100b, 예를 들면 HCl염을 아릴 다이클로로포스페이트 화합물 100a와 반응시켜 포스포아미데이트 화합물 100c를 생성시키는 것을 포함한다. 적합한 염기로는 이미다졸, 피리딘, 예컨대 루티딘 및 DMAP, 3차 아민, 예컨대 트라이에틸아민 및 DABCO 및 치환 아미딘, 예컨대 DBN 및 DBU를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 3차 아민이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 각각의 단계의 생성물을 재결정화 또는 크로마토그래피 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. 화합물 100a, 화합물 100b 및 화합물 100c의 구체적이지만, 비제한적인 예를 WO 제2006/121820호(그 전문이 본원에 참조문헌으로 포함됨)에서 확인할 수 있다. 뉴클레오사이드는 적합한 염기의 존재 하에 인 클로리데이트 화합물 100c와 반응하였다. 적합한 염기로는 이미다졸, 피리딘, 예컨대 루티딘 및 DMAP, 3차 아민, 예컨대 트라이에틸아민 및 DABCO 및 치환 아미딘, 예컨대 DBN 및 DBU를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 생성물 화합물 PD-A를 재결정화 및/또는 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
PD-A에 대한 대안적인 일반 절차
인 클로리데이트 화합물 100c는 적합한 염기의 존재 하에 활성화 페놀, 예컨대 4-니트로페놀, 2-니트로페놀 및 2,4-다이니트로페놀과 반응하여 추가의 정제에 안정한 인 페놀레이트 화합물 100d를 생성시켰다. 이후, 화합물 100d를 뉴클레오사이드와 커플링하였다; NMP(약 30㎖/m㏖) 중의 뉴클레오사이드의 용액을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, THF 중의 t-BuMgCl의 용액(1.0M, 뉴클레오사이드에 1.5 내지 2.5당량)을 적하하였다. 이후, THF(약 15㎖/m㏖) 중의 화합물 100d(뉴클레오사이드에 약 1.5당량)의 용액을 반응 혼합물에 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 H2O(약 30㎖/m㏖)로 급랭시키고 역상 HPLC(H2O 중의 30 내지 60% CH3CN)를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축하고, 이후 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 35% MeOH)를 사용하여 추가로 정제하여 모노포스페이트 프로드럭 화합물 PD-A를 얻었다. 화합물 100d의 부분이성질체 혼합물을 결정화 또는 크로마토그래피로 2종의 단일 입체이성질체 화합물 (S)-100d 및 화합물 (R)-100d로 임의로 분리한 후 뉴클레오사이드와 커플링하여 단일 입체이성질체 화합물 (S)-PD-A 또는 화합물 (R)-PD-A를 얻었다.
화합물 29
Figure pct00220
NMP(4㎖) 중의 화합물 1(37㎎, 0.13m㏖)의 용액을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, THF 중의 t-BuMgCl의 용액(0.46㎖, 1.0M)을 적하하였다. 이후, THF(2㎖) 중의 화합물 100d-1(82㎎, 0.20m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 H2O(4㎖)로 급랭시키고 역상 HPLC(H2O 중의 30 내지 60% CH3CN)를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축하고, 이후 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2 내지 35% MeOH)를 사용하여 추가로 정제하여 화합물 29(8㎎, 14%)를 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 5.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.96 (dt, J = 12.5, 6.3 ㎐, 1H), 4.55 (ddd, J = 12.2, 6.3, 1.9 ㎐, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.98 - 3.60 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 7.1, 0.6 ㎐, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 9H). 31P NMR (162 ㎒, CD3OD) δ -4.16, -4.02. MS = 551 (M - H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 1.89분.
화합물 30
Figure pct00221
NMP(4㎖) 중의 화합물 2(40㎎, 0.14m㏖)의 용액을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, THF 중의 t-BuMgCl의 용액(0.49㎖, 1.0M)을 적하하였다. 이후, THF(2㎖) 중의 화합물 (S)-100d-1(86㎎, 0.21m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 적하하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 H2O(4㎖)로 급랭시키고 역상 HPLC(H2O 중의 30 내지 60% CH3CN)를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축하고, 이후 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH CH2Cl2 중의 2 내지 40%)를 사용하여 추가로 정제하여 화합물 (S)-30(16㎎, 21%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.83 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 5.87 (dd, J = 12.8, 7.8 ㎐, 1H), 4.96 (dt, J = 12.6, 6.3 ㎐, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.35 (ddd, J = 11.7, 6.4, 2.9 ㎐, 2H), 3.91 (dq, J = 14.1, 7.1 ㎐, 1H), 3.66 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 1.33 (t, J = 9.3 ㎐, 3H), 1.21 (dd, J = 6.2, 2.0 ㎐, 6H), 1.11 (s, 3H). 31P NMR (162 ㎒, CD3OD) δ -4.00. MS = 552 (M + H+). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 1.80분.
화합물 (S)-100d-1의 제법
Figure pct00222
알라닌 아이소프로필 에스터 하이드로클로라이드(7.95g, 47.4m㏖)를 다이클로로메탄(100㎖) 중에 현탁시켰다. 화합물 100a(10g, 47.4m㏖)를 첨가하였다. 이후, 트라이에틸아민(13.2㎖, 95m㏖)을 15분 동안 적하하였다. (내부 반응 온도; -10℃ 내지 -3℃). 반응이 (인 NMR로) 거의 완료되었을 때, p-니트로페놀(6.29g, 45.0m㏖)을 고체로서 일분획으로 첨가하였다. 생성된 슬러리에 15분 동안 트라이에틸아민(6.28㎖, 45m㏖)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응이 완료될 때, MTBE(100㎖)를 첨가하였다. 백색의 침전물을 여과로 제거하였다. 필터 케이크를 MTBE(3x50㎖)로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 100d-1을 부분이성질체 혼합물의 1:1 비(14.1g, 77%)로 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 8.22(2d, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H), 5.0 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 1.39 (2d, 3H), 1.22 (m, 6H). MS = 409.0 (M + H+), 407.2 (M - H+).
화합물 100d-1의 2개의 부분입체이성질체의 분리
Figure pct00223
2개의 부분입체이성질체를 하기 조건 하에 키랄 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다;
칼럼: 키랄팩 IC, 2x25㎝
용매 시스템: 70% 헵탄 및 30% 아이소프로판올(IPA)
유속: 6㎖/분.
실행당 로딩 용적: 1.0㎖
로딩 샘플 농도: 70% 헵탄 및 30% IPA 중의 150㎎/㎖
화합물 (S)-100d-1: 보유 시간 43분. 31P NMR (162.1㎒, CDCl3): δ -2.99 (s). 화합물 (R)-100d-1: 보유 시간 62분. 31P NMR (162.1㎒, CDCl3): δ -3.02 (s).
대안적으로, 2개의 부분입체이성질체를 하기 절차 하에 결정화로 분리하였다;
화합물 100d-1을 다이에틸 에테르(약 10㎖/그램) 중에 용해하였다. 이후, 교반하면서, 용액이 불투명해질 때까지 헥산을 첨가하였다. 시드 결정(약 10㎎/화합물(S)-100d-1 그램)을 첨가하여 결정화를 촉진하였다. 생성된 현탁액을 온화하게 16시간 동안 교반하고, 약 0℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반하고, 여과하여 결정질 재료(결정질 재료 35% 내지 35%의 회수 수율)를 수집하였다. 결정질 재료는 약 95%의 화합물 (S)-100d-1 및 약 5%의 화합물 (R)-100d-1을 포함하였다. 재결정화로 99% 부분입체이성질체적으로 순수한 (S)-이성질체를 얻었다.
화합물 31
Figure pct00224
NMP(5㎖) 중의 화합물 4(50㎎, 0.188m㏖)의 용액을 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 여기에 3.5당량의 t-BuMgCl을 적하하였다. 생성된 현탁액에 THF(3㎖) 중에 미리 용해된 화합물 (S)-100d-1(218㎎, 0.47m㏖)을 적하하였다. 이후, 반응물을 즉시 50℃로 가열하고 LCMS(45 내지 60분)로 완료에 대해 반응 진행을 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 결정되었고 반응이 냉각되었을 때, 각각의 0.5㎖의 물 및 MeOH를 반응물에 첨가하고, 반응물을 여과하고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 (S)-31(43㎎, 43% 수율)을 얻었다. MS [M + H+] = 538.9
화합물 32
Figure pct00225
1,4-다이옥산(6㎖) 중의 화합물 9(148㎎, 0.52m㏖), p-톨루엔설폰산 모노수화물(76㎎, 0.40m㏖) 및 트라이메틸오쏘 포르메이트(6㎖)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 트라이에틸아민(0.06㎖)으로 중화하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올(8㎖)에 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 메탄올 및 1% 트라이에틸아민의 용리제로 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 압력 하에 제거하여 화합물 PD-9a(143㎎, 84%)를 제공하였다.
Figure pct00226
테트라하이드로퓨란 중의 tert-부틸마그네슘 클로라이드(0.23㎖,. 0.23m㏖ 1.0M)의 용액을 아르곤 하에 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중의 화합물 PD-9a(50㎎, 0.15m㏖)의 용액에 첨가하였다. 백색의 고체가 형성되었다. 30분 후, 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중의 화합물 (S)-100d-1(126㎎, 0.31m㏖)의 용액을 첨가하고 혼합물을 50℃로 가열하였다. 20분 후, 고체가 용해하고 용액이 황색이었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(1㎖)로 급랭시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 다이클로로메탄 중의 메탄올의 용리제로 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 압력 하에 제거하여 화합물 (S)-PD-9b(76.8㎎, 83%)를 제공하였다.
Figure pct00227
포름산(5㎖, 95%) 및 물(1㎖) 중의 화합물 (S)-PD-9b(76.8㎎, 0.13m㏖)의 용액을 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 공비혼합하였다. 생성된 잔류물을 아세토나이트릴 및 물의 용리제로 역상 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 합하였다. 용매를 동결건조로 제거하여 화합물 (S)-32(8.3㎎, 31%)를 제공하였다. 1H-NMR (400 ㎒, DMSO): □δ 7.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.72 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.04 (dd, J 1 = 10.0 ㎐, J 2 = 13.2 ㎐, 1H), 5.68 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.11 (m, 6H). 31P-NMR (400 ㎒, DMSO): □δ 3.22 (s). MS = 552.0 (M + H+). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.52분.
화합물 33
Figure pct00228
화합물 8을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 화합물 (S)-32에 대한 절차에 따라 화합물 (S)-33을 제조하였다. 1H-NMR (400 ㎒, DMSO): □δ 11.53 (d, 18 ㎐), 7.91 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.74 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.07 (m, 6H). 31P-NMR (400 ㎒, DMSO): □δ 3.52 (s). MS = 553.3 (M + H+). 6.0분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.76분.
화합물 34
Figure pct00229
NMP(1㎖) 중의 화합물 12(10㎎, 0.035m㏖)의 용액을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, THF 중의 t-BuMgCl의 용액(0.12㎖, 1.0M)을 적하하였다. 이후, THF(1㎖) 중의 화합물 (S)-100d-1(22㎎, 0.053m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 H2O(2㎖)로 급랭시키고 역상 HPLC(H2O 중의 30 내지 60% CH3CN)를 통해 정제하여 화합물 (S)-34(1㎎, 10%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 3H), 5.59 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.95 (dt, J = 12.5, 6.2 ㎐, 1H), 4.52 (dd, J = 10.8, 5.9 ㎐, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 9.7, 4.9 ㎐, 1H), 3.89 (dt, J = 17.4, 7.3 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.41-1.12 (m, 10H). MS = 553 (M + H+). 31P NMR (162.1㎒, CDOD): δ 4.03 (s). 3.5분 LC/MS 방법(극성 RP 칼럼)에서의 LC/MS 보유 시간 = 2.04분.
뉴클레오사이드 프로드럭 PD-B 유형의 제조에 대한 일반 절차:
본 발명을 포함하는 3'-O-아실화 모노-포스포아미데이트 프로드럭의 비제한적인 예를 일반 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00230
일반 절차는 화합물 PD-A(R4가 OH)와 카복실산 또는 활성화 카복실레이트, 예컨대 아실 클로라이드 또는 산 무수물의 반응을 포함하고, 이는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다(Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 6614 and Organic Letters, 2003, 6, 807). R8이 NH2일 때, 아미노기의 보호가 필요할 수 있다. 간단히 말하면, 아세토나이트릴(2㎖) 중의 화합물 PD-A의 용액에 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(약 1.1당량)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 6-아미노기의 보호가 종료된 후, 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물에 탈수제, 예컨대 DCC(약 4당량), 아세토나이트릴 및 카복실산(약 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 물(0.2㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.1㎖)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 PD-B를 얻었다. 아실 클로라이드 또는 산 무수물을 사용하는 경우, 탈수제 대신 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민을 첨가하였다.
화합물 35
Figure pct00231
THF(0.8㎖) 중의 화합물 (S)-30(34㎎, 0.062m㏖)의 용액에 아르곤 대기 하에 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드-다이메틸아세탈(8.2㎕, 0.062m㏖)을 첨가하였다. 8시간 후, 추가로 N,N-다이메틸포름아마이드아마이드아마이드탈(10㎕)을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 반응물을 DCM에 넣고 농축하였다. 이 공정을 2회 반복하였다. 생성된 잔류물을 THF(0.8㎖)에 넣고 0℃로 아르곤 대기 하에 냉각시켰다. 용액에 트라이에틸아민(11㎕, 0.075m㏖) 및 DMAP(0.4㎎, 0.003m㏖)를 첨가하였다. 5분 후, 아이소부티릴 클로라이드(7.4㎕, 0.07m㏖)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 중의 5% TFA 용액으로 급랭시키고, 이후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 고체 중탄산나트륨으로 중화하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 화합물 (S)-35(32㎎, 83%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.96 (br s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.13-7.32 (m, 5H), 6.29 (br s, 1H) 5.94 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.88-4.05 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.22 (12H), 1.02 (s, 3H). 31P NMR (161 ㎒, CDCl3): δ 3.20(s).
LC/MS = 622 (M + H+).
뉴클레오사이드 프로드럭 PD-C 유형의 제조를 위한 일반 절차:
본 발명을 포함하는 3',5'-사이클릭 모노-포스포아미데이트 프로드럭의 비제한적인 예를 일반 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00232
반응식 6은 화합물 PD-C의 제조에 유용할 수 있는 화학 공정을 예시한 것이다. 따라서, Ar이 전자 배출 p-니트로 또는 p-클로로 기로 치환될 때 염기의 존재 하에 화합물 PD-A를 화합물 PD-C로 전환하였다(European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44, 3769). 대안적으로, 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 2452]에 따라 뉴클레오사이드를 사이클릭 포스페이트 화합물 71로 전환하고, 이를 이후 아미노산 에스터염과 커플링하여 화합물 PD-C를 형성하였다.
화합물 36
Figure pct00233
DMSO 중의 화합물 36a의 용액을 칼륨 t-부톡사이드(약 1당량)로 실온에서 처리하고 생성된 혼합물을 약 10분 내지 약 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 약 pH 6으로 1N HCl로 중화하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 36을 얻었다. 화합물 100a(ArO은 4-클로로페놀임), 화합물 100b(알라닌 하이드로클로라이드의 2'-에틸부틸 에스터) 및 화합물 2로 출발하여 프로드럭 유형 화합물 PD-A의 제조에 대한 일반 방법에 의해 중간체 화합물 36a를 얻었다.
화합물 37
Figure pct00234
화합물 2를 PO(OMe)3(0.1 내지 0.5M 용액) 중에 용해하고 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 이 교반 중인 용액에 POCl3(1.0 내지 5.0당량)을 적하하고, 반응 혼합물을 약 2 내지 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 생성된 용액을 아세토나이트릴 및 0.05 내지 0.5M 수성 KOH의 빠르게 교반 중인 용액에 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 중에 용해하고 HPLC로 정제하여 화합물 71-2를 얻었다.
Figure pct00235
DCM 및 PO(OMe)3 중의 화합물 71-2의 용액을 제조하고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 염화옥살릴(1.0 내지 5.0당량), 이어서 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 약 10분 내지 약 1시간 동안 교반하였다. 활성화가 완료되었을 때, 많은 2-프로판올을 반응 혼합물에 첨가하고 교반하고 실온으로 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 미정제 재료를 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 37을 얻었다.
화합물 38
Figure pct00236
2-프로판올에 대해 2-아미노프로판을 치환하는 화합물 37의 방식과 유사한 방식으로 화합물 71-2로부터 화합물 38을 제조하였다.
화합물 39
Figure pct00237
약 1.25m㏖의 화합물 1 및 약 1.9m㏖의 트라이에틸암모늄 2-(2,2-다이메틸-3-(트라이틸옥시)프로파노일티오)에틸 포스피네이트의 혼합물(WO2008082601)을 무수 피리딘(약 19㎖) 중에 용해하였다. 피발로일 클로라이드(약 2.5m㏖)를 약 -30 내지 약 0℃에서 적하하고 용액을 약 30분 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 수성 염화암모늄(약 0.5M)으로 중화하였다. 다이클로로메탄 상을 증발시키고 잔류물을 건조하고 크로마토그래피로 정제하여 화합물 39를 얻었다.
화합물 40
Figure pct00238
무수 사염화탄소(약 5㎖) 중의 화합물 39의 약 0.49m㏖ 용액에 벤질아민(약 2.45m㏖)을 적하하였다. 반응 혼합물을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 40을 얻었다.
화합물 41
Figure pct00239
다이클로로메탄(약 10㎖) 중의 화합물 40의 약 2m㏖ 용액을 트라이플루오로아세트산의 수용액(90%, 약 10㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 25 내지 약 60℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 휘발물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 41을 얻었다.
화합물 42
Figure pct00240
THF 중의 화합물 1 약 90mM을 약 -78℃로 냉각시키고 약 2.2 내지 약 5당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드(약 THF 중의 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 약 0℃로 가온하고 다시 약 -78℃로 냉각시켰다. 2-{[클로로(1-펜옥시)포스포릴]아미노}에틸 아이소부티레이트의 용액(WO2008085508)(THF 중의 1M, 약 2당량)을 적하하였다. 냉각을 제거하고 반응물을 약 1 내지 약 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조하고 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 42를 얻었다.
항바이러스 활성
본 발명의 다른 양태는 바이러스 감염을 억제하는 방법으로서, 본 발명의 조성물에 의해 이러한 억제를 필요로 하는 것으로 의심되는 샘플 또는 피험체를 치료하는 단계를 포함하는 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 문맥 내에, 바이러스를 포함하는 것으로 의심되는 샘플로는 천연 또는 인공 재료, 예컨대 살아있는 생물체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 재료 샘플(혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물 또는 공기 샘플; 바이오제품 샘플, 예컨대 세포 추출물, 특히 원하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포 등을 들 수 있다. 통상적으로, 상기 샘플은 바이러스 감염을 유도하는 생물체, 흔히 병원균 생물체 예컨대 종양 바이러스를 포함하는 것으로 의심된다. 샘플은 물 및 유기 용매＼물 혼합물을 포함하는 임의의 배지에 포함될 수 있다. 샘플은 인간과 같은 살아있는 생물체 및 세포 배양물과 같은 인공 재료를 포함하였다.
원하는 경우, 상기 조성물의 도포 후 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 이러한 활성을 검출하는 직접 및 간접 방법을 포함하는 임의의 방법에 의해 관찰할 수 있다. 이러한 활성을 검출하는 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 통상적으로, 상기 기재된 스크리닝 방법 중 하나가 적용되지만, 살아있는 생물체의 생리학적 특성의 관찰과 같은 임의의 다른 방법이 또한 적용 가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 공지된 표준 스크리닝 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 항바이러스 활성을 하기 일반적인 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다.
세포 기반 플라비바이러스 면역검출 검정
2% 소 태아 혈청(FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충한 Hams F-12 배지(A549 세포) 또는 RPMI-1640 배지(BHK21 세포)에서 BHK21 또는 A549 세포를 트립신 분해하고, 계수하고, 2x105개의 세포/㎖로 희석하였다. 2x104개의 세포를 웰당 투명 96웰 조직 배양 플레이트에 분배하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 평판배양하였다. 다음날, 세포를 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 하에 추가로 48시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 0.3의 감염 다중도(multiplicity of infection: MOI)로 바이러스로 감염시켰다. 세포를 PBS로 1회 세척하고 차가운 메탄올로 10분 동안 고정하였다. PBS로 2회 세척한 후, 고정된 세포를 1% FBS 및 0.05% 트윈-20을 포함하는 PBS로 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 이후, 1차 항체 용액(4G2)을 1% FBS 및 0.05% 트윈-20을 포함하는 PBS 중에 1:20 내지 1:100의 농도로 3시간 동안 첨가하였다. 이후, 세포를 PBS로 3회 세척한 후 홀스래디쉬 퍼옥시다제(HRP) 접합 항마우스 IgG(시그마(Sigma), 1:2000 희석)로 1시간 항온처리하였다. PBS로 3회 세척한 후, 50마이크로리터의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(시그마)을 각각의 웰에 2분 동안 첨가하였다. 0.5M 황산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 바이러스 부하 정량화를 위해 450㎚ 흡광도에서 플레이트를 판독하였다. 측정 후, 세포를 PBS로 3회 세척한 후 프로피듐 요오다이드와 5분 동안 항온처리하였다. 세포수 정량화를 위해 테칸 사파이어(Tecan Safire)(상표명) 판독기(여기 537㎚, 방출 617㎚)에서 플레이트를 판독하였다. 시험 화합물의 농도의 로그에 대해 평균 흡광도로부터 용량 반응 곡선을 작도하였다. 비선형 회귀 분석에 의해 EC50을 계산하였다. N-노닐-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군을 이용할 수 있다.
세포 기반 플라비바이러스 세포변성 효과 검정
웨스트 나일 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 대한 시험을 위해, 2% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 BHK21 세포를 트립신 분해하고, 4x105개의 세포/㎖의 농도로 희석하였다. 뎅기 바이러스에 대한 시험을 위해, 5% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지에서 Huh7 세포를 트립신 분해하고, 4x105개의 세포/㎖의 농도로 희석하였다. 50마이크로리터의 세포 현탁액(2x104개의 세포)을 96웰 광학 바닥 PIT 중합체 기반 플레이트(Nunc)에서 웰마다 분배하였다. 세포를 배양 배지에서 37℃, 5% CO2에서 밤새 성장시키고 이후 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 하에 0.3의 MOI에서 웨스트 나일 바이러스(예를 들면, B956 균주) 또는 일본 뇌염 바이러스(예를 들면, 나카야마(Nakayama) 균주)로 또는 1의 MOI에서 뎅기 바이러스(예를 들면, DEN-2 NGC 균주)로 감염시켰다. 바이러스 및 화합물을 포함하는 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 추가로 항온처리하였다. 항온처리 종료시, 100마이크로리터의 셀티터-글루(CellTiter-Glo)(상표명) 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 내용물을 오비탈 진탕기에서 2분 동안 혼합하여 세포 용균을 유도하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 항온처리하여 발광 신호를 안정화시켰다. 플레이트 판독기를 사용하여 발광 판독을 기록하였다. N-노닐-데옥시노지리마이신과 같은 양성 대조군을 이용할 수 있다.
뎅기 감염의 마우스 모델에서의 항바이러스 활성
화합물을 뎅기 바이러스 감염의 마우스 모델에서 생체내 시험하였다(Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). 6주령 내지 10주령 AG129 마우스(B&K Universal Ltd, Hll, UK)를 개별 통풍 케이지에 감금하였다. 마우스에 0.4㎖ TSV01 뎅기 바이러스 2 현탁액을 복강내 주입하였다. 혈액 샘플을 아이소풀루란 마취 하에 레트로 오비탈 천자로 취했다. 혈액 샘플을 0.4%의 최종 농도로 시트르산나트륨을 포함하는 관에서 수집하고, 6000g에서 3분 동안 즉시 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장(20마이크로리터)을 780마이크로리터 RPMI-1640 배지에서 희석하고 플라크 검정 분석을 위해 액체 질소 중에 급속 냉동하였다. 남은 혈장을 사이토카인 및 NS1 단백질 수준 결정을 위해 남겨두었다. 마우스는 수일 동안 뎅기 바이러스혈증이 진행되었고, 감염 3일 후 최고였다.
항바이러스 활성의 시험을 위해, 본 발명의 화합물을 비히클 유체, 예를 들면 10% 에탄올, 30% PEG 300 및 60% D5W(물 중의 5% 덱스트로스; 또는 6N HCl(1.5당량):1N NaOH(pH 3.5로 조정): 100mM 시트르산염 완충제 pH 3.5(0.9% v/v:2.5% v/v:96.6% v/v) 중에 용해하였다. 36마리의 6 내지 10주령 AG129 마우스를 각각 6마리의 마우스의 6개 군으로 나눴다. 모든 마우스를 상기 기재된 바와 같은 뎅기 바이러스(0일)로 감염시켰다. 1군에 0일에 시작하여 연속 3일 동안(뎅기 감염 직전 제1 용량) 1일 2회(아침 일찍 1회 및 오후 늦게 1회) 0.2㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 200㎖/마우스의 경구 영양으로 투약하였다. 2군, 3군 및 4군에 각각 동일한 방식으로 1㎎/㎏, 5㎎/㎏ 및 25㎎/㎏의 화합물을 투약하였다. 이전 군과 동일한 방식으로 200마이크로리터/마우스의 경구 영양으로 투약되는 예컨대 (2R,3R,4R,5R)-2-(2-아미노-6-하이드록시-푸린-9-일)-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-퓨란-3,4-다이올과 같은 양성 대조군을 이용할 수 있다. 추가의 군을 오직 비히클 유체로 처치하였다.
감염 후 3일에 (시트르산나트륨으로 항응고된) 대략 100마이크로리터 혈액 샘플을 아이소풀루란 마취 하에 레트로 오비탈 천자로 취했다. 혈장을 원심분리에 의해 각각의 혈액 샘플로부터 얻고 플라크 검정 분석을 위해 액체 질소 중에 급속 냉동하였다. 수집된 혈장 샘플을 슐(Schul) 등이 기재한 바대로 플라크 검정에 의해 분석하였다. 사이토카인을 또한 슐이 기재한 바대로 분석하였다. NS1 단백질 수준을 플라텔리아(Platelia)(상표명) 키트(BioRad Laboratories)를 사용하여 분석하였다. 항바이러스 효과를 사이토카인 수준 및/또는 NS1 단백질 수준의 감소로 표시하였다.
통상적으로, 약 5 내지 100배, 더 통상적으로 10 내지 60배, 가장 통상적으로 20 내지 30배의 바이러스혈증의 감소를 5 내지 50㎎/㎏의 본 발명의 화합물의 bid 용량으로 얻었다.
HCV IC 50 결정
검정 프로토콜: 이 검정에서 야생형 또는 S282T(Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 49164-49170; Klumpp, et al., J. Biol. Chem. 2006, 3793-3799) 돌연변이체 폴리머라제 효소를 사용하였다. 28㎕ 폴리머라제 혼합물(최종 농도: pH 7.5에서 50mM 트라이스-HCl, 10mM KCl, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 10mM EDTA, 4ng/㎕ RNA 주형, 및 75nM HCV Δ21 NS5b 폴리머라제)을 검정 플레이트에 첨가하고, 4㎕ 화합물 희석액을 첨가하여 NS5b 폴리머라제 검정(40㎕)을 조립하였다. 폴리머라제 및 화합물을 35℃에서 10분 동안 예비 항온처리한 후 8㎕의 뉴클레오타이드 기질 혼합물(KM에서의 33P-γ-표지 경쟁 뉴클레오타이드 및 0.5mM의 남은 3종의 뉴클레오타이드)을 첨가하였다. 검정 플레이트를 덮고 35℃에서 90분 동안 항온처리하였다. 이후, 반응물을 진공을 통해 96웰 DEAE-81 필터 플레이트를 통해 여과하였다. 이후, 필터 플레이트를 다중 용적의 0.125M NaHPO4, 물 및 에탄올로 진공 하에 세척하여 비혼입 라벨을 제거하였다. 이후, 탑카운트(TopCount)에서 플레이트를 계수하여 배경 대조군에 대해 생성물 합성 수준을 평가하였다. 프리즘 핏팅 프로그램(Prism fitting program)을 사용하여 IC50 값을 결정하였다.
바람직하게는, 본원에 기재된 화합물은 IC50이 1000μM 미만, 더 바람직하게는 100μM 미만, 가장 바람직하게는 10μM 미만인 NS5b 폴리머라제를 억제하였다. 대표적인 화합물에 대한 데이터가 하기 표에 기재되어 있다.
Figure pct00241
HCV EC 50 결정
레플리콘 세포를 게네티신(Geneticin)을 포함하는 100㎕의 배양 배지에서 웰당 8x103개의 세포의 밀도로 96웰 플레이트에서 시딩하였다. 화합물을 100% DMSO 중에 연속 희석한 후 1:200 희석으로 세포에 첨가하여 0.5% DMSO의 최종 농도 및 200㎕의 전체 용적을 성취하였다. 플레이트를 37℃에서 3일 동안 항온처리한 후 배양 배지를 제거하고 세포를 프로메가(Promega)의 루시퍼라제 검정 시스템에 의해 제공되는 용균 완충제 중에 용균시켰다. 제조업자의 지시에 따라, 100㎕의 루시퍼라제 기질을 용균 세포에 첨가하고 루시퍼라제 활성을 탑카운트 발광측정기에서 측정하였다. 바람직하게는, 본원에 기재된 화합물은 EC50이 1000μM 미만, 더 바람직하게는 100μM 미만, 가장 바람직하게는 10μM 미만였다.
대표적인 화합물에 대한 데이터가 하기 표에 기재되어 있다.
Figure pct00242
PC-3 세포에서 5일 치료 후 미토콘드리아 생물발생 검정
화합물의 3배 연속 희석액을 5일 치료 후 화합물의 CC50 값에 가까운 농도로 시작하여 96웰 플레이트에서 이중으로 제조하였다. CC50이 100μM 이상인 화합물의 경우, 시작 농도는 100μM였다. PC-3 세포를 0.5%인 일정한 양의 DMSO로 웰당 100㎕의 최종 검정 용적으로 웰당 2.5x103개의 세포의 밀도로 평판배양하였다. 5일 항온처리 후, 세포를 미토사이언시스 미토바이오제네시스(MitoSciences MitoBiogenesis)(상표명) 인셀 엘리사(In-Cell ELISA) 키트(카달로그 MS642호)에 의해 분석하고, 이 키트는 정량적 면역세포화학을 이용하여 배양된 세포에서의 II 복합체 및 IV 복합체의 단백질 수준을 측정하였다. 세포를 96웰 플레이트에서 고정하고 표적 단백질을 잘 규명된 고특이적 단일클론 항체로 검출하였다. 단백질 수준을 IRDye(등록상표) 표지 2차 항체로 정량화하였다. IR 영상화 및 정량화를 LI-COR(등록상표) 오디세이(Odyssey) 기구를 사용하여 수행하였다. 0.5% DMSO 대조군의 백분율로서 모든 비를 표시하였다. 세포 생존율이 심각하게 영향을 받는 경우에, 낮은 신호와 관련된 상당한 오차로 인해 미토콘드리아 생물발생에 대한 데이터가 분석에 포함되지 않는다. 검정에 대한 양성 대조군으로서 클로르암페니콜을 사용하였다.
본 발명의 화합물의 세포독성을 하기 일반적인 프로토콜을 이용하여 결정할 수 있다.
세포독성 세포 배양 검정(CC50의 결정)
검정은 대사 기질을 이용하여 시험된 화합물의 세포독성 효과의 평가에 기초하였다.
CC 50 의 결정을 위한 검정 프로토콜:
1. 5% 소 태아 혈청 및 항생제가 보충된 RPMI-1640 배지에서 MT-2 세포를 유지시켰다.
2. 세포를 96웰 플레이트(웰당 100㎕의 배지 중의 20,000개의 세포)에 분포시키고 다양한 농도의 시험된 화합물을 3중으로 첨가하였다(100㎕/웰). 비처치 대조군을 포함하였다.
3. 37℃에서 5일 동안 세포를 항온처리하였다.
4. 인산염 완충 식염수(pH 7.4) 중에 2㎎/㎖의 농도로 암소에서 XTT 용액(검정 플레이트당 6㎖)을 제조하였다. 수욕 내에 55℃에서 5분 동안 용액을 가열하였다. 6㎖ XTT 용액당 50㎕ N-메틸펜아조늄 메타설페이트(5㎍/㎖)를 첨가하였다.
5. 검정 플레이트에서 각각의 웰로부터 100㎕ 배지를 제거하고 웰당 100㎕ XTT 기판 용액을 첨가하였다. CO2 항온처리기 내에서 37℃에서 45 내지 60분 동안 항온처리하였다.
6. 웰당 20㎕ 2% 트라이톤(Triton) X-100을 첨가하여 XTT의 대사 전환을 중지시켰다.
7. 650㎚에서의 신호를 공제하여 450㎚에서의 흡광도를 판독하였다.
8. 비처치 대조군에 대한 흡광율 백분율을 작도하고 CC50 값을 세포 성장의 50% 억제를 발생시키는 약물 농도로서 예측하였다. 흡광도는 세포 성장에 직접적으로 비례하는 것으로 생각된다.
현재 청구된 R6을 갖는 뉴클레오사이드 유사체가 R6이 H인 이의 대응물에 비해 세포 선택도가 증대될 수 있는 것으로 관찰되었다. 하기 표에 기재된 바대로, 구조적으로 가까운 관련 화합물 화합물 A(R6이 H임) 및 화합물 30(R6이 CN임)은 동일한 수준의 항바이러스 활성을 갖고, 화합물 A는 2.5μM의 EC50을 나타내고 화합물 30은 2.6μM의 EC50을 나타냈다. 그러나, 이 두 가지 화합물의 미토콘드리아 독성은 놀랍게도 서로 달랐다. 화합물 A는 43μM에서 50% 억제의 미토콘드리아 단백질 수준을 나타낸 반면, 화합물 30은 미토콘드리아 생물발생 검정에서 시험된 최대 농도인 심지어 100μM에서 억제 효과를 나타내지 않았다.
Figure pct00243
항인플루엔자 검정
MDCK 세포(독일 림스(Riems)에 소재하는 프리드리히-뢰플러 인스티튜트(Friedrich-Loeffler Institute))를 10% 소 태아 혈청, 100U/㎖ 페니실린 및 100U/㎖ 스트렙토마이신이 보충된 이글 최소 필수 배지(EMEM)에서 성장시켰다. 플라크 감소 검정에 적용된 배지는 약 2㎍/㎖ 트립신 및 약 1.2mM 중탄산염과 제제화되고 혈청을 포함하지 않았다.
A/호른부르크(Horneburg)/IDT7489/08 및 브레스트(Brest)/IDT490/08을 발육 달걀(embryonated hens egg)에서 임상 증상을 갖는 돼지로부터 얻은 비강 면봉으로부터 분리하였다.
H1N1 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34(독일 마르부르크시에 소재하는 필립스 대학 바이러스학 연구소(Institute of Virology, Philipps University))의 스톡인, 오셀타미비르 내성 인간 H1N1은 A/342/09(독일 베를린시에 소재하는 로버트 코흐 인스티튜트(Robert Koch Institute))를 단리시키고, 돼지 H1N1은 A/벨지크(Belzig)/2/01, A/포츠담(Potsdam)/15/81(독일 베를린에 소재하는 Dr. Schrader, Bundesinstitut f
Figure pct00244
r Risikoforschung)을 단리시키고, A/호른부르크/IDT7489/08 및 브레스트/IDT490/08을 MDCK 세포에서 전파시켜서, 분취하여, 사용까지 -80℃에서 저장하였다.
사용 직전, 화합물 스톡을 물 중에 제조하고 4℃에서 저장하였다. 화합물의 스톡 용액을 DMSO 중에 제조하였다.
슈미트케(Schmidtke)가 이전에 기재한 3일된 MDCK 세포 단층에서 시험 화합물의 세포독성 및 항바이러스 활성을 결정하였다(Antivir. Res. 2002, 55, 117-127). 간단히 말하면, CC50을 결정하기 위해, 96웰 플레이트에서 성장한 포화 상태 세포 단층을 72시간(37℃, 5% CO2) 동안 화합물, 시험 화합물 또는 표준물질, 예컨대 오셀타미비르의 연속 2배 희석액(각각 3회)과 항온처리하였다. 이후, 세포를 고정하고 결정 바이올렛 포르말린 용액으로 염색하였다. 염료 추출 후, 각각의 웰의 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기로 550/630㎚에서 분광측광적으로 정량화하였다. 100% 설정된 6개의 모조 처리 세포 대조군으로부터 생성된 광학 밀도의 평균 값의 백분율로서 각각의 화합물 처리 웰의 세포 생존율을 평가하였다. CC50은 비처치 세포 배양물의 생존율을 50% 감소시키는 화합물 농도로서 정의된다. 2개의 독립 검정의 평균 용량 반응 곡선으로부터 이를 계산하였다.
플라크 감소 검정을 MDCK 세포에서 인플루엔자 바이러스 A/Puerto Rico/8/34에 의한 항바이러스 시험에 이용하였다. 세포 단층을 바이러스의 대략 70 플라크 형성 단위(plaque forming unit: pfu)로 접종하고 연속 2배 화합물 농도로 보충된 0.4% 한천을 덮었고; 각각을 2회 시험하였다. 비감염되면, 비처치 세포 대조군 및 3개의 감염된 비처치 바이러스 대조군은 모든 검정에 포함되었다. 37℃에서 48시간의 항온처리 후, 플레이트를 고정하고 결정 바이올렛 포르말린 용액으로 염색하고, 바이러스 유도 플라크의 수를 계수하고, 화합물 유도 플라크 감소를 계산하였다. 플라크 수를 50% 감소시키는 데 필요한 농도를 적어도 2개의 독립 검정의 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다.
항엔테로바이러스 검정
임상 바이러스 단리물을 이의 원래 단리물에 사용되는 세포주에서 1회 계대배양하여 작업 바이러스 스톡을 확립한 후 유리 앰플 내에서 -80℃에서 액적으로 저장하였다. 엔테로바이러스(EVs)를 10% 열 불활성화 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 최소 필수 배지(MEM)에서 성장한 인간 태아 횡문근육종(human embryonal rhabdomyosarcoma: RD) 세포에서 전파하였다. CVA9 및 CVB 단리물을 MEM + 5% FBS에서 성장한 LLC-MK2D 세포에서 계대배양하였다. 바이러스를 CVA9 단리물(HeLa 세포에서 검정됨)을 제외하고 이의 원래 단리물에 사용되는 세포주에서 약물 감수성에 대해 검정하였다.
바이러스 세포변성 효과 검정
바이러스의 세포변성 효과로부터 감염된 세포 단층의 약물에 의한 보호를 측정하는 세포 배양 검정에서 화학식 I의 화합물에 대한 엔테로바이러스의 감수성을 결정할 수 있다. 15개의 가장 흔히 단리되는 엔테로바이러스의 프로토타입 균주의 예(Strikas, et al., J. Infect. Dis. 1986 , 153, 346-351)가 표 II에 기재되어 있다. 96웰 조직 배양 플레이트(Costar 3598)를 (MEM +5% FBS에서) HeLa 세포에 대해 2.8x104개의 세포/웰, (MEM + 5% FBS에서) LLC-MK2D 세포에 대해 3.6x104개의 세포/웰 또는 (MEM + 10% FBS에서) RD 세포에 대해 6x104개의 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포를 검정에서 이의 사용 전에 습윤 5% CO2 대기에서 37℃에서 24시간 동안 항온처리하였다.
검정에서 바이러스 접종원을 결정하기 위해, 각각의 바이러스의 연속 0.5 log10 희석액을 (완전 M199 배지) 1㎖당 30mM MgCl2 및 15㎍ DEAE 덱스트란이 보충된 배지 199(M199) + 5% FBS에서 이의 각각의 세포주에 8회 평판배양하였다. 플레이트를 3일 동안 항온처리한 후 5% 글루타르알데하이드로 고정하고 0.1% 결정 바이올렛으로 염색하였다. 세정하고 건조한 후, Bio-Tek 300 플레이트 판독기에서 570㎚의 파장에서의 웰의 광학 밀도(OD570)를 판독하였다. 세포 배양 대조군 값의 15% 이하의 OD570 판독을 생성시키는 바이러스의 가장 높은 희석액을 약물 감수성 시험에 사용하였다.
약물 감수성을 시험하기 위해, 96웰 플레이트에서의 세포를 150㎕의 완전 M199 배지에서 37℃에서 적절한 바이러스 희석물로 감염시켰다. 1시간 바이러스 부착 기간 동안, 화학식 I의 화합물을 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 검정에서 시험되는 가장 높은 농도의 400배로 가용화한 후 U 바닥 96웰 폴리프로필렌 플레이트(Costar 3790)에서 DMSO 중에 2배 연속 희석하여 10개의 화합물 희석액을 생성시켰다. 이후, 2마이크로리터의 DMSO 화합물 희석액을 198㎕의 완전 M199 배지로 희석하여 화합물의 100배 희석을 실행하였다. 바이러스 부착 후, 50㎕의 이 약물 희석액을 150㎕의 바이러스 접종원에 첨가하여 0.25% DMSO 중의 화합물의 최종 400배 희석액을 생성시켰다. 각각의 화합물 농축을 4회 실행하였다. 비감염된 세포 및 화합물의 부재 하에 바이러스를 수용한 세포는 각각의 플레이트에 포함되었다. 이후, 플레이트를 고정 및 염색 전에 습윤 2.5% CO2 대기에서 37℃에서 3일 동안 항온처리하였다. 50% 억제 농도(IC50)는 바이러스 유도 세포변성 효과로부터 세포 단층의 50%를 보호하는 화합물의 농도로서 정의된다.
표 4
호흡기 합포체 바이러스(RSV) 항바이러스 활성 및 세포독성 검정
항RSV 활성
RSV에 대한 항바이러스 활성을 Hep2 세포에서 실험실내 세포보호 검정을 이용하여 결정하였다. 이 검정에서, 바이러스 복제를 억제하는 화합물은 세포 생존율 시약을 사용하여 정량화될 수 있는 바이러스 유도 세포 사멸에 대해 세포보호 효과를 나타냈다. 이용된 방법은 이전에 공개 문헌 (Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9):3346-53.)에 기재된 방법과 유사하였다.
Hep2 세포를 ATCC(미국 버지니아주 머내서스에 소재)로부터 얻고 10% 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 MEM 배지 중에 유지시켰다. 세포를 일주 2회 계대배양하고 과포화(subconfluent) 단계에서 유지시켰다. RSV 균주 A2(미국 메릴랜드주 콜롬비아에 소재하는 애드밴스드 바이오테크놀로지스(Advanced Biotechnologies))의 상업용 스톡을 화합물 시험 전에 적정하여 Hep2 세포에서 원하는 세포변성 효과를 생성하는 적절한 희석의 바이러스 스톡을 결정하였다.
항바이러스 시험을 위해, Hep2 세포를 3,000개의 세포/웰의 밀도로 검정 24시간 전에 96웰 플레이트 시딩하였다. 별도의 96웰 플레이트에서, 시험하고자 하는 화합물을 세포 배양 배지에서 연속 희석하였다. 3배 연속 희석 증분으로 8개의 농축액을 각각의 시험된 화합물에 대해 제조하고 100㎕/웰의 각각의 희석액을 Hep2 세포가 시딩된 플레이트에 이중으로 옮겼다. 이후, 적정에 의해 이미 결정된 적절한 희석의 바이러스 스톡을 세포 배양 배지에서 제조하고 100㎕/웰을 세포를 포함하는 시험 플레이트 및 연속 희석된 화합물에 첨가하였다. 각각의 플레이트는 감염된 비처치 세포의 3개의 웰 및 비감염된 세포의 3개의 웰을 포함하였고, 이들은 각각 0% 및 100% 바이러스 억제 대조군으로서 제공되었다. RSV에 의한 감염 후, 시험 플레이트를 조직 배양 항온처리기에서 4일 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, RSV 유도 세포변성 효과를 셀 티터글루 시약(미국 위스콘신주 매디슨에 소재하는 프로메가)을 사용하여 결정한 후 발광을 판독하였다. 억제 백분율을 0% 및 100% 억제 대조군에 대해 각각의 시험된 농도에 대해 계산하고, 각각의 화합물에 대한 EC50 값을 RSV 유도 세포변성 효과를 50% 억제하는 농도로서 비선형 회귀로 결정하였다. 리바비린(미국 미주리주에 소재하는 시그마로부터 구입)을 항바이러스 활성에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다.
화합물을 또한 384웰 포맷을 사용하여 Hep2 세포에서 RSV에 대한 항바이러스 활성에 대해 시험하였다. 화합물을 각각 4개의 인접한 복제물에서 자동화를 통해 3배 증분으로 10 단계 연속 희석을 이용하여 DMSO 중에 희석하였다. 8종의 화합물을 희석 플레이트마다 시험하였다. 이후, 0.4㎕의 희석 화합물을 20㎕의 배지(Mediatech Inc. 글루타민, 10% FBS 및 Pen/Strep이 보충된 MEM)를 포함하는 384웰 플레이트(Nunc 142761 또는 164730 w/lid 264616)에 바이오멕(Biomek)을 통해 스탬핑하였다. DMSO 및 적합한 양성 대조군 화합물, 예컨대 80μM GS-329467 또는 10μM 427346을 각각 100% 및 0% 세포 사멸 대조군에 대해 사용하였다.
Hep2 세포(1.0x105개의 세포/㎖)를 샘플 플레이트의 수(플레이트당 8㎖ 세포 혼합물)의 적어도 40㎖ 과량으로 배치에서 상기한 대로 제조하고 1:1000(바이러스수:세포 수) 또는 1:3000(바이러스 용적:세포 용적)의 MOI에 도달하도록 판매자 제공 (ABI) RSV 균주 A2로 감염시켰다. 바이러스 첨가 직후, RSV 감염된 Hep2 세포 현탁액을 uFlow 분배기를 사용하여 웰당 20㎕에서 각각의 스탬핑된 384웰 플레이트에 첨가하여 40㎕/웰의 최종 용적을 얻고, 각각 감염된 세포가 2000개였다. 이후, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5일 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 생물안전성 캐비넷 후드에서 1.5시간 동안 실온으로 평형시키고 40㎕의 셀티터 글루 생존율 시약(프로메가)을 uFlow를 통해 각각의 웰에 첨가하였다. 10 내지 20분 항온처리 후, 엔비젼(EnVision) 또는 빅터(Victor) 발광 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)를 사용하여 플레이트를 판독하였다. 이후, 데이터를 업로드하고 RSV 세포 감염성 및 8-플레이트 EC50-Hep2-384 또는 8-플레이트 EC50-Hep2-엔비젼 프로토콜 하에 바이오인포매틱스(Bioinformatics) 포털에서 분석하였다.
384웰 방법을 이용한 RSV 유도 세포변성 효과에 대한 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 활성이 하기 표에 기재되어 있다.
Figure pct00246
Figure pct00247
세포독성
다른 세포 유형에 대해 이전에 기재된 것과 유사한 방식으로 세포 생존율 시약을 사용하여 항바이러스 활성과 함께 비감염된 Hep2 세포에서의 시험된 화합물의 세포독성을 결정하였다(Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65.). 세포가 RSV로 감염되지 않았다는 것을 제외하고는 화합물 세포독성의 측정에 항바이러스 활성의 결정에 대한 것과 동일한 프로토콜을 이용하였다. 대신에, 바이러스가 없는 새로운 세포 배양 배지(100㎕/웰)를 세포 및 미리 희석된 화합물을 갖는 시험된 플레이트에 첨가하였다. 이후, 세포를 4일 항온처리한 후 셀티터 글루 시약을 사용하여 세포 생존율을 시험하고 발광을 판독하였다. 비처치 세포 및 50㎍/㎖ 푸로마이신(미국 미주리주에 소재하는 시그마)으로 처치된 세포를 각각 100% 및 0% 세포 생존율 대조군으로서 사용하였다. 세포 생존율의 백분율을 0% 및 100% 대조군에 대해 각각의 시험된 화합물 농도에 대해 계산하고, 세포 생존율을 50% 감소시키는 화합물 농도로서 비선형 회귀에 의해 CC50 값을 결정하였다.
상기 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 참조문헌으로 개별적으로 포함된 것처럼 참조문헌으로 본원에 포함된다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술에 대한 참조로 기재되어 있다. 그러나, 당업자는 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있지만 본 발명의 정신 및 범위 내에 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00248

    상기 식 중,
    염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
    R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
    R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
    또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
    R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
    R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
    Figure pct00249

    상기 식 중,
    Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
    W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
    또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
    또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
    Figure pct00250

    상기 식 중,
    각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
    각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
    Figure pct00251

    상기 식 중,
    각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, C6-C20 아릴, C3-C20 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
    또는 동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
    R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
    각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단, 다음 조건부로,
    a) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 티민이 아니며;
    b) R1 및 R4가 하이드록시이고, R2, R3 및 R5가 수소이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니며;
    c) R1, R2, R3 및 R5가 수소이고, R4가 하이드록시이며, R6이 사이아노이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실, 사이토신, 티민 또는 5-요오도-유라실이 아니며;
    d) R1, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R4가 하이드록시이며, R6이 에테닐이고, R7 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실 또는 사이토신이 아니고;
    e) R5가 H가 아닐 때, R8은 H이고;
    f) R1이 하이드록시이고, R2, R3, R5 및 R8이 수소이며, R6이 사이아노이고, R4가 수소 또는 벤조일이며, R7이 수소 또는 벤조일일 때, 염기는 사이토신이 아니고;
    g) R1이 아세틸 또는 하이드록시이고, R2, R3, R5, R7 및 R8이 수소이며, R4가 하이드록시 또는 -OC(O)페닐일 때, 염기는 2-옥소-4-하이드록시피리미디닐이 아니고;
    h) R1이 아세톡시이고, R4가 벤조일옥시이며, R6이 사이아노이고, R7이 벤조일이며, R2, R3, R5 및 R8이 수소일 때, 염기는 유라실이 아니고;
    i) R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물:
    Figure pct00252

    상기 식 중, 각각의 Y 및 Y1은 O이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00253

    상기 식 중, 각각의 Y 및 Y1은 O이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물:
    Figure pct00254

    상기 식 중, 각각의 Y 및 Y1은 O이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물:
    Figure pct00255

    상기 식 중, 각각의 Y 및 Y1은 O이고, X는 할로겐이다.
  6. 제5항에 있어서, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 요오도인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 메틸 또는 하이드록시인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 ORa인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2는 수소, 메톡시 또는 하이드록시인 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 하나의 탄소 원자가 O로 임의로 대체된 4원 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N3, CN, (C1-C4) 알킬 또는 (C2-C4) 알키닐인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, N3 또는 -OC(O)-아이소프로필인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 할로겐으로 임의로 치환된 유라실인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 할로겐으로 임의로 치환된 사이토신인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 하기 화학식 Ⅵ 또는 화학식 Ⅶ로 표시되는 피리미딘 또는 이의 호변이성질체인 것인 화합물:
    Figure pct00256

    상기 식 중,
    각각의 X1 또는 X2는 독립적으로 C-R10 또는 N이고, 단 X1 또는 X2 중 적어도 하나는 C-R10이며;
    각각의 R9는 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, OR11 또는 SR11이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이며;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있으며;
    R14는 H, (C1-C8)알킬 또는 (C4-C8)사이클로알킬알킬이다.
  17. 제1항에 있어서, R6은 CN, 에테닐 또는 에티닐인 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 또는
    Figure pct00257

    인 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 또는
    Figure pct00258

    이고, W1 및 W2는 각각 독립적으로 화학식 Ib의 기인 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    R1은 H, OH, CN, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이고;
    R2는 H, OH 또는 O(C1-C4)알킬이거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 사이클로알킬 고리 중 하나의 탄소 원자는 O로 임의로 대체되고;
    R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R4는 H, OH, O(C1-C4)알킬 또는 OC(O)-(C1-C4)알킬이고;
    R5는 H, CN, N3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이며;
    R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고;
    R8은 H 또는 (C1-C4)알킬인 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    R1은 H, OH 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R2는 H, OH 또는 O(C1-C4)알킬이거나;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 4원 사이클로알킬 고리를 형성하며, 상기 사이클로알킬 고리 중 하나의 탄소 원자는 O로 임의로 대체되고;
    R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R4는 H, OH, O(C1-C4)알킬 또는 -OC(O)-(C1-C4)알킬이고;
    R5는 H, N3 또는 (C1-C4)알킬이며;
    R6은 CN, 에테닐 또는 에티닐이고;
    R8은 H 또는 (C1-C4) 알킬인 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 또는
    Figure pct00259

    Figure pct00260

    인 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, -R7-O-C(R8)-C(R5)-C(R3)(R4)- 기는 하기 화학식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00261
    .
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하이드록시인 것인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 2개는 하이드록시인 것인 화합물.
  26. Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 약제학적으로 허용되는 담체 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00277

    상기 식 중,
    염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
    R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
    R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
    또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
    R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
    R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며;
    Figure pct00278

    상기 식 중,
    Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
    W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
    또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
    또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
    Figure pct00279

    상기 식 중,
    각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
    각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는하기 화학식 이며;
    Figure pct00280

    상기 식 중,
    각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
    동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
    R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
    각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  29. 제28항에 있어서, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5a 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 적어도 하나의 바이러스 뉴라미데이즈 억제제 또는 바이러스 M2 채널 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 바이러스 뉴라미데이즈 억제제 또는 바이러스 M2 채널 억제제는 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르, 페라미비르, 아만타딘 및 리만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 플레코나릴, BTA-798 또는 플레코나릴 및 BTA-798 둘 다를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  33. HCV 폴리머라제의 억제 방법으로서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, HCV 폴리머라제의 억제 방법.
  34. HCV 폴리머라제의 억제 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, HCV 폴리머라제의 억제 방법:
    Figure pct00281

    상기 식 중,
    염기는 천연 또는 변형 피리미딘 염기이고;
    R1은 H, CN, ORa, (C1-C4)알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐, (C2-C4)치환 알키닐 또는 S(O)nRa이며;
    R2는 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, (C1-C4)알킬, (C4-C6)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 합쳐져 사이클로알킬 고리 중 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O 또는 S(O)n으로 임의로 대체된 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C1-C4)치환 알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)치환 알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C2-C4)치환 알키닐이거나;
    또는 인접 탄소 원자 위의 R3, R4 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 합쳐질 때 -O(CO)O-이거나, 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 합쳐질 때 이중 결합을 형성하며;
    R6은 CN, 에테닐, 2-할로에텐-1-일 또는 (C2-C8)알킨-1-일이고,
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    각각의 Ra은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)사이클로알킬알킬, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) 또는 -SO2NR11R12이고;
    R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 또는 하기 화학식 Ia의 기이며:
    Figure pct00282

    상기 식 중,
    Y는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이고;
    W1 및 W2는 함께 합쳐질 때 -Y3(C(Ry)2)3Y3-이거나;
    또는 W1 또는 W2 중 하나는 R3 또는 R4와 함께 -Y3-이며, W1 또는 W2 중 다른 하나는 하기 화학식 Ib이거나;
    또는 W1 및 W2는 각각 독립적으로 하기 화학식 Ib의 기이고:
    Figure pct00283

    상기 식 중,
    각각의 Y1은 독립적으로 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) 또는 N-NR2이며;
    각각의 Y2는 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    각각의 Y3은 독립적으로 O, S 또는 NR이며;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 하기 화학식 Ic의 기이며:
    Figure pct00284

    상기 식 중,
    각각의 M1a, M1c 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M1b는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이며;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C(R)2-O-C(R)3, -C(=Y1)R, -C(=Y1)R13, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2R13, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    각각의 (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 1개 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나;
    동일한 탄소 원자 위의 2개의 Ry 기는 함께 합쳐질 때 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬 고리를 형성하며;
    각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C6-C20) 아릴, (C3-C20) 사이클로알킬, (C2-C20) 헤테로사이클릴 또는 아릴알킬이고;
    R8은 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 치환 알킬이며;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬알킬, (C3-C20)사이클로알킬, (C2-C20)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; R11 및 R12는 이들 둘 다 부착된 질소와 함께 합쳐질 때 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R13은 독립적으로 1개 내지 3개의 R 또는 R20 기로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이며;
    각각의 R20은 독립적으로 할로겐, CN, N3, N(R)2, OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR 또는 C(=Y1)N(R)2이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 또는 R12의 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 임의로 치환되며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬 중 1개 내지 3개의 비말단 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 임의로 대체될 수 있고; 단,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  35. 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 바이러스는 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 일본 뇌염 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스(Kunjin virus), 머레이 계곡 뇌염 바이러스(Murray Valley encephalitis virus), 세인트 루이스 뇌염 바이러스(St. Louis encephalitis virus), 옴스크 출혈성 열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus), 소 바이러스 설사 바이러스, 지카 바이러스(Zika virus) 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인. 바이러스 감염의 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 것인. 바이러스 감염의 치료 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5b 폴리머라제 억제제, NS5a 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 사이클로필린 억제제, 간장보호제, HCV의 다른 뉴클레오사이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
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