CN107011346B - 用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物
本申请为申请日为2012年11月8日、申请号为201280054925.3(PCT/EP2012/072090)、发明名称为“用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物”的申请的分案申请。
本发明涉及嘌呤衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒感染中的用途。
本发明涉及嘌呤衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性病症中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动作用。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
估计大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12、以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方鲀(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
对于toll样受体的综述参见例如以下杂志论文：霍夫曼·J.A.(Hoffmann,J.A.)，自然(Nature)，426，第33-38页，2003。
先前已经描述了指示对Toll样受体有活性的化合物，如WO 2006/117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。
然而，存在一种对于新颖Toll样受体调节物的强烈需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性、更高的效力、更高的新陈代谢稳定性、更高的溶解性、以及改进的安全性。
根据本发明提供多种具有化学式(I)的化合物
Figure GDA0002333485180000021
或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
Y是(C1-4)亚烷基，
R1是杂芳基1并且
R2是芳基2或杂环基。
术语杂芳基1意指咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡嗪基或噻唑基。杂芳基1是可任选地由一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C3-6环烷基、苯基、卤素、羟基-C1-4烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基-、或C1-4烷基-二乙氧基磷酰基。
术语芳基2包括苯基、萘基、蒽基、以及菲基并且优选是苯基。芳基2是可任选地由一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、CO2R3、R4R5N-C1-4-烷基-、卤素、羟基-C1-4烷基-、NR6R7、C(O)R6、C(O)NR6R7、C1-4烷基-二乙氧基磷酰基或C1-4烷基-膦酸。
R3是选自H和C1-6烷基。
R4和R5连同它们所连接的氮一起形成选自下组的杂环，该组由以下各项组成：
Figure GDA0002333485180000031
R6和R7是各自独立地选自H、C1-6-烷基或C1-4烷氧基。
术语“杂环基”是指四氢吡喃和杂芳基2。
术语杂芳基2包括吡啶基、四氢异喹啉基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、萘啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吲唑基。杂芳基2是可任选地由一个或多个选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氧基-C1-4烷基胺或吡咯烷基-甲酮。
在另一个实施例中，本发明涵盖一种具有化学式(I)的化合物，其中R1是选自下组，该组包括咪唑基、吡唑基或吡啶基，其中每一个是可任选地由一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基。
根据本发明的优选化合物是以以下数字标头分别列出于表1和表2中的化合物：1、4、9、23、24、25、26、35、36、48、49、50、51以及54。
另外属于本发明的是一种药物组合物，该药物组合物包含一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明的一部分还是用作药剂的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者以上提到的一种药物组合物。
本发明还涉及用于在治疗一种其中涉及TLR7调节的病症中使用的一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者以上提到的一种药物组合物。
术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指包含指定数目碳原子的碳环。
术语“烷氧基”是指单键连接至氧的烷基(碳和氢链)，例如像甲氧基或乙氧基。
具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是由形成无毒盐的碱形成。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
本发明的化合物可以按所谓的“互变异构体”形式存在，该互变异构体形式是指容易通过称为互变异构化的化学反应相互转化的有机化合物的异构体。这个反应导致氢原子或质子正式转移，伴随着单键和相邻双键的转变。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产物给予。可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得呈固体塞、粉剂或膜的这些化合物。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品而给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给予目的的不同药物形式。作为适当的组合物，可能引用了所有经常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物(可任选地处于加成盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体充分混合，其中该载体根据给药所希望的制剂形式可采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以采用任何通常的药物介质，例如像在口服液体制剂(如混悬液、糖浆、酏剂、乳剂以及溶液)的情况中的水、乙二醇、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于片剂和胶囊剂易于给予，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显采用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转化为液体形式的固体形式制剂。在适合于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法借助于在经由此方式给药的领域中采用的方法和配方来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、混悬液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给药和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分离的多个。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。大体上，应考虑到日有效量将是从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。可以将所述亚剂量配制为单位剂型，例如每个单位剂型包含1mg至1000mg、并且具体是5mg至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率取决于所使用的具有化学式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况、以及个体可以服用的其他药物。此外，显然该有效量可以降低或增加，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估。因此以上所提及的有效量的范围仅仅是指导而不是旨在以任何程度限制本发明的范围或用途。
实验部分：
制备最终化合物的总体方案(方法1)。
Figure GDA0002333485180000071
中间体A-1的制备。
将二氨基马来腈(6g，55mmol)和原甲酸三乙酯(9.2mL，55mmol)并入1,4-二噁烷(95mL)中，并在蒸馏条件下加热直到收集到65mL 1,4-二噁烷/乙醇为止。将反应混合物冷却至室温并且在真空中蒸发溶剂。通过柱色谱法使用石油醚至石油醚中25％乙酸乙酯的梯度纯化残余物，得到5g的A-1。
Figure GDA0002333485180000081
中间体B-1的制备。
将苄胺(2.86mL，26.3mmol)逐滴添加到A-1(4.1g，25mmol)和盐酸苯胺(50mg)于乙醇(80mL)中的溶液中，在10℃下搅拌。在室温下将该反应混合物搅拌18小时。将反应混合物逐滴添加到1M NaOH(50mL)中，在10℃下搅拌，并且在室温下将所得悬浮液搅拌18小时。通过过滤收集固体，将其用水洗涤并在真空中干燥。获得呈灰白色固体的标题化合物B-1(4g)。
Figure GDA0002333485180000082
中间体C-1的制备。
将N-溴代琥珀酰亚胺(4g，22mmol)逐滴添加到B-1(4g，20mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中，并且在室温下将反应混合物搅拌10分钟。在真空中蒸发溶剂并用乙酸乙酯(300mL)从NaHCO3(50mL)的饱和水溶液中萃取残余物，用Na2SO4干燥，通过过滤除去固体并且在减压下除去滤液的溶剂。经由柱色谱法使用二氯甲烷至二氯甲烷中5％甲醇的梯度纯化残余物。收集最好的级分，在减压下除去溶剂以提供粉色固体C-1(3g)。
Figure GDA0002333485180000091
中间体D-1的制备。
将三氯乙腈(4.8g，17.3mmol)添加到C-1(4g，14.4mmol)和Cs2CO3(9.4g，29mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液中，并且在室温下将反应混合物搅拌48小时。将混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用Na2SO4干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液。使残余物悬浮于乙醇(20mL)中，并在室温下搅拌2小时。通过过滤收集所得固体，并用甲醇洗涤，产生灰白色固体D-1(2.7g)。
Figure GDA0002333485180000092
中间体F-1的制备
将甲醇钠(2.4g，0.06mol)添加到D-1(5g，12mmol)在甲醇(100mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物回流加热16小时。将混合物在冰水浴中冷却并用水淬灭。在真空中蒸发甲醇并用乙酸乙酯萃取残余物。将有机层进行干燥并且浓缩以提供F-1(4.6g，粗产物)。
Figure GDA0002333485180000093
中间体G-1的制备。
将中间体F-1(4.6g，15mmol)悬浮于6N HCl(水溶液)(75mL)中，并且在室温下将反应混合物搅拌32小时。用氨中和混合物，并且通过过滤收集所得沉淀并用水洗涤以提供G-1(3.2g)。
Figure GDA0002333485180000101
中间体H-1的制备。
将2N NaOH(水溶液)添加到G-1(1g，3.34mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中，并且在室温下将反应混合物搅拌2小时。在减压下除去甲醇并用2N HCl(水溶液)将反应混合物酸化至pH 2。通过过滤收集所得沉淀并用水洗涤以提供H-1(0.95g)。
Figure GDA0002333485180000102
中间体I-1的制备。
将H-1(500mg，1.4mmol)、氨基酮2(284mg，1.6mmol)以及EDCI(460mg，2.4mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在微波炉中加热至110℃，持续0.5小时。将混合物浓缩以得到粗产物，用乙腈(10mL)和冷水洗涤该粗产物，得到呈灰白色固体的中间体产物I-1(0.5g)。
化合物1.
Figure GDA0002333485180000111
将NH4OAc(5g)添加到小瓶中，并在油浴中加热直到熔融为止。接着添加I-1(100mg)，并在微波炉中在180℃下将反应混合物加热1小时。将混合物倒入水中并用混合的有机溶剂(二氯甲烷:异丙醇为3:1，2×60mL)萃取，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供黄色固体1(105mg)。
化合物2.
Figure GDA0002333485180000112
根据合成化合物1的程序合成化合物2(230mg)。
化合物3.
Figure GDA0002333485180000113
根据合成化合物1的程序合成化合物3(205mg)。
用于制备氨基酮的一般程序
一般化学方案：
Figure GDA0002333485180000121
经由亚硫酰氯使羧酸(1)转化成相应的酰基氯2。还有可能的是采用其他氯化剂，例如草酰氯或三氯氧磷。在较低温度下用重氮甲烷处理酰基氯(2)以提供重氮甲酮(3)。经由在低温下添加盐酸将重氮甲酮(3)转化为其α-氯酮(4)。通常在偶极非质子溶剂例如DMSO存在下由来自适当叠氮化物来源(例如叠氮化钠)的叠氮化物置换α-氯酮(4)的氯。
氨基酮1的制备。
反应方案：
Figure GDA0002333485180000122
步骤1.将SOCl2(15mL)添加到A(15g，0.13mol)在甲苯(50mL)中的溶液中。将该反应混合物回流3h。在减压下除去甲苯。获得呈棕色液体的酰基氯产物(16g)并将其直接用于下一个步骤。
步骤2.在0℃下将CH2N2(200mL)添加到B(16g，0.12mol)在二乙醚(100mL)中的溶液中。在此温度下将反应混合物搅拌2h。在室温下于真空中除去醚。通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯10:1)纯化产物以得到C(12g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.18(br.s.,1H),2.65(br.s.,1H),1.45-1.81(m,8H))。
步骤3.在0℃下将4N HCl/二噁烷逐滴添加到C(12g，0.096mol)在THF(65mL)中的溶液中。通过TLC监测反应。用NaHCO3(饱和水溶液)中和反应。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取混合物，将其干燥并浓缩以得到D(11g)。立即将产物用于下一个步骤。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.10(s,2H),3.04(quin,J＝7.3Hz,1H),1.54-1.87(m,8H)
步骤4.将NaN3(3.9g，0.06mol)添加到D(7.3g，0.05mol)在DMSO(30mL)中的溶液中。将反应搅拌过夜并通过TLC进行监测。将反应倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，通过过滤除去固体并在减压下除去滤液的溶剂。通过硅胶色谱法使用石油醚至乙酸乙酯的梯度纯化粗产物以提供E(5.28g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.93(s,2H),2.83(quin,J＝7.3Hz,1H),1.56-1.84(m,8H)
步骤5.在50psi的氢气氛下将E(3.28g，0.02mol)、浓HCl(1.8mL，0.02mol)以及1gPd/C(10％)在30mL甲醇中的混合物搅拌过夜。过滤并浓缩反应混合物以得到氨基酮-1(2g)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ(ppm)4.03(s,2H),3.01-3.12(quin,J＝7.3Hz,1H),1.67-1.98(m,8H)
氨基酮-2
Figure GDA0002333485180000131
根据制备氨基酮-1的程序制备氨基酮-2。
氨基酮3
Figure GDA0002333485180000141
根据制备氨基酮-1的程序制备氨基酮-3。
制备最终产物的总体方案(方法2)
Figure GDA0002333485180000142
化合物4的制备：
Figure GDA0002333485180000143
在压力容器反应器中在140℃下将C-1(1.6g，5.78mmol)(其合成本身描述于WO20060117670的第59至60页：“制备6、7和8(Preparation 6,7and 8)”(各自以获得5氨基-1-苄基-2-溴-1H-咪唑-4-腈)中)和2-氰基-咪唑(592mg，6.35mmol)在NH3/MeOH(7N)(60mL)中的混合物搅拌48小时。蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶柱(15-40μm，40g)上、在DCM/MeOH/NH4OH(97/3/0.5→95/5/0.5)中纯化粗化合物以得到化合物4(78mg，4.4％产率)。
化合物1的替代合成：
Figure GDA0002333485180000151
步骤1：
将EtONa(904mg；13.3mmol)添加到2-氰基-咪唑I-1(0.7g；2.66mmol)和中间体C-1(736mg；2.66mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中。在90℃下将混合物搅拌16h。在减压下除去溶剂。通过制备型LC(不规则SiOH 45g Merck，流动相97/3/0.1至95/5/0.5)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的0.51g SEM-保护性乙氧基中间体(38％产率)。
HPLC Rt(min)＝7.45；MS M+(H+):506方法(v2003v2002)
步骤2：
将NaF(170mg；4.05mmol)添加到SEM-保护性乙氧基中间体(0.41g；0.811mmol)在THF(28mL)、HCl(37％的H2O溶液)(28mL)和MeOH(10mL)中的溶液中。在40℃下将混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温并添加10％K2CO3溶液直到该溶液的pH是碱性为止。用K2CO3粉末饱和水层并用DCM/MeOH(5％)萃取产物(3次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，流动相DCM/MeOH/NH3水溶液95/5/0.5至90/10/0.5)纯化粗产物以得到呈白色粉末的120mg化合物1(43％产率)。
2-氰基-咪唑中间体的合成：
中间体J-1的合成：
Figure GDA0002333485180000161
将NaCN(360mg；7.35mmol)添加到环丙烷-甲醛(5g；71.3mmol)和甲苯磺酰基甲基-异腈(13.7g；69.9mmol)在EtOH(200mL)中的悬浮液中。在室温下将所得混合物搅拌1h。在减压下除去溶剂并用庚烷/醚(1:1)混合物洗涤残余物。在7N NH3/MeOH(480mL；3.36mol)中搅拌米黄色干燥粉末，并在100℃下于钢制反应釜中将混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。将iPr2O添加到残余物中并过滤固体。将滤液蒸发至干燥并通过制备型LC在(不规则SiOH 20-45μm，1000g DAVISIL)、流动相(0.5％NH4OH、94％DCM、6％MeOH)上纯化粗产物。收集并蒸发纯的级分以得到呈棕色油的4.9g中间体J-1a(65％产率)。
{0> 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)8.60(br.s.,1H),7.58(s,1H),6.76(s,1H),1.85(m,1H),0.86(m,2H),0.71(m,2H).<}0{> 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)8.60(br.s.,1H),7.58(s,1H),6.76(s,1H),1.85(m,1H),0.86(m,2H),0.71(m,2H)。
在N2下在0℃下将含J-1a(4.84g；44.8mmol)的THF(60mL)逐滴添加到NaH(1.97g；49.2mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中。在室温下将混合物搅拌30min并在0℃下逐滴添加含SEM-Cl(9.9mL；55.9mmol)的THF(20mL)。在室温下在N2下将混合物搅拌16h。添加水并用DCM萃取产物。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。通过制备型LC(不规则SiOH 20-45μm，150g Merck，流动相梯度为从50％DCM、50％庚烷至100％DCM)纯化粗产物。将含有纯化合物的级分合并，并在减压下除去溶剂以得到呈黄色油的6.6g J-1b(62％)。
2种区域异构体(regioisomer)的混合物：70/30
少数区域异构体：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.64(s,1H),6.56(s,1H),5.34(s,1H),3.45(t,J＝8.08Hz,2H),1.73-1.78(m,1H),0.80-0.86(m,2H),0.72-0.74(m,2H),0.52-0.57(m,2H),-0.04(s,9H)。
多数区域异构体(Majoritoryregioisomer)：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)7.56(s,1H),6.94(s,1H),5.20(s,1H),3.43(t,J＝8.08Hz,2H),1.73-1.78(m,1H),0.80-0.86(m,2H),0.72-0.74(m,2H),0.56-0.62(m,2H),-0.04(s,9H)。
在10℃下将BrCN(6.11g；57.7mmol)添加到DMAP(7.05g；57.7mmol)在DMF(60mL)中的溶液中。反应放热至35℃并且形成淡黄色沉淀。将反应冷却至10℃并添加J-1b(5.5g；23.1mmol)。在40℃下将混合物搅拌6h。添加水并用Et2O萃取产物(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。
通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，220g grace，流动相为庚烷/DCM 50/50至10/90)纯化粗产物以得到2.2g不纯的J-1，通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，90gMerck，流动相为庚烷/DCM 30/70)进一步纯化该不纯的J-1得到呈两种区域异构体的混合物形式的0.94g J-1(15％产率)。
HPLC Rt(min)＝6.11；MS M+(H+):264(方法V1004V1012)
中间体J-1的替代合成：
Figure GDA0002333485180000181
在-50℃下将BuLi(1.6M，在己烷中)(11mL；17.6mmol)添加到J-1b(3.5g；14.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中。在相同温度下将混合物搅拌30min并添加DMF(1.7mL；22mmol)。在1h内将混合物缓慢加温至室温，并添加NH2OH，HCl(970mg；29.4mmol)并且在室温下将混合物搅拌16h。添加水并用DCM萃取产物(3次)，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下除去溶剂以得到呈黄色油的4.1g异构体K-1混合物(定量产率)。
HPLC Rt(min)＝5.30、5.41以及5.90；MS M+(H+):282(方法V2002V2002)
在室温下将K-1(3.1g；11mmol)溶解于DCM(18mL)和吡啶(19mL)中。将混合物冷却至0℃并添加TFAA(4.6mL；33mmol)。在室温下将混合物搅拌24h。在减压下除去溶剂并将残余物溶解于AcOEt中。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，90g merck，流动相为庚烷/DCM 30/70至DCM100％)纯化粗产物，以得到呈两种异构体的混合物形式的2.14g中间体J-1(73％)。
HPLC Rt(min)＝6.51；MS M+(H+):264(方法V2002V2002)
制备最终产物的总体方案：(方法3)
Figure GDA0002333485180000191
在一个CEM微波炉中，在150℃下将M-1(其合成本身描述于WO 2006117670的第57至58页“制备1至4(Preparation 1-4)”(各自以获得6-氨基-9-苄基-2-氯-7,9-二氢-嘌呤-8-酮)中)(9.7g，37.351mmol)、NaCN(3.11g，63.50mmol)在DMSO(100mL)中的混合物搅拌4h。将混合物倒入水中并过滤出沉淀，用水洗涤该沉淀并在60℃下在真空下干燥以得到8.6g中间体N-1。
HPLC Rt(min)＝5.23；MS M+(H+):251(方法V2003V2002)
中间体O-1的合成。
Figure GDA0002333485180000192
将FeCl3(尖刮勺)添加到N-1(3.70g，147.84mmol)和NBS(26.2g，147.845mmol)在CHCl3(60mL)中的混合物中。将混合物搅拌并回流3h并随后冷却至室温。过滤出沉淀。蒸发滤液并通过快速色谱法在硅胶(15-40μm，120g，CH2Cl2/CH3OH 99-1)上纯化该滤液以得到4.5g不纯的中间体O-1。将级分溶于CH2Cl2中并过滤出沉淀以得到1.8g中间体O-1。
HPLC Rt(min)＝5.77；MS M+(HCH3CN+):370-372(方法V2003V2002)中间体P-1的合 成。
Figure GDA0002333485180000201
在50℃下将O-1(0.82g，2.491mmol)、MeONa/MeOH(30wt％溶液)(1.15mL，6.228mmol)在MeOH(15mL)中的混合物搅拌2h。添加NH4Cl(333mg，6.228mmol)并将混合物搅拌并回流2h。在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法在硅胶(15-40μm，90g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：85-14-1)上纯化粗产物。收集纯的级分并在减压下进行浓缩，以得到0.55g中间体P-1(74％产率)。
HPLC Rt(min)＝4.46；MS M+(H+):298(方法V2003V2002)
中间体Q-1的合成。
Figure GDA0002333485180000202
将2-溴-1-环丙基-丙-1-酮(104mg，0.589mmol)逐滴添加到P-1(175mg，0.589mmol)和DBU(0.264mL，1.766mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中。将混合物搅拌并回流5h。在减压下浓缩溶剂。通过快速色谱法在硅胶(15-40μm，40g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.1)上纯化粗产物。收集纯的级分并在减压下进行浓缩，以得到40mg中间体Q-1。将该粗化合物直接用于下一个步骤。
HPLC Rt(min)＝5.35；MS M+(H+):376(方法V1005V1012)
最终化合物5的合成：
Figure GDA0002333485180000211
在室温下将Q-1(40mg，0.107mmol)在6N HCl(1mL)和二噁烷(1mL)中的混合物搅拌6h。在减压下半蒸发混合物。将溶液冷却至0℃，用NaHCO3碱化并用EtOAc-CH3OH(90-10)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法在硅胶(15-40μm，10g，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：88-12-0.5)上纯化粗产物。收集纯的级分并在减压下进行浓缩。将所得固体(35mg)由Et2O结晶以提供25mg化合物5(64％产率，MP>260℃)。
制备最终产物的总体方案：(方法4)
Figure GDA0002333485180000221
在10℃下将S-1(合成描述在医药化学杂志(J.Med.Chem.)1996,39,13,2586-2593中)(1.14g；9.33mmol)逐滴添加到R-1(合成描述在WO2006/117670中)(1.46g；8.89mmol)和苯胺，HCl(18mg；0.14mmol)在EtOH(30mL)中的混合液中。在室温下将反应混合物搅拌20h。在10℃下将3M NaOH水溶液(30mL)逐滴添加到该溶液中并在室温下将所得混合物搅拌1h。用DCM萃取水层(3次)。合并的有机层用NaHCO3的饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到呈棕色固体的1.20g T-1(63％产率)。将T-1不经进一步纯化而用于下一个步骤。
HPLC Rt(min)＝4.45；MS M+(H+):214(方法V1010V1012)
中间体U-1的合成：
Figure GDA0002333485180000231
将NCS(475mg；3.56mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加到T-1(690mg；3.24mmol)在THF(35mL)中的溶液中。在室温下在N2流下将溶液搅拌20h。将NCS(260mg；1.94mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加到该溶液中。在室温下在N2流下将溶液搅拌16h。混合物用DCM溶解，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，以得到950mg棕色固体。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40g Grace，液体样品，流动相：98％DCM、2％MeOH至90％DCM、10％MeOH)纯化粗产物。合并含有纯化合物的级分并在真空中除去溶剂以得到呈棕色固体的200mg U-1(25％产率)。
HPLC Rt(min)＝5.13；MS M+(H+):248-250(方法V2012V2002)
中间体W-1的合成：
Figure GDA0002333485180000232
将EtONa(398mg；5.85mmol)添加到U-1(290mg；1.17mmol)和V-1(270mg；1.21mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中。在90℃下将混合物搅拌16h。在减压下除去溶剂。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Merck，固体样品，流动相97/3/0.1)纯化粗产物。合并含有纯化合物的级分并除去溶剂以得到呈浅黄色固体的210mg W-1(37％产率)。
HPLC Rt(min)＝6.68；MS M+(H+):248-250(方法V1010V1012)
化合物9的合成：
Figure GDA0002333485180000241
将NaF(91mg；2.18mmol)添加到W-1(210mg；0.44mmol)在37％HCl水溶液(15mL)和MeOH(10mL)中的溶液中。在40℃下将混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温并添加10％K2CO3水溶液直到达到碱性pH。用K2CO3粉末饱和水层并用DCM/MeOH(95/5)萃取产物(3次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，Merck10g，流动相为DCM/MeOH/NH3水溶液93/3/0.1至85/15/1)纯化粗产物。合并含有纯化合物的级分，在真空中除去溶剂，并在真空中在60℃下将标题化合物干燥16h，以得到呈浅棕色固体的9.8mg化合物9(6％)。m.p.>260℃。
制备最终产物的总体方案：(方法5)
Figure GDA0002333485180000251
在室温下将甲醇钠(30wt％的MeOH溶液)(15.6mL，84.172mmol)逐滴添加到X1(合成描述在生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.)，11,2003,5501-5508中)(5.7g，16.834mmol)在MeOH(150mL)中的混合物中。在60℃下将混合物搅拌6h并随后冷却至室温。过滤出沉淀并且将其干燥，以产生3.25gY1。将该粗化合物用于下一个步骤。
HPLC Rt(min)＝5.53；MS M+(H+):290-292(方法V2003V2002)
中间体Z-1的合成：
Figure GDA0002333485180000261
在室温下在N2流下将Boc2O(3.0g，13.806mmol)添加到Y-1(1.0g，3.452mmol)、DMAP(42mg，0.345mmol)在THF(10mL)中的混合物中。在80℃下将混合物搅拌2h。将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。通过制备型LC在(不规则SiOH 20-45μm 450g MATREX)、流动相(梯度从98％DCM、2％AcOEt至95％DCM、5％AcOEt)上纯化粗产物以提供0.825g Z-1(49％产率，MP＝159℃)。
HPLC Rt(min)＝4.43；MS M+(H+):490-492(方法V2015V2007)
中间体B-2的合成：
Figure GDA0002333485180000262
通过鼓泡N210min将Z-1(300mg，0.612mmol)、A-2(255mg，0.918mmol)和NaHCO3(257mg，3.06mmol)在二噁烷/水(4/1)(3mL)中的溶液除气。添加四-(三苯基膦)-钯(142mg，0.122mmol)并在100℃下将混合物搅拌5h。添加水和EtOAc并且将这些层倾析。用EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，并在下一个步骤中蒸发溶剂而不进行进一步纯化。
最终化合物23的合成：
Figure GDA0002333485180000271
在0℃下将6N HCl(10mL)添加到B-2(0.7g，1.15mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌12h，并随后将其冷却至0℃并用K2CO3碱化。用EtOAc+CH3OH(90-10)萃取混合物。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。通过制备型LC在(稳定性二氧化硅，5μm，150×30.0mm)、流动相(梯度为从0.3％NH4OH、97％DCM、3％MeOH至1.4％NH4OH、86％DCM、14％MeOH)上纯化粗产物以在由CH3OH结晶之后产生67mg最终化合物23(19％产率)。
制备最终产物的总体方案：(方法6)
Figure GDA0002333485180000272
中间体C-2的合成：
Figure GDA0002333485180000281
在室温下将Y-1(0.53g，1.829mmol)在6N HCl(5mL)和二噁烷(5mL)中的混合物搅拌18h。过滤出沉淀，用最小量冷二噁烷洗涤并进行干燥以提供0.28g粗产物C-2，将该粗产物C-2不经进一步纯化而用于下一个步骤。
HPLC Rt(min)＝4.96；MS M+(H+):276-278(方法V2003V2002)
中间体D-2的合成：
Figure GDA0002333485180000282
在室温下先后将NEt3(0.187mL，1.345mmol)和Boc2O(0.215g，0.987mmol)添加到C-2(0.28g，0.897mmol)和DMAP(11mg，0.0897mmol)在THF(3mL)中的混合物中。在80℃下将混合物搅拌2h。添加水和EtOAc。倾析这些层。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以产生0.18g的中间体D-2。将该粗化合物直接用于下一个步骤。
HPLC Rt(min)＝6.31；MS M+(H+):376-378(方法V2002V2002)
最终化合物20的合成：
Figure GDA0002333485180000291
通过鼓泡N2 10min将D-2(240mg，0.64mmol)、E-2(107mg，0.96mmol)和NaHCO3(269mg，3.2mmol)在二噁烷/水(4/1)(3.2mL)中的溶液除气。添加四-(三苯基膦)-钯(148mg，0.13mmol)并在100℃下将混合物搅拌16h。添加水和EtOAc并且将这些层倾析。用EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。在反相上纯化粗产物以产生13mg最终化合物20(6％产率)。
制备最终产物的总体方案：(方法7)
Figure GDA0002333485180000292
最终化合物36的合成：
Figure GDA0002333485180000293
在180℃下将Z-1(300mg，0.612mmol)和吡唑(417mg，6.123mmol)的混合物搅拌1h(微波反应器(microwave biotage))。通过色谱法在硅胶柱(15-40μm，25g)上在CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.5中纯化粗化合物，以在二异丙基醚中结晶并在真空压力下在80℃下干燥之后得到85mg最终化合物36。
制备最终产物的总体方案：(方法8)
中间体G-2的合成：
Figure GDA0002333485180000301
在室温下将F-2(50g，316.09mmol)在TFA(210mL)中的溶液搅拌30min。将混合物冷却至5℃，随后在5℃下逐滴添加发烟HNO3(19.5mL，426.73mmol)。在添加过程中，将温度维持在10℃至15℃。移除冰浴，并且当温度达到20℃时，发生剧烈放热事件(在5秒内从20℃达到45℃)。在室温下将混合物搅拌16h。将混合物倒入水和冰的混合物中。过滤出沉淀并且用水进行洗涤。在真空下在50℃下干燥沉淀以得到42g(65％产率)的中间体G-2。将该中间体不经进一步纯化而直接用于下一个步骤。
中间体H-2的合成：
Figure GDA0002333485180000302
在0℃下将N,N-二甲基苯胺(76.7mL，0.61mol)逐滴添加到POCl3(93.7mL，1.01mol)中。在0℃下分批添加G-2(41g，201.79mmol)，随后将混合物加温至100℃，持续2h。在真空下浓缩溶液并通过与甲苯共沸蒸发(3次)除去残余POCl3。将所得油溶于CH2Cl2-庚烷(70-30)溶液中并通过SiO2玻璃过滤器过滤。浓缩滤液并通过制备型LC在(不规则SiOH 20-45μm，1000g DAVISIL)、流动相(80％庚烷、20％CH2Cl2)上纯化残余物。收集并浓缩纯的级分以得到37.8g(78％产率)的中间体H-2。
中间体I-2的合成：
Figure GDA0002333485180000311
将2M NH3在iPrOH(115mL，229.31mmol)中的溶液逐滴添加到H-2(36.7g，152.87mmol)和Et3N(23.4mL，168.16mmol)在THF(360mL)中的溶液中(在添加过程中用冰水浴将温度维持在室温)。在室温下将反应混合物搅拌5h。将混合物蒸发至干燥。将水和EtOAc添加到残余物中。将各层分离并用EtOAc萃取水层(两次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂以得到34.5g(100％产率)的中间体I-2。
中间体J-2的合成：
Figure GDA0002333485180000312
将氯甲酸乙酯(13.5mL，138.90mmol)添加到I-2(39.8g，126.27mmol)和Et3N(26.5mL，189.40mmol)在THF(1300mL)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌6h并在减压下将溶剂部分蒸发。将残余物溶于CH2Cl2和水中。将各层分离；用CH2Cl2萃取水层(两次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过制备型LC在(不规则SiOH20-45μm，1000g DAVISIL)、流动相(梯度为从85％庚烷、15％AcOEt至80％庚烷、20％AcOEt)上纯化残余物。收集并浓缩纯的级分以得到35g(95％产率)的中间体J-2。
中间体L-2的合成：
Figure GDA0002333485180000321
在室温下将丙酮(130mL)中的J-2(5g，17.0mmol)、K-2(3.91g，17.0mmol)、K2CO3(5.90g，42.7mmol)以及NaI(2.56g，17.0mmol)搅拌18h。过滤该溶液，并在减压下蒸发滤液。通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，120g merck，固体样品，流动相：庚烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化粗化合物，以得到呈淡黄色固体的中间体L-2(69％产率)。
中间体M-2的合成：
Figure GDA0002333485180000322
该反应以两个批次的2.7g L-2完成。
这是用于一个批次的2.7g的方案：
在一个密封管中，在室温下将L-2(2.70g，6.12mmol)在NH3(7M的MeOH溶液)(50mL)和THF(50mL)中搅拌2h。
将两个批次混合。
在真空中蒸发该混合物，并通过与EtOH共沸蒸馏(两次)来干燥残余物，以得到一种黄色固体。添加水和EtOAc，将各层分离并用EtOAc萃取水层(两次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发以得到呈黄色固体的4.9g中间体M-2(90％产率)。
中间体N-2的合成：
Figure GDA0002333485180000331
在0℃下将mCPBA(1.46g，5.93mmol)分批添加到M-2(1g，2.37mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌20h。将Na2S2O3的水溶液添加到该混合物中。将各层分离并用CH2Cl2萃取水层(两次)。合并的有机层用NaHCO3的饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂以得到呈黄色固体的980mg中间体N-2(91％产率)。将中间体N-2不经进一步纯化而用于下一个步骤。
中间体O-2的合成：
Figure GDA0002333485180000332
在80℃下将N-2(500mg，1.10mmol)和吡唑(750mg，11.0mmol)的混合物搅拌45min。用EtOAc和1M HCl水溶液溶解所得混合物。将各层分离，用MgSO4干燥有机层，过滤，并在真空中干燥以得到550mg黄色固体。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，25g Grace，固体样品，流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液97/3/0.03至80/20/0.3)纯化粗化合物以得到呈白色固体的370mg中间体O-2(76％产率)。
最终化合物37的合成：
Figure GDA0002333485180000341
将Fe(280mg，5.01mmol)添加到O-2(365mg，827μmol)在AcOH(17mL)和水(1.8mL)中的混合物中。在室温下将混合物剧烈搅拌64h。在硅藻土垫上过滤反应混合物，在真空中浓缩，并与甲苯共蒸发(两次)以得到黑色残余物。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，25gMerck，固体样品，流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液96/4/0.4至80/20/3)纯化粗产物以得到250mg白色固体，再次通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，25g Merck，固体样品，流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液96/4/0.4至80/20/3)纯化该白色固体以得到呈白色固体的110mg级分1(36％)和呈白色固体的25mg级分2(8％)。总产率：45％。在真空中在40℃下将8mg级分2干燥16h以得到呈白色固体的6mg最终化合物37。
最终化合物38的合成：
Figure GDA0002333485180000351
将LiOH(9mg，123μmol)添加到37(15mg，41.1μmol)在THF(4mL)和水(5mL)中的悬浮液中。在室温下将反应混合物搅拌16h。添加10％K2CO3水溶液直到达到碱性pH。用K2CO3粉末饱和水层并用CH2Cl2/MeOH(9/1)萃取产物(3次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂以得到200mg。通过制备型LC在(X-Bridge-C185μm30*150mm，流动相：梯度H2O(0.1％甲酸)/MeCN 90/10至0/100)上纯化粗产物，以得到呈白色固体的12mg最终化合物38(83％)。
最终化合物39的合成：
Figure GDA0002333485180000352
在氮气下在0℃下将二异丁基氢化铝(Dibal-H)(1.2M的甲苯溶液)(0.2mL，240μmol)逐滴添加到37(30mg，82.1μmol)在THF(3mL)和甲苯(1mL)中的溶液中。在0℃下将该溶液搅拌2h。添加二异丁基氢化铝(0.2mL，240μmol)并在室温下将该溶液搅拌2h。添加酒石酸钾钠的饱和水溶液以中和反应。用EtOAc稀释混合物，随后剧烈搅拌30min。将有机层与水层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到40mg。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，4g Grace，固体样品，流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液96/4/0.04至80/20/2)纯化粗产物以得到一种白色固体。在真空中在40℃下将所提供的白色固体干燥16h以得到呈白色固体的8mg最终化合物39(29％)。
最终化合物40的合成：
Figure GDA0002333485180000361
将39(45mg，133μmol)溶解于HBr(30％的AcOH溶液)(10mL)中。在室温下将该混合物搅拌1h。蒸发溶剂并将AcOH与甲苯共沸蒸馏(两次)以得到呈棕色固体的75mg中间体P-2，将该中间体P-2不经进一步纯化而直接用于下一个步骤。
在室温下将亚磷酸二乙酯(0.130mL，1.33mmol)逐滴添加到NaH(53mg，1.33mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中。在室温下将该混合物搅拌1h。将P-2(64mg，133μmol)在THF(4mL)中的溶液添加到该混合物中。在室温下将该混合物搅拌16h。在室温下将亚磷酸二乙酯(0.130mL；1.33mmol)逐滴添加到NaH(53mg，1.33mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中。将所得混合物添加到该反应混合物中。在室温下将所得反应混合物搅拌1h。添加水和EtOAc，将各层分离并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到75mg澄清油。通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，25g Merck，干燥填充，流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH 100/0至85/15)以得到38mg的一种白色固体，将该白色固体在戊烷中磨碎。将所得固体过滤并在真空中在50℃下干燥16h以得到呈白色固体的28mg最终化合物40(40％产率)。
最终化合物41的合成：
Figure GDA0002333485180000371
将40(590mg，1.29mmol)溶解于HCl(37％的水溶液)(60mL)中。在100℃下将该混合物搅拌16h。蒸发溶剂并将水与EtOH共沸蒸馏(两次)以得到呈白色固体的605mg最终化合物41(100％产率)。
表1.具有化学式(I)的化合物.
Figure GDA0002333485180000372
Figure GDA0002333485180000381
Figure GDA0002333485180000391
Figure GDA0002333485180000401
Figure GDA0002333485180000411
Figure GDA0002333485180000421
Figure GDA0002333485180000431
Figure GDA0002333485180000441
Figure GDA0002333485180000451
Figure GDA0002333485180000461
Figure GDA0002333485180000471
Figure GDA0002333485180000481
Figure GDA0002333485180000491
Figure GDA0002333485180000501
Figure GDA0002333485180000511
Figure GDA0002333485180000521
Figure GDA0002333485180000531
Figure GDA0002333485180000541
分析方法。
所有的化合物均通过LC-MS表征。使用以下LC-MS方法：
方法VILLA：
所有的分析使用连接至安捷伦(Agilent)1100系列液相色谱(LC)系统的安捷伦1100系列LC/MSD四极子来进行，该液相色谱系统由一个具有除气器的二元泵、自动进样器、恒温柱箱以及二极管阵列检测器组成。质谱仪(MS)使用大气压电喷雾电离(API-ES)源以正离子模式来操作。将毛细管电压设为3000V，碰撞电压设为70V，并且将四极子温度维持在100℃下。干燥气流速和温度值分别是12.0L/min和350℃。在35psig的压力下使用氮气作为雾化器气体。使用安捷伦Chemstation软件进行数据采集。
除一般程序之外，在35℃下在YMC pack ODS-AQ C18柱(50mm长×4.6mm内径(i.d.)；3μm颗粒)上以2.6mL/min流速进行分析。在4.80分钟内从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈进行梯度洗脱，随后将最终流动相组成另外保持1.00分钟。标准注射体积是2μL。对于UV-PDA检测器，将采集范围设为190-400nm，而对于MS检测器，将采集范围设为100-1400m/z。
方法B具有SQD-检测器的ACQUITY UPLC系统
流动相：A：甲醇，B：在90％水和10％乙腈中的10mM乙酸铵
柱：类型柱：Aquity UPLC BEH C181.7μm 2.1×50mm柱(沃特斯公司(Waters)编号186002350)，温度：70℃。梯度时间表。流速：0.7ml/min，采集停止时间：1.8min。停止时间：2min。
Figure GDA0002333485180000551
注射体积：0.75μl。注射类型：针满溢的部分环进样(Partial Loop With NeedleOverfill)
起始波长：210nm。结束波长：400nm。分辨率：1.2nm。进样速率：20点/秒
MS方法：
功能1：离子模式：ES+，数据格式：棒状图(Centroid)
起始质量：160。结束质量：1000
扫描时间(秒)：0.1，起始时间(分钟)：0.0，结束时间(分钟)：2.0，锥孔电压(V)：30
功能2：
离子模式：ES-，数据格式：棒状图，起始质量：160，结束质量：1000
扫描时间(秒)：0.1，起始时间(分钟)：0.0，结束时间(分钟)：2.0，锥孔电压(V)：30，MS中的流速：700μl/min
一般程序VDR1(用于方法V100xV10xx.olp和V200xV20xx.olp)
使用Alliance HT 2795(沃特斯公司)系统进行HPLC测量，该系统包括一个具有除气器的四元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列探测器(DAD)以及一个如以下对应方法中详细说明的柱，该柱被保持在30℃的温度。来自该柱的流被分流到MS光谱仪中。该MS检测器被配置为具有一个电喷雾电离源。在LCT(来自沃特斯公司的飞行时间ZsprayTM质谱仪—用于方法V100xV10xx.olp)上毛细管针电压是3kV并且源温度被维持在100℃，并且在ZQTM(来自沃特斯公司的简单四极子ZsprayTM质谱仪—用于方法V200xV20xx.olp)上毛细管针电压电压是3.15kV，源温度被维持在110℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
一般程序VDR2(用于方法V300xV30xx.olp)
使用UPLC(超高效液相色谱)Acquity(沃特斯公司)系统进行LC测量，该系统包括一个具有除气器的二元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个如在以下对应的方法中详细说明的柱，该柱被保持在40℃的温度。来自该柱的流被引至MS探测器。该MS检测器被配置为具有一个电喷雾电离源。在Quattro(来自沃特斯公司的三重四极质谱仪)上毛细管针电压是3kV并且源温度被维持在130℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
方法V1005V1012
除了一般程序VDR1之外，还有：在一个Waters X-桥C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/min的流速执行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：在4.5分钟内从80％A和20％B(持续0.5分钟)至90％B，90％B持续4分钟并且与初始条件再平衡3分钟。使用5μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V1004V1012
除了一般程序VDR1之外，还有：在一个Kromasil C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上以0.85ml/min的流速执行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：在3分钟内从35％A、30％B和35％C(持续1分钟)至100％B，100％B持续4.5分钟并且与初始条件再平衡3分钟。使用5μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V1010V1012
除了一般程序VDR1之外，还有：在一个Waters Atlantis C18柱(5μm，3.9×100mm)上以0.8ml/min的流速执行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：在4.5分钟内从50％A和50％C(持续1.5分钟)至10％A、80％B和10％C持续4分钟并且与初始条件再平衡3分钟。使用5μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V2002V2002+LCpos_court.olp
除了一般程序VDR1之外，还有：在一个Kromasil C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/min的流速执行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：在4分钟内从35％A、30％B和35％C(持续1分钟)至100％B，100％B持续4分钟并且与初始条件再平衡2分钟。使用10μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V2003V2002
除了一般程序VDR1之外，还有：在一个X-桥C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上以0.8ml/min的流速执行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：4.5分钟内从80％A、20％B(持续0.5分钟)至10％A、90％B，10％A和90％B持续4分钟并且与初始条件再平衡3分钟。使用10μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V2012V2002
除了一般程序VDR1之外，还有：在一个Waters Atlantis C18柱(5μm，3.9×100mm)上以0.8ml/min的流速执行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)来运行梯度条件：在3.5分钟内从50％A、0％B和50％C(持续1.5分钟)至10％A、80％B和10％，这些条件持续4分钟并且与初始条件再平衡3分钟。使用10μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V2015V2007
除了一般程序VDR1之外，还有：在一个Supelco Ascentis Express C18柱(2.7μm，3.0×50mm)上以0.7ml/min的流速执行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：在2.5分钟内从80％A和20％B(持续0.5分钟)至5％A和95％B，持续4.5分钟并且在1.5分钟内回到初始条件并持续1分钟。使用5ml的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V3018V3001
除了一般程序VDR2之外，还有：在一个Waters Acquity BEH(桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合体)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上以0.343ml/min的流速执行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：在2.18分钟内从84.2％A和15.8％B(持续0.49分钟)至10.5％A和89.5％B，持续1.94分钟并且0.73分钟内回到初始条件，持续0.73分钟。使用2μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法V3014V3001
除了一般程序VDR2之外，还有：在一个Waters HSS(高强度二氧化硅)T3柱(1.8μm，2.1×100mm)上以0.35ml/min的流速执行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：在4.5分钟内从99％A(持续0.5分钟)至15％A和85％B，持续2分钟并且在0.5分钟内回到初始条件，持续1.5分钟。使用2μl的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000的扫描获得质谱。
具有化学式(I)的化合物的生物活性
生物测定说明
用于评估TLR7活性的报告基因测定(24h)
在细胞报告基因测定中使用瞬时转染了TLR7或TLR8表达载体以及NFκB-luc报告基因构建体的HEK293细胞对化合物活化人TLR7的能力进行评估。在一种情况中，TLR表达构建体表达了对应的野生型序列或突变型序列，该突变型序列在TLR的第二富含亮氨酸重复序列(dlRR2)中包括一个缺失。先前已经显示出此类突变型TLR蛋白质更易受激动剂活化的影响(US7,498,409)。
简言之，使HEK293细胞生长在培养基(补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM)中。对于在10cm培养皿中的细胞转染，用胰蛋白酶-EDTA将细胞分散，用CMV-TLR7或TLR8质粒(750ng)、NFκB-luc质粒(375ng)和一种转染试剂的混合物转染细胞，并且在37℃在湿润的5％CO2气氛下分别孵育24小时或48小时。然后将转染的细胞用胰蛋白酶-EDTA分散，在PBS中洗涤并且在培养基中重悬至1.67×105个细胞/mL的密度。然后将三十微升的细胞分配至384-孔板中的每一个孔中，在孔中已经存在10μL的化合物(在4％DMSO中)。在37℃、5％CO2孵育6小时后，通过向每个孔中添加15μl的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(microplate imager)(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。从按一式四份进行的测量值生成剂量反应曲线。对每个化合物的最低有效浓度(LEC)值进行确定，该最低有效浓度值被定义为引发超出测定的标准偏差至少两倍的效应的浓度。在384-孔板中，使用化合物的类似稀释系列和每孔30μL的用CMV-TLR7构建体单独转染的细胞(1.67×105个细胞/mL)来平行确定化合物毒性。在37℃、5％CO2下经6小时孵育后，通过每孔中添加15μL的ATP lite(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上读取来测量细胞活力。数据以CC50进行报告。
人PBMC中的干扰素产生的测量(PBMC-HUH7_EC50)
人TLR7的活化导致人血液中存在的浆细胞样树突状细胞强劲地产生干扰素。通过在用来自外周血单核细胞(PBMC)的条件培养基孵育时观察HCV复制子系统中的抗病毒活性而评估化合物诱导干扰素的潜力。HCV复制子测定是基于一种双顺反子表达构建体，该双顺反子表达构建体是如洛曼(Lohmann)等人(科学(Science)(1999)285:110-113；病毒学杂志(Journal of Virology)(2003)77:3007-153019)所述的、且如克里格(Krieger)等人(病毒学杂志(2001)75:4614-4624)所述的经过修饰。该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo，该细胞系含有对一种双顺反子表达构建体进行编码的RNA，该双顺反子表达构建体包含从来自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区，该区前面是一个报告基因(萤火虫-荧光素酶)以及一个选择性标记基因(neoR，新霉素磷酸转移酶)。该构建体的侧翼是来自HCV 1b型的5’和3’NTR(非翻译区)。在G418(neoR)存在下对这些复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。将自主复制HCVRNA并且达高复制水平的稳定转染型复制子细胞(编码尤其是荧光素酶)用于分析条件细胞培养基。简言之，使用标准的Ficoll离心方案从至少两个供体的血沉棕黄层制备PBMC。将分离的PBMC重悬于补充有10％人AB血清的RPMI培养基中，并且将2×105个细胞/孔分配至含有化合物(70μL总体积)的384-孔板中。孵育过夜后，将10μL的上清液转移至含有2.2×103个复制子细胞/孔(30μL)(前一天铺板)的384-孔板中。经24小时孵育后，通过测定荧光素酶活性(使用40μL/孔Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司)并且用ViewLuxultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)测量)而对复制进行测量。各个化合物对Huh7-luc/neo细胞的抑制活性被报告为EC50值，该EC50值被定义为施用至PBMC导致荧光素酶活性减少50％的化合物浓度，这进而指示在转移定义量的PBMC培养基时复制子RNA的复制程度。将重组干扰素α-2a(罗扰素-A)用作标准对照化合物。在以上描述的HEK 293TOX测定中，所有化合物显示CC50>24μM。
人PBMC中的干扰素产生的测量(PBMC HEK-ISRE-luc LEC)
人TLR7的活化导致人血液中存在的浆细胞样树突状细胞强劲地产生干扰素。通过确定在来自外周血单核细胞(PBMC)的条件培养基中的干扰素来评估化合物诱导干扰素的潜力。使用稳定表达干扰素刺激反应元件(ISRE)-luc报告基因构建体的干扰素报告基因细胞系来确定样品中的干扰素的存在。具有序列GAAACTGAAACT的ISRE元件高度响应于STAT1-STAT2-IRF9转录因子，该转录因子在IFN-I结合IFN受体时被活化。简言之，使用标准的Ficoll离心方案从至少两个供体的血沉棕黄层制备PBMC。将分离的PBMC重悬于补充有10％人AB血清的RPMI培养基中，并且将2×105个细胞/孔分配至含有化合物(70μL总体积)的384-孔板中。用化合物将PBMC孵育过夜后，将10μL上清液转移至含有5×103个HEK-ISRE-luc细胞/孔(30μL)(前一天铺板)的384-孔板中。经24小时孵育后，通过测定荧光素酶活性(使用40μL/孔Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司)，并且用ViewLux ultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)测量)而对ISRE元件的活化进行测量。将每种化合物对HEK-ISRE-luc细胞的刺激活性报告为LEC。LEC进而指示在转移定义量的PBMC培养基时ISRE活化的程度。将重组干扰素α-2a(罗扰素-A)用作标准对照化合物。
在表2中的化合物对于HEK293 TLR8-NFκB-luc和HEK293 NFκB-luc的LEC值，其中大于最大测试浓度(对于化合物6，>10μM，并且对于所有其他化合物，>25μM)。
表2.具有化学式(I)的化合物的生物活性
Figure GDA0002333485180000631
Figure GDA0002333485180000641
Figure GDA0002333485180000651
Figure GDA0002333485180000661
Figure GDA0002333485180000671
Figure GDA0002333485180000681
Figure GDA0002333485180000691
Figure GDA0002333485180000701
在用于评估TLR8活性的报告基因测定中测试了所有化合物并且所有化合物显示LEC>17μM。

Claims (5)

1.一种具有化学式 (I) 的化合物
Figure 51510DEST_PATH_IMAGE001
(I)，
或其一种药学上可接受的盐，其中：
Y是(C1-4)亚烷基；
R1选自咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基和嘧啶基，其中每一个任选地由一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-二乙氧基磷酰基；
R2是芳基2或杂环基；
其中芳基2是苯基、萘基、蒽基或菲基，其各自任选地由一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、CO2R3、卤素、羟基-C1-4烷基-、NR6R7、C(O)R6、C(O)NR6R7、C1-4烷基-二乙氧基磷酰基和C1-4烷基-膦酸；和
其中杂环基是四氢吡喃或杂芳基2，其中杂芳基2是吡啶基、四氢异喹啉基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、萘啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基或吲唑基，所述杂芳基2各自任选地由一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基和C1-4烷氧基；
R3选自H和C1-6烷基；和
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-4烷氧基。
2.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物或其一种药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
3.根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物或其一种药学上可接受的盐，或根据权利要求2所述的药物组合物，用于用作一种药剂。
4.根据权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物或其一种药学上可接受的盐，或根据权利要求2所述的药物组合物，用于在治疗其中涉及TLR7调节的病症中使用。
5.根据权利要求1所述的化合物或其一种药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure 968650DEST_PATH_IMAGE002
Figure 59972DEST_PATH_IMAGE003
。
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