KR101107456B1 - 항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서의 방향족 화합물 - Google Patents

항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서의 방향족 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식(II)의 화합물과 그의 염 그리고 그의 생리학적 기능적 유도체에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure 112010018206844-PCT00007
항염증, 면역조절, 항증식 약물

Description

항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서의 방향족 화합물{Aromatic Compounds as Anti-Inflammatory, Immunomodulatory and Anti-Proliferatory Agents}
본 발명은 항염증, 면역조절 그리고 항증식 약물로서 사용될 수 있는 새로운 화합물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)를 억제하는 새로운 화합물, 그들의 생산에 대한 공정, 그들을 포함하는 약학적 조성물 및 질환의 치료와 예방을 위한 그들의 용도, 구체적으로 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)를 억제하는데 장점이 있는 질환에서 그들의 용도에 관한 것이다.
류머티스 관절염(RA)은 확실히 일반적으로 특히 나이 많은 사람들 사이의 질환이다. 예를 들어 비스테로이드계 항염증 약물인 일반적인 약제로의 치료는 만족스럽지 못하다. 인구중에서 노령화가 증가하는 시각에서, 특히 개발된 서구 국가 또는 일본에서 RA의 치료를 위한 새로운 약제의 개발이 긴급히 요구되었다.
WO 99/38846과 EP 0 646 578는 RA의 치료에 유용하다고 보고된 화합물을 개 시하고 있다.
새로운 활성 메커니즘을 가진 류머티스 관절염에 대한 약제, 레플루노마이드는 최근 Aventis회사에서 ARAVA [EP 780128, WO 97/34600]란 상표명으로 시장에 내놓아졌다. 레플루노마이드는 항염증 특성 [EP 217206, DE 2524929] 및 면역조절능력을 가진다. 활성 메커니즘은 피리미딘 생합성의 효소인 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)의 억제를 기반으로 한다.
신체내에서, DHODH는 세포 성장에 필요한 피리미딘들의 합성을 촉매한다. DHODH의 억제는 (병리학적으로) 빨리 증식하는 세포의 성장을 억제하고, 반면에 일반적인 속도로 성장하는 세포들은 아마도 일반적인 대사 사이클로부터 그들이 필요로 하는 피리미딘 염기들을 획득할 것이다. 면역반응에 대한 세포들의 가장 중요한 타입들인, 림프구는 그들의 성장을 위해 피리미딘들의 합성을 전적으로 이용하고, DHODH 억제에 특별히 민감하게 반응한다. 림프구의 성장을 억제하는 물질은 자가면역 질환의 치료를 위한 중요한 약제이다.
DHODH를 억제하는 레플루노마이드(ARAVA)는 류머티스 관절염의 치료를 위한 이 계열 화합물(레플루노마이드들)의 첫 번째 약제이다. WO 99/45926도 DHODH의 억제제로 작용하는 화합물을 개시하는 인용문이다.
EP 463444, WO 98/57937, EP 150034, Nucleosides & Nucleotides 1997, 16 (10 & 11), 2025-2033; Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991, 32 (1-2), 331-339, Journal fuer Praktische Chemie 1991, 333 (4), 619-624, Archives of Pharmacal Research 1990, 13 (4), 338-341, Sulfur Letters 1988, 7 (4), 127-136, Synthesis 1988, 6 449-452, Sulfur Letters 1987, 7 (19), 19-24, Archiv der Pharmazie 1987, 320 (12), 1281-1283, Natl. Def. Med. Cent. 1983, 35 (1), 57-64과 Sch. Pharm. Sci. 1977, 97 (4), 410-415에서 치환된 말레이미드와 융합된 수많은 5원 방향족 고리 시스템들이 서술되어 있다.
본 발명의 목적은 DHODH의 억제를 요하는 질환의 치료에 사용될 수 있는 대안적인 유효 물질을 제공하는 것이다.
따라서, DHODH, 특별히 인간의 DHODH에 억제 효과가 있는 새로운 계열의 화합물들이 발견되었다.
본 발명은 또한 일반적 화학식(II)의 화합물들로 정하여진다.
Figure 112005032901004-pct00001
A는 S, 0, N, NR4, SO2와 SO로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹 X를 포함하는 헤테로방향족 5원 고리 시스템이고;
D는 0, S, SO2, NR4, 또는 CH2이고;
Z1과 Z2는 각각 독립적으로 0, S, 또는 NR5으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시 -CO2R", - SO3H, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알콕시, 알킬티오, 아릴, -NR"-C02-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, -O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 사이클로알킬, 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, -SH, 헤테로아릴, 또는 알킬을 나타내고;
R*는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R'은 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR", - NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R"은 독립적으로 수소, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬을 나타내고;
R2는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이거나, 또는 R2가 -[CH2]s이고 R8이 없는 조건에서 R2는 R8에 부착된 질소원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 0-아릴; 0-사이클로알킬, 할로젠, 아미노알킬, 알킬아미노, 히드록실아미노, 히드록실알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬, 또는 할로알킬이고;
R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, OH, 알콕시, O-아릴, 알킬 또는 아릴이고;
R6는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알콕시알킬, 아실메틸, (아실옥시)알킬, 비대칭적(아실옥시)알킬디에스터, 또는 디알킬포스페이트이고;
R7는 H, OH, 알킬, 아릴, 알콕시, O-아릴, 사이클로알킬, 또는 0-사이클로알킬이고;
R8는 수소 또는 알킬이고;
E는 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이거나, 또는 하나 또는 그 이상의 그룹들 X를 포함할 수 있고 최소한 하나의 방향족 고리를 포함하는 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템이고;
Y는 수소, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 하나 이상의 그룹들 X를 포함할 수 있고 최소한 하나의 방향족 고리를 포함하는 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템이거나, 또는 하기 화학식이고;
삭제
삭제
Figure 112005032901004-pct00002
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
s는 0 에서 2이고;
t는 0 에서 3이며;
다만, 고리 A가 5개의 원자를 포함하고 Z1=Z2=O이고 R2는 R8에 부착된 질소원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하되, 단 R2는 -[CH2]s이고 R8는 없고 s는 0인 것인 화합물;
고리 A가 3개의 탄소원자와 2개의 질소원자를 포함하고 Z1=Z2=O이고 R2는 R8에 부착된 질소원자와 함께 5원 헤테로시클릭 고리를 형성하되, 단 R2는 -[CH2]s이고 R8는 없고 s는 0인 것인 화합물;
4-[4-(나프탈린-2-일)티아졸-2-일아미노카보닐]-퓨란-3-카복실산; 및
5-[4-(나프탈린-2-일)티아졸-2-일아미노카보닐]-2H-[1,2,3]-트리아졸-4-카복실산을 배제하는 조건으로 한다.
알킬 그룹은, 만약 다르게 나타내어지지 않는다면, 하나 또는 그 이상의 치환체 R', 바람직하게는 할로젠으로 선택적으로 치환될 수 있는, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 바람직하게는 선형 또는 분지형의 1개에서 5개의 탄소원자체인, 선형 또는 분지형 C1-C6-알켄일 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킨일 그룹을 나타낸다;
C1-C6-알킬, C1-C6-알켄일 그리고 C1-C6-알킨일 잔기는 아마도 하기의 화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되어질 것이다: -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, C6H13, -C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH-CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C2H5;
R'은 독립적으로 H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR", -NR"-CO-할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-할로알킬, -NR"-SO2-알킬, -SO2-알킬, -NR"-CO-알킬, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알콕시, -OH, -SH, 알킬티오, 히드록시알킬, 히드록시알킬아미노, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴을 나타낸다;
R" 독립적으로 수소, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노알킬을 나타낸다;
사이클로알킬 그룹은 3개에서 8개의 탄소원자, 바람직하게는 4개에서 8개의 탄소원자를 포함하는, 비방향족 고리 시스템을 나타내고, 여기에 고리내의 하나 또는 그 이상의 탄소원자는 그룹 X에 의해 치환될 수 있으며, X는 상기에서 정의한 바와 같다; C3-C8-사이클로알킬 잔기는 아마도 -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -사이클로-C7H13, -사이클로-C8H15를 포함하는 그룹으로부터 선택될 것이다;
알콕시 그룹은 O-알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다; 상기 알콕시 그룹은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-뷰톡시 또는 펜톡시 그룹이다;
알킬티오 그룹은 S-알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
할로알킬 그룹은 1개에서 5개의 할로젠 원자로 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다; 할로알킬 그룹은 바람직하게는 -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 또는 -C2H4-C(R10)3, 여기서 R10, R10', R10"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, 바람직하게는 F이다;
히드록시알킬 그룹은 HO-알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
할로알킬옥시 그룹은 1개에서 5개의 할로젠 원자로 치환된 알콕시 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다; 상기 할로알킬옥시 그룹은 바람직하게는 -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 또는 -OC2H4-C(R10)3, 여기서 R10, R10', R10"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며, 바람직하게는 F이다;
히드록시알킬아미노 그룹은 (HO-알킬)2-N- 그룹 또는 HO-알킬-NH- 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
알킬아미노 그룹은 HN-알킬 또는 N-디알킬 그룹을 나타내며, 상기 알킬 그룹은 상기한 바와 같이 정의된다;
할로젠 그룹은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이며, 불소가 바람직하다;
아릴 그룹은 바람직하게는 5개에서 15개의 탄소원자를 가지고 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환될 수 있는 방향족 그룹을 나타내며, 여기서 R'은 상기한 바와 같이 정의된다; 상기 아릴 그룹은 바람직하게는 페닐 그룹, -CH2Ph, -C2H4Ph, -CH=CH-Ph, -C≡C-Ph, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', -o-CH2-C6H4-R', -m-CH2-C6H4-R', -p-CH2-C6H4-R'이다;
헤테로아릴 그룹은 0, N, S와 같은 최소한 하나의 헤테로 원자가 포함된 5- 또는 6원 헤테로시클릭 그룹을 나타낸다. 이 헤테로시클릭 그룹은 다른 고리와 융합될 수 있다. 예를 들어, 이 그룹은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-티아다이아졸-3-일, 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 1,2,5-옥사다이아졸-3-일, 1,2,5-옥사다이아졸-4-일, 1,2,5-티아다이아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아다이아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조-[b]-퓨라닐, 밴조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 또는 바람직하게는 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이 헤테로시클릭 그룹은 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R'은 상기한 바와 같이 정의된다;
E의 의미는 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환된 알킬 그룹들을 포함하며, 여기서 알킬은 상기한 바와 같이 정의되거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 선택적으로 치환되는 사이클로 알킬 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸로 정의되거나; 또는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 바람직하게는 1-안트라세닐과 2-안트라세닐과 같은 카보고리 방향족 그룹들, 그리고 N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라닐, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 그리고 5-옥사졸릴과 같은 헤테로시클릭 방향족 그룹들을 포함한다. E는 또한 하나 또는 그 이상의 헤테로 아릴 고리와 융합된 카보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리인 9H-티옥산텐-10,10-다이옥사이드와 같은 융합된 다중고리 방향족 고리 시스템들을 포함한다.
본 발명은 또한 포기진술에 의해 배제된 화합물을 비롯한 화학식(II)의 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 수용가능한 염 또는 생리학적 기능적 유도체 형태로 그의 약학적으로 수용가능한 희석체 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
여기서 사용되는 "생리학적 기능적 유도체"라는 용어는 그들 자체로는 약학적 활성이 없지만 생체 내에서 즉, 화합물의 투약을 통해 그들의 약학적 활성 형태로 변환하는 화합물에 대한 언급이다. 생리학적 기능적 유도체들의 예는 본 출원의 하기에서 서술하는 것과 같은 전구약물이다.
다른 관점에서, 본 발명은 또한 화학식(II)의 화합물과 그것의 생리학적으로 수용가능한 염 또는 생리학적 기능적 유도체들의 효율적인 양의 투여를 포함하는 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH)의 억제에서 장점이 있는 증상의 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.
본 발명은 피리미딘 생합성의 억제의 이점이 있는 질환의 치료와 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 화학식(II)의 화합물과 그들의 약학적으로 관용성인 염 또는 생리학적 기능적 유도체들의 용도를 나타낸다.
더하여, 본 발명은 화학식(II)의 화합물과 같은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
화학식(II)의 화합물은 아마도 다양한 경로를 통하여 얻어질 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예는 다음의 방법에 따라 화학식(II)의 유도체들의 합성을 위해 사용된다.
방법 1:
디카복실산 디메틸에스터의 합성은 WO 02/07655에 서술되어 있다. 이 디카복실산 디메틸 에스터는 T. Harrison et. al., tetrahedron Vol. 45, No.16, 1989, 5247-5262에서 서술된 것과 같이 고리 시스템상에 치환될 수 있다. 이 디카복실산 디메틸 에스터는 다음에 대응하는 산무수물로 변환될 수 있다.
이러한 무수물들은 아마도 다음에 원하는 화학식(II)의 아미드들을 위해 대응하는 아민과 반응될 수 있다. 이러한 반응단계들은 WO 02/07655에서 서술된 반응단계들과 유사하다.
[r = 0]인 각각의 예에서 화학식(II)의 화합물은 WO 02/07655에서 서술된 4가지의 방법과 유사하게 합성될 수 있다.
더하여, 본 발명은 원하는 화학식(II)의 하이드록사믹산들을 제조하는 것에 대한 방법들을 제공한다.
화학식(II)의 화합물의 합성을 위한 하나의 방법은 대응하는 산염화물로의 산의 변환과 산염화물과 히드록실아민의 반응을 포함한다(Watanabe et al., 1989, J. Org. Chem., 54, 17, 4088-4097; Shishido et al., 1992, J. Org. Chem., 57, 10,2876-2883).
화학식(II)의 화합물의 제조를 위한 다른 방법들은 Woo et al., 2002, J. Med. Chem. 45, 2877-2885; Knorr et al., 1989, tetrahedron Lett., 30, 1927-1930, Carpino, 1993, J. Am. Chem. Soc., 115, 4397-4398 and Albericio et. al., 1998, J. Org. Chem., 63, 9678-9683에 서술되어 있다.
화학식(II)이 제조를 위한 또다른 방법은 Stowell et al., 1995, J. Med. Chem., 38, 8, 1411-1413에서 서술된 것과 같이 대응하는 에스터와 히드록실아민의 반응이다.
화학식(II)의 아미드들의 합성은 J. Zabicky in "The Chemistry of amides", in the serial of S. Patai (ed.), "The Chemistry of Functional gruops", John Wiley & Sons, 1975, p. 74-131에 서술되어 있다. 티오아미드들의 제조를 위한 방법들은 Houben-Weyl, J. Falbe (ed.), G. Thieme Verlag, vol. E5, p. 1219-59에 서술되어 있다. 설프아미드들의 제조를 위한 방법들은 Caldwell et al., J Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1479-82, 또는 Flynn et al., Med. Chem. Res., 1998, 8, 219-43 그리고 Dziadulewicz et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 5, 705-10에 서술되어 있다.
더하여, 본 발명은 A는 헤테로고리 시스템인 화학식(II)의 화합물의 제조를 위한 방법들을 제공한다. 예를 들어 티오펜, 퓨란 그리고 피롤의 3,4-디카복실산은 DE 3933573과 D. P. Arnold, Aust. J. Chem. 44, 1991, 323-330과 유사하게 대응하는 무수물로 변환되며 아민들과 반응한다.
티오펜, 퓨란 그리고 피롤의 3-카복사미드-2-카복실산들 또는 2-카복사미드-3-카복실산은 각각 3-카복실산들 또는 2-카복실산들로부터 산 그룹의 아민화와 다음에 각각 2- 또는 3-위치에 직접적으로 오르쏘-메탈레이션되고, 다음에 DE 3933573에 따라 친전자체로 이산화탄소를 가하는 것에 의해 합성된다.
서로 다른 4,5-치환된 2,3-피롤디카복실릭 에스터들과 산들은 다음 문헌의 공정에 따라 제조된다:
a) 1-히드록시-4,5-디메틸: 디알킬 아세틸렌디카복실레이트들과 뷰탄-2,3-디온 모노옥심으로부터, I. Yavari et al., Synth. Commun. 26, 1996, 4495-4499.
b) 3-히드록시-4-알킬 또는 -아릴: 아세틸렌디카복실레이트들과 아미노산 에스터들로부터, P. Kolar et al., Synth. Commun. 24, 1994, 1887-1893.
c) 혼합된 4,5-알킬/아릴: 디알킬 아세틸렌디카복실레이트들과 아릴- 또는
벤질히드라존들로부터, J. Barluenga et al., Synthesis, 1975, 642-643.
d) 4-메틸: N-아세토닐 프탈이미드와 디에틸 옥살아세테이트로부터, R. E. Lancaster et al., J. Org. Chem. 23, 1958, 1208-1209.
피롤 디에스터는 추가의 아민화 반응을 위해 대응하는 산들과 무수물들로 변환할 수 있으며 또는 직접적으로 대응하는 모노-히드라지노카보닐들로 전환된다(M. T. Garcia-Lopez et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1978, 483-487). 디에틸 2-알킬-, -아릴-, 또는 -아미노티아졸-4,5-카복실레이트는 디에틸 α-할로-β-옥소석시네이트 그리고 각각의 티오아미드들 또는 티오우레아로부터 W. K. Anderson et al., J. Med. Chem. 27, 1984, 1559-1565; E. H. Huntress et al., J. Am. Chem. Soc. 65, 1943, 2167-2169; L. H. Conover et al., J. Am. Chem. Soc. 72, 1950, 5221-5225; M. Robba et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 1762-1768와 유사하게 합성된다. 모든 디에스터들은 상술한 바와 같이 모노아미드들로 변환된다. 레지오아이소머들의 혼합물은 아민화 반응의 결과이며 분리되어져야 한다.
방향족 프레임워크사이에 황원자를 포함한 방향족 시스템들은 앞에서 언급된 헤테로사이클과 m-클로로벤조산 (트리플루오르보레이트 에터레이트와 함께 또는 없이 가해짐)의 산화 반응에 의해 대응하는 S-모노옥사이드 또는 -디옥사이드로 변환할 수 있다(N. Furukawa et al., Heterocycles 44, 1997, 61-66).
본 발명은 또한 R2가 R8에 부착된 질소원자와 함께 6원 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하는 것인 화학식(II)의 화합물들을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어 디에틸 3-아세틸-2-메틸퓨란-4,5-디카복실레이트는 tetrahedron 26, 1970, 4353-4360에 따라 아세틸화된 설포늄 메틸라이드와 디에틸 아세틸렌디카복실레이트로부터 제조된다. 디에스터는 대응하는 무수물로 변환된 다음에, 상기에서 서술한 것과 같은 아민과 함께 반응하여 모노아민화 생성물에 대한 레지오아이소머의 혼합물을 제공한다. 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하는 카복실산의 에스테르화 반응에서, 메틸렌 클로라이드하에서 4-디메틸아미노피리딘과 에탄올, 두 개의 레지오아이소머는 분리되고, 에틸 3-아세틸-2-메틸-4-카복사미드-퓨란-5-카복실레이트의 아세틸 관능기에서의 α-브롬화반응은 S. Laufer et al., Arch. Pharm. 330, 1997, 307-312; S. K. C. Devi et al., Synth. Commun. 32, 2002,1523-1528의 문헌에서의 공정과 유사하게 메틸렌 클로라이드 중의 브롬이나 또는 에틸 아세테이트 중의 쿠퍼 디브로마이드로 달성된다. 최종 고리 닫힘은 테트라하이드로퓨란 중의 소듐 하이드라이드를 사용하여 달성되고 에스터는 1-메틸-2-피롤리디논 중의 페닐티올 포타슘 플루오라이드를 사용하여 중성 조건하에서 비누화된다(M. K. Nayak et al., Chem. Lett., 1998, 297-298).
화학식(II)의 화합물에서, 방향족 고리 시스템 A는 5개의 탄소원자를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 두 개의 공액 이중결합들을 포함한다. 고리 시스템 A에서 하나 또는 그 이상의 탄소원자는 그룹 X에 의해 대치될 수 있으며, 여기서 X는 S, 0, N, NR4, SO, CO 또는 SO2으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물내에서 방향족 고리 시스템 A는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112005032901004-pct00003
화학식(II)의 화합물에서 R1은 바람직하게는 H, OH, CO2H 또는 S03H 또는 테트라졸이다.
화학식(II)의 화합물에서 R2는 바람직하게는 OH, NH2, NHOH, NHR7, NR7OR7 또는 OR6이다.
바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물 내의 R6는 벤조일옥시메틸, 이소뷰티릴록시메틸, 4-아미노-뷰티릴록시메틸, 뷰티릴록시메틸, 1-(뷰티릴록시)에틸, 1-(뷰티릴록시)-2,2-디메틸프로필, 1-디에틸포스포노옥시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)-아세틸옥시메틸, p-아미노벤조일메틸, 니코티닐옥시메틸, 피발일옥시메틸, 글루타릴옥시메틸, [2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-아세틸옥시메틸, 2-(모포린-4-일)-에틸, 1-디에틸-포스포노옥시메틸이다.
화학식(II)의 화합물에서 R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 0-아릴; 0-사이클로알킬, 할로젠, 아미노알킬, 알킬아미노, 히드록실아미노, 할로알킬, 히드록실알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬티오, S-아릴; S-사이클로알킬, 아릴알킬, 바람직하게는 H이다.
화학식(II)의 화합물에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 H이다.
화학식(II)에서 R8는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
화학식(II)에서 Z1과 Z2는 서로 다른 0, S, 또는 NR5로부터 독립적이고, 바람직하게는 둘다 O이다.
화학식(II)에서 Y는 수소, 할로젠, 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 E, 치환된 또는 치환되지 않은 O-E, 치환된 또는 치환되지 않은 O-알킬아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 O-아릴알킬이며; 상기 치환에서, 알킬-, 사이클로알킬-, 또는 아릴-그룹들의 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 할로젠에 의해 치환되는 것이 바람직하다. Y는 또한 다음 화합물일 수 있다.
Figure 112005032901004-pct00004
여기서 A, X, R1, R2, R8, Z1, Z2와 p는 상기에서 서술한 의미를 가진다. 바람직하게는 Y는 E이고 좀더 바람직하게는 Y는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식(II)에서 E는 하나 또는 그 이상의 치환체 R'으로 선택적으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹, 또는 E는 최소한 하나의 방향족 고리를 포함하거나 아마도 또한 S, 0, N, NR4, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들 X를 포함하는 단일고리 또는 다중고리 치환된 또는 치환되지 않은 고리 시스템이다. 바람직한 구체예에서, E는 단일고리 방향족 고리 또는 방향족 이중고리 또는 삼중 고리 시스템, 또는 사이클로알킬이다. 고리 시스템 내 탄소원자의 치환의 예에서, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 탄소원자가 상기에서 서술한 바와 같은 그룹 X에 의해 치환된다.
화학식(II)에서 E는 바람직하게는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안타라실과 2-안타라실이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 E는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된 사이클로알킬이다.
화학식(II)에서 바람직한 치환체 R'은 나이트로, 할로젠, 알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 헤테로아릴, 알킬 또는 아릴, 더욱 바람직하게는 R'은 Br, F, Cl, CF3, OCF3, 에톡시 또는 메톡시이다.
화학식(II)에서 바람직한 헤테로아릴 그룹들은 이미다졸릴, 티에닐, 퓨라닐, 피리딜, 피리미딜, 피라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 또는 옥사졸릴이다.
화학식(II)에서 t는 바람직하게는 0, 1 또는 2이다.
화학식(II)에서 s는 바람직하게는 0 또는 1이다.
화학식(II)의 화합물에서 D는 0, S, SO2, NR4, 또는 CH2이다. D는 m = 1일때, 바람직하게는 S 또는 좀더 바람직하게는 0이다.
다른 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 m과 q는 0이고 Y는 수소, 할로젠, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬, 사이클로알킬 또는 E, 바람직하게는 F, CF3, OCF3, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환체 R'로 치환된 페닐 또는 좀더 바람직하게는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 F, Cl, 메톡시, CF3, 또는 OCF3로 치환된 페닐이다.
화학식(II)에서 q는 0에서 10, 바람직하게는 q는 0, 1 또는 2이다. 만약 q 가 1이고 n이 0 또는 1이면, D는 바람직하게는 O(따라서 m=1)이다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드, Y는 H 또는 F, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 또다른 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=0, Z2=0, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드, 그리고 E와 Y는 각각 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=0 (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=O (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=0, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=0 (따라서 r=1), 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 티오펜-2,3-디카복실산 모노아미드이다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=O, Z2=O, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드, Y는 H 또는 F, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 또 다른 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=O, Z2=O, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드, 그리고 E와 Y 는 각각 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=O (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=O (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=O, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=O (따라서 r=1), 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 퓨란-3,4-디카복실산 모노아미드이다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=O, Z2=, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환되고, 또는 Y는 H 또는 F이고, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 또 다른 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환되고, 또는 E와 Y는 각각 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=O (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=0 (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 O로 치환된다.
본 발명의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환되고, 또는 Y는 H 또는 F이고, 또는 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 또 다른 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 q=0, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환되고, 또는 E와 Y는 각각 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌과 페닐이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=O (따라서 m=1), R3는 H (따라서 n=1), q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=O (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=0, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 D=S (따라서 m=1), n=0, q=1, t=1, Z1=O, Z2=O, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 Z1=O (따라서 r=1), Z2=O, q=0, t=1, R2=OH, R8= H 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 A는 5원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 하나의 탄소원자는 S로 치환된다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 Z1=O, Z2=O, q=0 또는 1, t=2, 그리고 E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 또한 Cl, F 그리고/또는 CF3 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐, 그리고 R2가 -[CH2]S이고 R8이 없다는 조건에서 R2는 R8에 부착된 질소원자와 함께 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 그리고 A는 퓨란이다.
더 이상의 특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물에서 Z1=O, Z2=O, q=0 또는 1, t=2, E는 Cl, F 그리고/또는 CF3, OCH3, OCH2CH3, 또는 OCF3로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐렌, 그리고 Y는 H 또는 F이고, 그리고 R2가 -[CH2]S이고 R8이 없다는 조건에서 R2는 R8에 부착된 질소원자와 함께 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 그리고 A는 퓨란이다.
본 발명에 따라 사용되어지는 화학식(II)의 화합물은 무기 또는 유기산 또는 염기들과 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는, 예를 들어, 알칼리 금속염, 특별하게는 소듐과 포타슘 염, 또는 암모늄 염이다.
본 발명의 화합물은 피리미딘 대사의 억제가 장점인 인간과 동물의 다양한 질환, 바람직하게는 인간의 질환에 사용이 가능하다. 질환들은:
- 섬유증, 포도막염, 비염, 천식 또는 아쓰로퍼시, 특별하게는, 관절증
- 모든 형태의 류머티즘
- 급성 면역적 사건들과 장애, 예컨대 패혈증, 패혈쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡기 디스트레스 증후군, 중풍, 재관류 손상, CNS 손상, 심각한 형태의 알러지, 이식편대숙주 그리고 숙주대이식편 반응, 알츠하이머 또는 피레시스, 레스테노시스, 만성허파염증 질환, 규소허파증, 허파 사코시스, 뼈 흡수 질환. 이러한 면역학적 사건들은 또한 면역 시스템의 원하는 조절과 억제를 포함한다;
- 자가면역 질환의 모든 타입들, 특별하게는 류머티스 관절염, 류머티스 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 다발 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병과 인슐린 비의존성 당뇨병, 그리고 전신성 홍반성 루프스, 궤양 결장염, 모브스 크론(Morbus Crohn), 염증창자병 및 다른 만성 염증들, 만성설사;
- 건선과 같은 피부적 장애
- 진행성 망막위축증
- 기회 감염을 포함한 모든 종류의 감염.
본 발명에 따른 화합물들과 그것으로 제조되는 약제들은 일반적으로 세포 증식 장애의 치료, 면역학적 질환과 증상들(예를 들면, 염증질환, 신경면역학적질환, 자가면역 질환 또는 다른 것)의 치료와 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 면역조절과 항염증 약제의 개발을 위해 또는, 좀더 일반적으로는 피리미딘 생합성의 억제에 장점을 가지는 질환의 치료를 위해 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 모든 형태의 혈액학적 그리고 고형암과 같은 악성 세포 증식에 기인하는 질환의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명에 따른 화합물과 그것으로 제조한 약제는 일반적으로 세포 활성화, 세포 증식, 세포 생존, 세포 분화, 세포 사이클, 세포 성숙과 세포사를 조절하거나 또는 당, 지질 또는 단백질 대사에서의 변화와 같은 대사내의 시스템적 변화를 유도하는데 유용하다. 그들은 또한 예를 들어, 독성 약물, 방사, 면역치료, 성장결함, 영양불량, 흡수불량, 면역 조절곤란, 빈혈 그리고 비슷한 것에 기인하는 세포들의 상실 또는 파괴후의 혈액 세포 성장과 생성(전조혈 효과)을 포함하는 세포 생성 산출을 지지하는데 사용되거나 또는 조직 생성과 분해의 치료적 조절, 그리고 세포와 조직유지와 혈액세포 항상성의 치료적 변경을 제공하는데 사용될 수 있다.
이러한 질환과 증상들은 혈액암 (예를 들어 백혈병, 림프종, 골수종) 또는 고형암 (예를 들어 유방암, 전립선암, 간암, 방광암, 폐암, 식도암, 위암, 직장결장암, 비뇨생식기암, 위소장암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 자궁암, 결장암, 두경부암, 그리고 난소암, 흑색종, 별아교세포종, 소세포폐암, 신경아교종, 기저와 비늘모양의 세포 암종, 카포시스 육종과 골육종과 같은 육종)과 같은 암, 재생불량빈혈과 디조지 증후군, 그레이브스 질환과 같은 T-세포들이 관여하는 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
레플루노마이드는 이전에 세포 배양에서 HCMV 복제를 억제하는 것으로 발견되었다. 눈 헤르페스는 발전하는 세계에서 감염적 실명의 일반적인 예이다. 미국내에서만 일년간 약 50.000개의 예들이 있고, 그 중의 90%가 초기 감염의 재발이다. 재발은 항바이러스제와 코티코스테로이드로 처리된다. 또다른 헤르페스 바이러스인 거대세포바이러스는 도움을 필요로 하는 환자에게서 망막손상과 시력상실의 알반적인 경로가 된다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 질환을 치료하는 강시클로버와 포스카네트와 같은 항바이러스성의 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 사람과 동물의 원충 기생에 의해 발생되는 질환에 사용될 수 있다. 수의학 및 인간의 병원성 원충은 바람직하게는 아피콤플렉사(Apicomplexa) 또는 사르코마스티고포라(Sarcomastigophora), 특별하게는 트리파노소마(Trypanosoma), 플라스모디아(Plasmodia), 레이쉬마니아(Leishmania), 바베시아(Babesia) 그리고 테일레리아(Theileria), 크립토스포리디아(Cryptosporidia), 사크로시스티디아(Sacrocystida), 아모에비아(Amoebia), 코시디아(Coccidia)와 트리코모나디아(trichomonadia) 문의 세포내 활성 기생충이다. 이러한 활성 물질 또는 대응하는 약제는 특별히 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에 기인하는 말라리아 트로피카(Malaria tropica), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax) 또는 플라스모디움 오발(Plasmodium ovale)에 기인하는 말라리아 테르티아나(Malaria tertiana), 그리고 플라스모디움 말라리애(Plasmodium malariae)에 기인하는 말라리아 쿼르타나(Malaria quartana)의 치료에 적합하다. 그들은 또한 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)에 기인하는 톡소플라스모시스(Toxoplasmosis), 예를 들어 이소스포라 벨리(Isospora belli)에 기인하는 코시디오시스(Coccidiosis), 사르코시스티스 수이호미니스(Sarcocystis suihominis)에 기인하는 장의 사르코스포리디오시스(Sarcosporidiosis), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)에 기인하는 이질, 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)에 기인하는 크립토스포리디오시스(Cryptosporidiosis), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 기인하는 샤거스(Chargas) 질환, 트리파노소마 브루세이 로데시엔스(Trypanosoma brucei rhodesiense) 또는 감비엔스(gambiense)에 기인하는 수면병, 레이쉬마니오시스(Leishmaniosis)의 피부 그리고 내장 및 다른 형태의 치료에 적합하다. 그들은 또한 소 이스트 코스트 열병을 일으키는 병원체인 테일레리아 파르바(Theileria parva), 아프리카내에서 나가나(Nagana) 소 질환을 일으키는 병원체인 트리파노소마 콩고렌스 콩고렌스(Trypanosoma congolense congolense) 또는 트리파노소마 비박스 비박스(Trypanosoma vivax vivax), 트리파노소마 브루세이 브루세이(Trypanosoma brucei brucei), 수라(Surra)를 일으키는 트리파노소마 브루세이 에반시(Trypanosoma brucei evansi), 소와 버펄로에서 텍사스 열병을 일으키는 병원체인 바베시아 비게미나(Babesia bigemina), 유럽소 바베스열원충증 및 개, 고양이 그리고 양에서의 바베스열원충증을 일으키는 병원체인 바베시아 보비스(Babesia bovis), 양, 소 그리고 돼지에서 사르코시스티오시스(Sarcocystiosis)를 일으키는 병원체인 사르코시스티스 오비카니스(Sarcocystis ovicanis) 그리고 오비펠리스(ovifelis), 소와 새에서 크립토스포리디오시스(Cryptosporidioses)를 일으키는 병원체인 크립토스포리디아(Cryptosporidia), 토끼, 소, 양, 염소, 돼지들과 새들, 특별하게는 닭과 칠면조에서 콕시디아증을 일으키는 병원체인 에이메리아(Eimeria) 및 이소스포라(isospora)종들과 같이 수의학적 병원성 원충에 감염된 동물의 치료에 적합하다. 본 발명의 화합물의 용도는 특별하게 콕시디아증 또는 말라리아 감염, 또는 이러한 질환들의 치료를 위한 약제 또는 먹는 물질의 제조에 바람직하다.
이러한 치료는 예방적 또는 치료적이 될 수 있다. 말라리아의 치료에서, 본 발명의 화합물은 아마도 다른 항말라리아 약물과 조합되어 사용되어질 것이다.
본 발명의 화합물은 추가로 예를 들어 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)에 기인하는 바이러스 감염 또는 다른 감염에 대하여 사용되어질 수 있다.
화학식(II)의 화합물과 그들의 약학적으로 수용가능한 염은 동물, 바람직하게는 포유류, 그리고 특별하게는 사람, 개 그리고 닭에게, 그 자체로 치료제로서, 서로 혼합하거나, 또는 경구적 또는 비경구적 사용을 허용하며 활성 성분으로서 효과적인 투약량의 화학식(II)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 염 및 통례적으로 약학적으로 무해한 부형제와 첨가제를 포함하는 약학적 제제의 형태로 투약될 수 있다. 화학식(II)의 화합물은 또한 생리학적으로 수용가능한 산 및 염기와 각각의 화합물의 반응에 의해 획득되어지는 그들의 염의 형태로 투약되어질 수 있다.
치료제는 예를 들어 환제, 정제, 코팅된 정제, 당 코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액 또는 에어로졸 혼합물로서의 형태로 경구적으로 투약할 수 있다. 그럼에도 투약은 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 또는 주입의 형태로, 또는 피부로, 예를 들어 연고, 크림 또는 팅크제의 형태로 수행할 수 있다.
화학식(II)의 활성 화합물 이외에, 약학적 조성물은 추가적으로 통례적인, 일반적 불활성 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수 있다. 따라서, 약학적 제제는 또한 예를 들어, 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 에멀젼화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 완충 물질, 그리고 게다가 축적 효과를 달성하기 위한 용매 또는 용해제 또는 약물 및 삼투압을 변화시키기 위한 염, 코팅제 또는 산화 방지제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 그들은 또한 둘 또는 그 이상의 화학식(II)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염 그리고 또한 다른 약학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하나의 물질의 단독 형태로 사용되거나 또는 다른 활성 화합물 - 예를 들어 상술한 질환의 치료에 대하여 이미 알려진 약제와 조합되어 사용되어질 수 있다 (후자의 경우 어떤 적절한 첨가제는 증폭 효과가 알려져 있다). 사람에게 투약하기 위한 적절한 양은 5 에서 500 mg 이다.
약학적 제제의 제조를 위해, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제들이 사용되어질 수 있다. 환제, 정제, 코팅된 정제, 그리고 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 그들의 유도체들, 활석, 스테릭 산 또는 그들의 염 등이 사용되어질 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐들과 좌약을 위한 부형제는, 예를 들어, 지방, 왁스, 반고체 그리고 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 용액과 시럽의 제조를 위한 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 슈크로오스, 전환 당, 글루코오스, 폴리올 등이다. 주사 용액의 제조를 위한 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올 또는 식물성 기름이다.
투약량은 넓은 제한 범위내에서 변할 수 있고, 각 개별 예에서 개별 증상에 적합하게 된다. 상기에서 사용한 적절한 투약량은 투약의 방식, 치료될 특정 증상, 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 그러나, 만족한 결과는 동물의 신체 무게에 대하여 약 1에서 100 mg/kg, 바람직하게는 1 에서 50 mg/kg인 투약속도에서 달성되어진다. 큰 포유류, 예를 들어 인간에 대한 적합한 투약 속도는 대략적으로 약 10 mg에서 3 g/day로서, 편리하게는 한번에, 하루에 2 내지 4회 분할 투약량으로, 또는 지속 방출 형태로 투약된다.
일반적으로, 인간 개체당 하루에 약 10 mg에서 5000 mg, 바람직하게는 50에서 500 mg의 투약량은 본 발명에 따르는 바람직한 투약 형태인 구강투여의 예에서 적절하다. 다른 투약형태의 예에서도, 하루의 투약량은 비슷한 범위를 가진다.
화학식(II)의 화합물은 또한 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 전구체(전구약물)의 형태 또는 적절히 변형된 형태로 사용되어질 수 있다. R6 또는 R1 의 바람직한 구체예와 같은 전구체는 예를 들어 유리산 그룹을 에스터 그룹으로 차폐하여 (이는 다시 생체내에서 유리산 그룹으로 전환될 수 있음) 얻어질 수 있다[F. W. Sum et. al. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1921-1926; Ada Rephaeli et. al. Drug Development Research 50 (2000) 379-391; H. Ishikawa, Current Med. Chem. 6(1999), 575-597]. 더하여 R6 또는 Rl 의 바람직한 구체예에 대한 전구체는 테트라졸이고, [J. Herr, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10 (2002), 3379-3393]에서 서술한 바와 같은 카복실산 그룹에 대한 또다른 대사-저항 평형적 치환이다. R5의 바람직한 구체예에 대한 다른 전구체들은 예를 들어 아미딘을 히드록시 그룹으로 차폐하여 (이는 다시 생체내에서 유리 아미딘으로 전환될 수 있음) 얻어질 수 있다[R.M. Scarborough, J. Med. Chem. 43, 19, (2000), 3454-3473].
방법 A: 5원 헤테로방향족 2,3-디카복실산 모노 아미드 유도체의 합성에 대한 일반적인 방법
비페닐-유도체는 불활성 기체하에서 무수 디클로로메탄에 녹여진다. 트리에틸아민(1.2 Equ)이 한번에 가해진다. 새롭게 제조되어 디클로로메탄에 녹여진 티오펜-3-카보닐 클로라이드(1.2 Equ) 또는 퓨란-3-카보닐클로라이드(1.2 Equ) 또는 각각의 헤테로방향족 2'-카보닐 클로라이드가 방울로 가해진다. 첨가후에 혼합물은 4시간동안 45℃에서 가열된다. 용매는 진공으로 제거된다. 아미드는 테트라하이드로퓨란에 녹여지고 -78℃로 냉각된다. 뷰틸 리튬(2 equ)이 15분간 가해지고 혼합물은 -78℃에서 30분간 교반된다. 고체 카본 디옥사이드가 한 번에 가해지고 혼합물을 4시간내에 실온으로 가온되도록 한다. 반응은 2N HCl로 켄칭되고 에틸 아세테이트로 3번 추출되고, 모아진 유기층은 소듐 비카보네이트와 브라인으로 세척되고, MgSO4로 건조시킨 후 필터한다. 용매는 진공으로 제거된다. 물질을 HPLC(물/아세토니트릴 농도구배 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 얻는다.
방법 C: 5원 헤테로 방향족 3,4-카복실산 모노 아미드 유도체들에 대한 일반적 방법
무수 아세트산하에서 티오펜-3,4-디카복실산 또는 퓨란-3,4-디카복실산은 현탁되고 3시간동안 100℃에서 가열된다. 반응 용매는 실온으로 냉각된다. 용매는 진공으로 제거된다. 이는 6시간 동안 건조되어 무수물이 정량적인 수율로 얻어진다. 생성된 무수물은 디클로로메탄(0.36 mmol/ml)에 녹여진다. 이 용액에 비페닐 아민(1 equ) 유도체가 가해지고 반응 혼합물은 12시간동안 45℃에서 가열된다. 용매는 진공으로 제거된다. 생성물은 HPLC에 의해 정제된다. 수율은 30에서 70%사이였다.
실시예 1:
방법 A에 의해 합성되는 3-(비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-
NMR: δ=1.25 (mc, 9H, CH3), 3.17 (mc, 6H, CH2), 7.12-7.83 (m, 9H, CHAr), 7.26 (mc, 1H, CH), 7.62 (mc, 1H, CH), 14.88 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
실시예 2:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2'-에톡시-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.22 (mc 12H, CH3) 3.12 (mc, 6H, CH2), 3.99 (mc, 2H, CH2), 6.87-7.30 (m, 6H, CHAr), 7.27 (mc,1H, CH), 7.58 (mc, 1H, CH), 14.47 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 3:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3'-에톡시-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.21 (mc, 9H, CH3) 1.27 (mc, 3H, CH3) 3.11 (mc, 6H, CH2), 4.03 (mc, 2H, CH2), 6.81-7.25 (m, 6H, CHAr), 7.26 (mc, 1H, CH), 7.57 (mc, 1H, CH), 14.44 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 4:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3,5-디플루오로-2',4'-디메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.21 (mc, 9 H, CH3), 3.09 (mc, 6H, CH2), 3.73 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 6.48-7.24 (m, 5H, CHAr), 7.26 (mc, 1H, CH), 7.57 (mc, 1H, CH), 14.44 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 420 [M+H]+
실시예 5:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2,3,5,6-테트라플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.23 (mc, 9H, CH3), 3.14 (mc, 6H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 6.94-7.42 (m, H, CHAr), 7.31 (mc, 1H, CH), 7.59 (mc, 1H, CH), 14.67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 426 [M+H]+
실시예 6:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2'-클로로-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMR: δ=1.21 (mc, 9H, CH3), 3.08 (mc, 6H, CH2), 6.99-7.54 (m, 6H, CHAr), 7.28 (mc, 1H, CH), 7.59 (mc, 1H, CH), 14.67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 394 [M+H]+
실시예 7:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3,5,2'-트리플루오로-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1H-NMRδ: δ=1.22 (mc, 9H, CH3), 3.11 (mc, 6H, CH2), 7.01-7.54 (m, 6H, CHAr), 7.27 (mc, 1H, CH), 7.58 (mc, 1H, CH), 14.74 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 378 [M+H]+
실시예 8:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2-클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1 H-NMR: δ=1.26 (mc, 9H, CH3), 3.17 (mc, 6H, CH2), 6.82-8.01 (m, 7H, CHAr), 7.26 (mc, 1H, CH), 7.61(mc, 1H, CH), 15.1 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+
실시예 9:
방법 A에 의해 합성되는 3-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 480 [M+H]+
실시예 10:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3-플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1 H-NMR: δ=3.75 (s, 3H, CH3), 6.79-7.47 (m, 6H, CHAr), 7.77 (mc, 2H, CH), 8.20 (mc, 1H, CHAr), 11.10 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+
실시예 11:
방법 A에 의해 합성되는 3-(3,5-디플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-2-카복실산, 1 H-NMR: δ=1.22 (mc, 9H, CH3), 3.13 (mc, 6H, CH2), 7.22-7.68 (m, 6H, CHAr), 7.27 (mc, 1H, CH), 7.57 (mc, 1H, CH), 14.67 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 444 [M+H]+
실시예 12:
방법 A에 의해 합성되는 3-(비페닐-4-일카바모일)-퓨란-2-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
실시예 13:
방법 C에 의해 합성되는 4-(비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1H-NMR: δ=7.24-8.0 (m, 9H, CHAr), 8.47 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
실시예 14:
방법 C에 의해 합성되는 4-(2-클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=3.76 (s, 3H, CH3), 6.97-8.14 (m, 7H, CHAr), 8.40- 8.55 (m, 2H, CH), 11.92 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+
실시예 15:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3,5,2'-트리플루오로-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=7.23-7.69 (m, 6H, CHAr), 8.56(mc, 2H, CH), 11.54 (s, 1H, NH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 378 [M+H]+
실시예 16:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3'-에톡시-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=1.40 (mc, 3H, CH3), 4.17(mc, 2H, CH2), 6.94-7.50 (m, 6H, CHAr), 8.58 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 17:
방법 C에 의해 합성되는 4-(2'-에톡시-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1 H-NMR: δ=1.37 (mc, 3H, CH3), 4.14 (mc, 2H, CH2), 7.01-7.47 (m, 6H, CHAr), 8.58 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+
실시예 18:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3,5-디플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, 1H-NMR: δ=7.37-8.4 (m, 6H, CHAr), 8.58 (mc, 2H, CH). LC/(+)-ESI-MS: m/z = 444 [M+H]+
실시예 19:
방법 C에 의해 합성되는 4-(3-플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+
실시예 20:
방법 C에 의해 합성되는 4-(비페닐-4-일카바모일)-퓨란-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
실시예 21:
방법 A에 의해 합성되는 2-(비페닐-4-일카바모일)-티오펜-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 324 [M+H]+
실시예 22:
방법 A에 의해 합성되는 2-(비페닐-4-일카바모일)-퓨란-3-카복실산, LC/(+)-ESI-MS: m/z = 308 [M+H]+
3. DHODH 활성의 억제 분석
표준 분석 혼합물은 20 mU DHODH, 및 50 μM 디사이클로 유비치논, 100 μM 디하이드로오로테이트, 60 μM 2,6-디클로로인도페놀을 포함한다. 사용된 재조합 효소의 부피 활성도는 30 U/ml이다. 측정은 30℃에서 1 ml의 최종 부피인 50 mM 트리스HCl (150 mM KC1, 0,1% 트리톤 X-100, pH 8.0)에서 수행된다. 구성요소들은 혼합되고, 그리고 반응은 디하이드로오로테이트의 첨가에 의해 시작된다. 반응의 경로는 2분간 600 nm에서 흡수의 감소를 분광학적 측정에 의해 지켜보게 된다.
억제 연구는 표준 분석에서 억제제의 추가적인 다양한 양과 함께 수행된다. IC50값(50% 억제를 하기 위해 필요한 억제제의 농도)의 결정을 위해 최소한 5개의 서로 다른 억제제의 농도가 적용된다.
이러한 연구는 Prof. M. Loeffler, Marburg, Germany [M. Loeffler, Chem. Biol. Interact. 124, (2000), 61-76]에 의해 공급된 재조합된 생쥐 DHODH 및 재조합된 인간 DHODH로 수행된다.
레플루노마이드 A77-1726의 활성 대사체가 기준으로 사용된다[J. Jockel et. al. Biochemical Pharmacology 56 (1998), 1053-1060].
실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 13, 12, 22, 20은 인간의 DHODH의 억제가 <1 μl임을 보여준다.
실시예 9, 21은 인간의 DHODH의 억제가 1과 5 μl임을 보여준다.
삭제

Claims (7)

  1. 하기 화학식(II)의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 II]
    Figure 112011041256161-PCT00008
    여기서, A는 S 또는 0인 하나의 그룹 X를 포함하는 헤테로방향족 5원 고리 시스템이고;
    D는 0, S, SO2, NR4, 또는 CH2이고;
    Z1과 Z2는 0이고;
    R1은 독립적으로 H, -CO2R", -OH를 나타내고;
    R"은 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-15 아릴, 0, N 및 S와 같은 헤테로 원자가 1개 내지 3개 포함된 5- 또는 6원 헤테로아릴 또는 C1-6 아미노알킬을 나타내고;
    R2는 OH이고;
    R3는 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-15 아릴, C1-6 알콕시, C5-15 0-아릴, C3-8 0-사이클로알킬, 할로젠, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노, 히드록실아미노, C1-6 히드록실알킬, C1-6 할로알킬옥시, 0, N 및 S와 같은 헤테로 원자가 1개 내지 3개 포함된 5- 또는 6원 헤테로아릴, C1-6 알킬티오, C5-15 S-아릴, C3-8 S-사이클로알킬, C5-15아릴C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-15 아릴 또는 0, N 및 S와 같은 헤테로 원자가 1개 내지 3개 포함된 5- 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R8는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    E 및 Y는 H, -CO2R", -CONHR", -CR"0, -SO2NR", - NR"-CO-C1-6 할로알킬, -NO2, -NR"-SO2-C1-6 할로알킬, -NR"-SO2-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, -NR"-CO-C1-6 알킬, -CN, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, -OH, -SH, C1-6 알킬티오, C1-6 히드록시알킬, C1-6 히드록시알킬아미노, 할로젠, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬옥시, C5-15 아릴, C5-15 아릴C1-6 알킬 또는 0, N 및 S와 같은 헤테로 원자가 1개 내지 3개 포함된 5- 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    t는 0 내지 3이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 비페닐-유도체 및 헤테로방향족 2'-카보닐 클로라이드를 불활성 분위기에서 트리에틸아민의 존재하에 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 -78℃에서 부틸리튬으로 처리하고, 이어서 고체 이산화탄소를 첨가한 다음, 실온으로 천천히 가온시킴으로써 5원 헤테로방향족 2,3-디카복실산 모노 아미드 유도체를 얻을 수 있는 것인, 제1항에서 정의된 화합물의 제조방법.
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