DE3133309A1 - 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
Titel: 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorine, Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Aus den DE-OS 2 231 311 und 2 552 135 ist bekannt, daß man
durch Einführung einer Hydroperoxygruppe -0OH in die 4-Stellung des Moleküls der bekannten Cytostatika 2-^Bis-(2-chlorethyl)-amino7~2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin
(Cyclophosphamide), 3-(2-Chlorethylamino)-2-£bis-(2l
-chlorethyl)-amino7-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin
(Trofosfamid), 3-^-Chlorethylamino)-2-(21 chlorethylamino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin
(Ifosfamid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-(2*-methansulfonylethylamino)
-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin (Sufosfamid)
und anderer Cyclophosphamide ähnlicher Strukturformel Verbindungen mit wertvollen cytostatischen Eigenschaften schaffen
kann, diese Verbindungen jedoch eine so geringe Stabilität besitzen, daß ihre Verarbeitung zu pharmazeutischen Zubereitungen,
wie es in der Humanmedizin notwendig ist, nicht möglich ist. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindungr
in 4-Stellung mit einer weiter abgewandelten Hydroxygruppe
substituierte Cyclophosphamide zu schaffen, die sich insbesondere durch hohe cystatische Wirksamkeit und verbesserte
Stabilität auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen 4-Carbamoyloxyoxazaphosphorine
der allgemeinen Formel I
RV"
0 - N - C - Z
N N
worin „
y 6
Z die Gruppe -N oder die Gruppe -OR7 ist,
X Sauerstoff oder Schwefel ist,
R1, TU und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein
können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder
2-Methansulfonyloxyethyl darstellen,
die Reste R., die gleich oder verschieden voneinander sein
können, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, R5 und Rg, die gleich oder verschieden voneinander sein
können. Wasserstoff, C- .-Alkyl, Hydroxy-C- 4-alkyl oder
Phenyl ist,, und
R7 Wasserstoff, Carbaraoyl oder
R7 Wasserstoff, Carbaraoyl oder
8 8
—OR ist, wobei R Wasserstoff, C1-.-Alkyl, Phenyl oder
Benzyl ist, oder
eingerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18
C-Atomen ist,
wobei der Alkylrest mit 1-3 gleichen oder von-einander
verschiedenen Substituenten aus der Gruppe -OH, -Halogen, -COOH, -COOR9, -CONH2, Phenyl, dem
Benzyloxycarbonyl-Rest, -N(R9)2, -$(R9)3, -0RS,
-SR9, -SO-R9, -SO2-R9, -SO3H oder -PO(CH3J2 substituiert
sein kann, worin R9 Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
ein Phenyl-C1-4-alkyl-Rest, der gegebenenfalls mit 1 oder
2 Carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des
Restes substituiert ist,
Allyl oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Tetrahydrofuranyl oder
Tetrahydro-pyranyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder
ein- oder zweifach mit C- .-Alkyl, C. 2-Alkoxy, Nitro,
Halogen, Trifluormethyl, -SO3NH2, Carboxy, Benzyloxycarbonyl
und/oder Carb-C. .-alkoxy substituiert sein
kann, oder
Benzyl oder
Benzhydryl oder
Naphthyl oder
* A
Fluorenyl oder O
Pyridyl oder Thienyl oder Benzoyl oder C, ^-Alkanoyl ist oder
Rc und R- oder R^ und R^ zusammen mit den Atomen, mit
5 ο ο 7
denen sie verbunden sind, Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems sind, das zusätzlich
ein Sauerstoffatom, ein Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom oder ein -S, -SO- oder -SC^-Schwefelatom
enthalten kann, oder Rg und R_ Bestandteil eines
unsubstituierten oder mit Cyano oder Carbamoyl
substituierten Aziridinringes ist.
Aufgrund ihrer besonders günstigen Eigenschaften und leichten Zugänglichkeit sind dabei die 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorine
der allgemeinen Formel. I bevorzugt, in denen Z die Gruppe-Kf' , X Sauerstoff, R5 und Rg, die gleich
^R7 . ■
oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl und R7 Wasserstoff oder gerad- oder .verzweig
tkettiges Alkyl mit 1 bis.18 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder Benzyl sind.
Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I "
sind diejenigen, in denen X Sauerstoff ist, R.., R_ und R3,
die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff •oder ein -2-Chlorethyl-Rest sind, R., R5 und Rg Wasserstoff
darstellen und R_ Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, das unsubstituiert
oder mit ein oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, gegebenenfalls mit 1 Carboxygruppe substituiertes C1-4-AIlCyI oder Phenyl-C ^4-alkyl ist, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Carboxygruppen im Phenyl
und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorine
der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-Methoxy- oder
4-Ethoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel II
worin R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel
I haben und Y Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist,
mit einem ^ Hydroxycarbamat-Derivat der allgemeinen Formel
III
I5 Il
HO-N-C-Z III
worin Z, R5 und χ die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen und/oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators, umgesetzt wird.
Als geeignete Lösungsmittel kommen Xiasser, Niederalkylhalogenide
wie insbesondere Methylenchlorid, niedere Alkylketone wie insbesondere Aceton, Diethyläther,
Dimethylformamid (DMF), Hexamethy!phosphorsäuretriamid
(HMPT) oder ähnliche Lösungsmittel bzw. Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion
wird bei Temperaturen im Bereich von -35°C und +500C durch-
geführt, d.h. gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit
eines sauren Katalysators wie einer anorganischen Säure, Trichloressigsäure, Trifluormethansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewis-Säure, wie AlCl3,
ZnCl2 oder TiCl4 durchgeführt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I, worin Z -N""1^ mit R-- = H und r_ Wasserstoff
R7
ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim äer allgemeinen
Formel IV
R1
Νν KH
CH C -. H
OH ■ IV
worin ^1-4 äie gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70° bis +500C mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel V
X « C = N - R7 V
worin X und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
umsetzt.
Der Reaktionsablauf läßt sich gemäß den erfindungsgemäßen
Verfahren dünnschichtchromatographisch verfolgen. Die Isolierung von dünnschichtchromatographisch. einheitlichen
Substanzen gelingt durch übliche Aufarbeitungsverfahren für derartige Produkte, insbesondere durch Kristallisation oder
chromatographische Reinigung. Die Struktursicherung erfolgt
durch Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie, Elementaranalyse
und/oder IR- und H-NMR-Spektralanalyse.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwendeten Verbindungen sind weitgehend bekannt, können kristallin oder als Rohprodukt eingesetzt werden und
lassen sich wie folgt in an sich bekannter Weise synthetisieren:
4-Hydroxy-oxazaphosphorine werden durch Reduktion der 4-Hydroperoxy-Derivate erhalten (z.B. A. Takamizawa u.a.,
J.Med.Chenu 18, 376 (1975)). 4-Methoxy- bzw. 4-Ethoxy-
-oxazaphosphorine bilden sich unter saurer Katalyse aus den 4-Hydroxy-Derivaten in Methanol bzw. Ethanol oder in
inerten Lösungsmitteln, die Methanol bzw. Ethanol enthalten. Die Hydroxyharnstoff-Derivate werden durch die
Umsetzung von entsprechend substituierten Isocyanaten bzw. Carbamidsäurechloriden mit Hydroxylamin bzw. N-monosubsti~
tuierten Hydroxy!aminen hergestellt. In ähnlicher Weise
lassen sich die N-Hydroxy-carbamidsäureester (Hydroxycarbamate) durch die Umsetzung der entsprechenden Chlorkohlensäureester mit Hydroxylamin bzw. N-monosubstituierten
Hydroxylaminen gewinnen. Für die Synthese von Hydroxyharnstoff- bzw. N-Hydroxycarbamidsäureestern mit einer zusätzlichen
Hydroxy-, Carboxy- oder Sulfonsäure-Gruppe
ist ein Syntheseweg mit Schutzgruppe empfehlenswert.
Die Oxime der Formel IV sind auf verschiedenen Synthesewegen
zugänglich. So können sie durch die Umsetzung der entsprechenden 4-Hydroxy-oxazaphosphorine mit Hydroxylamin
bzw. mit Hydroxylamin-Salzen erhalten werden.
Der pH-Wert sollte möglichst zwischen 2 bis 7 gehalten werden.
Von den erfindungsgemäßen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorinen
lassen sich die racemischen eis- und trans-Isomeren herstellen
(eis = 2R, 4R / 2.S, '4S; trans = 2R, 4S / 2S, 4R),
Die Zuordnung ist in Übereinstimmung mit den IUPAC-Nomenklaturregeln
und mit der Literatur über entsprechende Oxazaphosphorin-Derivate, Die eis- bzw. trans-Form läßt
sich je nach Wahl der Reaktionsbedingungen auch gezielt
herstellen. Pharmakologisch zeigen die Isomere keine signifikanten Unterschiede.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch bemerkenswerte7 chemotherapeutisch wertvolle Eigenschaften
aus. Im Vergleich mit der vorbekannten Bezugssubstanz Cyclophosphaniid besitzen sie an experimentellen Transplan-■tationstumoren
der Ratte eine annähernd gleich starke kanzer ο toxische chemotherapeutische Wirksamkeit,, Sie
wirken in wässriger Lösung direkt alkyliered und besitzen in vitro eine hohe Zytotoxizität? während
Cyclophosphamid .einer enzymatischem Aktivierung bedarf
und in vitro praktisch nicht zytotoxisch wirkt. Die akute
Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ca, 4 mal
geringer als die der Bezugssubstanz Cyclophosphamid, die
therapeutische Breite ist damit deutlich erhöht. Auch im Hinblick auf organotoxische Nebenwirkungen, wie Leukozytendepression
und Immunsuppression, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen deutliche Vorzüge gegenüber der Bezugssubstanz Cyclophosphamid auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung maligner Tumore und ähnlicher maligner Krankheiten wie
Leukämie beim Menschen geeignet. Dabei kommen Mengen im Bereich von 0,01 - 100 mg/kg zur Anwendung. Die hierbei einge
setzten pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen Methoden unter Verwendung üblicher Zusatz- und Trägerstoffe
hergestellt.
Die folgenden Beispiels dienen der weiteren Erläuterung
der vorliegenden Erfindung, ohne sie hierauf zu beschränken.
2"(BiS-(2~chlorethyl)-amino)~2-oxo-tetrahydro~2H-1,3,2-gxazaphosphorin~4-yl-oxy~harnstoff
15 g (54 mmol) 4-Hydroxycyclophospharaid (d.h. 2-(Bis-(2<~chlorethyl)-amino)-4~hydroxy-tetrahydro~2H~1,3,2-oxazaphosphorin~2--oxid)
und 4,4 g (58 mmol) Hydroxyharnstoff ■ wurden in 70 ml DMF gelöst, mit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 20 h bei O0C im Kühlschrank stehen
gelassen» Danach wurde der Kristallbrei mit 70 ml Essigester verdünnt und nach 2 h abgesaugt, gewaschen, getrocknet
iind aus Methanol umkristallisiert;
Ausbeute: 11,3 g (62 % d„Th.) der cis-Form,
F.: 139-1430C (Zers.)
2-(BiS"(2~chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro~2H-1,3,2~
pxazaphosphorin-4-yl-oxy-harnstoff, cis-Form
1,1 g (4,0 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid wurden in Methanol gelöst, mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt, über
Nacht bei -250C stehengelassen, dann schonend Methanol .abgezogen,
der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und zu 1,2 g 4-Methoxycyclophosphamid
(d.h. 2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-methoxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid)
eingeengt. Anschließend
ο ♦ t * ί* hJ!& * * -« * · - * * O i O O \j vJ vJ
wurden 1,2 g 4-Methoxycycloph.osphamid und 304 mg Hydroxyharnstoff
in 3 ml DMF gelöst, und 20 h bei -25°C im Kühlschrank aufbewahrt. Der Kristallbrei wurde mit 3 ml Essigester
verdünnt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 670 mg (50 % d.Th.) des gleichen Produktes wie
in Beispiel 1. .
2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)~2~oxo-tetrahydro~2H-1 t 3,2- pxazaphosphorin«-4-yl--oxy-harnstoff, trans-Form
16 g (58 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 5,2 g (68 rnmol)
Hydroxyharnstoff wurden in 160 ml Wasser gelöst^ mit Tricliloressigsäure
angesäuert (pH 3-4) und 20 h bei 00C im'
Kühlschrank stehengelassen« Danach wurde der Kristallbrei
abgesaugt,, mit Wasser gewaschen? über PpOP im' Hochvakuum
getrocknet und aus Methanol/Chloroform umkristallisierte
Ausbeute; 12,7 g (65 % dcTh«) der trans-Foria dos Produktes-ί
in Beispiel 1, F6: 1480C (Zerso)e
3-(2~Chlorethyl)-2-(bis-(2'-chlorethyl)-amino)-2-oxo~tetrahydro-2H-1
% 3,2-oxazaphosphorin-4-yl-oxy~harnsto:Cf
20 g (50 mmol) 4-Hydroxytrofosfamid (d.h.- 3-(2-Chlorethyl)~
2- (bis- (2-chlor ethyl) -amino )'-4-hydr oxy-t etrahydr O-2H--1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
und 5,3 g (70 mmol) Hydroxyharnstoff J wurden in 100 ml DMF gelöst und auf -15°C abgekühlt. Dann
j wurde mit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 5 h
bei -150C gerührt. Nach Stehen über Nacht bei O0C wurde
die Reaktionslösung mit der 2-fachen Menge Wasser verdünnt. Anschließend wurde 4 mal mit je 300 ml Essigester/Methanol
(10:1) ausgeschüttelt, die vereinigten Essigesterphasen 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zu 22 g Öl eingeengt. Nach dem Aufnehmen in Essigester/Methanol kristallisierten 4,2 g (Schmp„ 106 ~
1100C) aus. Die Mutterlauge wurde säulenchromatographisch
an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (10:1) aufgetrennt und zusammen mit dem 1. Kristallisat aus Essigester/Methanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 7,0 g (35 % d.Th.), F.: 115-1160C (Zers.)*
Ausbeute: 7,0 g (35 % d.Th.), F.: 115-1160C (Zers.)*
■5~_Benzyl~1 - /2- (bis- (2~chlorethyl) -amino) -2~ oxo-tetrahydr o-1
f 3? 2~oxazaphosphorin--4~yl~oxyJ-"harnstoff -
Zu 900 mg (3f25 mmol) 4~Hydroxycyclopho£5phamid in 1 ml
Methylenchlor id wurden 540 mg (3? 25'mmol) ^-Benzyl-I-hydroxyharnstoff
in 40 ml Aceton und eine katalytisch^
Menge Trichloressigsäure gegebene Das Gemisch wurde über
Nacht bei -250C aufbewahrty die Kristalle anschließend
abgesaugtj mit Aceton und Äther gewaschen und aus Essigester umkristallisiertο
Ausbeute: 500 mg (40 % d.Th.), F.: 122-1230C (Zers.).
Ausbeute: 500 mg (40 % d.Th.), F.: 122-1230C (Zers.).
Beispiel 6 ' · . %
3-(o-Bromphenyl)-1- /ζ- (bis-(2~chlorethyl)-amino)-2-oxote^ahydro-1;3?2i-oxazaphosphorin-4-yl-Qxy7-harnstoff
56O mg (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 10 ml Aceton
wurden mit 460 mg 3-o-Bromphenyl~1-hydroxyharnstoff.und
einer katalytischen Menge Trichloressigsäure versetzt uTxu. bei "250C stehengelassene Nach 2 Tagen wurden die
Kristalle abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert,, Ausbeute: 320 mg (32 % d.Th.), F.:. 110-1110C (Zers.).
^.^B0J|^BJ^QJ^
1,2 g (4y.3 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamxd in 15 ml Aceton
wurden mit 630 mg (4,3 mmol) N-Hydroxy-morpholino-carbox.-amid
und einer Spur Trichloressigsäure versetzt und bei -250C aufbewahrt. Nach 4 Tagen wurden die Kristalle abgesaugt
und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 780 mg (45 % d.Th.), F.; 123-1240C (Zers.).
Beispiele 8-70 ' ' .
Ausgehend von entsprechenden 4-Hydrozy-tetrahydro-2H-1,3y2~6xazaphosphorin-2-O2ciden wurden die
in der folgenden Aufstellung angegebenen weiteren 4-Ureidooxy-Derivate' der allgemeinen Formel
R-
)-R
analog hergestellt.
Nr.
R,
Schmelzpunkt^\ bzw. Rf-¥erti;
10
11
12
11
12
13
14
14
15
16
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CHpCHp-Cl-CH2CH2-
Cl"-
Cl-CHpCK2-
H-H- H-H- ■H-
H-
H-H-
H-
-NH-CO-NH-CH5
-NH-CO-NH-CH2-CH3
-NH-CO-NH-CH(CH5)2.
-NH-CO-NH-CH2-CH3
-NH-CO-NH-CH(CH5)2.
-NH-CO-NH-(CHo)*
-NH-CO-NH-(CH2)5-CH5
-NH-CO-NH-< H
-NH-CO-NH-Ch2-CH=CH2
-NH-CO-NH-Ch2-CH2-^Q)
-NH-CO-NH-Ch2-CH2-^Q)
-NH-CO-NH-CH(CHT)-
1060C . 1010C
990C
500C
70 - 71°C
65 - 670C
100 - 101wC
co co co
Nr.
'2 ·
Schmelzpunkt,. \
bzw. Rf-Wert1'
17
18
19
18
19
20
21
22
21
22
"23
24
26
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CK2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
.Cl-CH2CHp-
H-H-
H-
H-H-H-
H-
H-
H-
-NH-CO-NH
-NH-CO-NH
-NH-CO-NH-^3
-NH-C0-NH-/~V Br
-KH-CO-NH-^V Cl -NH-CO-NH-(^
-NH-CO-NH-Z-V-O-CH
1300C
98°C
91 - 92°C
118 - 118°C |
12Ö°C | 4 4 * A ■' |
940C | ||
1010C | * * t ί « t * i |
|
116 - | 1170C | I,... |
93 - | 94°C | co |
1010C | I33309 |
Nr.
R/
Schmelzpunkt,, % bzw. Ri-Wert '
27 2S
31 32 33 34 35 36
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2 Cl-CH2CK2
Cl-CH2CH2 Cl-CH2CK2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2-
H-H-
H- '
H-
H-H— H-H- H-H-
H— H-
-NH-CO-NH-
-NO,
-JMJtl—UU- InJcI--
NO.
-NH-CO-NH-/
-NH-CO-NH-
-NH-CO-NH-
3)3-Br
-NH-CO-NH-CH2-Ch2-CI
-NH-CO-NH-CH(CH3)-CO2C2H5
-NH-CO-NH-CH2-Ch2-OH
-NH-CO-NH-CH(CH3)-CO2C2H5
-NH-CO-NH-CH2-Ch2-OH
-NH-CO-NH-CH2-
-NH-CO-NH-CH2-CO2C2H5
-NH-CO-N-(CHr5)
117 - 118ÜC
111 - 112WC
91 - 93ÜC
1070C | 500C | V *' | * |
48 - | |||
980C | 103°C | ||
102 - | 3133309 | ||
0,33 | 113°C | ||
110 - | |||
1060C | |||
1250C 0,65 |
|||
Beispiel Nr. |
R1 | Cl-CH2CH2 |
39 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
40 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
41 | Cl-CH2CH2- | Cl-CHpCHp |
42 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
43 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
44 | Cl-CH2CH2- | CjL-CHpCHp |
45 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
46. | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
47 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
• 48' | Cl-CH2CH2- | Cl-CHpCHp |
49 ■·, | Cl-CH2CH2-' | Cl-CH2CH2 |
50 | Cl-CH2CH2- | Cl-CH2CH2 |
51 | Cl-CH2CH2- | *<*/ Λ."" ν-* JlI. q Ks XjL λ |
52 | Cl-CH2CH2- | H- |
53 | Cl-CH2CH2- | |
p bzw. Rf-'yfert
H-H-
H-
H-Η—
H-
H-
H-H-
H- ,
H- ,
H- .
H-
H-
oQyiio
H-
H-
H-
H-H-
H-
H-
K-H- H-H-H- H-H- H-
) -CO-NH-
-NH-CO-N' S
-NH-C0-1
-NH-CO-N(CH3) 2
)-CO-NH.
-NH-CO-N(CH3) 2
)-CO-NH.
-N(C2H5J-CO-NH2
-N(CH3)-CO-NH-CH3
-NH-CO-N-(CH3)-(CH2)5"CH3
-N(C2H5)-CO-NH-CH3
-N(CH3)-CO-NH-CH3
-NH-CO-N-(CH3)-(CH2)5"CH3
-N(C2H5)-CO-NH-CH3
-NH-CS-NH-^H
-NK-CO-NHo
-NK-CO-NHo
125 - 1260C 0,57
119 - 1210C
920C
96 - 98°C 115 -'1170C
0,51
125 - 127°C
0,63
112°C ·
0,60 _ ·
0,61
1180C
0,72
1340C
Beispiel Nr. |
K1 |
54 | Cl-CH2CH2- |
55 | CH3SO3-CH2CH2- |
56 | ■ Cl-CH2CH2- |
57 | CH3SO3-CH2CH2- |
58- | |
59 | Cl-CH2CH2- . |
60 | Cl-CH2CH2- |
61 | Cl-CH2CH2- |
62 | Cl-CH2CH2- |
63 | Cl-CH2CH2- |
64 | Cl-CK2CH2- |
Cl-CH2CH2-Cl-CH5CH2-
Cl-CH2CH2-Cl-CH2CH2-
SchmelzOunkt bzw. Rf"-Vert 1)
-NK-CO-NH2
-NH-CO-NH2
-NH-CO-NH2
-NH-CO-NH2
-NH-CO-NH2
-NH-CO-NH2
-NH-CO-NH2
Cl-CH2CH2'
Cl-CH2CH2' CH3SO3-OH2CH2
Cl-CH2CH2 H-
-NH-CO-NH
Cl-CH2CH2- -NH-CO-NH-C14H29n
-NH-CS-NH-
-NH-CO-NH-CO-NH2
-NH-CO-lT}
-NH-CS-NH-
-NH-CO-NH-CO-NH2
-NH-CO-lT}
-NH-CO-NH-CH2-
-NH-CO-NH-OH
-NH-CO-NH-OH
Cl-CH2CH2-
CD (JD
Nr.
SchmelzDunkt •„bzw. Rf-Wertu
65 66
68 69
70
'Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2-
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
CX""CH
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
Cl-CH2CH2
H-
H
H
H
H-
H-H-
H-
H-H-
H-
-NH-CO-NH-CH2-COOh
-NH-CO-NH-(O/)
1) Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Die ölig anfallenden.Verbindungen wurden
durch den Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel im Laufoittel
Chloroforai/Methanol (5:1) gekennzeichnet« Die weitere Charakterisierung erfolgte
wie bei den, kristallinen Verbindungen.
131°C
114°C
133°C
119°C
106-1080C
83-85°C
CO CO CO CD
Ethyl-2-(bis-(2-chlorethyl)~amino~2'-oxo-tetrahydro-2H-1 , 3 f 2-oxazaphosphorin^^-4~yl·-oxy·^^carbamat
550 mg (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 210 mg (2 mmol)
Ethylhydroxycarbamat (Hydroxyurethan) wurden in 5 ml trockenei^
alkoholfreiem Methylenchlorid gelöst, mit einer katalytischem
Menge Trichloressigsaure versetzt, Molekularsieb 4 A zugegeben
und bei -25 C 3 Tage stehengelassen. Anschließend wurde vom
Molekularsieb abgetrennt, im Scheidetrichter einmal mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die über
Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase i.V. eingeengt und mit Ether verdünnt. Nach 20-stündigem Stehen bei -25°C
wurden die Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 290 mg (40% d. Th„),Fp«, 96°C<,
Beispiel 72 _
Ben2yl~2i-(bis-i(i2"chlqrethyl)-amino~2~OKO~tetrahyidroi^i2H-1i,3'f 2~
oscaz aphosphor in-4 -y 1-oxy-carbamat
750 mg (2f7 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 450 mg (2,7
Bengylhydroxycarbamat wurden in 6 ml alkoholfreiem Methylenchlorid
gelöst, mit etwas Trichloressigsäure versetzt , bei -25°C im Kühlschrank stehengelassen, nach 3 Tagen abfiltriort,
die Mutterlauge mit 5 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals
mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus
Essigester/wenig Methanol umkristallisiert„
Ausbeute: 680 mg (59% d. Th.), Fp. 112 - 114°C
J IJJJUO
--[3-/2-(BiS- (2-chlorethyl) -amino) -2-oxo-tetrahydro--2H~Tf 3 e2-
oxa2aphosphorin-4-yl-oxY7-ureido|-essigsäure-cyclohexylamin~
Salz
a) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure
56,5 g (0,28 Mol) Glycinbenzylester-Hydrochlorid wurden in 300 ml Toluol suspendiert und unter Rühren bei einer
Badtemperatur von 1400C zwei Stunden lang trockenes
Phosgen-Gas eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum
destilliert.
Ausbeute: 51 g (95% d. Th.) Benzyl-isocyanato-acetat
~ . _,.: 100 - 1020C.
Zu. 28f7 g (0,15 Mol) Benzyl-isocyanato-acetat in 50 ml Dioxan
wurden unter Rühren und zeitweiliger Kühlung 6,6 g (0,2 Mol) Hydroxylamin in 200 ml Dioxan getropft. Nach 1-stündigem
Nachrühren bei Raumtemperatur wurde i.V. einge- ■ engt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert„
Ausbeute: 28,1 g (83,6% d. Th.) Benzyl-3-hydroxy-ureido-acetat
Fp. 113 - 1200C.
22,4 g (0,1 Mol) Benzyl-3-hydroxy-ureido-acetat in 300 ml Methanol wurden mit 5 g Palladium-Kohle versetzt und in einer
Schüttelente hydriert. Nach etwa 20 Minuten war die entsprechende Wasserstoff-Aufnähme beendet. Der Katalysator
wurde abgesaugt, das Filtrat i.V. eingeengt und der feste Rückstand aus Dioxan umkristallisiert.
Ausbeute: 9,8 g (73% d. Th.) 3-Hydroxy~ureido-essigsäure, Fp. 135°C.
b) 2,4 g (T8 itimol) 3-Hydroxy-ureido~essigsäure in 10 ml
Wasser und 25 ml Aceton wurden mit 6,1 g (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid versetzt und über Wacht bei
-25°C stehengelassen. Anschließend wurde 25 ml Aceton
und 1-f8 g (18 mmol) Cyclohexylamin in 10 ml Aceton zugegeben, nach 2~stündigem Stehen abgesaugt und aus Aceton
mit wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute; 3,1 g (44% d. Th.), F.: 107 - 1080C.
- (2-chlorethyl) ~diamino--phosphinyl-;q;;yT7_~
-oxim (Äldophosphamid~Oxim)
4,0 g C13f7 mmol) 4-Hydroperoxycyclophosphamid wurden in
50 ml Wasser unter Eiskühlung suspendiert und mit 500 mg Katriumthiosulfat χ 5 Mol Wasser versetzt. Unter Rühren bei
5-1O0C der pH-Wert mit einem pH-Meter kontrolliert, mit
2 normaler schwefelsäure zwischen pH 4,5 und 5,5 gehalten und solange eine konzentrierte Lösung von Natriumthiosulfat
zugetropft, bis der pH-Wert nicht mehr anstieg» Man rührte eine halbe Stunde bei ca. 100C nach, tropfte eine
wässrige Lösung von 950 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid zu, hielt den pH~Wert mit 2 normaler Natronlauge auf 5, ließ
über Nacht das R«aktionsgemisch im Kühlschrank bei 5°C
stehen, extrahierte viermal mit je 50 ml Essigester und engte die organischen Extrakte nach dem Trocknen über
Natriumsulfat im Vakuum bei 30 C ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und die Kristalle nach 1 Tag
abgesaugt.
Ausbeute·. 3,4 g (85% de Th.), P.: 79 ~81°C.
3-p-Brom-1-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)°2-oxo-tetrahydro-1,3 ^.-QXazaphosphorin^-yl-oxy./ -harnstoff
5,8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurden mit 4g (20 mmol) p-Bromphenylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt,
5 Stunden unter Kühlung gerührt. Nach 2 Stunden wurde das abgesaugte Kristallisat i.V. am Rotationsverdampfer
bei 40 C getrocknet und in Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8y1 g (82,8% d. Th.)r F.: 118 - 1200C0
in-Tr if luormethylphenyl-1 -;/2·" (bis- (2-chlorethyl) -amino) - 2 -oxo-
tetr^hydro-1 f 3,. 2-oxazaphospho -rin-4-yl-oxyT7-harnstof f
7,3 g (25 mmol) AldophQsphamidoxim in 80 ml Aceton wurden mit
4,7 g (25 mmol) m-Trifluormethylphenylisocyanat in .40 ml
Aceton versetzt« 3 Stunden wurde bei 0 C gerührt, über Nacht
im Kühlschrank bei -25°C stehengelassen, mit 150 ml Petrolether
versetzt und nach weiterem Stehen im Kühlschrank über Nacht bei -25°C abgesaugt. Das Kristallisat wurde bei
30°C getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute:-9,2 g (76,8% d. Th.), F.: -9T - 93°C.
3-Cyclohexyl-i -/2- (bis- (2-chlor ethyl) -amino) -2.-ο.χο-tetrahydro-1,3,2 -oxazaphosphorin-4-yl-oxy.7
-harnstoff
5 g. (18 mmol) Aldophosphamid-ojciiti und 2,2 g Cyclohezvlisocyanat
wurden in je 10 ml Aceton gelöst, bei 0 C zusammengegeben,
nach 2 Stunden die Kristalle absaugt und mit Aceton/Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 4,2 g (56% d. Th.)f F.s 113°C.
3-Ethyl-1 -/"2- (bis - (2 -chlor ethyl) -amino) ~2-oxo~tetrahyd.ro-1,3,2-o%azaphosphorin-4-yl-oxy7 -harnstoff
5g (18 mmol) Aldophosphamid-oxim und 1,2 g Ethylisocyanat
vmrden in je 15 ml Aceton gelöst, und bei ca, O C zusammen™
gegeben. Nach 5 Stunden wurde das Kristallisat abgesaugt
und mit Aceton/Ether nachgewaschen.
Ausbeute 3f5 g (54% d. Th.), F.: 101°Ce
2-(Fluoren-2-yl)-1-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-pxotetrahydro-1,3 f 2~O2;azaphosphorin-4~yl-OKy7 -harnstoff
2,9 g (10 mmol) Aldophosphamid-oxim in 30 ml Aceton wurden
mit 2,1 g (10 mmol) Fluorenyl-2-isocyanat in 20 ml Aceton
bei 00C versetzt» Am nächsten Tag wurde das ausgefallene
Produkt abgesaugt, i.v„ bei 600C getrocknet und aus
Isopronal/Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,5 g (40,1% d«, Th.), F.: 114°C.
3-Benzoyl-1 ~pL- (bis-- (2-chlorethyl) -amino) »2-0X0"
tetrahydro-1 1 3,2"Oxazaphosphorin~4-yl-oxy7'-harnstoff
5,8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurden
mit 2,9 g (20 mmol) Benzoylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt. 5 Stunden lang wurde im Eisbad unter stickstoffatmosphäre gerührt, nach 2 Stunden der Feststoff abgesaugt, am
Rotationsverdampfer bei 300C getrocknet und aus Methanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 2,4 g (27,3% d. Th.), F.: 124 - 125°C.
3-p-Hitrophenyl~1-/2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)~2-οχο-
tetrahydro-1 r 3 <.2"Oxazaphosphorin-4-yl-oxy7 -harnstoff
Zu 5f8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton."wurde
eine Lösung von 3,3 g (20 mmol) p-Nitrophenylisocyanat in
40 ml Aceton gegeben, nach 2 Stunden das Festprodukt abgesaugtf
am.Rotationsverdampfer bei 400C getrocknet, und aus Dimethylformamid/Ethanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 6,7 g (73,5% d.Th.), F4: 117 - 118°C.
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele Beispiel 82 (magensaftresistente Filmtabletten)
100 g der Verbindung entsprechend Beispiel Nr. 5 werden mit
7,0 g Aerosil durch ein Sieb gegeben und gemischt. Dieser Mischung fügt man 76r0 g Avicel PH 105, 10 g Maisstärke
und 7,0 g Stearinsäure zu und mischt bis zu homogener Verteilung
aller Bestandteile. Diese Masse wird in bekannter Weise zu Kernen von 200 mg mit 100 mg Wirkstoff gepreßt.
Diese Kerne werden mit einem magensaftresistenten Filmüberzug,
z.B. aus geeigneten Cellulosederivaten oder einem vollsynthetischen Filmbildner in organischer Lösung
oder wässriger Dispersion, der Zusätze wie Weichmacher, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Entschäumer
enthalten kann, überzogen.
Beispiel 83 (magensaftresistente Gelatinesteckkapseln)
250 g der Verbindung entsprechend Beispiel Nr. 5 werden mit 7,5 g Aerosil durch ein Sieb gegeben und gemischt.
Dieser Mischung fügt man 40 g Lactose und 2,5 g Magnesiumstearat
zu und mischt bis zu homogener Verteilung aller Bestandteile.
Diese Masse wird in Einzeldosen von 300 mg in Gelatinesteckkapseln
abgefüllt.
Eine Kapsel enthält 250 mg Wirkstoff. Die Gelatinekapseln werden entsprechend Beispiel 1 mit einem magensaftresistenten Filmüberzug versehen«
Eine Kapsel enthält 250 mg Wirkstoff. Die Gelatinekapseln werden entsprechend Beispiel 1 mit einem magensaftresistenten Filmüberzug versehen«
Claims (7)
- Titel: 4-Carbaraoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenPatentansprüche:; 1. 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel IRc15 aO - N - C ~ ZR.fsworindie Gruppe -N oder die Gruppe -OR^ ist,Sauerstoff oder Schwefel ist,R-, R2 und R-, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen,die Reste R4, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen,Rc und Rfi, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, C- .-Alkyl, Hydroxy-C, .-alkyl oder Phenyl ist, undR- Wasserstoff, Carbamoyl oder8 8-OR ist, wobei R Wasserstoff, C1 .-Alkyl, Phenyl oderBenzyl ist, oderein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen ist, wobei der Alkylrest mit 1 bis 3 gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe -OH, -Halogen, -COOH, -COOR , -CONH0,9 -Phenyl, dem Benzyloxycarbonyl-Rest, -N(R )2#-N(R9),, -OR9, -SR9, -SO-R9, -SO--R9, -SO H Oder -PO (CH-)2 substituiert sein kann, worin R Methyl oder Ethyl bedeutet, oderein Phenyl~C1-4-alkyl-Rest, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Carboxylgruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist,Allyl oderCycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Tetrahydrofuranyl. oderTetrahydro-pyranyl oderPhenyl, das unsubstituiert oderein- oder zweifach mit C- .-Alkyl, C .,„-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, -SO3NHp, Carboxy, Benzyloxycarbonyl und/oder Carb-C.. . -alkoxy substituiert sein kann, oderBenzyl oder Benzhydryl oder Naphthyl oder Fluorenyl oder Pyridyl oder Thienyl "oder Benzoyl oder C1-4~Alkanoyl istoder R5 und R- oder Rg und R7 zusammen rait den Atomen, mit denen sie verbunden sind, Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems sind, das zusätzlich ein Sauerstoffatom, ein Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom oder ein -S-*, -SO- oder ~S0_- Schwefelatom enthalten kann,"oder Rg und R7 Bestandteil eines unsubstituierten oder mit Cyano oder Carbamoyl substituierten Aziridinringes ist,und deren pharmazeutisch anwendbare Salze*
- 2. 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ""nCr7 und x Sauerstoff ist, R5 und R6, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R7 Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist.
- 3. 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 Wasserstoffatome sind,
- 4. 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist, R^, R2 und R-, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder den 2-Chlorethyl-Rest sind, R4, R5 und Rß Wasserstoff darstellen und R7 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mit ein oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, gegebenenfalls mit 1 Carboxygruppe substituiertes C- 4~Alkyl oder Phenyl-Cj_4-alkyl ist, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist.
- 5. Verfahren zur Herstellung der 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge-■· kennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-Methoxy- oder 4-Ethoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel IIIIworin R1, R2, R3 und R. die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist,mit einem Bydroxycarbamat-Derivät der allgemeinen Formel IIIRV"I5 IiHO-N-C-Z IIIworin Z, R5 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen und/oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators, umgesetzt wird,
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel/R6
I gemäß Anspruch 1, worin Z -N^ mit R, = H und R5 Wasser-. stoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Öxim der allgemeinen Formel IVN NH\) C CH C === -H — OH IV»/XK It R4 4 4 4worin R1-4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis +500C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VX=C=N- R7 Vworin X und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umgesetzt wird. - 7. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Patentansprüchen 1 bis 4 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln«
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