JP2014514308A - 抗ウイルス治療用の1’−置換ピリミジンn−ヌクレオシド類似体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうち1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、
a) R1、R3、およびR5が水素であり、R2およびR4がヒドロキシであり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはチミンでないことと、
b) R1およびR4がヒドロキシであり、R2、R3、およびR5が水素であり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
c) R1、R2、R3、およびR5が水素であり、R4がヒドロキシであり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシル、シトシン、チミン、または5−ヨード−ウラシルではないことと、
d) R1、R3、およびR5が水素であり、R2およびR4がヒドロキシであり、R6がエテニルであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
e) R5がH以外であるとき、R8は、Hであることと、
f) R1がヒドロキシであり、R2、R3、R5、およびR8が水素であり、R6がシアノであり、R4が水素またはベンゾイルであり、R7が水素またはベンゾイルであるとき、塩基は、シトシンでないことと、
g) R1がアセチルまたはヒドロキシであり、R2、R3、R5、R7、およびR8が水素であり、R4がヒドロキシまたは−OC(O)フェニルであるとき、塩基は、2−オキソ−4−ヒドロキシピリミジニルでないことと、
h) R1がアセトキシであり、R4がベンゾイルオキシであり、R6がシアノであり、R7がベンゾイルであり、R2、R3、R5、およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルではないこととと、
i) R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つは、水素でないことと、を条件とする、
化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式Ia
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13,−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうち1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つは、水素でないことを条件とする、
薬学的組成物が提供される。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであり、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13,−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうち1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つは、水素でないことを条件とする、
方法を対象とする。
化合物
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13,−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2個のRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルまたはアリール(C1−C8)アルキルであるか、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうちの1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、
a) R1、R3、およびR5が水素であり、R2およびR4がヒドロキシであり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはチミンでないことと、
b) R1およびR4がヒドロキシであり、R2、R3、およびR5が水素であり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
c) R1、R2、R3、およびR5が水素であり、R4がヒドロキシであり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシル、シトシン、チミンまたは5−iodo−ウラシルでないことと、
d) R1、R3、およびR5が水素であり、R2およびR4がヒドロキシであり、R6がエテニルであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
e) R5がH以外であるとき、R8は、Hであることと、
f) R1がヒドロキシであり、R2、R3、R5、およびR8が水素であり、R6がシアノであり、R4が水素またはベンゾイルであり、R7が水素またはベンゾイルであるとき、塩基は、シトシンではないことと、
g) R1がアセチルまたはヒドロキシであり、R2、R3、R5、R7、およびR8が水素であり、R4がヒドロキシまたは−OC(O)フェニルであるとき、塩基は、2−オキソ−4−ヒドロキシピリミジニルではないことと、
h) R1がアセトキシであり、R4がベンゾイルオキシであり、R6がシアノであり、R7がベンゾイルであり、R2、R3、R5、およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルではないことと、
i) R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つは、水素ではないことと、
を条件とする。
式VI 式VII
またはその互変異性体であり、
式中、
各X1またはX2は、独立して、C−R10またはNであるが、但し、X1またはX2のうちの少なくとも1つがC−R10であることを条件とし、
各R9は、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、OR11、またはSR11であり、
各R10は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−または−NRa−で任意に置換されてもよく、
R14は、H、(C1−C8)アルキル、または(C4−C8)シクロアルキルアルキルである。
式中、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基である。
R1は、H、OH、CN、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、または(C2−C4)アルキニルであり、
R2は、H、OHまたはO(C1−C4)アルキルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、Oによって任意に置換され、
R3は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり、
R4は、H、OH、O(C1−C4)アルキル、またはOC(O)−(C1−C4)アルキルであり、
R5は、H、CN、N3、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、または(C2−C4)アルキニルであり、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
R8は、Hまたは(C1−C4)アルキルである。
R1は、H、OH、または(C1−C4)アルキルであり、
R2は、H、OH、またはO(C1−C4)アルキルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、4員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環1個の炭素原子は、Oによって任意に置換され、
R3は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり、
R4は、H、OH、O(C1−C4)アルキル、または−OC(O)−(C1−C4)アルキルであり、
R5は、H、N3、または(C1−C4)アルキルであり、
R6は、CN、エテニル、またはエチニルであり、
R8は、Hまたは(C1−C4)アルキルである。
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、OH、CN、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、または(C2−C4)アルキニルであり、
R2は、H、OH、またはO(C1−C4)アルキルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、Oによって任意に置換され、
R3は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり、
R4は、H、OH、O(C1−C4)アルキル、または−OC(O)−(C1−C4)アルキルであり、
R5は、H、CN、N3、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、または(C2−C4)アルキニルであり、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaであり、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、独立して、Ryまたは以下の式であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13,−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2個のRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルまたはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうちの1〜3個は、−O−、−S−または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシであることを条件とする。
式中、各YおよびY1は、Oであり、塩基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびR8はそれぞれ、上述の通りである
式中、各YおよびY1は、Oであり、塩基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびR8はそれぞれ、上述の通りである
式中、各YおよびY1は、Oであり、塩基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびR8はそれぞれ、上述の通りである
式中、各YおよびY1は、Oであり、Xは、ハロゲンであり、塩基、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびR8はそれぞれ、上述の通りである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、ブロモビニル基は、R6位に含まれない。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
薬学的組成物
またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物が提供され、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であり、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13,−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2個のRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうちの1〜3個は、−O−、−S−または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、R1、R2、R3、R4およびR5のうちの少なくとも1つが、水素ではないことを条件とする。
方法
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13,−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、C6−C20アリール、C3−C20シクロアルキル、C2−C20複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2個のRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、C6−C20アリール、C3−C20シクロアルキル、C2−C20複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうちの1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つが、水素ではないことを条件とする。
定義
等が挙げられる。
が挙げられる。
である。
が挙げられる。
または
等の電荷分離基で表すこともでき、本発明を説明する目的で、前述の表示と同等であることが意図される。
は、と同一の意味を有する。
であり得、各YまたはY1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、W1およびW2は、一緒になって−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、またはW1もしくはW2の一方が、R3もしくはR4と一緒になって、−Y3−であり、W1もしくはW2のもう一方が、式Ibであるか、またはW1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1または2であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、または−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、−CN、−N3、−NO2、−OR、保護基、またはW3であるか、あるいは、同一炭素原子上の2個のRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Rxは、独立して、Ry、保護基または以下の式であり、
式中、
M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Rは、H、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)置換アルキニル、C6−C20アリール、C6−C20置換アリール、(C2−C20)複素環、(C2−C20)置換複素環式環、アリールアルキル、置換アリールアルキル、または保護基であり、
W3は、W4またはW5であり、W4は、R、−C(Y1)Ry、−C(Y1)W5、−SO2Ry、または−SO2W5であり、W5は、炭素環または複素環であり、W5は、独立して、0〜3個のRy基で置換される。
の実施形態は、
等の部分構造を含み、式中、各Y2bは、独立して、OまたはN(R)である。本実施形態の別の態様において、各Y2bは、Oであり、各Rxは、独立して、
であり、式中、M1bは、1、2、または3であり、各Y2は、独立して、結合、O、CR2、またはSである。本実施形態の別の態様において、一方のY2b−Rxは、NH(R)であり、もう一方のY2b−Rxは、O−Rxであり、Rxは、
であり、式中、M1bは、2である。本実施形態の別の態様において、各Y2bは、Oであり、各Rxは、独立して、
であり、式中、M1bは、2である。本実施形態の別の態様において、各Y2bは、Oであり、各Rxは、独立して、
であり、式中、M1bは、1であり、Y2は、結合、O、またはCR2である。
式I〜Vの化合物の
の他の実施形態は、
等の部分構造を含み、式中、各Y3は、独立して、OまたはN(R)である。本実施形態の別の態様において、各Y3は、Oである。本実施形態の別の態様において、部分構造は、
であり、式中、Ryは、本明細書で定義されるW5である。.
の別の実施形態は、以下の部分構造を含み、
式中、各Y2cは、独立して、O、N(Ry)またはSである。
の別の実施形態は、この部分構造を含み、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibである。そのような実施形態は、以下から選択される式Icの化合物で表される:
であり、式中、M1bは、1、2、または3であり、各Y2は、独立して、結合、O、CR2、またはSである。式Idの実施形態の別の態様では、W1またはW2は、Y2b−Rxであり、各Y、Y3、およびY2bは、Oであり、Rxは、
M1b
であり、式中、M1bは、2である。式Idの実施形態の別の態様では、W1またはW2は、Y2b−Rxであり、各Y、Y3、およびY2bは、Oであり、Rxは、
であり、式中、M1bは、1であり、Y2は、結合、O、またはCR2である。
の別の実施形態は、以下の部分構造を含み、
式中、W5は、フェニルまたは置換フェニル等の炭素環である。本実施形態の別の態様において、この部分構造は、
であり、式中、Y2bは、OまたはN(R)であり、フェニル炭素環は、0〜3個のR基で置換される。この部分構造の実施形態の別の態様では、Rxは、
であり、式中、M1bは、1、2、または3であり、各Y2は、独立して、結合、O、CR2、またはSである。
式I〜Vの
の別の実施形態は、以下の部分構造を含む:
の別の実施形態は、以下の部分構造であり、
式中、各Y2は、独立して、−O−または−NH−である。本実施形態の別の態様において、Ryは、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、または(C2−C8)置換アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ryは、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、または(C2−C8)置換アルキニルであり、Rは、CH3である。本実施形態の別の態様において、Ryは、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)置換アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)置換アルケニル、(C2−C8)アルキニル、または(C2−C8)置換アルキニルであり、Rは、CH3であり、各Y2は、−NH−である。本実施形態の態様において、W1およびW2は、独立して、窒素結合型の天然に存在するアミノ酸または天然に存在するアミノ酸エステルである。本実施形態の別の態様において、W1およびW2は、独立して、天然に存在する2−ヒドロキシカルボン酸または天然に存在する2−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、その酸またはエステルは、2−ヒドロキシ基を介してPに結合される。
の別の実施形態は、以下の部分構造である:
は、以下から選択される:
の別の実施形態は、以下の部分構造であり、
式中、W1およびW2は、独立して、以下の表1.1〜1.37および表2.1の式のうちの1つから選択される。表1.1〜1.37で使用される変形(例えば、W23、R21等)は、別途示されない限り、表1.1〜1.37にのみ関連する。
各R21は、独立して、Hまたは(C1−C8)アルキルであり、
各R22は、独立して、H、R21、R23、またはR24であり、式中、各R24は、独立して、0〜3個のR23で置換され、
各R23は、独立して、R23a、R23b、R23c、またはR23dであるが、但し、R23がヘテロ原子に結合される場合、R23は、R23cまたはR23dであることを条件とし、
各R23aは、独立して、F、Cl、Br、I、−CN、N3、または−NO2であり、
各R23bは、独立して、Y21であり、
各R23cは、独立して、−R2x、−N(R2x)(R2x)、−SR2x、−S(O)R2x、−S(O)2R2x、−S(O)(OR2x)、−S(O)2(OR2x)、−OC(=Y21)R2x、−OC(=Y21)OR2x、−OC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−SC(=Y21)R2x、−SC(=Y21)OR2x、−SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、−N(R2x)C(=Y21)R2x、−N(R2x)C(=Y21)OR2x、または−N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
各R23dは、独立して、−C(=Y21)R2x、−C(=Y21)OR2x、または−C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
各R2xは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、または2個のR2xは、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NR21−で任意に置換されてもよく、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうちの1個以上は、−O−、−S−、または−NR21−で任意に置換されてもよく、
各R24は、独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、または(C2−C8)アルキニルであり、
各R25は、独立して、R24であり、式中、各R24は、0〜3個のR23基で置換され、
各R25aは、独立して、(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、または(C2−C8)アルキニレンであり、前記(C1−C8)アルキレン、(C2−C8)アルケニレン、または(C2−C8)アルキニレンのうちのいずれか1つは、0〜3個のR23基で置換され、
各W23は、独立して、W24またはW25であり、
各W24は、独立して、R25、−C(=Y21)R25、−C(=Y21)W25、−SO2R25、または−SO2W25であり、
各W25は、独立して、炭素環または複素環式環であり、W25は、独立して、0〜3個のR22基で置換され、
各Y21は、独立して、OまたはSである。
。
。
は、隣接する部分構造、基、部分、または原子に対する共有結合付着部位を示す。
HCVポリメラーゼの阻害方法
HCVポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング
薬学的製剤
投与の経路
併用療法
a) 本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第1の薬学的組成物、ならびに
b) HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、HCVの他のヌクレオシド阻害剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを治療するための他の薬物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも1つの治療剤を含む、第2の薬学的組成物。
本発明の化合物の代謝物
実施例
表3 略語および頭字語の一覧
スキーム1
1’−アルケニル、1’−ハロエテニルまたは1’−アルキニル置換ヌクレオシドの調製の一般方法
スキーム2A
スキーム2B
例示的な化合物の調製
化合物1
δ9.30(bs、1H)、8.15(m、1H)、8.08(m、2H)、7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.65(m、2H)、7.58(m、4H)、7.25(m、2H)、5.92(d、J=2.8Hz、1H)、5.72(d、J=8.4Hz、1H)、4.98(m、1H)、4.87(m、2H)、1.68(s、3H)。MS=596(M+H+)。3.5分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=2.48分間。
化合物2
δ7.74(d、J=8.0Hz、1H)、5.84(d、J=8.0Hz、1H)、4.20(m、1H)、3.81(m、1H)、3.68(m、1H)、3.62(m、1H)、1.08(s、3H)。MS=281(M−H+)。3.5分間のLC/MS方法におけるLC/MS保持時間(極性RPカラム)=0.37分間。
化合物3
化合物4
ACN(100mL)中の化合物3b(2g、3.44mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.96mL、6.88mmol)、その後、2,4,6トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(2.08g、6.88mmol)を添加した。最後に、DMAP(840mg、6.88mmol)を添加し、反応物を、室温で一晩、アルゴン下で撹拌させた。翌日、LCMSにより反応が完了したと判断し、溶媒を減圧下で除去した。その後、粗製物をアミノ化し、その後、化合物2の調製に記載される手順に従って脱ベンゾイル化した。結果として得られた粗生成物を水中に溶解し、分取HPLCにより精製して、化合物4(330mg、36%収率)を得た。MS[M−H+]=267.0。1H NMR:(400MHz、D2O)δ7.84(1H、d、J=7.6Hz)、5.91(1H、d、J=7.6Hz)、4.44(1H、d)、4.26(1H、m)、3.96(1H、dd)、3.88(1H、dd、J=12.8、2.0Hz)、3.67(1H、dd、J=12.8、2.0Hz)。MS[M−H+]=267.0。
化合物5
1H NMR:(400MHz、D2O)δ8.16(1H、d、J=7.2Hz)、4.15(1H、m)、3.95(1H、dd、J=12.8、2.4Hz)、3.73(1H、dd、J=12.8、2.4Hz)、3.69(1H、d、J=8.8Hz)、1.19(3H、s)。
19F NMR:(376MHz、D2O)δ−165.4ppm。
LC/MS:m/z(M−H)−=300、保持時間=3.5分間のC18 HPLC方法において0.67分間。
化合物6
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.47(d、J=7.5Hz、1H)、4.15(dt、J=8.5、2.5Hz、1H)、4.01(dd、J=12.8、2.3Hz、1H)、3.80(dd、J=12.8、2.6Hz、1H)、3.73(t、J=9.4Hz、1H)、1.24(s、3H)。MS=301(M+H+)。3.5分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=0.50分間。
化合物7
化合物8
生成物を含有する画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥させて、化合物8(22.0mg、0.077mmol)を得た。1H−NMR(400MHz、D2O):□δ7.93(d、J=8.4Hz、1H)、5.75(d、J=8.4Hz、1H)、4.50(m、1H)、4.15(m、3H)、1.16(d、J=6.8Hz、3H)ppm。MS=282(M−H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=0.97分間。
化合物9
化合物10
δ8.43(m、1H)、8.17(d、J=6.8Hz、2H)、7.86(d、J=7.6Hz、2H)、7.61〜7.41(m、7H)、6.04(dd、J=5.2/1.2Hz、1H)、5.63(m、2H)、4.99(s、1H)、4.94(m、1H)、4.79(m、1H)、1.54(d、J=6.8Hz、3H)ppm。MS=489(M−H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=3.53分間。
δ9.22(m、1H)、8.07(d、J=7.6Hz、2H)、7.95(d、J=7.2Hz、2H)、7.61(m、2H)、7.47〜7.39(m、5H)、5.81〜5.72(m、3H)、5.29(d、d、J=8.4/1.6Hz、1H)、4.87(dd、J=9.2/3.2Hz、1H)、3.36(s、3H)、1.45(d、J=7.2Hz、3H)ppm。MS=570(M+H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=3.84分間。
δ8.07(d、J=7.2Hz、2H)、7.92(d、J=7.2Hz、2H)、7.69〜7.37(m、7H)、6.01(d、J=7.6Hz、1H)、5.91(m、1H)、5.78(d、J=0.8Hz、1H)、5.43(m、1H)、4.81(m、1H)、1.40(d、J=6.4Hz、3H)ppm。MS=472(M−H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=4.09分間。
δ10.08(s、1H)、8.13(d、J=7.2Hz、2H)、8.07(d、J=7.2Hz、2H)、7.57〜7.37(m、7H)、5.77(m、1H)、5.71(m、1H)、5.13(s、1H)、5.04(s、1H)、4.79(d,d、J=8.4/1.6Hz、1H)、4.59(m、1H)、1.52(d、J=6.8Hz、3H)ppm。MS=492(M−H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=3.71分間。
δ7.74(d、J=8.4Hz、1H)、5.76(d、J=8.4Hz、1H)、4.69(m、1H)、4.26(m、1H)、4.13(m、1H)、3.99(m、1H)、1.17(d、J=6.4Hz、3H)ppm。MS=284(M+H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=1.37分間。
化合物11
δ8.15(m、3H)、8.04(d、J=7.6Hz、2H)、7.65〜7.44(m、7H)、5.99(s、1H)、5.81〜5.73(m、3H)、4.69(m、1H)、1.57〜1.54(m、6H)ppm。MS=533(M+H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=3.89分間。
δ7.68(d、J=7.6Hz、1H)、5.91(d、J=7.6Hz、1H)、4.70(s、1H)、4.23(m、1H)、4.10(m、1H)、3.98(m、1H)、1.17(d、J=6.4Hz、3H)ppm。MS=283(M+H+)。6分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=0.62分間。
化合物12
化合物13
化合物14
δ7.82(d、J=8.4Hz、1H)、5.78(d、J=8.4Hz、1H)、4.47(m、1H)、4.30(m、1H)、4.20(m、2H)、3.93(s、3H)、2.89(s、3H)、1.08(m、28H)。MS=609.8(M−H+)。6.0分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=5.35分間。
δ7.82(d、J=8.4Hz、1H)、5.73(d、J=8.4Hz、1H)、4.22(m、2H)、4.09(m、2H)、3.15(m、1H)、1.01(m、31H)。MS=507.9(M−H−)。6.0分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=5.18分間。
δ7.77(d、J=8.4Hz、1H)、5.93(d、J=8.4Hz、1H)、4.23(m、2H)、4.07(m、2H)、3.17(m、1H)、1.25(m、1H)、1.09(m、27H)、0.96(m、3H)。MS=509.1(M−H+)。6.0分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=4.83分間。
δ7.77(d、J=8.4Hz、1H)、5.94(d、J=8.4Hz、1H)、4.24(m、1H)、3.91(m、1H)、3.83(m、1H)、3.70(m、1H)、3.07(m、1H)、0.66(d、J=7.5Hz、3H)。MS=267.1(M+H+)。3.0分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=0.40分間。
化合物15
1H−NMR(400MHz、CD3OD):
δ7.83(d、J=8.4Hz、1H)、5.78(d、J=8.4Hz、1H)、4.24(m、1H)、3.94(m、1H)、3.84(dd、1H)、3.71(dd、1H)、3.07(m、1H)、0.76(d、J=7.5Hz、3H)。MS=268.1(M+H+)。3.0分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=0.79分間。
化合物16
化合物17
化合物18
18aの調製
化合物19
1’−CN−4’−アジド置換ヌクレオシドの調製の一般方法
スキーム3
化合物20
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物24
化合物25
化合物26
三リン酸ヌクレオチドの調製の一般手順:
化合物27
化合物28
ヌクレオシドプロドラッグPD−A型の調製の一般手順:
スキーム4
PD−Aの代替一般手順
化合物29
化合物30
化合物(S)−100d−1の調製
化合物100d−1の2個のジアステレオマーの分離
カラム:Chiralpak IC、2×25cm
溶媒系:70%ヘプタンおよび30%イソプロパノール(IPA)
流速:6mL/分
1回当たりの装填容量:1.0mL
装填試料の濃度:70%ヘプタンおよび30%IPA中150mg/mL
化合物31
化合物32
δ7.92(d、J=7.6Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.39(s、1H)、7.35(t、J=8.0Hz、2H)、7.16(m、3H)、6.72(d、J=5.2Hz、1H)、6.04(dd、J1=10.0Hz、J2=13.2Hz、1H)、5.68(d、J=7.6Hz、1H)、5.27(d、J=7.2HZ、1H)、4.83(m、2H)、4.22(m、2H)、3.87(m、1H)、3.75(m、1H)、1.38(d、J=6.8Hz、3H)、1.18(d、J=6.8Hz、3H)、1.11(m、6H)。31P−NMR(400MHz、DMSO):
δ3.22(s)。MS=552.0(M+H+)。6.0分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=2.52分間。
化合物33
δ11.53(d、18Hz)、7.91(m、1H)、7.30(m、2H)、7.12(m、3H)、6.74(d、J=6.0HZ、1H)、5.97(m、1H)、5.32(m、2H)、4.78(m、2H)、4.32(t、J=5.2Hz、1H)、3.89(m、1H)、3.73(m、1H)、1.31(m、3H)、1.47(m、3H)、1.07(m、6H)。31P−NMR(400MHz、DMSO):
δ3.52(s)。MS=553.3(M+H+)。6.0分間のLC/MS方法(極性RPカラム)におけるLC/MS保持時間=2.76分間。
化合物34
ヌクレオシドプロドラッグPD−B型の調製の一般手順:
スキーム5
式中、Rzは、(C1−C8)アルキルである。
化合物35
LC/MS=622(M+H+)。
ヌクレオシドプロドラッグPD−C型の調製の一般手順:
スキーム6
化合物36
化合物37
化合物38
化合物39
化合物40
化合物41
化合物42
抗ウイルス活性
細胞に基づくフラビウイルス免疫検出アッセイ
細胞に基づくフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
デング熱感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
HCV IC50決定
代表的な化合物のデータは、以下の表に示される。
細胞毒性細胞培養アッセイ(CC50の決定)
CC50の決定のためのアッセイプロトコル:
1. 5%のウシ胎児血清および抗生物質が補充されたRPMI−1640培地にMT−2細胞を維持する。
2. この細胞を96ウェルプレート(1ウェル当たり100μLの培地において20,000個の細胞)に分配し、様々な濃度の試験化合物を三重に添加する(100μL/ウェル)。未処理の対照を含む。
3. 細胞を37℃で5日間インキュベートする。
4. XTT溶液(1アッセイプレート当たり6mL)を、2mg/mLの濃度で、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中で、暗所で調製する。溶液を、55℃で5分間、水浴内で加熱する。6mLのXTT溶液当たり50μLのN−メチルメチルフェナゾニウムメタサルフェート(5μg/mL)を添加する。
5. 100μLの培地をアッセイプレート上の各ウェルから除去し、1ウェル当たり100μLのXTT基質溶液を添加する。CO2インキュベーター内で、37℃で45〜60分間インキュベートする。
6. 1ウェル当たり20μLの2%Triton X−100を添加して、XTTの代謝変換を停止する。
7. 吸光度を450nmで読み取り、650nmでバックグラウンドを差し引く。
8. 未処理の対照に対する吸光度の割合をプロットし、薬物濃度としてCC50値を推定し、細胞増殖の50%の阻害をもたらす。吸光度が細胞増殖に正比例すると見なす。
ブタH1N1分離株(A/ベルチヒ/2/01、A/ポツダム/15/81(Dr.Schrader,Bundesinstitut f
r Risikoforschung,Berlin,Germany)
、A/ホルネブルク/IDT7489/08、およびブレスト/IDT490/08)をMDCK細胞中で繁殖させ、一定分量に分け、使用するまで−80℃で保存する。
試験化合物の細胞毒性ならびに抗ウイルス活性を、Schmidtke(Antivir.Res.2002,55,117−127)によって以前に説明されたように、3日齢のMDCK細胞単層上で決定する。簡潔に、CC50を決定するために、96ウェルプレートで増殖させたコンフルエントな細胞単層を、化合物、試験化合物、またはオセルタミビル等の標準物の2倍の連続希釈(それぞれ三重に)で、72時間(37℃、5%のCO2)インキュベートする。その後、細胞を固定し、クリスタルバイオレットホルマリン溶液で染色する。染料抽出後、個々のウェルの光学密度を、マイクロプレートリーダーを用いて、550/630nmで分光光度的に定量化する。個々の化合物で処理されたウェルの細胞生存率を、100%に設定した6個の偽処理された細胞対照から生じる光学密度の平均値の割合として評価する。CC50を、未処理の細胞培養物の生存率を50%減少させる化合物濃度と定義する。これを、2個の独立したアッセイの平均用量−応答曲線から計算する。
抗エンテロウイルスアッセイ
ウイルス細胞変性効果アッセイ
表4:一般に単離されるエンテロウイルス
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗RSV活性
Claims (38)
- 式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、C6−C20アリール、C3−C20シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2個のRy基は、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうち1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、
a) R1、R3、およびR5が水素であり、R2およびR4がヒドロキシであり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはチミンでないことと、
b) R1およびR4がヒドロキシであり、R2、R3、およびR5が水素であり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
c) R1、R2、R3、およびR5が水素であり、R4がヒドロキシであり、R6がシアノであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシル、シトシン、チミン、または5−ヨード−ウラシルでないことと、
d) R1、R3、およびR5が水素であり、R2およびR4がヒドロキシであり、R6がエテニルであり、R7およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
e) R5がH以外であるとき、R8は、Hであることと、
f) R1がヒドロキシであり、R2、R3、R5、およびR8が水素であり、R6がシアノであり、R4が水素またはベンゾイルであり、R7が水素またはベンゾイルであるとき、塩基は、シトシンでないことと、
g) R1がアセチルまたはヒドロキシであり、R2、R3、R5、R7、およびR8が水素であり、R4がヒドロキシまたは−OC(O)フェニルであるとき、塩基は、2−オキソ−4−ヒドロキシピリミジニルでないことと、
h) R1がアセトキシであり、R4がベンゾイルオキシであり、R6がシアノであり、R7がベンゾイルであり、R2、R3、R5、およびR8が水素であるとき、塩基は、ウラシルではないことと、
i) R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つは、水素でないことと、を条件とする、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式IIによって表され、
式中、各YおよびY1は、Oである、請求項1に記載の化合物。 - 式IIIによって表され、
式中、各YおよびY1は、Oである、請求項1に記載の化合物。 - 式IVによって表され、
式中、各YおよびY1は、Oである、請求項1に記載の化合物。 - 式Vによって表され、
各YおよびY1はOであり、Xはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。 - ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはヨードである、請求項5に記載の化合物。
- R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、または(C2−C4)アルキニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、水素、メチル、またはヒドロキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、HまたはORaである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、水素、メトキシ、またはヒドロキシである、請求項9に記載の化合物。
- R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、4員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1個の炭素原子は、任意でOによって置換される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N3、CN、(C1−C4)アルキル、または(C2−C4)アルキニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、N3、または−OC(O)−イソプロピルである、請求項12に記載の化合物。
- 塩基は、ハロゲンで任意に置換されたウラシルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 塩基は、ハロゲンで任意に置換されたシトシンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 塩基は、式VIまたはVII
によって表されるピリミジン、
またはその互変異性体であり、
式中、
各X1またはX2は、独立して、X1またはX2のうちの少なくとも1つがC−R10であるという条件で、C−R10またはNであり、
各R9は、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、OR11、またはSR11であり、
各R10は、独立して、H、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11、またはSR11であり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか1つの炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
R14は、H、(C1−C8)アルキル、または(C4−C8)シクロアルキルアルキルである、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - R6は、CN、エテニル、またはエチニルである、請求項1に記載の化合物。
- R7は、Hまたは
である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - R7は、Hまたは
であり、
式中、W1およびW2は、それぞれ、独立して、前記式Ibの基である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、H、OH、CN、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、または(C2−C4)アルキニルであり、
R2は、H、OH、またはO(C1−C4)アルキルであるか、
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1つの炭素原子は、Oによって任意に置換され、
R3は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり、
R4は、H、OH、O(C1−C4)アルキル、またはOC(O)−(C1−C4)アルキルであり、
R5は、H、CN、N3、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、または(C2−C4)アルキニルであり、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
R8は、Hまたは(C1−C4)アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1は、H、OH、または(C1−C4)アルキルであり、
R2は、H、OH、またはO(C1−C4)アルキルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、4員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1つの炭素原子は、Oによって任意に置換され、
R3は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり、
R4は、H、OH、O(C1−C4)アルキル、または−OC(O)−(C1−C4)アルキルであり、
R5は、H、N3、または(C1−C4)アルキルであり、
R6は、CN、エテニル、またはエチニルであり、
R8は、Hまたは(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R7は、H、または
である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - 基−R7−O−C(R8)−C(R5)−C(R3)(R4)−は、以下の式
のものである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - R1、R2、R3、およびR4のうち少なくとも1つは、ヒドロキシである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、およびR4のうち少なくとも2つは、ヒドロキシである、請求項24に記載の化合物。
-
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体と、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩と、を含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になると、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうち1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つは、水素でないことを条件とする、
薬学的組成物。 - インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、NS5bポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、HCVの他のヌクレオシド阻害剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを治療するための他の薬物からなる群から選択される、少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つのウイルスノイラミニダーゼ阻害剤またはウイルスM2チャネル阻害剤をさらに含む、請求項28に記載の薬学的組成物。
- 前記ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤またはウイルスM2チャネル阻害剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される、請求項30に記載の薬学的組成物。
- プレコナリル、BTA−798、またはプレコナリルおよびBTA−798の両方をさらに含む、請求項30に記載の薬学的組成物。
- HCVポリメラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- HCVポリメラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
R1は、H、CN、ORa、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)置換アルキニル、またはS(O)nRaであり、
R2は、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、(C1−C4)アルキル、(C4−C6)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、R1およびR2は、それらが結合する炭素と一緒になって、3〜6員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の1〜3個の炭素原子は、OまたはS(O)nによって任意に置換され、
R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C1−C4)置換アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)置換アルケニル、(C2−C4)アルキニル、または(C2−C4)置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のR3、R4、またはR5のうちのいずれか2つは、一緒になると、−O(CO)O−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
R6は、CN、エテニル、2−ハロエテン−1−イル、または(C2−C8)アルキン−1−イルであり、
各nは、独立して、0、1、または2であり、
各Raは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、アリール(C1−C8)アルキル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、または−SO2NR11R12であり、
R7は、H、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR11R12、−C(=O)SR11、−S(O)R11、−S(O)2R11、−S(O)(OR11)、−S(O)2(OR11)、−SO2NR11R12、または式Iaの基であり、
式中、
Yは、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
W1およびW2は、一緒になると、−Y3(C(Ry)2)3Y3−であるか、
あるいは、W1またはW2のうちの一方は、R3またはR4のいずれかと一緒になって、−Y3−であり、W1またはW2のもう一方は、式Ibであるか、
あるいは、W1およびW2は、それぞれ、独立して、式Ibの基であり、
式中、
各Y1は、独立して、O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、またはN−NR2であり、
各Y2は、独立して、結合、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N−NR2、S、S−S、S(O)、またはS(O)2であり、
各Y3は、独立して、O、S、またはNRであり、
M2は、0、1、または2であり、
各Rxは、式Icの基であり、
式中、
各M1a、M1c、およびM1dは、独立して、0または1であり、
M1bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり、
各Ryは、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−N3、−NO2、−OR、−C(R)2−O−C(R)3、−C(=Y1)R、−C(=Y1)R13、−C(=Y1)OR、−C(=Y1)N(R)2、−N(R)2、−+N(R)3、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)2R13,−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−OC(=Y1)R、−OC(=Y1)OR、−OC(=Y1)(N(R)2)、−SC(=Y1)R、−SC(=Y1)OR、−SC(=Y1)(N(R)2)、−N(R)C(=Y1)R、−N(R)C(=Y1)OR、−N(R)C(=Y1)N(R)2、−SO2NR2、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、1〜3個のR20基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の2つのRyは、一緒になると、3〜7炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Rは、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C6−C20)アリール、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、またはアリールアルキルであり、
R8は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)置換アルキルであり、
各R11またはR12は、独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4−C8)シクロアルキルアルキル、(C3−C20)シクロアルキル、(C2−C20)複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、またはアリール(C1−C8)アルキルであるか、あるいは、R11およびR12は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか1個の炭素原子は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよく、
各R13は、独立して、1〜3個のRもしくはR20基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各R20は、独立して、ハロゲン、CN、N3、N(R)2、OR、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)(OR)、−S(O)2(OR)、−C(=Y1)R、−C(=Y1)OR、またはC(=Y1)N(R)2であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R11、またはR12のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、またはORaで任意に置換され、各前記(C1−C8)アルキルの非末端炭素原子のうち1〜3個は、−O−、−S−、または−NRa−で任意に置換されてもよいが、
但し、R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つは、水素でないことを条件とする、
方法。 - フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、およびC型肝炎ウイルスからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記ウイルス感染は、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項36に記載の方法。
- インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5bポリメラーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、HCVの他のヌクレオシド阻害剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを治療するための他の薬剤からなる群から選択される、少なくとも1つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項34〜37のいずれか1項に記載の方法。
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