CN1771253A - 核苷酸脂质酯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题是特殊的卤代腺嘌呤核苷酸脂质酯及所述脂质酯在治疗肿瘤中的用途。

Description

核苷酸脂质酯衍生物
本发明的主题是以下通式I的具体的核苷酸脂质酯、其互变异构体及其生理上可接受的无机及有机酸和碱、及其制备方法和含有这些化合物作为活性成分的药物，
Figure A20048000739300071
其中
R1为具有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基残基，其任选被以下取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基，
R2为氢、具有1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基链，其任选被以下取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺酰基，
R3为氨基或OR4，其中R4为C1-C8烷基，
X代表硫、亚磺酰基或磺酰基，和
Y为氧原子。
通式I内腺嘌呤残基的氨基也可以被众所周知的氨基保护基保护。
因为通式I的化合物含有不对称碳原子，所以所有这些化合物的旋光形式和外消旋混合物也都是本发明的主题。
J.Biol.Chem.265，6112(1990)和EP-A-0,350,287中介绍了脂核苷酸(liponucleotide)的制备方法和作为抗病毒药的应用。然而，其中仅公开了偶联众所周知的核苷(例如AZT和DDC)的二豆蔻酰磷脂酰残基和二棕榈酰磷脂酰残基，包括其脂肪酸酯结构。
J.Med.Chem.33，1380，(1990)中介绍了具有抗肿瘤活性并可能用于肿瘤学的硫醚脂类与二磷酸胞苷的核苷结合物。
Chem.Pharm.Bull.36，209(1988)中介绍了具有抗白血病活性的5′-(3-sn-磷脂酰)核苷，及其在具有转移酶活性的磷脂酶D存在下由相应核苷和磷酸胆碱进行的酶促合成方法。
专利申请WO 92/03462中介绍了具有抗病毒活性、特别是用于治疗HIV感染的硫醚脂结合物。
J.Org.Chem.34，2632-2636(1969)、专利申请WO 01/60383和美国专利6,680,382中介绍了2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的合成方法。
Hematology 463(1999)中也介绍了2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤作为DNA复制抑制剂的药理学活性并与其它核苷类进行了比较。
专利申请US 5,384,310和WO 92/20347中提到了具有抗癌活性的其它卤代阿糖腺苷。
这类嘌呤衍生物的抗病毒活性示于EP 0 314 011。
众所周知，2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤(氯法拉滨(Clofarabine))是临床试验中开发的产品。
加入2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤化学结构的本发明通式I化合物具有不同于其母体核苷的生物学活性。具体地讲，本发明的化合物显示出抗肿瘤活性并可按药理学相关剂量用于抗肿瘤，可以减少其母体化合物的一种或多种毒副作用，和/或共价结合的脂质部分改善该偶联药物的生物利用度，并因而看来能增强所述化合物的选择性和疗效。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性。具体地讲，它们适用于治疗和预防包括癌症、肉瘤或白血病在内的恶性肿瘤。
与目前用于治疗恶性肿瘤的未结合的核苷衍生物相比，本发明的化合物对特定适应症具有增强的效力/功效或具有较低毒性，并因而具有更宽的治疗窗。在本发明的一些实施方案中，可以在延长的时间周期内连续给予包含这些化合物的药物组合物。与其母体化合物相比，本发明的化合物可减少因使用化疗药常常产生不良副作用而导致停药或间歇给药的发生率。此外，因为增加了对肿瘤细胞毒性的选择性而减轻了毒副作用，所以可采用较高剂量。
本发明的脂质酯类化合物也适用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、全身性脉管炎、炎性肠病、硬皮病和斯耶格伦综合征(Sjorgen′s syndrome)。
对于要求保护的通式I化合物的改进，需要该脂质部分的卵磷脂样结构。其有助于过膜透性和再吸收屏障，并且式I结合物在不同组织显示出沉积效应。
脂质结合物的生成因其更好的扩散或主动运输过程，也有助于跨越血脑屏障。
同样，本发明的化合物及其药物制剂可单独或与其它药物联合用于治疗和预防上述疾病。
这些额外的药物实例包括如下药物：有丝分裂抑制剂例如秋水仙碱、长春碱，烷化剂类细胞生长抑制剂例如环磷酰胺、美法仑、马利兰或顺铂，抗代谢药例如叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤)以及嘌呤碱拮抗剂和嘧啶碱拮抗剂(巯嘌呤、5-氟尿苷、阿糖胞苷)，细胞抑制活性抗生素例如蒽环类抗生素(例如多柔比星、柔红霉素)，激素类药例如磷雌酚、他莫昔芬，紫杉烷类药例如紫杉醇，以及其它细胞抑制/细胞毒性活性化疗药和生物制剂。
本发明的实施方案也包括通式I化合物的盐类，包括其磷酸基团的碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。碱金属盐的实例包括锂盐、钠盐和钾盐。碱土金属盐包括镁盐和钙盐，铵盐是含有铵离子的盐，其可以被具有1-4个碳原子的烷基残基和/或芳基残基(例如苄基残基)至多取代四次。在此情况下，所述取代基可以相同或不同。
通式I的化合物可含有可以被合适无机酸或有机酸转化成酸加成盐的碱性基团，特别是氨基。为此，可能的酸具体来讲为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸或甲磺酸。
在通式I中，R1优选代表可被C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫基进一步取代的直链C8-C16烷基残基。更具体地讲，R1代表壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基残基。优选甲氧基、乙氧基、丁氧基和己氧基为R1残基可能的取代基。在R1被C1-C6烷基硫基残基取代的情况下，可以理解，该基团具体来讲为甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和己基硫基残基。
优选R2代表可被C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫基进一步取代的直链C8-C15烷基。更具体地讲，R2代表辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和己氧基是R2的优选C1-C6烷氧基取代基。在R2被C1-C6烷基硫基残基取代的情况下，可以理解，该基团具体来讲为甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基和己基硫基残基。
优选脂质部分的实例为以下基团：
Figure A20048000739300101
其中
R1为C12H25，
R2为C10H21，
X为S、SO或SO2，和
Y为O。
最优选的化合物是[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯，[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基亚磺酰基-2-癸氧基)丙酯，[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基磺酰基-2-癸氧基)丙酯以及[2-氯-9-(2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯，[2-氯-9-(2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基亚磺酰基-2-癸氧基)丙酯和[2-氯-9-(2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基磺酰基-2-癸氧基)丙酯。
可以如下制备通式I的化合物：
1.在合适的酰基氯(例如2，4，6-三异丙基苯磺酰氯)和叔氮碱(tertiary nitrogen base)(例如吡啶或二甲基吡啶)存在下，在惰性溶剂例如甲苯或直接在无水吡啶中，使以下通式II化合物或其盐形式与以下通式III化合物反应：
Figure A20048000739300111
其中R1、R2、X和Y具有指定的含义，
其中R3为氨基或OR4，其中R4为C1-C8烷基，3′-羟基可任选被技术人员熟悉的氧保护基保护，并且式II化合物可以被活化，任选随后按照核苷化学常规方法经水解除去氧保护基，当R3在式I化合物中为氨基时，任选将该嘌呤6位的OR4基团转化为氨基，
或者
按照与以上相同的方式，使脂肪醇(对应于式II)与核苷-5′-一磷酸(对应于式III)进行反应，或者
2.在来自链霉菌的磷脂酶D存在下，在惰性溶剂例如氯仿中，在合适的缓冲剂存在下，使以下通式IV化合物与通式III化合物进行反应：
Figure A20048000739300121
其中R1、R2、X和Y具有上述含义，
其中R3为氨基或OR4，其中R4为C1-C8烷基，3′-羟基可任选被技术人员熟悉的氧保护基保护，任选随后按照核苷化学常规方法进行反应以除去氧保护基，当R3在式I化合物中为氨基时，任选将该嘌呤6位的OR4基团转化为氨基。
通式II和通式IV化合物按照类似于Lipids 22，947(1987)和J.Med.Chem.34，1377(1991)中介绍的方法来制备。式III化合物按照类似于J.Org.Chem.34，2632-2636(1969)，J.Med.Chem.35，397-401(1992)或WO 01/60383中介绍的方法来制备，条件是在两个步骤中R3为氨基或者R3＝OR4。第一步包括2，6-二氯-9-(3′，5′-O-二苯甲酰基-2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的制备，即在合适的溶剂中，在受阻钾碱(hindered potassium base)(优选叔丁醇钾或叔戊酸钾(potassium t-amylate))存在下，使2，6-二氯嘌呤与已被保护的2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖基卤化物反应。合适的保护基包括苯甲酰基和乙酰基。合适的卤化物包括溴和氯。合适的惰性溶剂包括但不限于叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、叔戊醇、四氢呋喃或其混合物。优选的溶剂包括乙腈、叔丁醇和1，2-二氯乙烷的混合物。可任选向反应混合物中加入氢化钙。第二步包括使2，6-二氯嘌呤核苷衍生物经历脱保护和芳族亲核取代反应的条件，例如氢氧化钠和C1-C8醇或C1-C8醇钠在相应的C1-C8醇(例如甲醇与甲醇钠，乙醇与乙醇钠等)或其它合适的非醇溶剂中，以获得所需的式III的C1-C8 6-烷氧基嘌呤核苷化合物。
可以如下制备X＝亚磺酰基或磺酰基的式I化合物：使X＝硫的相应式I化合物与例如H2O2/乙酸发生氧化反应，或者使用合适的式II或式IV化合物作为原料。
其它本发明化合物是式V的二磷酸酯，其中n＝2，R1、R2、R3、X和Y具有与式I中相同的含义。
可以通过使脂质磷酸酯(对应于式II)与核苷-5′-一磷酸(由对应于式III的核苷来制备)反应来制备它们。
可以按照技术人员熟悉的方法，事先活化所述脂质磷酸酯。
通过使其游离酸与碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇盐或乙酸盐反应，来制备通式I化合物的盐。
可以通过非对映体盐的分离、或者通过始于式II旋光C3-前体的对映体选择性合成脂质残基，制备式I化合物脂质部分的“对映体”。
用于治疗癌症、含有式I化合物的药物可以以液体或固体形式经口服或胃肠外途径给药。通常的用药形式可以是例如片剂、胶囊剂、包衣片剂、糖浆剂、溶液剂或混悬剂。
优选用水作为注射介质，其含有注射液中通常含有的添加剂，例如稳定剂、增溶剂和缓冲剂。所述添加剂是例如酒石酸缓冲剂和柠檬酸缓冲剂、乙醇、络合剂例如乙二胺四乙酸及其无毒盐、高分子聚合物例如用于粘度控制的液体聚环氧乙烷。注射液用液体溶媒必须是无菌的，并且优选分装在安瓿中。
固体载体是例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石粉、高度分散的硅酸、高分子脂肪酸例如硬脂酸、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物脂肪和植物脂肪、固体高分子聚合物例如聚乙二醇等。如有必要，适于口服用的制剂可包括矫味剂或甜味剂。其剂量取决于用药方式、物种、年龄或个体状态等各种因素。
本发明的化合物可适宜于口服或静脉内(i.v.)给药，其用量范围为0.1-100mg/kg体重/天，优选0.2-80mg/kg体重/天。在某些剂量方案中，日用量被分为2-5次用药，每次用药片剂中的活性成分含量范围为0.5-500mg。
同样，片剂可以持续释放，以减少用药次数，例如用药次数减少至1-3次/天。缓释片剂的活性成分含量范围可以为2-1000mg。活性成分也可以经i.v.单次大剂量注射或连续输注给药，其用量范围为5-1000mg/天通常是足够的。
除了实例中提及的化合物外，下列式I化合物及其药理学上可接受的盐是本发明化合物的其它实例：
1.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯
2.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基亚磺酰基-2-癸氧基)丙酯
3-[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基磺酰基-2-癸氧基)丙酯
4.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十一烷基硫基-2-癸氧基)丙酯
5.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十一烷基硫基-2-十一烷氧基)丙酯
6.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-癸基硫基-2-十二烷氧基)丙酯
7.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-十二烷氧基)丙酯
8.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-癸基硫基-2-癸氧基)丙酯
9.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十一烷基亚磺酰基-2-癸氧基)丙酯
10.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十一烷基磺酰基-2-癸氧基)丙酯
11.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十一烷基亚磺酰基-2-十一烷氧基)丙酯
12.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十一烷基磺酰基-2-十一烷氧基)丙酯
13.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十三烷基硫基-2-十一烷氧基)丙酯
14.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十三烷基硫基-2-癸氧基)丙酯
15.[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十三烷基亚磺酰基-2-癸氧基)丙酯。
此外，本发明包括上述示例化合物的类似物，其中所述嘌呤6-位的取代基为C1-C8烷氧基，优选甲氧基。所述化合物也具有良好的药用特性，此外还可用作制备上述示例化合物的中间体。
                         实施例1
2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的制备
第一步是按照以下方案制备2，6-二氯-9-α-D-(3′，5′-O-二苯甲酰基-2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤：
开始，在1000ml烧瓶中装入2，6-二氯嘌呤(12.65g，66.9mmol)、氢化钙(2.43g，57.7mmol)和乙腈(150ml)并搅拌。在5分钟内，加入叔丁醇钾溶液(60.6ml，60.6mmol，1.0M的叔丁醇溶液)，得到粘稠但仍可搅拌的悬浮液。在45分钟内，在环境温度下，加入3，5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖基溴(26.88g，63.5mmol)的1，2-二氯乙烷(200ml)溶液。加入完毕，将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，烧瓶和固体用乙腈(100ml)洗涤。旋转蒸发以除去挥发物，得到黄色胶状物(38.1g)。加入乙酸乙酯(100ml)，检查pH为8。加入乙酸(0.5ml)，再检查pH为4。所得浑浊液经Whatman541滤纸过滤。烧瓶和滤器用乙酸乙酯(100ml)洗涤。没有观察到溶液澄清。有机层用水(100ml)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并用旋转蒸发浓缩，然后用高真空泵浓缩，得到白色泡沫状物(34.0g)。所得粗材料用柱色谱法纯化(硅胶60，230-400目，直径14cm，高度14.5cm，2232ml)。采用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，含有最纯产物的流分经旋转蒸发浓缩，在甲醇中匀浆两次，过滤并用甲醇洗涤，得到白色固体(13.4g，92.6％ AUC)。合并纯度较低的流分，经旋转蒸发浓缩，用柱色谱法再次纯化，得到白色固体(3.85g，94.7％AUC)。总回收率为17.3g(56％)。将其中一部分在甲醇中重新匀浆，供表征用(97.9％ AUC)。
                                             mp＝157-159℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.84(d，1H，J＝2.82Hz，H8)，8.14-8.00(m，4H，Bz)，7.76-7.50(m，6H，Bz)，6.81(dd，1H，J＝18.2，3.9Hz，H1’)，5.95(m，2H，H3’)，5.91(dm，1H，J＝75.4Hz，H2’)，4.84-4.79(m，3H，H4’and H5’).13C NMR(DMSO-d6)165.4，164.8，152.7，151.6，150.3，146.7(d，J(CF)＝4Hz)，133.9，133.4，130.3，129.6，129.2，128.7，128.6，128.5，92.9(d，J(CF)＝192Hz)，82.8(d，J(CF)＝16Hz)，78.9，76.2(d，J(CF)＝28Hz)，63.7ppm.19F NMR(DMSO-d6)-197.6(dt，J＝50，19Hz)ppm.IR(KBr)3431，3139，3063，2966，1726，1596，1272，1091，714cm-1.UV(H2O/MeCN)λmax1 214nm(0.94AU)，λmax2 231nm(0.90AU)，λmax3 273nm(0.37AU).
质谱(电喷雾，正)m/e[M+H]+＝531。C24H17Cl2FN4O5的元素分析计算值：C，54.25；H，3.22；Cl，13.35；F，3.58；N，10.54。实测值：C，54.19；H，3.11；Cl，13.20；F，3.49；N，10.52。
第二步是按照以下方案制备2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤：
Figure A20048000739300171
在500ml烧瓶中装入已被保护的2，6-二氯-9-α-D-(3′，5′-O-二苯甲酰基-2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤(13.33g，25.1mmol)和甲醇(300ml)。用NaOH溶液(2ml，1.0N水溶液)将pH调至9.5。将所得悬浮液在环境温度下搅拌16.5小时。检查pH为5.5。加入更多NaOH溶液(11.3ml)(pH＝11)，所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时。检查pH为6。TLC(10％EtOH/90％CH2Cl2，UV254)显示出3个点，其Rf分别为0.28、0.72和0.88。加入更多NaOH溶液(13.3ml)(pH＝11)。在环境温度下搅拌5分钟后，反应混合物变成无色澄清溶液，再搅拌2.5小时后，经TLC判断反应已完成。加入乙酸(0.8ml)，中和碱(pH≈5)。旋转蒸发得到双相残余物。加入异丙醇(100ml)，得到白色悬浮液。通过共沸旋转蒸发除去水。用更多异丙醇(100ml)将该步重复两次。当烧瓶中剩余约50ml时，停止旋转蒸发，将所得悬浮液过滤，烧瓶和滤饼用滤液洗涤，然后用异丙醇(10ml)洗涤。干燥所得固体(50℃，27torr，16.5小时)。该固体重量为5.58g(92.4％AUC)。所得滤液用旋转蒸发浓缩，再用高真空泵浓缩。残余物重量为6.79g(70.9％AUC)。所得固体和残余物均用柱色谱法独立纯化(硅胶60，230-400目，10％乙醇，90％二氯甲烷)。从粗制固体得到纯化产物的重量为4.62g(95.5％AUC)。从残余物得到纯化产物的重量为1.69g(98.1％AUC)。总回收率为6.31g(79％)。
                                                         mp＝197-201℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，1H，J＝1.9Hz，H8)，6.47(dd，1H，J＝12.8，4.9Hz，H1’)，6.02(d，1H，J＝5.4Hz，3’-OH)，5.31(dt，1H，J＝52.5，4.5Hz，H2’)，5.15(t，1H，J＝5.7Hz，5’-OH)，4.47，ddd，1H，J＝19.1，9.9，5.3Hz，H3’)，4.13(s，1H，MeO)，3.90(dd，1H，J＝9.7，4.7Hz，H4’)，3.75-3.64(m，2H，H5’).13C NMR(DMSO-d6)160.9，152.6，151.8，143.0，119.7，95.3(d，J(CF)＝193Hz)，83.6(d，J(CF)＝7Hz)，81.8(d，J(CF)＝17Hz)，72.3(d，J(CF)＝23Hz)，60.2，55.1ppm.19FNMR(DMSO-d6)-199.1(ddd，J＝53，19，13Hz)ppm.IR(KBr)3438，3235，3113，2916，1599，1471，1389，1320，1238，1045，925，691cm-1.UV(H2O/MeCN)λmax1 210nm(1.00AU)，λmax2 257nm(0.67AU).
质谱(电喷雾，正)m/e[M+H]+＝319。C11H12ClFN4O4的分析计算值：C，41.46；H，3.80；Cl，11.12；F，5.96；N，17.58。实测值：C，41.70；H，3.36；Cl，11.12；F，5.75；N，17.54。
                               实施例2
[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯的制备
第一步是按照以下方案制备[2-氯-9-(2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯：
Figure A20048000739300191
将3.12g磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯用60ml无水吡啶处理两次，然后蒸发浓缩。在室温下，将所得残余物溶于60ml无水吡啶中，在氮气中，用3,80g 2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(trisyl choride)处理并在20℃搅拌2小时。然后立即加入2.00g 2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤，在氮气中，将所得物料搅拌16小时。通过加入10ml水，进行水解反应，将所得混合物在室温下再搅拌0.5小时，真空去除溶剂，然后用20ml甲苯抽提两次。将残余物在叔丁基·甲基醚(160ml)中于40℃搅拌0.5小时。冷却至室温后，滤出所得磺酸吡啶鎓盐。滤液用40ml 2N盐酸洗涤两次，然后蒸发至干。残留的7.38g浆状物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
以上原料的样品用柱色谱法在Lichrospher 60 RPSelect B上进行纯化，用甲醇/40mM乙酸钠水溶液(90∶10)作为洗脱液。蒸发含有产物的流分，使所得残余物在50ml叔丁基·甲基醚和10ml 2N盐酸之间分配。蒸发有机层，将残余物溶于5ml甲苯和5ml甲醇混合物中。通过加入甲醇钠，将pH调至pH7。除去溶剂，将残余物真空干燥。得到[2-氯-9-(2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯的钠盐，为非晶形固体，当其在65-75℃熔融时，比旋光[α]20 Hg436＝+31.9(c＝1.0，甲醇溶液)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.5(s，1H，H8)，6.6，(s(br)，1H，3’-OH)，6.4(dd，1H，H1’)，5.3(dt，1H，H2’)，4.4，(dt，1H，H3’)，4.1(s，3H，OCH3)，3.9-4.0，(m，3H，H4’，POCH2)，3.6，(m，1H，H5’a)，3.6(m，1H，H5’b)，3.3-3.4(m，3H，＞CHOCH2-)，2.5-2.6(m，4H，CH2SCH2)，1.1-1.5(m，36H，-(CH2)9-，-(CH2)7-)，0.8(m，6H，CH2-CH3)；3J1’- H，2’-H≈3J2’-H，3’-H≈3J3’-H，4’-H≈4.7Hz，3J1’-H，F＝12.1Hz，2J2’-H，F＝52.8Hz，3J3’-H，F＝19.0Hz.
13C-NMR(75,0MHz，DMSO-d6)：160.8，152.6，151.7(C-2，C-4，C-6)，142.9，(C-8)，119.6，(C-5)，94.9，(C-2’)，82.2，(C-4’)，81.6，(C-1’)，78.7，(O-CH＜)，73.7，(C-3’)，69.1，(CH2-CH2O-CH＜)，64.8，(C-5’)，63.4，(5’-O-P(O)2OCH2)，55.0，(6-CH3)，32.1，32.3，(-CH2SCH2-)，20.0-31.2(-(CH2)9-，-(CH2)7-)，13.9，(2xCH3)
31P NMR(121,5MHz，DMSO-d6)：-0.46ppm
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：-198.7ppm.
UV(甲醇)λmax1 205.3nm，λmax2 255.9nm，
Na+]，
质谱(FAB-)：m/z＝795[M-Na+]。
第二步是使粗制的[2-氯-9-(2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯发生氨解，得到[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯：
Figure A20048000739300201
此氨解步骤在不锈钢反应釜中在80℃下进行。
将上述粗制材料(7.38g)溶于30ml 7M NH3的乙醇溶液(在-5℃饱和)中。加热20小时后，检测不到[2-氯-9-(2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯甲氧基衍生反应物。所得产物用柱色谱法在Lichrospher 60 RPSelect B上纯化，用甲醇/40mM乙酸钠水溶液(85∶15)作为洗脱液。蒸发含有产物的流分。使所得残余物在100ml叔丁基·甲基醚和50ml 2N盐酸之间分配。蒸发有机层，将残余物溶于30ml甲醇混合物，并通过加入甲醇钠(30％甲醇溶液)，将pH调至pH7。除去溶剂，将残余钠盐真空干燥。得到产物(2.90g)，基于2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤的转化，其总收率为57％。用HPLC测定其纯度为93.6％(面积)。熔点：130-131℃。
                                                      MS(FAB-)：m/z＝780
[M-Na+]，UV(甲醇)λmax 263.4nm.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.2(s，1H，H8)，7.7，(s(br)，1H，NH2)，6,5，(s(br)，1H，3’-OH)，6.2(dd，1H，H1’)，5.2(dt，1H，H2’)，4.4，(dt，1H，Hz，H3’)，3.8-4.0，(m，3H，H4’，POCH2)，3.6，(m，1H，-H5a’)，3.6(m，1H，H5’b)，3.3-3.5(m，3H，＞CHOCH2-)，2.5-2.7(m，4H，CH2SCH2)，1.1-1.4(m，36H，-(CH2)9-，-(CH2)7-)，0.8(m，6H，CH2-CH3)；3J1’-H，2’-H≈3J2’-H，3’-H≈3J3’-H，4’-H≈4.2Hz，3J1’-H，F＝14.1Hz，2J2’-H，F＝54Hz，3J3’- H，F＝19.0Hz.
13C NMR(75,0MHz，DMSO-d6)：156.8，153.3，150.1(C-2，C-4，C-6)，139.8，(C-8)，117.3，(C-5)，95.0，(C-2’)，81.8，(C-4’)，81.2，(C-1’)，78.8，(O-CH＜)，72.9，(C-3’)，69.1，(CH2-CH2O-CH＜)，64.8，(C-5’)，64.4，(5’-O-P(O)2OCH2)，32.1，31.3，(-CH2SCH2-)，22.1-29.7(-(CH2)9-，-(CH2)7-)，13.9，(2xCH3)
31P NMR(121,5MHz，DMSO-d6)：-0.48ppm
19F NMR(282MHz，，DMSO-d6)：-198.7ppm.
                        实施例3
从2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤制备[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯的方法
将0.91g磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯用20ml无水吡啶处理两次并蒸发浓缩。将所得残余物在室温下溶于20ml无水吡啶中，在氮气下用1.07g 2，4，6-三异丙基苯磺酰氯处理并在25℃下搅拌0.5小时。然后立即加入0.5g 2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤，并让所得物料在氮气下静置20小时。加入5ml水，进行水解，将混合物在室温下再搅拌0.3小时，真空去除溶剂，然后用50ml甲苯抽提两次。残余物用柱色谱法在Lichrospher 60 RPSelect B上进行纯化，用甲醇/40mM乙酸钠水溶液(88∶12)作为洗脱液。蒸发含有产物的流分。使所得残余物在50ml叔丁基·甲基醚和10ml 2N盐酸之间分配。蒸发有机层，将残余物溶于5ml甲苯和5ml甲醇混合物中。通过加入甲醇钠，将pH调至pH7。除去溶剂，将残余物真空干燥。
其收率为0.82g(62％)白色粉末。
按照WO 92/03462中介绍的方法，制备磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯。
                      实施例4
[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-二磷酸，(3-十二烷基硫基-2-十二烷氧基)丙酯的制备
第一步是由2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤来制备2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-5′-O-磷酸酯-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤：
Figure A20048000739300221
在氮气下，在烧瓶中装入2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤和磷酸三乙酯(例如2.3毫升/毫摩尔核苷)。冷却所得混合物(例如-25℃)，然后加入POCl3(例如3当量)。待升至环境温度后，即刻搅拌该混合物(例如3小时)。然后边搅拌边加入冰(例如1.4克/毫摩尔核苷)和水(例如8.7毫升/摩尔核苷)，然后将所得混合物移至分液漏斗。加入MTBE(例如4.4毫升/摩尔核苷)，搅拌后分离各相。有机相用水(例如8.7毫升/毫摩尔核苷)洗涤两次。合并的水性萃取液用NaOH(例如50％水溶液)酸化至约pH2，然后与活性炭(例如5.7克/毫摩尔核苷)一起搅拌一段合适时间(例如2小时)。过滤所得混合物并弃去滤液。将活性炭与MeOH(例如4.4毫升/毫摩尔核苷)、氢氧化铵(浓)(例如.44毫升/毫摩尔核苷)和水(例如3.9毫升/毫摩尔核苷)的混合物一起搅拌一段合适的时间(例如30分钟)，然后过滤。重复该步骤(例如5次)，合并所得滤液。蒸发合并的滤液，得到粗制的2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-5′-O-磷酸酯-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤。将其溶于水(例如8.7毫升/毫摩尔核苷)并用Dowex50WX8-100(例如4克/毫摩尔核苷)阳离子树脂在搅拌下处理一段合适的时间(例如30分钟)。过滤该混合物，将树脂与水(例如9毫升/毫摩尔核苷)一起搅拌并过滤。树脂用水萃取(例如4次)，然后蒸发合并的水性滤液，得到2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤(例如收率为30-100％)。
第二步是2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的氨解反应，得到2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-5′-O-磷酸酯-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤：
Figure A20048000739300231
在压力容器中，在氮冷却(例如-5℃)下，将2-氯-6-甲氧基-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤溶于无水乙醇中。向该溶液中通入氨气，直至得到饱和溶液为止。然后将系统加热(例如至80℃)达一段合适的时间(例如＞20小时)。通过取样和HPLC分析来监控反应进程。一旦反应完成，即刻蒸发溶剂，得到粗制的2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-5′--O-磷酸酯-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤。
第三步是产生(2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤-5′-二磷酸，(3-十二烷基硫基-2-十二烷氧基)丙酯，即通过使吗啉-4-基膦酸单-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)-1-丙酯(morpholidate of phosphoricacid mono-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propyl ester)与2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-5′-O-磷酸酯-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤进行反应：
Figure A20048000739300241
按照与Bioorg.Med.Chem.，7，1195-1200，(1999)中类似的方法，制备吗啉-4-基膦酸单(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)-1-丙酯，其中磷酸单(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)-1-丙酯和morphiline溶于水和叔丁醇混合物(例如体积比为1∶1)中。向该溶液中加入二环己基碳二亚胺(DCC)的叔丁醇溶液(例如约4摩尔过量DCC，相对于磷酸单(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)-1-丙酯而言)，并使反应物回流(例如3.5小时)。蒸发减少体积，然后将混合物冷却，使所述吗啉-4-基膦酸酯(phosphomorpholidate)沉淀。
在氮气下，边搅拌边加入无水吡啶(例如23毫升/毫摩尔腺苷衍生物)和2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-5′-O-磷酸酯-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤，制备所述吗啉-4-基膦酸酯(例如1.13mol/mol腺苷衍生物)。搅拌所得混合物(例如40℃至少16小时)，然后加入水(例如4.5毫升/毫摩尔腺苷衍生物)并继续搅拌(例如1小时)。蒸发溶剂，所得产物用色谱法进行纯化(例如硅胶，用CHCl3、MeOH和NH4OH(水溶液)的混合物进行洗脱)，得到(2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤-5′-二磷酸，[3-十二烷基硫基-2-十二烷氧基]丙酯的白色固体(例如收率为20-100％)。
                         实施例5
片剂制剂
1.50kg[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯的钠盐，
1.42kg微晶纤维素，
1.84kg乳糖，
0.04kg聚乙烯吡咯烷酮和
0.20kg硬脂酸镁
以干形式混合，用水润湿并造粒。干燥后，将物料压制成重500mg的片剂。
                         实施例6
注射用制剂
10.0kg[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯的钠盐溶于500ml氯化钠生理盐水中，以5ml分装安瓿并灭菌。该溶液剂可用于静脉内注射。
                         实施例7
2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯(“核苷酸结合物”)和2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤(“核苷”)在人类结肠癌异种移植模型(HCT-15)中的体内抗肿瘤活性
在裸鼠的人类结肠癌异种移植HCT-15模型中，比较了所述核苷酸结合物及其相应核苷的抗肿瘤活性。
接种HCT-15肿瘤细胞后第7天，将荷瘤小鼠随机分配到各治疗组，每组9只。在第8天开始治疗。腹膜内(ip)给予动物核苷酸结合物或核苷，每天一次，连续5天。剂量包括最大耐受剂量(MTD)的50％和25％。给对照动物注射相应溶剂(溶媒1或2)。在第28天，取出原发性肿瘤并测定肿瘤重量。中位肿瘤重量见表1。
表1
  化合物   MTD   剂量(mg/kg/注射)   肿瘤重量(mg)   肿瘤抑制(％)
  对照I(未治疗)   -   -   592
  对照II(溶媒1)   -   0   572
  核苷*   25％   20   431   25％
  核苷*   50％   40   329   42％
  对照III(溶媒2)   -   0   669
  核苷酸结合物**   25％   63   257   62％
  核苷酸结合物**   50％   125   16   98％
*2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤
**[2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤]-5′-磷酸-(3-十二烷基硫基-2-癸氧基)丙酯-实施例2或3
在这两种剂量下，核苷酸结合物的抗肿瘤功效均明显高于相应核苷的抗肿瘤功效(p＜0.01)。

Claims (19)

1.一种下式I的核苷酸衍生物、其互变异构体、其旋光形式和外消旋混合物及其生理上可接受的无机和有机酸或碱的盐，
其中
R1选自具有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基链，所述烷基链是未取代的或者被以下取代基取代至少一次：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R2选自氢、具有1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基链，所述烷基链是未取代的或者被以下取代基取代至少一次：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺酰基；
R3为氨基或OR4，其中R4为C1-C8烷基；
X选自硫原子、亚磺酰基和磺酰基；
Y为氧；
其中当R3为氨基时，所述氨基可以是未取代的或者被已知氨基保护基取代。
2.权利要求1的核苷酸衍生物，其中R1为直链C8-C15烷基，所述烷基是未取代的或者被C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫基取代。
3.权利要求1的核苷酸衍生物，其中R2代表直链C8-C15烷基，所述烷基是未取代的或者被C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫基取代。
4.权利要求1-3中任一项的核苷酸衍生物，其中R3为OCH3。
5.权利要求1-4中任一项的核苷酸衍生物，其中所述化合物是：
Figure A2004800073930003C1
其中X为硫、亚磺酰基或磺酰基。
6.权利要求1-3中任一项的核苷酸衍生物，其中R3为NH2。
7.权利要求1-3或6中任一项的核苷酸衍生物，其中所述化合物是：
Figure A2004800073930003C2
其中X为硫、亚磺酰基或磺酰基。
8.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-7中任一项的化合物以及药物可接受的辅料或赋形剂。
9.一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗所述肿瘤有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述肿瘤选自癌、肉瘤或白血病。
11.一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗所述肿瘤有效量的权利要求8的组合物本身或与其它抗癌药联用。
12.一种合成下式Ia化合物的方法：
其中R1为具有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基残基，所述烷基残基任选被以下取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R2为氢、具有1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基链，所述烷基链任选被以下取代基单取代或多取代：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺酰基；
X选自硫原子、亚磺酰基和磺酰基；
Y为氧；
所述方法包括：
(a)使2，6-二氯腺嘌呤与下式的阿拉伯呋喃糖基衍生物在受阻钾碱和溶剂存在下反应：
其中R5为溴或氯，R6和R7为保护基，从而生成下式二氯嘌呤核苷衍生物：
(b)使所述二氯嘌呤核苷衍生物经历脱保护和芳族亲核取代反应的条件，以获得以下通式IIIb的6-烷氧基-2-氯嘌呤核苷衍生物：
其中R4为C1-C8烷基；
(c)使所述6-烷氧基-2-氯嘌呤核苷衍生物与下式化合物的活性形式在惰性溶剂中反应：
Figure A2004800073930005C2
以获得结合的以下通式Ib的6-烷氧基-2-氯嘌呤核苷酸衍生物：
Figure A2004800073930005C3
(d)使所述结合的6-烷氧基-2-氯嘌呤核苷酸衍生物经历氨解条件，从而制备以下结合的2-氯腺嘌呤衍生物：
Figure A2004800073930006C1
13.权利要求12的方法，其中所述受阻钾碱是叔丁醇钾或叔戊酸钾。
14.权利要求12的方法，其中用于所述2，6-二氯腺嘌呤和所述阿拉伯呋喃糖基衍生物反应的所述溶剂为乙腈、叔丁醇和1，2-二氯乙烷的混合物。
15.权利要求12的方法，其中R4为甲基。
16.权利要求12的方法，其中R5为溴。
17.权利要求12的方法，其中R6和R7独立地为乙酰基或苯甲酰基。
18.权利要求12的方法，其中R1和R2各自为未取代的或者被C1-C6烷氧基或C1-C6烷基硫基取代的直链C8-C15烷基。
19.权利要求12的方法，其中R1为C12H25，R2为C10H21。
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