DE602004001047T2 - Phospholipidester von Clofarabin - Google Patents
Phospholipidester von Clofarabin Download PDFInfo
- Publication number
- DE602004001047T2 DE602004001047T2 DE602004001047T DE602004001047T DE602004001047T2 DE 602004001047 T2 DE602004001047 T2 DE 602004001047T2 DE 602004001047 T DE602004001047 T DE 602004001047T DE 602004001047 T DE602004001047 T DE 602004001047T DE 602004001047 T2 DE602004001047 T2 DE 602004001047T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- arabinofuranosyl
- group
- fluoro
- deoxy
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 title description 32
- -1 Phospholipid ester Chemical class 0.000 title description 21
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 title description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 26
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 11
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy)propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OCCCOP(O)(O)=O QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy propyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OOP(O)(=O)OCCC ORCOSNHPHKSKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFJQBMVIGNBIAW-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 BFJQBMVIGNBIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 3
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- MDNJQEFJVFARNI-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-oxido-oxophosphanium Chemical class C1COCCN1[P+](=O)[O-] MDNJQEFJVFARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GLUCVWFGSMGWDI-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O GLUCVWFGSMGWDI-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFMDCWPZQYGEG-IIHSZXCVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)[C@@]1([C@@H]([C@H](O[C@@H]1COC(C1=CC=CC=C1)=O)Br)F)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)[C@@]1([C@@H]([C@H](O[C@@H]1COC(C1=CC=CC=C1)=O)Br)F)O PDFMDCWPZQYGEG-IIHSZXCVSA-N 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000003317 D-arabinofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001441724 Tetraodontidae Species 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind spezifische Lipidester von Nucleotiden der allgemeinen Formel I:worin
R1 ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen ist, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert durch Halogen, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmerkapto-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylsulfinyl- oder C1-C6-Aklysulfonylgruppen
R2 Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen ist, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert durch Halogen, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmerkapto-, C1-C6-Alkoxycarbonyl- oder C1-C6-Aklysulfonylgruppen,
R3 Amino ist
X für Schwefel, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe steht und
Y ein Sauerstoffatom ist,
deren Tautomere und physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren und Basen; sowie Verfahren für ihre Herstellung, und Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten. - Die Aminogruppe im Adeninrest der allgemeinen Formel I kann auch durch an sich gut bekannte Aminoschutzgruppen geschützt sein.
- Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten sind sämtliche optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) und EP-A-0,350,287 beschreiben die Herstellung und Verwendung von Liponucleotiden als antivirale Medikamente. Darin werden jedoch nur Dimyristylphosphatidyl- und Dipalmylphosphatidylreste mit allgemein bekannten Nucleosiden wie AZT und DDC offenbart, einschließlich deren Fettsäureesterstruktur.
- J. Med. Chem. 33, 1380, (1990) beschreibt Nucleosidkonjugate von Thioetherlipiden mit Cytidindiphosphat, die eine antitumorale Wirkung haben und in der Onkologie Verwendung finden können.
- Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) beschreibt 5'-(3-sn-phosphatidyl)nucleoside mit antileukämischer Wirkung sowie deren enzymatische Synthese aus den entsprechenden Nucleosiden und Phosphocholinen in Gegenwart von Phospholipase D mit Transferase-Aktivität.
- Die Patentanmeldung WO 92/03462 beschreibt Thioetherlipidkonjugate mit antiviraler Wirkung, insbesondere für die Behandlung von HIV-Infektionen.
- WO 96/15234 beschreibt Phospholipidnucleosidkonjugate, welche im Vergleich zu den nicht konjugierten Nucleosiden eine deutlich verbesserter Wirkstärke zeigen.
- Die Herstellung von 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin ist in J. Org. Chem. 34, 2632–2636 (1969), in der Patentanmeldung WO 01/60383 und in US Patent 6,680,382 beschrieben.
- Die pharmakologische Wirkung von 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin als Hemmstoff der DNA-Replikation im Vergleich zu anderen Nucleosiden wird auch in Hematology 463 (1999) beschrieben.
- Andere halogenierte Arabinoadenosine mit antitumoraler Wirkung sind in den Patentanmeldungen
US 5,384,310 und WO 92/20347 erwähnt. - Die antivirale Wirkung von Purin-Derivaten ist in
EP 0 314 011 gezeigt. - 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin (Clofarabin) ist ein sehr bekanntes Entwicklungsprodukt in klinischen Studien (J. Med. Chem., 35, 397, (1992) und Bioorg. & Med. Chem. Letters, 5 (24), 2999, (1995)).
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, welche die chemische Struktur 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin beinhalten, besitzen eine biologische Wirksamkeit, die sie von dem Stammnucleosid unterscheiden. Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine antitumorale Wirkung und sind brauchbar da, in pharmakologisch relevanten Dosierungen, ein oder mehrere toxische Nebenwirkungen der Stammverbindung abgeschwächt wird/werden, und/oder die kovalent gebundenen Lipideinheit die Bioverfügbarkeit der konjugierten Wirksubstanz verbessert und damit zur gesteigerten Selektivität und Wirksamkeit der Verbindungen beizutragen scheint.
- Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben wertvoll pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie zur Therapie und Prophylaxe von bösartigen Tumoren, einschließlich Karzinomen, Sarkomen und Leukämien, geeignet.
- Im Vergleich zu den unkonjugierten Nucleosidderivaten, die bislang in der Therapie bösartiger Tumoren Verwendung finden, haben die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine gesteigerte Potenz/Wirksamkeit für spezielle Indikationen oder eine geringere Toxizität und damit ein höhere therapeutische Breite. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassend diese Verbindungen kontinuierlich über einen längeren Zeitraum erfolgen. Zeiten des Absetzens der Zubereitung oder einer intermittierenden Verabreichung, die aufgrund der unerwünschten Nebenwirkungen häufig zur Routine bei chemotherapeutischen Wirkstoffen gehören, können mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den Stammverbindungen reduziert werden. Weiterhin können durch die abgeschwächten toxischen Nebenwirkungen aufgrund der gesteigerten Selektivität der Tumortoxizität höhere Dosierungen angewandt werden.
- Die Lipidesterverbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, einschließlich Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Lupus, systemische Vaskulitis, entzündliche Darmerkrankungen, Skleroderm und Sjorgens Syndrom, geeignet.
- Die Lecithin-artige Struktur der Lipideinheit ist für die beanspruchten Verbesserungen der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I wünschenswert. Der Durchtritt durch Membranen und Resorptionsbarrieren wird erleichtert und die Konjugate gemäß Formel I zeigen einen Depoteffekt in verschiedenen Geweben.
- Die Bildung der Lipidkonjugate kann aufgrund einer verbesserten Diffusion oder aktiver Transportprozesse auch den Durchgang durch die Blut-Hirnschranke erleichtern.
- Analog können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutischen Formulierungen in freier oder fixer Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Therapie oder Prophylaxe der zuvor genanten Erkrankungen angewendet werden.
- Beispiele für diese Arzneimittel schließen Wirkstoffe wie z.B. Mitoseinhibitoren, wie Colchicin, Vinblastin; alkylierende Cytostatika wie Cyclophosphamid, Melphalan, Myleran oder cis-Platin; Antimetaboliten wie Folsäureantagonisten (Methotrexat) und Antagonisten von Purin- und Pyrimidinbasen (Mercaptopurin, 5-Fluoruridin, Cytarabin); zytostatisch wirksame Antibiotika wie die Anthracycline (z.B. Doxorubicin, Daunorubicin); Hormone wie Fosfesterol, Tamoxifen; Taxane, z.B. Taxol, und andere cytostatisch/cytotoxisch wirksame chemotherapeutische und biologische Wirkstoffe ein.
- Ausführungsformen der Erfindung umfassen auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, einschließlich Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Phosphatgruppe. Beispiele für Alkalisalze schließen Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze ein.
- Erdalkalisalze umfassen Magnesium und Calcium, und unter Ammoniumsalzen sind solche, die das Ammoniumion, welches bis zu viermal mit Alkylresten mit 1–4 Kohlenstoffatomen und/oder Arylresten wie dem Benzylrest substituiert sein kann, zu verstehen. Hierbei können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbesondere Aminogruppen enthalten, welche in Säureadditionssalze überführt sein können durch geeignete anorganische oder organische Säuren. In dieser Hinsicht mögliche Säure sind insbesondere: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.
- In der allgemeinen Formel I steht R1 vorzugsweise für einen geradkettigen C8-C16-Alkylrest, der zusätzlich durch eine C12-C6-Alkoxy- oder eine C1-C6-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R1 für einen Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl- oder Pentadecylrest. Vorzugsweise sind Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und Hexyloxygruppen die möglichen Substituenten des R1 Restes. Wenn R1 durch einen C1-C6-Alkylmercaptorest substituiert ist, ist darunter insbesondere der Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto, Butylmercapto- und Hexylmercaptorest zu verstehen.
- Vorzugsweise steht R2 für eine C8-C15-Alkylgruppe die zusätzlich durch eine C1-C6-Alkoxy- oder eine C1-C6-Alkylmercaptogeruppe substituiert sein kann. Ganz besonders bevorzugt stellt R2 eine Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Vorzugsweise sind Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- und Hexyloxygruppen bevorzugt als C1-C6-Alkoxysubstituenten von R2. Wenn R2 durch einen C1-C6-Alkylmercaptorest substituiert ist, ist darunter insbesondere der Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto, Butylmercapto-, Pentylmercapto- und Hexylmercaptorest zu verstehen.
- Ein Beispiel für eine bevorzugte Lipideinheit ist die Gruppeworin
R1 C12H25 ist,
R2 C10H21 ist,
X S, SO oder SO2 ist, und
Y O ist. - Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester, [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)propylester, [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester sowie [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9N-purin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester, [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)propylester und [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch
- 1. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel II, oder eines Salzes davon worin R1, R2, X und Y die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin R3 Amino oder OR4 ist, wobei R4 C1-C8-Alkyl ist, und die 3'-Hydroxygruppe gegebenenfalls durch eine dem Fachmann bekannte Sauerstoffschutzgruppe geschützt sein kann und die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Säurecfilorides, wie 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid, und einer tertiären Stickstoffbase, z.B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, oder direkt in wasserfreiem Pyridin aktiviert sein kann und gegebenenfalls, nach der anschließenden Hydrolyse die Sauerstoffschutzgruppen mit in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren entfernt werden und Umsetzung der OR4-Gruppe in 6'-Stellung des Purin in eine Aminogruppe oder Umsetzung eines Lipidalkohols (entsprechend Formel II) mit einem Nucleosid-5'-monophosphat (entsprechend der Formel III, worin R3 Amino ist) in gleicher Weise wie oben erwähnt, oder
- 2. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R1, R2, X und Y die vorgenannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R3 Amino oder OR4 ist, wobei R4 C1-C8-Alkyl ist, und die 3'-Hydroxygruppe gegebenenfalls durch eine dem Fachmann bekannte Sauerstoffschutzgruppe geschützt sein kann, in Gegenwart von Phospholipase D aus Streptomyces in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers, und gegebenenfalls im Anschluss an die Reaktion Entfernung der Sauerstoffschutzgruppe mit in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren und Umsetzung der OR4-Gruppe in 6'-Stellung des Purin in eine Aminogruppe.
- Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV erfolgt analog zu Lipids 22, 947 (1987) und J. Med. Chem. 34, 1377 (1991). Verbindungen der Formel III werden analog zu J. Org. Chem. 34, 2632–2636 (1996), J. Med. Chem. 35, 397–401 (1992) oder WO 01/60383 hergestellt, wenn R3 eine Aminogruppe ist oder in zwei Schritten, wenn R3 = OR4. Der erste Schritt umfasst die Herstellung von und 2,6-Dichlor-9-(3',5'-O-dibenzoyl-2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin durch Umsetzung von 2,6-Dichlorpurin mit einem geschützten 2-Desoxy-2-fluor-α-D-arabinofuranosylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer gehinderten Kaliumbase, vorzugsweise Kalium-tert.-Butyloxid oder Kalium-tert.-Amylat. Geeignete Schutzgruppen umfassen Benzoyl und Acetyl. Geeignete Halogenide umfassen Brom und Chlor. Geeignete inerte Lösungsmittel umfassen tert.-Butylalkohol, Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan, tert.-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, oder Mischungen davon, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel umfasst eine Mischung aus Acetonitril, tert.-Butanol und 1,2-Dichlorethan. Calciumhydrid kann gegebenenfalls der Reaktionsmischung zugefügt werden. Der zweite Schritt umfasst eine Behandlung des 2,6-Dichlorpurinnucleosidderivtes mit Bedingungen, die eine Schutzgruppenentfernung und eine nucleophile, aromatische Substitutionsreaktion bewirken, z.B. Natriumhydroxid und ein C1-C8-Alkohol oder Natrium-C1-C8-Alkoholat in dem entsprechenden C1-C8-Alkohol (z.B. Methanol mit Natriummethanolat, Ethanol mit Natriumethanolat etc.) oder einem anderen geeigneten, nicht-alkoholischen Lösungsmittel, um die gewünschte C1-C8-6-Alkoxy-Purin-Nucleosid-Verbindung der Formel III bereitzustellen.
- Die Verbindungen der Formel I, in denen X = Sulfinyl oder Sulfonyl ist, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen gemäß Formel I, in denen X = Schwefel ist, hergestellt werden, z.B. mit H2O2/Essigsäure oder durch Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen der Formel II oder IV.
- Salze der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem die freie Säure mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -alkholaten oder -acetaten umgesetzt wird.
- Die „Enantiomere" der Lipidteile der Verbindungen gemäß Formel I können durch Trennung der diastereomeren Salze oder durch enantioselektive Synthese der Lipidreste ausgehend von optisch aktiven C3-Vorläufern der Formel II hergestellt werden.
- Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krebs können in flüssiger oder fester Form auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Gebräuchliche Darreichungsformen sind möglich, wie Tabletten, Kapseln, beschichtete Tabletten, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen.
- Vorzugsweise wird Wasser als Injektionsmedium verwendet, enthaltend Additive wie Stabilisatoren, Lösungsvermittler und Puffer die in Injektionslösungen üblich sind. Solche Additive sind z.B. Weinsäure und Zitronensäurepuffer, Ethanol, Komplexbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure und dessen nicht-toxische Salze, hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätseinstellung. Flüssige Träger für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen gefüllt.
- Feste Träger sind zum Beispiel Stärke, Laktose, Mannitol, Methylzellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, hochmolekulare Fettsäuren wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie Polyethylenglykol etc. Gewünschtenfalls können Formulierungen für die orale Applikation Geschmacksstoffe oder Süßungsmittel enthalten.
- Die Dosierung kann von vielen Faktoren abhängen, wie Darreichungsform, Art, Alter oder individueller Konstitution.
- Die Verbindungen gemäß der Erfindung können geeigneterweise oral oder intravenös (i.v.) in Mengen im Bereich von 0,1–100 mg, vorzugsweise im Bereich von 0,2–80 mg pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. In einigen Dosierungsbereichen wird die Tagesdosis in 2–5 Anwendungen aufgeteilt, wobei Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt im Bereich von 0,5–500 mg bei jeder Anwendung verabreicht werden.
- Analog können die Tabletten eine verzögerte Freisetzung aufweisen, wodurch die Anzahl der Anwendungen auf z.B. 1–3 pro Tage reduziert wird. Der Wirkstoffgehalt von Retard-Tabletten kann im Bereich von 2–1000 mg liegen. Der Wirkstoff kann auch durch i.v. Bolusinjektion oder eine kontinuierliche Infusion verabreicht werden, wobei Mengen im bereich von 5–1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
- Zusätzlich zu den in den Beispielen beschriebene Verbindungen stellen die folgenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen dar:
- 1. (2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
- 2. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy)propylester
- 3. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester
- 4. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-undecylmercapto-2-decyloxy)propylester
- 5. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-undecylmercapto-2-undecyloxy)propylester
- 6. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-decylmercapto-2-dodecyloxy)propylester
- 7. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-dodecyloxy)propylester
- 8. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-decylmercapto-2-decyloxy)propylester
- 9. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-undecylsulfinyl-2-decyloxy)propylester
- 10. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-undecylsulfonyl-2-decyloxy)propylester
- 11. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-undecylsulfinyl-2-undecyloxy)propylester
- 12. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-undecylsulfonyl-2-undecyloxy)propylester
- 13. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-tridecylmercapto-2-undecyloxy)propylester
- 14. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-tridecylmercapto-2-decyloxy)propylester
- 15. [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-adenin]-5'-phosphorsäure-(3-tridecylsulfinyl-2-decyloxy)propylester
- Vergleichsbeispiel 1
- Herstellung von 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
- Der erste Schritt war die Herstellung von 2,6-Dichlor-9-α-D-(3',5'-O-dibenzoyl-2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin gemäß folgendem Schema:
- In einen 1000 ml Kolben wurden 2,6-Dichlorpurin (12,65 g, 66,9 mmol), Calciumhydrid (2,43 g, 57,7 mmol) und Acetonitril (150 ml) gegeben und mit Rühren begonnen. Eine Lösung von Kalium-tert.-Butanolat (60,6 ml, 60,6 mmol, 1,0 M in tert.-Butanol) wurde innerhalb von 5 min. zugefügt, wodurch eine viskose aber rührbare Suspension erhalten wurde. Eine Lösung von 3,5-O-Dibenzoyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-arabinofuranosylbromid (26,88 g, 63,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml) wurde innerhalb 45 min. bei Umgebungstemperatur zugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig erfolgt war, wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite gefiltert und Kolben sowie Feststoffe mit Acetonitril (100 ml) gewaschen. Die flüchtigen Bestandteile wurden mittels Rotationsverdampfer entfernt wobei eine gelbe gummiartige Masse (38,1 g) erhalten wurde. Essigester (100 ml) wurde zugefügt, der pH kontrolliert und mit 8 festgestellt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zugefügt und der pH erneut kontrolliert und mit 4 festgestellt. Die trübe Lösung wurde durch Whatman 541 Filterpapier filtriert. Kolben und Filter wurden mit Essigester (100 ml) gewaschen. Es konnte keine Klärung der Lösung beobachtet werden. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und mit einem Rotationsverdampfer und anschließend einer Hochvakuumpumpe eingeengt, wobei ein weißer Schaum (34,0 g) erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel 60, 230–400 mesh, 14 cm Durchmesser, 14,5 cm Höhe, 2232 ml) gereinigt. Eine Gradienten-Elution mit Hexan/Essigester wurde durchgeführt und die Fraktionen, welche das reinste Produkt enthielten, mittels Rotationsverdampfer eingeengt, zweimal in Methanol aufgeschlämmt, filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei ein weißer Feststoff (13,4 g, 92,6% AUC) erhalten wurde. Die weniger reinen Fraktionen wurden vereinigt, mittels Rotationsverdampfer eingeengt und mittels Säulenchromatographie weitergereinigt, wobei ein weißer Feststoff (3,85 g, 94,7% AUC) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute betrug 17,3 g (56%). Ein Teil wurde zur Charakterisierung in Methanol resuspendiert (97,9% AUC). Smp = 157–159°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,84 (d, 1H, J = 2,82 Hz, H8), 8,14–8,00 (m, 4H, Bz), 7,76–7,50 (m, 6H, Bz), 6,81 (dd, 1H, J = 18,2, 3,9 Hz, H1'), 5,95 (m, 2H, H3'), 5,91 (dm, 1H, J = 75,4 Hz, H2'), 4,84–4,79 (m, 3H, H4' und H5'). 13C NMR (DMSO-d6) 165,4, 164,8, 152,7, 151,6, 150,3, 146,7 (d, J(CF) = 4 Hz), 133,9, 133,4, 130,3, 129,6, 129,2, 128,7, 128,6, 128,5, 92,9 (d, J(CF) = 192 Hz), 82,8 (d, J(CF) = 16 Hz), 78,9, 76,2 (d, J(CF) = 28 Hz), 63,7 ppm. 19F NMR (DMSO-d6)-197,6 (dt, J = 50,19 Hz) ppm. IR (KBr) 3431, 3139, 3063, 2966, 1726, 1596, 1272, 1091, 714 cm–1. UV (H2O/MeCN) λmax1 214 nm (0,94 AU), λmax2 231 nm (0,90 AU), λmax3 273 nm (0,37 AU). Massenspektro. (Elektronenspray, positiv) m/e [M + H]+ = 531. Elementaranalyse berechnet für C24H17Cl2FN4O5: C, 54,25; H, 3,22; Cl, 13,35:, F, 3,58; N, 10,54.
Gefunden: C, 54,19; H, 3,11; Cl, 13,20; F, 3,49; N, 10,52. - Der zweite Schritt war die Herstellung von 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin gemäß folgendem Schema:
- Ein 500 ml Kolben wurde mit geschütztem 2,6-Dichlor-9-α-D-(3',5'-O-dibenzoyl-2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin (13,33 g, 25,1 mmol) und Methanol (300 ml) befüllt. Der pH wurde mit einer NaOH-Lösung (2 ml, 1,0 N in H2O) auf 9,5 eingestellt. Die Suspension wurde bei Umgebungstemperatur 16,5 Stunden gerührt. Der pH wurde geprüft und betrug 5,5. Weitere NaOH-Lösung (11,3 ml) wurde zugefügt (pH = 11) und die Mischung bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden gerührt. Der pH wurde geprüft und betrug 6. Ein Dünnschichtchromatogramm (10% EtOH/90% CH2Cl2, UV254) zeigte 3 Flecken bei Rf 0,28, 0,72 und 0,88. Weitere NaOH-Lösung (13,3 ml) wurde zugefügt (pH = 11). Nach weiteren 5 min. Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung eine klare farblose Lösung und nach einem weiteren Rühren für 2,5 Stunden wurde die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatogramm als vollständig angesehen. Essigsäure (0,8 ml) wurde zur Neutralisierung der Base zugefügt (pH = 5). Rotationsverdampfung ergab einen zweiphasigen Rückstand. Isopropylalkohol (100 ml) wurde zugefügt, wobei eine weiße Suspension erhalten wurde. Wasser wurde mittels azeotroper Rotationsverdampfung entfernt. Dieses Verfahren wurde zweimal mit weiterem Isopropylalkohol (100 ml) wiederholt. Die Rotationsverdampfung wurde gestoppt als etwa 50 ml im Kolben verblieben und die Suspension wurde filtriert und Kolben sowie Filterkuchen mit dem Filtrat und dann mit Isopropylalkohol (10 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet (50°C, 27 Torr, 16,5 h). Das Gewicht an Feststoff betrug 5,58 g (92,4% AUC). Das Filtrat wurde mittels Rotationsverdampfer und Hochvakuumpumpe eingeengt. Das Gewicht des Rückstandes betrug 6,79 g (70,9% AUC). Beide Feststoffe wurden separat durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel 60, 230–400 mesh, 10% Ethanol, 90% Dichlormethan). Das Gewicht des gereinigten Materials des rohen Feststoffs betrug 4,62 g (95,5% AUC). Das Gewicht des gereinigten Materials des Rückstandes war 1,69 g (98,1% AUC). Die Gesamt ausbeute betrug 6,31 g (79%). Smp = 197–201°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,59 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H8), 6,47 (dd, 1H, J = 12,8, 4,9 Hz, H1'), 6,02 (d, 1H, J = 5,4 Hz, 3'-OH), 5,31 (dt, 1H, J = 52,5, 4,5 Hz, H2'), 5,15 (t, 1H, J = 5,7 Hz, 5'-OH), 4,47, ddd, 1H, J = 19,1, 9,9, 5,3 Hz, H3'), 4,13 (s, 1H, MeO), 3,90 (dd, 1H, J = 9,7, 4,7 Hz, H4'), 3,75–3,64 (m, 2H, H5'). 13C NMR (DMSO-d6) 160,9, 152,6, 151,8, 143,0, 119,7, 95,3 (d, J(CF) = 193 Hz), 83,6 (d, J(CF) = 7 Hz), 81,8 (d, J(CF) = 17 Hz), 72,3 (d, J(CF) = 23 Hz), 60,2, 55,1 ppm. 19F NMR (DMSO-d6)–199,1 (ddd, J = 53, 19, 13 Hz) ppm. IR (KBr) 3438, 3235, 3113, 2916, 1599, 1471, 1389, 1320, 1238, 1045, 925, 691 cm–1. UV (H2O/MeCN) λmax1 210 nm (1,00 AU), λmax2 257 nm (0,67 AU). Massenspektro. (Elektronenspray, positiv) m/e [M + H]+ = = 319. Elementaranalyse berechnet für C11H12ClFN4O4: C, 41,46; H, 3,80; Cl, 11,12:, F, 5,96; N, 17,58.
Gefunden: C, 41,70; H, 3,36; Cl, 11,12; F, 5,75; N, 17,54. - Beispiel 2
- Herstellung von [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
- Der erste Schritt ist die Herstellung von [2-Chlor-9-(2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester wie folgt:
- 3,12 g Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester wurden zweimal mit 60 ml wasserfreiem Pyridin behandelt und durch Abdamfen konzentriert. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur in 60 ml wasserfreiem Pyridin aufgenommen, mit 3,80 g 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (Trisylchorid) in Stickstoffatmosphäre behandelt und bei 20°C 2 Stunden gerührt. Dann wurden 2,00 g 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin auf einmal zugefügt und der Ansatz 16 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Hydrolyse wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser durchgeführt, die Mischung weitere 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, und zweimal mit 20 ml Toluol gestrippt. Der Rückstand wurde in t-Butylmethylether (160 ml) bei 40°C 0,5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Pyridinsulfonsäuresalz abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit 40 ml 2N Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die verbleibenden 7,38 g sirupöses Material werden ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
- Eine Probe des obigen Rohmaterials wurde mittels Säulenchromatographie an Lichrospher 60 RPSelect B mit Methanol/wässrigem 40 mM Natriumacetat 90:10 als Elutionsmittel gereinigt. Die Produkt-haltigen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand zwischen 50 ml tert.-Butylmethylether und 10 ml 2N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 5 ml Toluol und 5 ml Methanol aufgenommen. Der pH wurde durch Zugabe von Natriummethanolat auf pH 7 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde abgestrippt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Das Natriumsalz von [2-Chlor-9-(2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester wurde als amorpher Feststoff erhalten, der bei 65–75°C schmilzt und eine spezifische Drehung von [α]20 Hg436 = + 31,9 (c = 1,0 in Methanol) zeigt.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,5 (s, 1H, H8), 6,6, (s(br), 1H, 3'-OH), 6,4 (dd, 1H, H1'), 5,3 (dt, 1H, H2'), 4,4, (dt, 1H, H3'), 4,1 (s, 3H, OCH3), 3,9–4,0, (m, 3H, H4', POCH2), 3,6, (m, 1H, H5'a), 3,6 (m, 1H, H5'b), 3,3–3,4 (m, 3H, >CHOCH2-), 2,5–2,6 (m, 4H, CH2SCH2), 1,1–1,5 (m, 36H, -(CH2)-, -(CH2)-), 0,8 (m, 6H, CH2-CH3); 3J1'-H,2'-H ≈ 3J2'-H,3'-H ≈ 3J3'-H,4'-H ≈ 4,7 HZ, 3J1'-H,F = 12,1 HZ, 2J2'-H,F = 52,8 HZ, 3J3'-H,F = 19,0 Hz.
13C-NMR (75,0 MHz, DMSO-d6): 160,8, 152,6, 151,7(C-2, C-4, C-6), 142,9, (C-8), 119,6, (C-5), 94,9, (C-2'), 82,2, (C-4'), 81,6, (C-1'), 78,7, (O-CH<), 73,7, (C-3'), 69,1, (CH2-CH2O-CH<), 64,8, (C-5'), 63,4, (5'-O-P(O)2OCH 2), 55,0, (6-CH3), 32,1, 32,3, (-CH2SCH2-), 20,0–31,2 (-(CH2)9-, -(CH2)7-), 13,9, (2 × CH3)
31P NMR (121,5 MHz, DMSO-d6): –0,46 ppm
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): –198,7 ppm.
UV (Methanol) λmax1 205,3 nm, λmax2 255,9 nm, Massenspektr. (FAB–): m/z = 795 [M – Na+]. - Der zweite Schritt war eine Aminolyse des rohen [2-Chlor-9-(2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester zu [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-Darabinofuranosyl)adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester:
- Der Aminolyse-Schritt wurde in einem Edelstahlreaktor bei 80°C durchgeführt.
- Das oben genannte Rohmaterial (7,38 g) wurde in 30 ml 7M NH3 in Ethanol (gesättigt bei –5°C) gelöst. Nach 20 Stunden erhitzen konnte kein Edukt [2-Chlor-9-(2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester-Methoxyderivat nachgewiesen werden. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Lichrospher 60 RPSelect B mit Methanol/wässrigem 40 mM Natriumacetat 85:15 als Elutionsmittel gereinigt. Die Produkt-haltigen Fraktionen werden eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 ml tert.-Butylmethylether und 50 ml 2N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird eingedampft, der Rückstand in einer Mischung aus 30 ml Methanol aufgenommen und der pH durch Zugabe von Natriummethanolat (30% in Methanol) auf pH 7 eingestellt. Das Lösungsmittel wird abgestrippt und das zurückbleibende Natriumsalz im Vakuum getrocknet. Das Produkt (2,90 g) wird mit einer Gesamtausbeute von 57% bezogen auf die Umsetzung des 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin erhalten. Die mittels HPLC ermittelte Reinheit betrug 93,6 Flächen-%. Schmelzpunkt: 130–131°C. MS (FAB–): m/z = 780 [M – Na+], UV (Methanol) λmax 263,4 nm.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,2 (s, 1H, H8), 7,7, (s(br), 1H, NH2), 6,5, (s(br), 1H, 3'-OH), 6,2 (dd, 1H, H1'), 5,2 (dt, 1H, H2'), 4,4, (dt, 1H, Hz, H3'), 3,8–4,0, (m, 3H, H4', POCH 2), 3,6, (m, 1H, -H5a'), 3,6 (m, 1H, H5'b), 3,3–3,5 (m, 3H, >CHOCH 2-), 2,5–2,7 (m, 4H, CH 2SCH 2), 1,1–1,4 (m, 36H, -(CH 2)9-, -(CH 2)7-), 0,8 (m, 6H, CH2-CH 3); 3J1'-H,2'-H ≈ 3J2'-H,3'-H ≈ 3J3'-H,4-H ≈ 4,2 HZ, 3J1'-H,F = 14,1 HZ, 2J2'-H,F = 54 Hz, 3J3'-H,F = 19,0 Hz.
13C NMR (75,0 MHz, DMSO-d6): 156,8, 153,3, 150,1 (C-2, C-4, C-6), 139,8, (C-8), 117,3, (C-5), 95,0, (C-2'), 81,8, (C-4'), 81,2, (C-1'), 78,8, (O-CH<), 72,9, (C-3'), 69,1, (CH2-CH2O-CH<), 64,8, (C-5'), 64,4, (5'-O-P(O)2OCH 2), 32,1, 31,3, (-CH2SCH2-), 22,1–29,7 (-(CH2)9-, -(CH2)7-), 13,9, (2 × CH3)
31P NMR (121,5 MHz, DMSO-d6): –0,48 ppm
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): –198,7 ppm. - Beispiel 3
- Herstellung von [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester aus 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluorarabinofuranosyl)adenin
- 0,91 g Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester werden zweimal mit 20 ml wasserfreiem Pyridin behandelt und durch Abdampfen konzentriert. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur in 20 ml wasserfreiem Pyridin aufgenommen, mit 1,07 g 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid unter Stickstoff behandelt und bei 25°C 0,5 Stunden gerührt. Dann werden 0,5 g 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluorarabinofuranosyl)adenin auf einmal zugefügt, und der Ansatz unter Stickstoff 20 Stunden stehen gelassen. Die Hydrolyse wird durch Zugabe von 5 ml Wasser durchgeführt, die Mischung für weitere 0,5 Stunden bei Raumtempeartur gerührt, unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit und zweimal unter Verwendung von 50 ml Toluol gestrippt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Lichrospher 60 RPSelect B mit Methanol/wässrigem 40 mM Natriumacetat 88:12 als Elutionsmittel gereinigt. Die Produkt-haltigen Fraktionen werden eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 50 ml tert.-Butylmethylether und 10 ml 2N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 5 ml Toluol und 5 ml Methanol aufgenommen. Der pH wird durch Zugabe von Natriummethanolat auf pH 7 eingestellt. Das Lösungsmittel wird abgestrippt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute sind 0,82 g (62%) weißes Pulver. - Der Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester wird wie in WO 92/03462 beschrieben hergestellt.
- Beispiel 4
- Herstellung von [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin]-5'-diphosphorsäure, (3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester
- Der erste Schritt ist die Herstellung von 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-5'-O-phosphat-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin aus 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin:
- Ein Kolben wird mit 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)purin und Triethylphosphat (z.B. 2,3 ml/mmol Nucleosid) unter Stickstoff befällt. Die resultierende Mischung wird gekühlt (z.B. –25°C) und dann POCl3 (z.B. 3 eq.) zugefügt. Nach Erwärmung auf Umgebungstemperatur wird die Mischung gerührt (z.B. 3 h). Eis (z.B. 1,4 g/mmol Nucleosid) und Wasser (z.B. 8,7 ml/mol Nucleosid) werden dann unter Rühren zugegeben und die Mischung in einen Scheidetrichter überführt. MTBE (z.B. 4,4 ml/mol Nucleosid) werden zugegeben und die Phasen nach dem Schütteln getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser (z.B. 8,7 ml/mmol Nucleosid) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit NaOH (z.B. 50% aq.) auf etwa pH 2 angesäuert und dann eine ausreichende Zeit (z.B. 2 h) mit Aktivkohle (z.B. 5,7 g/mmol Nucleosid) gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat verworfen. Die Aktivkohle wird mit einer Mischung aus MeOH (z.B. 4,4 ml/mmol Nucleosid), Ammoniumhydroxid (konz.) (z.B. 44 ml/mmol Nucleosid) und Wasser (z.B. 3,9 ml/mmol Nucleosid) für eine ausreichende Zeit (z.B. 30 min) gerührt und filtriert. Der Vorgang wird wiederholt (z.B. 5 mal) und die Filtrate werden vereinigt. Eindampfen der vereinigten Filtrate ergibt rohes 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-5'-O-phosphat-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin. Dieses wird in Wasser gelöst (z.B. 8,7 ml/mmol Nucleosid) und eine ausreichende Zeit (z.B. 30 min) mit Dowex 50WX8-100 kationischem Harz (z.B. 4 g/mmol Nucleosid) unter Rühren behandelt. Die Mischung wird filtriert und das Harz mit Wasser gerührt (z.B. 9 ml/mmol Nucleosid) und filtriert. Das Harz wird mit Wasser extrahiert (z.B. viermal) und die vereinigten Wasser-Filtrate werden eingedampft, wobei 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin (z.B. in 30–100% Ausbeute) erhalten wird.
- Der zweite Schritt ist die Aminolyse von 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin zu 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-5'-O-phosphat-β-D-arabinofuranosyl)adenin:
- 2-Chlor-6-methoxy-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)purin wird in wasserfreiem Ethanol in einem Druckbehälter gelöst und unter Stickstoffamosphäre gekühlt (z.B. –5°C). Ammoniak wird in die Lösung eingeleitet bis eine gesättigte Lösung erreicht ist. Das System wird dann eine ausreichende Zeit (z.B. >20 h) erhitzt (z.B. auf 80°C). Der Fortschritt der Reaktion wird durch Probennahme und HPLC Analyse verfolgt. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei rohes 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-5'-O-phosphat-β-D-arabinofuranosyl)adenin erhalten wird.
- Der dritte Schritt ist die Herstellung von (2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin-5'-diphosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester durch Umsetzung des Morpholinsalzes von Phosphorsäure-mono-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester mit 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-5'-O-phosphat-β-D-arabinofuranosyl)adenin:
- Das Morpholinsalz von Phosphorsäure-mono(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester wird in Analogie zu Bioorg. Med. Chem., 7, 1195–1200, (1999) hergestellt, wobei Phosphorsäure-mono(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester und Morphilin in einer Mischung aus Wasser und tert-Butanol (z.B. 1:1 bezogen auf das Volumen) gelöst werden. Dicylohexylcarbodiimide (DCC) in tert-Butanol wird der Lösung zugefügt (z.B. etwa 4 molarer Überschuss an DCC bezogen auf Phosphorsäure-mono(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)-1-propylester) und die Reaktion am Rückfluss gehalten (z.B. 3,5 h). Das Volumen wird durch Abdampfen reduziert und die Mischung gekühlt wodurch das Phosphomorpholinsalz ausgefällt wird.
- Das Phosphomorpholinsalz (z.B. 1,13 mol pro mol Adenosinderivat) wird als ein wasserfreies Pyridin (z.B. 23 ml/mmol Adenosinderivat) hergestellt und 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-5'-O-phosphat-β-D-arabinofuranosyl)adenin unter Rühren zugefügt, alles unter Stickstoff. Die Mischung wird gerührt (z.B. bei 40°C für mindestens 16 h) und dann Wasser (z.B. 4,5 ml/mmol Adenosinderivat) zugefügt und weiter gerührt (z.B. 1 h). Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Produkt chromatographiert (z.B. Silicagel, Elution mit einer Mischung aus CHCl3, MeOH und NH4OH (aq)) wobei (2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin-5'-diphosphorsäure-[3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester als weißer Feststoff (z.B. mit 20–100% Ausbeute) erhalten wird.
- Beispiel 5
- Tabletten Formulierung
-
- 1,50 kg [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester-Natriumsalz,
- 1,42 kg mikrokristalline Cellulose,
- 1,84 kg Laktose,
- 0,04 kg Polyvinylpyrrolidon und
- 0,20 kg Magnesiumstearat wurden in trockener Form gemischt, mit Wasser angefeuchtet und granuliert. Nach der Trocknung wurde das Material zu Tabletten mit 500 mg Gewicht verpresst.
- Beispiel 6
- Formulierung zur Injektion
- 10,0 g kg [2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester-Natriumsalz wurden in 500 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, jeweils 5 ml in Ampullen gefüllt und sterilisiert. Die Lösung kann durch intravenöse Injektion appliziert werden.
- Beispiel 7
- Antitumorale Wirksamkeit von [2-Chlor-9-(2'desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester ("Nukcleotidkonjugat") und 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin ("Nucleosid") in einem humanen Darmkarzinom Xenograft-Modell (HCT-15) in vivo
- Die Antitumorwirkung des Nucleotidkonjugats und des entsprechenden Nucleosids wurde in dem humanen Darmkarzinom Xenograft Modell HCT-15 an Nacktmäusen verglichen.
- Mäuse mit Tumoren wurden an Tag 7 nach der Inokulation mit HCT-15-Tumorzellen randomisiert und in Behandlungsgruppen mit 9 Tieren pro Gruppe aufgeteilt. Die Behandlung wurde an Tag 8 begonnen. Die Tiere wurden intraperitoneal (ip) einmal am Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit dem Nucleotidkonjugat oder dem Nucleosid behandelt. Die Dosierung beinhaltete 50% und 25% der maximal tolerierten Dosis (MTD). Zur Kontrolle wurde Tieren das entsprechende Lösungsmittel (Träger 1 oder 2) injiziert. Am 28. Tag wurden die Primärtumoren entnommen und die Tumorgewichte bestimmt. Der Median der Tumorgewichte ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- * 2-Chlor-9-(2'-desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin
- ** [2-Chlor-9-(2'desoxy-2'-fluor-β-D-arabinofuranosyl)adenin]-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester – Beispiel 2 oder 3
- Die Antitumorwirkung des Nucleotidkonjugats war bei beiden Dosierungen signifikant (p < 0,01) stärker als die des entsprechenden Nucleosids.
Claims (8)
- Nucleotid-derivate der Formel Iwobei R1 ausgewählt ist unter geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylketten mit 1–20 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert sind oder zumindest einfach substituiert sind mit einem Halogenatom, einer C1-C6 Alkoxy-, C1-C6 Alkylmercapto-, C1-C6 Alkoxycarbonyl-, C1-C6 Alkylsulfinyl- oder C1-C6 Alkylsulfonylgruppe; R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, einer geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylkette mit 1–20 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder zumindest einfach substituiert ist mit einem Halogenatom, einer C1-C6 Alkoxy-, C1-C6 Alkylmercapto-, C1-C6 Alkoxycarbonyl- oder C1-C6 Alkylsulfonylgruppe; R3 Amino ist; X ausgewählt ist unter einem Schwefelatom, einer Sulfinylgruppe und einer Sulfonylgruppe; Y Sauerstoff ist; wobei, wenn R3 Amino ist, die Aminogruppe unsubstituiert ist oder durch eine bekannte Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, ihre Tautomere, optisch aktiven Formen und racemischen Mischungen und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren oder Basen.
- Nucleotid-derivate gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine geradkettige C8-C15 Alkylgruppe ist, die unsubstituiert ist oder durch eine C1-C6 Alkoxy- oder eine C1-C6 Alkylmercaptogruppe substituiert ist.
- Nucleotid-derivate gemäß Anspruch 1, wobei R2 eine geradkettige C8-C15 Alkylgruppe darstellt, die unsubstituiert ist oder durch eine C1-C6 Alkoxy- oder eine C1-C6 Alkylmercaptogruppe substituiert ist.
- Nucleotid-derivate gemäß Anspruch 1 bis 3, wobei die Verbindung:ist, wobei X Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Zusatz oder Träger.
- Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von bösartigen Tumoren, wobei die Verbindung in einer Menge, die zur Behandlung des Tumors wirksam ist, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, verabreicht werden soll.
- Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der Tumor ausgewählt ist unter Karzinomen, Sarkomen und Leukämie.
- Verwendung gemäß Anspruch 6 oder 7 in fester oder freier Kombination mit anderen Antitumormitteln.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45600303P | 2003-03-19 | 2003-03-19 | |
| EP03006059 | 2003-03-19 | ||
| US456003P | 2003-03-19 | ||
| EP03006059A EP1460082A1 (de) | 2003-03-19 | 2003-03-19 | Phospholipidester von clofarabin-derivate |
| PCT/EP2004/002810 WO2004083155A2 (en) | 2003-03-19 | 2004-03-18 | Nucleotide lipid ester derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE602004001047D1 DE602004001047D1 (de) | 2006-07-06 |
| DE602004001047T2 true DE602004001047T2 (de) | 2007-04-19 |
Family
ID=33031244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE602004001047T Expired - Lifetime DE602004001047T2 (de) | 2003-03-19 | 2004-03-18 | Phospholipidester von Clofarabin |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7419965B2 (de) |
| EP (2) | EP1460082A1 (de) |
| JP (1) | JP2006520359A (de) |
| KR (1) | KR20050109939A (de) |
| CN (1) | CN100369926C (de) |
| AT (1) | ATE328000T1 (de) |
| AU (1) | AU2004222163A1 (de) |
| CA (1) | CA2519434A1 (de) |
| CY (1) | CY1105572T1 (de) |
| DE (1) | DE602004001047T2 (de) |
| DK (1) | DK1606233T3 (de) |
| ES (1) | ES2265636T3 (de) |
| MX (1) | MXPA05008817A (de) |
| NO (1) | NO20053903L (de) |
| NZ (1) | NZ542011A (de) |
| PL (1) | PL1606233T3 (de) |
| PT (1) | PT1606233E (de) |
| RU (1) | RU2347786C2 (de) |
| SI (1) | SI1606233T1 (de) |
| WO (1) | WO2004083155A2 (de) |
| ZA (1) | ZA200507541B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2070938A1 (de) | 2007-12-13 | 2009-06-17 | Heidelberg Pharma AG | Clofarabin-Dietherphospholipid-Derivate |
| CN102079766A (zh) * | 2009-11-29 | 2011-06-01 | 海南中化联合制药工业股份有限公司 | 一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法 |
| CN101709073B (zh) * | 2009-12-01 | 2013-01-23 | 北京大学 | 核苷酸磷脂分子及脂质体及其制备方法和应用 |
| CN103232510B (zh) * | 2012-11-23 | 2015-12-23 | 北京大学 | 5’-氨基-2’,5’-双脱氧核苷酸磷脂分子及其制备方法和应用 |
| US9771385B2 (en) * | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
| KR102371969B1 (ko) | 2016-12-23 | 2022-03-08 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 배터리 모듈 |
| US20210401992A1 (en) * | 2018-06-26 | 2021-12-30 | Tsrl, Inc. | Metabolically stable prodrugs |
| WO2024059754A1 (en) * | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Quantapore, Inc. | Polythiolated linkers for stable nanoparticle suspensions and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| US4751221A (en) | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
| JPS6383094A (ja) * | 1986-09-27 | 1988-04-13 | Toyo Jozo Co Ltd | エ−テル型ヌクレオシド−リン脂質複合体 |
| DE4026265A1 (de) | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5512671A (en) * | 1993-02-16 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates |
| DE4321978A1 (de) * | 1993-07-01 | 1995-01-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Desoxynucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| ES2239761T3 (es) * | 1994-11-12 | 2005-10-01 | Heidelberg Pharma Gmbh | Complejo de enzima que desdobla lipidos. |
| US7517858B1 (en) * | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| US7026469B2 (en) * | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| US6670341B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-12-30 | Wake Forest University Health Sciences | Compositions and methods for double-targeting virus infections and targeting cancer cells |
-
2003
- 2003-03-19 EP EP03006059A patent/EP1460082A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-18 AU AU2004222163A patent/AU2004222163A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-18 SI SI200430052T patent/SI1606233T1/sl unknown
- 2004-03-18 MX MXPA05008817A patent/MXPA05008817A/es active IP Right Grant
- 2004-03-18 WO PCT/EP2004/002810 patent/WO2004083155A2/en active IP Right Grant
- 2004-03-18 RU RU2005130992/04A patent/RU2347786C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-18 PT PT04721537T patent/PT1606233E/pt unknown
- 2004-03-18 PL PL04721537T patent/PL1606233T3/pl unknown
- 2004-03-18 DE DE602004001047T patent/DE602004001047T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-18 US US10/549,799 patent/US7419965B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-18 EP EP04721537A patent/EP1606233B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-18 JP JP2006504723A patent/JP2006520359A/ja active Pending
- 2004-03-18 KR KR1020057014672A patent/KR20050109939A/ko active IP Right Grant
- 2004-03-18 CN CNB2004800073933A patent/CN100369926C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-18 DK DK04721537T patent/DK1606233T3/da active
- 2004-03-18 ES ES04721537T patent/ES2265636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-18 NZ NZ542011A patent/NZ542011A/en unknown
- 2004-03-18 CA CA002519434A patent/CA2519434A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-18 AT AT04721537T patent/ATE328000T1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-22 NO NO20053903A patent/NO20053903L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 ZA ZA200507541A patent/ZA200507541B/en unknown
-
2006
- 2006-08-07 CY CY20061101101T patent/CY1105572T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2265636T3 (es) | 2007-02-16 |
| SI1606233T1 (sl) | 2006-10-31 |
| DK1606233T3 (da) | 2006-09-18 |
| PT1606233E (pt) | 2006-09-29 |
| NO20053903D0 (no) | 2005-08-22 |
| CN1771253A (zh) | 2006-05-10 |
| RU2347786C2 (ru) | 2009-02-27 |
| WO2004083155A2 (en) | 2004-09-30 |
| KR20050109939A (ko) | 2005-11-22 |
| US20060293514A1 (en) | 2006-12-28 |
| CN100369926C (zh) | 2008-02-20 |
| CY1105572T1 (el) | 2010-07-28 |
| NO20053903L (no) | 2005-12-19 |
| JP2006520359A (ja) | 2006-09-07 |
| EP1606233B1 (de) | 2006-05-31 |
| CA2519434A1 (en) | 2004-09-30 |
| DE602004001047D1 (de) | 2006-07-06 |
| ZA200507541B (en) | 2006-05-31 |
| US7419965B2 (en) | 2008-09-02 |
| RU2005130992A (ru) | 2006-04-10 |
| EP1606233A2 (de) | 2005-12-21 |
| ATE328000T1 (de) | 2006-06-15 |
| AU2004222163A1 (en) | 2004-09-30 |
| EP1460082A1 (de) | 2004-09-22 |
| MXPA05008817A (es) | 2005-10-18 |
| WO2004083155A3 (en) | 2005-03-31 |
| NZ542011A (en) | 2008-02-29 |
| PL1606233T3 (pl) | 2006-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100279087B1 (ko) | 신규한누클레오시드일인산염의지질에스테르및면역억제약제로서그의용도 | |
| DE60101223T2 (de) | Antivirale pyrimidin nucleoside derivate | |
| DE4204032A1 (de) | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
| WO1993016092A1 (de) | Neue lipidphosphonsäure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
| DE4026265A1 (de) | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
| WO1992018520A1 (de) | Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP2137203A1 (de) | Ethinylierte heterodinucleosidphosphatanaloga, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE602004001047T2 (de) | Phospholipidester von Clofarabin | |
| EP0817790B1 (de) | Spezifische lipidkonjugate von nucleosid-diphosphaten und deren verwendung als arzneimittel | |
| EP1135401B1 (de) | Glycerylnucleotide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| CA2707593A1 (en) | Clofarabine phospholipid derivatives | |
| EP0654036B1 (de) | Liponucleotide von seco-nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel | |
| EP0642527B1 (de) | Amphiphile nucleosidphosphatanaloga |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |