CN1137132C - 一种氰基呋喃核苷化合物及其制备方法 - Google Patents
一种氰基呋喃核苷化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1137132C CN1137132C CNB00127905XA CN00127905A CN1137132C CN 1137132 C CN1137132 C CN 1137132C CN B00127905X A CNB00127905X A CN B00127905XA CN 00127905 A CN00127905 A CN 00127905A CN 1137132 C CN1137132 C CN 1137132C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyano group
- nucleoside
- compound
- ribofuranose
- benzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氰基呋喃核苷化合物及其制备方法。本发明所说的氰基呋喃核苷化合物与生物核苷有较好的化学相似性，所选择的糖基和活性碱基均为天然存在，将能够减小毒副作用，1-位上的双活性基团将可望增加其生物活性，并可望不经过三磷酸化而在体内发挥功效。经体外药理活性测试，本发明的氰基呋喃核苷化合物具有很强的抗K562血癌作用，因此将具有十分广阔的应用前景。
Description
本发明涉及一种呋喃核苷化合物，及该化合物的制备方法。
核苷化合物具有显著的抗肿瘤、抗病毒作用。目前已有不少文献和专利公开这一类化合物，如：
文献New Engl.J.Med.1987，317，192报道的、1987年被美国食品和药物管理局批准为用于治疗免疫缺陷病毒(HIV)即爱滋病病毒感染的药物--齐多夫定(Zidovudine，AZT)，其结构式为：
即为核苷类化合物。
但随着AZT在临床中的长期使用，发现其在延长生命和改善症状的同时，存在着抑制骨髓细胞、导致白细胞减少的副作用，并出现耐药性。
又如文献Drugs.1990，39，489报道的用于治疗急性白血病和淋巴癌的核苷化合物阿糖胞苷(Ara-C)：
该化合物可使急性白血病的缓解率从原来的20％提高到80％，但却存在着易在体内被酶解失活的缺陷。
因此提供一种新的核苷化合物，将具有十分重要的意义。
本发明的目的之一在于公开一种氰基呋喃核苷化合物，以克服现有核苷化合物所存在的缺陷，满足医药工业的需要。
本发明的目的之二在于提供目的之一公开的化合物的制备方法。
本发明的技术构思是这样的：
八十年代末九十年代初，欧美国家为开发核苷新药报道了在呋喃核糖母体的2-，3-，4-位为氰基的呋喃核苷化合物具有抗病毒活性，如AZT结构中-N3被-CN取代后的修饰结构，甚至比AZT更有效，但这些化合物或并无生物活性，或毒性较高。发明人认为，其主要原因是由于人体细胞内缺乏将上述氰基呋喃核苷进行三磷酸化的酶而使其难以发挥功效。考虑到天然酮苷阿洛酮糖腺苷(Psicofuranine)不通过磷酸化即可发挥生物效应，从其结构看，呋喃糖基的1-位上同时具有两个活性基团。由此，发明人设想，以呋喃核糖为母体(与天然存在的结构相同)，在1-位上同时引入活性基团-CN及活性碱基(如人体DNA中的胸腺嘧啶及嘌呤等)，使所设计的结构同重要的生物核苷有更好的化学相似性。而在1-位上的-CN可望如同在1-位上的天然阿洛酮糖腺苷的活性基团，不经磷酸化即可发挥其生物功效。
本发明所说的氰基呋喃核苷化合物，其结构通式如下所示：式1或式2
式1所示化合物的制备包括如下步骤：
(1)嘧啶核苷的合成：
将母体1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶解于溶剂中，加入分子筛回流0.5～1.5小时，然后冷却，再加入2，4-二-(三甲硅氧)-嘧啶和Hg(CN)2，在60～80℃的条件下反应1～1.5小时，然后从反应物中收集白色粉末状嘧啶核苷。其反应式为：
所说的溶剂为CH3NO2、CH3CN、CH2Cl2中的一种，可优选CH3NO2；
1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖、2，4-二-(三甲硅氧)-嘧啶和Hg(CN)2的摩尔比例为：
1∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.8)，优选的比例为：1∶1.6∶1.4。
所说的母体1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的合成可采用现有技术，该化合物的合成已在文献tetrahedron Letters，1982，2，237和Tetrahedron，1993，49(38)，8579进行了报道；所说的2，4-二-(三甲硅氧)-嘧啶的合成已在文献Nucleosides & Nucleotides，1994，13(5)，1201和J.Org.Chem.，1985，50(19)，3644中进行了报道，故本发明均不再赘述。
(2)嘧啶核苷的脱保护：
将步骤(1)所获得的嘧啶核苷置于碱性溶液中与醇类物质进行水解反应，即可脱除嘧啶核苷上的保护基团，最终获得目标产物，即1-氰基-2，3，5-三-羟基-1-(1’-尿嘧啶)-β-呋喃核苷。优选的醇类物质为CH3OH、CH3CH2OH中的一种及其混合物，所说的碱性溶液为氨水或NaOH水溶液，其优选的浓度为20％～30％，反应式如下：
反应的工艺条件是这样的：
室温搅拌7～10小时，嘧啶核苷与醇类的摩尔比为(5～8)∶1。
式2所示的化合物的制备包括如下步骤：
(1)嘌呤核苷的合成：
将母体1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶解于CH3NO2中，加入分子筛回流0.5～1.5小时，然后冷却，再加入6-氯嘌呤和Hg(CN)2，在100～120℃的条件下反应2～3小时，然后从反应物中收集白色粉末状嘌呤核苷。其反应式为：
所说的溶剂为CH3NO2、CH3CN、CH2Cl2中的一种，可优选CH3NO2；
1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖、6-氯嘌呤和Hg(CN)2的摩尔比为：1∶(2.4～3.0)∶(0.5～0.9)，优选的比例为：1∶2.6∶0.7。
所说的母体1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的合成可采用现有技术，该化合物的合成已在文献Tetrahedron Letters，1982，2，237和Tetrahedron，1993，49(38)，8579进行了报道；所说的6-氯嘌呤为市售商品，故本发明均不再赘述。
(2)嘌呤核苷的脱保护
将步骤(1)所获得的嘌呤核苷置于碱性溶液中与醇类物质进行水解反应，即可脱除嘌呤核苷上的保护基团，最终获得目标产物，即1-氰基-2，3，5-三-羟基-1-(1’-6-氨基嘌呤)-β-呋喃核苷。优选的醇类物质为CH3OH、CH3CH2OH中的一种及其混合物，所说的碱性溶液为氨水、NaOH水溶液，其浓度为20％～30％，反应式如下：
反应的工艺条件是这样的：
室温搅拌1～2.5小时，嘧啶核苷与醇类的摩尔比为(5～8)∶1。
本发明所说的氰基呋喃核苷化合物与生物核苷有较好的化学相似性，所选择的糖基和活性碱基均为天然存在，将能够减小毒副作用，1-位上的双活性基团将可望增加其生物活性，并可望不经过三磷酸化而在体内发挥功效。经体外药理活性测试，已证实，本发明的氰基呋喃核苷化合物具有很强的抗K562血癌作用，因此，本发明的化合物将具有十分广阔的应用前景。
以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明。
实施例1
式1所示化合物的合成：
将270mg1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶解于8mlCH3NO2，加入4A分子筛160mg，加热至120℃，回流0.5小时，再将溶液冷却至60℃，加入200mg 2，4-二-(三甲硅氧)-嘧啶和175mg Hg(CN)2，60℃反应95min，冷却后过滤，滤液蒸发浓缩，除去CH3NO2，浓缩物用层析柱法分离(正己烷∶乙醚溶液＝1∶1)，即获得白色粉末状中间物嘧啶核苷245mg(收率86％)；
取按上述实验得到的嘧啶核苷340mg，加入4ml甲醇，6ml25％氨水，室温下搅拌10.0小时，原有的悬浮液变澄清。溶液浓缩除去溶剂，加入适量乙醇共蒸发，然后加入3.5ml冰水，将形成的白色沉淀物过滤。滤液冷冻后，低压蒸发除去水分。残留物用柱层析法分离(氯仿/15％甲醇)，得到的白色结晶即为式1所示的化合物(收率66％)。
Rf0.18(氯仿/15％甲醇)
m.p. 120～121℃[α]D 19＝-21.28(C 0.00059667，CH3OH)
UV(95％EtOH)：257nm
IR(KBr) νcm-1：3431，1687，1452，1296，1095，1041，939，818
1H NMR(d6-DMSO)：
δ 11.62(S，1H，NH)，8.08(d，1H，J6，5＝8.5Hz，H-6)，6.75(d，1H，J2’，OH
＝5.9Hz，OH-2’)，5.64(d，1H，H-5)，5.26(t，2H，OH-5’，OH-3’)，
4.37(d，1H，J2’3’＝4.1Hz，H-2’)，4.13(m，1H，H-4’)，3.82～3.91
(m，2H，H-3’和H-5’a)，3.56(d，1H，J5’b，5’a＝12.9Hz，H-5’b)。
MS(FAB)：270(MH+)，243(MH+-HCN)，
113(Base+2H+)元素分析：C10H11N3O6
C H N
计算值 44.61 4.12 15.61
实测值 44.39 4.17 15.52
该化合物在10-1μM时，对肿瘤细胞SGC-7901的抑制率为14.9％。
实施例2
式2所示化合物的合成：
将350mg1-溴-1-氰基-2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶于10mlCH3NO2，加入4A分子筛250mg。Ar气保护下于115℃回流0.5小时，再向溶液中加入150mg6-氯嘌呤和225mgHg(CN)2，115℃下反应1小时。冷却后过滤，滤液浓缩以除去溶剂，残留物用柱层析法分离(正己烷∶无水乙醚＝1∶3～1∶1)，即可得到白色粉末状的中间体嘌呤核苷310mg(收率78％)。
取按上述实验得到的嘌呤核苷340mg，加入4ml甲醇，6ml25％氨水，室温下搅拌1.0小时，原有的悬浮液变澄清。溶液浓缩除去溶剂，加入适量乙醇共蒸发，然后加入3.5ml冰水，将形成的白色沉淀物过滤。滤液冷冻后，低压蒸发除去水分。残留物用柱层析法分离(氯仿/15％甲醇)，即可得到式2所示的化合物(收率55％)。
Rf0.42(氯仿/15％甲醇)
m.p.124～125℃ [α]D 19＝-117.31(C 0.00052，CH3OH)
UV(95％EtOH)：262.5nm
IR(KBr) νcm-1：3415，1672，1593，1560，1095，947，910
1H NMR(d6-DMSO)：
δ 8.80(s，1H，H-2)，8.67(s，1H，H-8)，8.35(s，2H，NH2-6)，6.04
(d，1H，J2’，OH＝5.6Hz，OH-2’)，5.68(dd，1H，J2’，3’＝3.5Hz，H-2’)，
5.22(d，1H，OH-5’)，4.68(t，1H，OH-3’)，4.07～4.18(m，3H，H-4’，
H-3’，H-5’a)，3.63(m，1H，H-5’b)。
13C NMR(d6-DMSO)：
165.36(C-6)，151.30(C-2)，150.87(C-4)，149.25(C-5)，145.45(C-8)，
131.16(C≡N)，95.33(C-1’)，84.69(C-4’)，72.07(C-2’)，66.93(C-3’)，
59.22(C-5’)
MS(FAB)：294(M+2H+)
元素分析：C11H12N6O4
C H N
计算值 45.20 4.14 28.76
实测值 45.02 4.24 28.56
该化合物在10-1μM时，对人白血病K562的抑制率为100％。
Claims (6)
1.一种氰基呋喃核苷化合物，其特征在于结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：
(1)嘧啶核苷的合成：
将1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶解于溶剂中，再加入2，4-二-(三甲硅氧)-嘧啶和Hg(CN)2，在60～80℃的条件下反应1～1.5小时，然后从反应物中收集白色粉末状嘧啶核苷；
所说的溶剂为CH3NO2、CH3CN或CH2Cl2中的一种；
1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖、2，4-二-(三甲硅氧)-嘧啶和Hg(CN)2的摩尔比为：1∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.8)；
(2)嘧啶核苷的脱保护：
将步骤(1)所获得的嘧啶核苷置于碱性溶液中与醇类物质进行水解反应，获得目标产物，即1-氰基-2，3，5-三-羟基-1-(1’-尿嘧啶)-β-呋喃核苷，反应的工艺条件：
室温搅拌7～10小时，嘧啶核苷与醇类的摩尔比为(5～8)∶1。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将母体1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶解于溶剂中，加入分子筛回流0.5～1.5小时，冷却后再进行合成反应，溶剂为CH3NO2；醇类物质为CH3OH或CH3CH2OH及其混合物，所说的碱性溶液为氨水或NaOH水溶液；1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖、2，4-二-(三甲硅氧)-嘧啶和Hg(CN)2的摩尔比为：1∶1.6∶1.4。
4.一种氰基呋喃核苷化合物，其特征在于结构式如下所示：
5.权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤：
(1)嘌呤核苷的合成：
将1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶解于溶剂中，再加入6-氯嘌呤和Hg(CN)2，在100～120℃的条件下反应2～3小时，然后从反应物中收集白色粉末状嘌呤核苷；
所说的溶剂为CH3NO2、CH3CN或CH2Cl2中的一种；
1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖、6-氯嘌呤和Hg(CN)2的？比为：1∶(2.4～3.0)∶(0.5～.09)；
(2)嘌呤核苷的脱保护：
将步骤(1)所获得的嘌呤核苷置于碱性溶液中与醇类物质进行水解反应，获得目标产物，即1-氰基-2，3，5-三-羟基-1-(1’-6-氨基嘌呤)-β-呋喃核苷；
反应的工艺条件：
室温搅拌1～2.5小时，嘧啶核苷与醇类的摩尔比为(5～8)∶1。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，将1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖溶解于溶剂中，加入分子筛回流0.5～1.5小时，冷却后再进行合成反应，溶剂为CH3NO2，1-溴-1-氰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖、6-氯嘌呤和Hg(CN)2的摩尔比为：1∶2.6∶0.7，醇类物质为CH3OH或CH3CH2OH及其混合物，碱性溶液为氨水或NaOH水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB00127905XA CN1137132C (zh) | 2000-12-14 | 2000-12-14 | 一种氰基呋喃核苷化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB00127905XA CN1137132C (zh) | 2000-12-14 | 2000-12-14 | 一种氰基呋喃核苷化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1298880A CN1298880A (zh) | 2001-06-13 |
| CN1137132C true CN1137132C (zh) | 2004-02-04 |
Family
ID=4592815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB00127905XA Expired - Fee Related CN1137132C (zh) | 2000-12-14 | 2000-12-14 | 一种氰基呋喃核苷化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1137132C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2697241B1 (en) * | 2011-04-13 | 2019-06-12 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment |
-
2000
- 2000-12-14 CN CNB00127905XA patent/CN1137132C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1298880A (zh) | 2001-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0980377B1 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| EP1280813B1 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| CN1049222C (zh) | 苯基·乙基甲酮衍生物、其制备方法和应用以及含有该衍生物的药物组合物 | |
| PL188359B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych cytozyny | |
| JPH10507772A (ja) | Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド | |
| CN1118140A (zh) | 为提高在酸性pH的稳定性而改性的低聚核苷酸 | |
| CA2288146A1 (en) | A pulping apparatus | |
| CN1226232A (zh) | 丙烯酰取代的偏端霉素衍生物,其制备方法,及其作为抗肿瘤和抗病毒剂的应用 | |
| CN1693309A (zh) | N4－（取代的氧羰基）－2′，2′－二氟－2′－脱氧胞苷衍生物及其应用 | |
| CN1137132C (zh) | 一种氰基呋喃核苷化合物及其制备方法 | |
| CN101076536A (zh) | β－核苷的立体选择性合成 | |
| CN102241721A (zh) | 一种卡培他滨及其羟基衍生物中间体的制备方法 | |
| CN1068002C (zh) | 铂抗癌药物及合成 | |
| CN1324034C (zh) | 具有释放NO功能的噁二唑并[3,4－d]嘧啶苷类化合物及其药学上的用途 | |
| CN1771253A (zh) | 核苷酸脂质酯衍生物 | |
| EP2253640B1 (en) | Photoresponsive nucleic acid manufacturing method | |
| CN1274703C (zh) | 一类不饱和吡喃碳糖苷化合物及其制备方法 | |
| CN1058722C (zh) | 一种新型重金属促排剂的制备方法及其用于治疗和预防重金属中毒的用途 | |
| CN113173961A (zh) | 一种用于制备腺苷的方法 | |
| CN114456169B (zh) | 3′-脱氧-3′,4′-二脱氢核糖核苷类似物及其制备方法 | |
| CN1712409A (zh) | 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN1159331C (zh) | 制备2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的新方法 | |
| CN1108296C (zh) | 葡聚烯糖化合物及其合成方法与应用 | |
| Pérez-Pérez et al. | Stereospecific synthesis of a pentopyranosyl analogue of d4T monophosphate | |
| CN1235901C (zh) | 鬼臼脂素类化合物及其应用与制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |