DE3133309C2 - - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
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Description

Aus den DE-OS 22 31 311 und 25 52 135 ist bekannt, daß man durch Einführung einer Hydroperoxygruppe -OOH in die 4-Stellung des Moleküls der bekannten Cytostatika 2-[Bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazaphosphorin (Cyclophoshamid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-[bis-(2′-chlorethyl)-amino]-2- oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosophorin (Trofosfamid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-(2′-chlorethylamino)-2-oxo- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin (Ifosfamid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-(2′-methansulfonylethylamino)- 2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin (Sufosfamid) und anderer Cyclophosphamide ähnlicher Strukturformel Verbindungen mit wertvollen cytostatischen Eigenschaften schaffen kann, diese Verbindungen jedoch eine so geringe Stabilität besitzen, daß ihre Verarbeitung zu pharmazeutischen Zubereitungen, wie es in der Humanmedizin notwendig ist, nicht möglich ist. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, in 4-Stellung mit einer weiter abgewandelten Hydroxygruppe substituierte Cyclophosphamide zu schaffen, die sich insbesondere durch hohe cystatische Wirksamkeit und verbesserte Stabilität auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder 2-Chlorethyl bedeuten und
  • a) für den Fall, daß A die Gruppe -ON(R₄)- und
    R₄ eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt,
    X ein Sauerstoffatom und
    Z eine Benzylamino-, Phenylamino- oder C₁-C₄-Alkylaminogruppe bedeuten,
  • b) für den Fall, daß A die Gruppe -ON(R₄)- und
    R₄ Wasserstoff ist,
    X ein Sauerstoffatom und
    Z eine Benzyloxy- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeuten und
  • c) für den Fall, daß A die Gruppe -N(OH) darstellt,
    X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom ist und
    Z die Gruppe -NR₆R₇ darstellt, worin R₆ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist und R₇ Wasserstoff, Benzoyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, welches auch mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe -OH, -Halogen, Carboxy, Carb-C₁-C₂-alkoxy, Benzyloxycarbonyl oder -PO(CH₃)₂ substituiert sein kann, Phenyl-C1-4-alkyl,
    das gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe substituiert ist oder Phenyl bedeutet, wobei dieser Phenylrest unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit C1-4-Alkyl, Nitro, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder worin R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring oder einen Morpholinring bilden, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze.
Die erfindungsgemäßen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin- Derivate der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man ein 4-Hydroxy- oder 4-Methoxy- oder 4-Ethoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel II
worin
R₁, R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, mit einem Hydroxycarbamat-Derivat der allgemeinen Formel III
worin
Z, R₄ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen und/oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators, umsetzt.
Als geeignete Lösungsmittel kommen Wasser, Niederalkylhalogenide wie insbesondere Methylenchlorid, niedere Alkylketone wie insbesondere Aceton, Diethyläther, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) oder ähnliche Lösungsmittel beziehungsweise Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von -35°C und +50°C durchgeführt, das heißt gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie einer organischen Säure, Trichloressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewis-Säure, wie AlCl₃, ZnCl₂ oder TiCl₄ durchgeführt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
mit R₆ = H und R₅ Wasserstoff ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allgemeinen Formel IV
worin R1-3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis +50°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
X = C = N - R₇ (V)
worin X und R₇ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt.
Der Reaktionsablauf läßt sich gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren dünnschichtchromatographisch verfolgen. Die Isolierung von dünnschichtchromatographisch einheitlichen Substanzen gelingt durch übliche Aufarbeitungsverfahren für derartige Produkte, insbesondere durch Kristallisation oder chromatographische Reinigung.
Die Struktursicherung erfolgt durch Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie, Elementaranalyse und/oder IR- und ¹H-NMR-Spektralanalyse.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen sind weitgehend bekannt, können kristallin oder als Rohprodukt eingesetzt werden und lassen sich wie folgt in an sich bekannter Weise synthetisieren:
4-Hydroxy-oxazaphosphorine werden durch Reduktion der 4-Hydroperoxy-Derivate erhalten (zum Beispiel A. Takamizawa u. a., J.Med.Chem. 18, 376 (1975)). 4-Methoxy- beziehungsweise 4-Ethoxy-oxazaphosphorine bilden sich unter saurer Katalyse aus den 4-Hydroxy-Derivaten in Methanol beziehungsweise Ethanol oder in inerten Lösungsmitteln, die Methanol beziehungsweise Ethanol enthalten.
Die Hydroxyharnstoff-Derivate werden durch die Umsetzung von entsprechend substituierten Isocyanaten beziehungsweise Carbamidsäurechloriden mit Hydroxylamin beziehungsweise N-monosubstituierten Hydroxyaminen hergestellt. In ähnlicher Weise lassen sich die N-Hydroxy-carbamidsäureester (Hydroxycarbamate) durch die Umsetzung der entsprechenden Chlorkohlensäureester mit Hydroxylamin beziehungsweise N-monosubstituierten Hydroxylaminen gewinnen. Für die Synthese von Hydroxyharnstoff- beziehungsweise N-Hydroxycarbamidsäureestern mit einer zusätzlichen Hydroxy-, Carboxy- oder Sulfonsäure- Gruppe ist ein Syntheseweg mit Schutzgruppe empfehlenswert.
Die Oxime der Formel IV sind auf verschiedenen Synthesewegen zugänglich. So können sie durch die Umsetzung der entsprechenden 4-Hydroxy-oxazaphosphorine mit Hydroxylamin beziehungsweise Hydroxylamin-Salzen erhalten werden. Der pH-Wert sollte möglichst zwischen 2 bis 7 gehalten werden.
Von den erfindungsgemäßen 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin- Derivaten lassen sich die racemischen cis- und trans-Isomeren herstellen (cis = 2 R, 4 R/2 S, 4 S; trans = 2 R, 4 S/2 S, 4 R).
Die Zuordnung ist in Übereinstimmung mit den IUPAC-Nomenklaturregeln und mit der Literatur über entsprechende Oxazaphosphorin-Derivate. Die cis- beziehungsweise trans-Form läßt sich je nach Wahl der Reaktionsbedingungen auch gezielt herstellen. Pharmakologisch zeigen die Isomeren keine signifikanten Unterschiede.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch bemerkenswerte, chemotherapeutisch wertvolle Eigenschaften aus. Im Vergleich mit der vorbekannten Bezugssubstanz Cyclophosphamid besitzen sie an experimentellen Transplantationstumoren der Ratte eine annähernd gleich starke kanzerotoxische chemotherapeutische Wirksamkeit. Sie wirken in wäßriger Lösung direkt alkylierend und besitzen in vitro eine hohe Zytotoxizität, während Cyclophosphamid einer enzymatischen Aktivierung bedarf und in vitro praktisch nicht zytotoxisch wirkt. Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ca. 4mal geringer als die der Bezugssubstanz Cyclophosphamid, die therapeutische Breite ist damit deutlich erhöht. Auch im Hinblick auf organotoxische Nebenwirkungen, wie Leukozytendepression und Immunsuppression, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen deutliche Vorzüge gegenüber der Bezugssubstanz Cyclophosphamid auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung maligner Tumore und ähnlicher maligner Krankheiten wie Leukämie beim Menschen geeignet. Dabei kommen Mengen im Bereich von 0,01-100 mg/kg zur Anwendung. Die hierbei beigesetzten pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen Methoden unter Verwendung üblicher Zusatz- und Trägerstoffe hergestellt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 1-Hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxotetrahydro- 2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff
15 g (54 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid (d. h. 2-(Bis- (2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2- oxazaphosphorin-2-oxid) und 4,4 g (58 mmol) Hydroxyharnstoff wurden in 70 ml DMF gelöst, mit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 20 h bei 0°C im Kühlschrank stehen gelassen. Danach wurde der Kristallbrei mit 70 ml Essigester verdünnt und nach 2 h abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 11,3 g (62% d.Th.) der cis-Form, F.: 139-143°C (Zers.)
Beispiel 2 1-Hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff, cis-Form
1,1 g (4,0 mmol) 4-Hydroxycylophosphamid wurden in Methanol gelöst, mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt, über Nacht bei -25°C stehengelassen, dann schonend Methanol abgezogen, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und zu 1,2 g 4-Methoxycyclophosphamid (d. h. 2-(Bis-(2-chlorethyl)- amino)-4-methoxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin- 2-oxid) eingeengt. Anschließend wurden 1,2 g 4-Methoxycyclophosphamid und 304 mg Hydroxyharnstoff in 3 ml DMF gelöst, und 20 h bei -25°C im Kühlschrank aufbewahrt. Der Kristallbrei wurde mit 3 ml Essigester verdünnt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 670 mg (50% d.Th.) des gleichen Produktes wie in Beispiel 1
Beispiel 3 1-Hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro- 2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]harnstoff, trans-Form
16 g (58 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 5,2 g (68 mmol) Hydroxyharnstoff wurden in 160 ml Wasser gelöst, mit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 20 h bei 0°C im Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde der Kristallbrei abgesaugt, mit Wasser gewaschen, über P₂O₅ im Hochvakuum getrocknet und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 12,7 g (65% d.Th.) der trans-Form des Produktes in Beispiel 1, F.: 148°C (Zers.)
Beispiel 4 1-Hydroxy-1-[3-(2-chlorethyl)-2-(bis-(2-chlorethyl) -amino)-2-oxo-tetra-hydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin- 4-yl]-harnstoff
20 g (50 mmol) 4-Hydroxytrofosfamid (d. h. 3-(2-Chlorethyl)2- (bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro- 2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und 5,3 g (70 mmol) Hydroxyharnstoff wurden in 100 ml DMF gelöst und auf -15°C abgekühlt. Dann wurde mit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 5 h bei -15°C gerührt. Nach Stehen über Nacht bei 0°C wurde die Reaktionslösung mit der 2fachen Menge Wasser verdünnt. Anschließend wurde 4mal mit je 300 ml Essigester/Methanol (10 : 1) ausgeschüttelt, die vereinigten Essigesterphasen 2mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 22 g Öl eingeengt. Nach dem Aufnehmen in Essigester/Methanol kristallisierten 4,2 g (Schmp. 106-110°C) aus. Die Mutterlauge wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (10 : 1) aufgetrennt und zusammen mit dem 1. Kristallisat aus Essigester/Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7,0 g (35% d.Th.), F.: 115-116°C (Zers.).
Beispiel 5 3-Benzyl-1-hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)- 2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]- harnstoff
Zu 900 mg (3,25 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 1 ml Methylenchlorid wurden 540 mg (3,25 mmol) 3-Benzyl-1-hydroxyharnstoff in 40 ml Aceton und eine katalytische Menge Trichloressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei -25°C aufbewahrt, die Kristalle anschließend abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 500 mg (40% d.Th.), F.: 122-123°C (Zers.).
Beispiel 6 3-(o-Bromphenyl)-1-hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl) -amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin- 4-yl]-harnstoff
560 mg (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 10 ml Aceton wurden mit 460 mg 3-o-Bromphenyl-1-hydroxyharnstoff und einer katalytischen Menge Trichloressigsäure versetzt und bei -25°C stehengelassen. Nach 2 Tagen wurden die Kristalle abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 320 mg (32% d.Th.), F.: 110-111°C (Zers.).
Beispiel 7 N-Hydroxy-N-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-N- morpholinocarbonyl-amin
1,2 g (4,3 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 15 ml Aceton wurden mit 630 mg (4,3 mmol) N-Hydroxymorpholinobarboxamid und einer Spur Trichloressigsäure versetzt und bei -25°C aufbewahrt. Nach 4 Tagen wurden die Kristalle abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 780 mg (45% d.Th.), F.: 123-124°C (Zers.).
Beispiele 8-49
Ausgehend von entsprechenden 4-Hydroxy-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin- 2-oxiden wurden die in der folgenden Aufstellung angegebenen weiteren 4-Ureido-Derivate der allgemeinen Formel
analog hergestellt
Beispiel 50 Ethyl-2-(bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro- 2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-oxy-carbamat
550 mg (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 210 mg (2 mmol) Ethylhydroxycarbamat (Hydroxyurethan) wurden in 5 ml trockenem, alkoholfreiem Methylenchlorid gelöst, mit einer katalytischen Menge Trichloressigsäure versetzt, Molekularsieb 4A zugegeben und bei -25°C 3 Tage stehengelassen. Anschließend wurde vom Molekularsieb abgetrennt, im Scheidetrichter einmal mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase i.V. eingeengt und mit Ether verdünnt. Nach 20stündigem Stehen bei -25°C wurden die Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 290 mg (40% d.Th.), Fp. 96°C
Beispiel 51 Benzyl-2-(bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro- 2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-oxy-carbamat
750 mg (2,7 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 450 mg (2,7 mmol) Benzylhydroxycarbamat wurden in 6 ml alkoholfreiem Methylenchlorid gelöst, mit etwas Trichloressigsäure versetzt, bei -25°C im Kühlschrank stehengelassen, nach 3 Tagen abgefiltert, die Mutterlauge mit 5 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus Essigester/wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 680 mg (59% d.Th.), Fp. 112-114°C
Beispiel 52 [3-Hydroxy-3-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-ureido]- essigsäure-Cyclohexylamin-Salz
a) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure
56,5 g (0,28 Mol) Glycinbenzylester-Hydrochlorid wurden in 300 ml Toluol suspendiert und unter Rühren bei einer Badtemperatur von 140°C zwei Stunden lang trockenes Phosgen-Gas eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 51 g (95% d.Th.) Benzyl-isocyanatoacetat
Kp. 0,05: 100-102°C.
Zu 28,7 g (0,15 Mol) Benzyl-isocyanato-acetat in 50 ml Dioxan unter Rühren und zeitweiliger Kühlung 6,6 g (0,2 Mol) Hydroxylamin in 200 ml Dioxan getropft. Nach 1stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wurde i.V. eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 28,1 g (83,6% d.Th.) Benzyl-3-hyroxy- ureido-acetat. Fp. 113-120°C.
22,4 g (0,1 Mol) Benzyl-3-hydroxy-ureido-acetat in 300 ml Methanol wurden mit 5 g Palladium-Kohle versetzt und in einer Schüttdichte hydriert. Nach etwa 20 Minuten war die entsprechende Wasserstoff- Aufnahme beendet. Der Katalysator wurde abgesaugt, das Filtrat i.V. eingeengt und der feste Rückstand aus Dioxan umkristallisiert.
Ausbeute: 9,8 g (73% d.Th.) 3-Hydroxy-ureidoessigsäure, Fp. 135°C.
b) 2,4 g (18 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 10 ml Wasser und 25 ml Aceton wurden mit 6,1 g (2 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid versetzt und über Nacht bei -25°C stehengelassen. Anschließend wurden 25 ml Aceton und 1,8 g (18 mmol) Cyclohexylamin in 10 ml Aceton zugegeben, nach 2stündigem Stehen abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g (44% d.Th.), F.: 107-108°C.
Beispiel 53 3-p-Bromphenyl-1-hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)- amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin- 4-yl]-harnstoff
5,8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurden mit 4 g (20 mmol) p-Bromphenylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt. 5 Stunden unter Kühlung gerührt. Nach 2 Stunden wurde das abgesaugte Kristallisat i.V. am Rotationsverdampfer bei 40°C getrocknet und in Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,1 g (82,8% d.Th.), F.: 118-120°C.
Die Ausgangssubstanz wird wie folgt erhalten:
4,0 g (13,7 mmol) 4-Hydroperoxycyclophosphamid wurden in 50 ml Wasser unter Eiskühlung suspendiert und mit 500 mg Natriumthiosulfat × 5 Mol Wasser versetzt. Unter Rühren bei 5-10°C der pH-Wert mit einem pH-Meter kontrolliert, mit 2 normaler Schwefelsäure zwischen pH 4,5 und 5,5 gehalten und solange eine konzentrierte Lösung von Natriumthiosulfat zugetropft, bis der pH-Wert nicht mehr anstieg. Man rührte eine halbe Stunde bei ca. 10°C nach, tropfte eine wäßrige Lösung von 950 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid zu, hielt den pH-Wert mit 2 normaler Natronlauge auf 5, ließ über Nacht das Reaktionsgemisch im Kühlschrank bei 5°C stehen, extrahierte viermal mit je 50 ml Essigester und engte die organischen Extrakte nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum bei 30°C ein.
Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und die Kristalle des 3-[N,N-(Bis-(2-chlorethyl)-diamino- phosphinyl-oxyl-propionaldehyd-oxims (Aldophosphamid- Oxim) nach 1 Tag abgesaugt.
Ausbeute: 3,4 g (85% d.Th.), F.: 79-81°C.
Beispiel 54 3-m-Trifluormethylphenyl-1-hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlor- ethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphoshorin- 4-yl]-harnstoff
7,3 g (25 mmol) Aldophosphamidoxim in 80 ml Aceton wurden mit 4,7 g (25 mmol) m-Trifluormethylphenylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt. 3 Stunden wurde bei 0°C gerührt, über Nacht im Kühlschrank bei -25°C stehengelassen, mit 150 ml Petrolether versetzt und nach weiterem Stehen im Kühlschrank über Nacht bei -25°C abgesaugt. Das Kristallisat wurde bei 30°C getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 9,2 g (76,8% d.Th.), F.: 91-93°C.
Beispiel 55 3-Cyclohexyl-1-hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino) -2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff
5 g (18 mmol) Aldophosphamid-oxim und 2,2 g Cyclohexylisocyanat wurden in je 10 ml Aceton gelöst, bei 0°C zusammengegeben, nach 2 Stunden die Kristalle abgesaugt und mit Aceton/Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 4,2 g (56% d.Th.), F.: 113°C.
Beispiel 56 3-Ethyl-1-hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2- oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]- harnstoff
5 g (18 mmol) Aldophosphamid-oxim und 1,2 g Ethylisocyanat wurden in je 15 ml Aceton gelöst, und bei ca. 0°C zusammengegeben. Nach 5 Stunden wurde das Kristallisat abgesaugt und mit Aceton/Ether nachgewaschen.
Ausbeute 3,5 g (54% d.Th.), F.: 101°C.
Beispiel 57 3-Benzoyl-1-Hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2- oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff
5,8 g (20 mmol) Aldophoshamid-oxim in 60 ml Aceton wurden mit 2,9 g (20 mmol) Benzoylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt. 5 Stunden lang wurde im Eisbad unter Stickstoffatmosphäre gerührt, nach 2 Stunden der Feststoff abgesaugt, am Rotationsverdampfer bei 30°C getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,4 g (27,3% d.Th.), F.: 124-125°C.
Beispiel 58 3-p-Nitrophenyl-1-hydroxy-1-[2-(bis-(2-chlorethyl)- amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl] -harnstoff
Zu 5,8 g (20 mmol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurde eine Lösung von 3,3 g (20 mmol) p-Nitrophenylisocyanat in 40 ml Aceton gegeben, nach 2 Stunden das Festprodukt abgesaugt, am Rotationsverdampfer bei 40°C getrocknet, und aus Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 6,7 g (73,5% d.Th.), F.: 117-118°C.
Beispiel 59 3-[3-Hydroxy-3-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-ureido]- propionsäure-Cyclohexylaminsalz
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 52b aus 4,4 g (30 Millimol) 3-(3-Hydroxy-ureido)-propionsäure und 10 g (36 Millimol) 4-Hydroxy-cyclophosphamid.
Ausbeute: 3,4 g (22,4% der Theorie); F. 116-117°C
Die Ausgangspropionsäure wird ebenfalls analog Beispiel 52a unter Verwendung von 41 g (0,19 Mol) β-Alanin-benzylester-Hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 60 L-2{3-Hydroxy-3-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-ureido}- 3-phenyl-propionsäure-Cyclohexylaminsalz
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 52b aus 2,7 g (12 Millimol) L-2-(3-Hydroxy-ureido)-3-phenyl-propionsäure und 4 g (14 Millimol) 4-Hydroxy-cyclophosphamid
Ausbeute: 3,2 g (38% der Theorie); F. 128°C
Die Ausgangspropionsäure wurde analog Beispiel 52a unter Verwendung von 46,7 g (0,16 Mol) L-Phenylalaninbenzylester- Hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 61 (Herstellung der Säure aus einem Cyclohexylaminsalz)
1 g (2 mmol) der Endverbindung gemäß Beispiel 52 (Cyclohexylaminsalz) wurde in 20 ml Wasser gelöst, über stark sauren Kationenaustauscher gegeben und das Eluat im Vakuum gefriergetrocknet.
Ausbeute: 600 mg (76% der Theorie), F.: ab 50°C (Zersetzung).
Beispiel 62 (Herstellung eines Natriumsalzes)
5,4 g (40 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 30 ml Wasser wurden mit einer Lösung von 15,3 g (50 mmol) 4-Ethoxycyclophosphamid in 60 ml Aceton unter Kühlung versetzt. Nach einem Tag bei 4°C wurde mit 60 ml Aceton verdünnt, mit 20 ml 2 N Natronlauge neutralisiert und nach 2 Tagen bei -25°C abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5,7 g (34% der Theorie), F.: ab 85°C (Zersetzung).
Beispiel 63 (Herstellung eines Kaliumsalzes)
5,4 g (40 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 30 ml Wasser wurden mit einer Lösung von 15,3 g (50 mmol) 4-Ethoxycyclophosphamid in 60 ml Aceton unter Kühlung versetzt. Nach einem Tag bei 4°C wurde mit 20 ml 2 N Kalilauge neutralisiert, eingeengt, mit 150 ml Aceton und 50 ml Ether bis zur Trübung versetzt, nach 3 Tagen bei -25°C abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,2 g (24% der Theorie), F.: ab 75°C (Zersetzung).
Beispiel 64 (Herstellung eines Calciumsalzes)
5,4 g (40 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 30 ml Wasser wurden mit einer Lösung von 15,3 g 4-Ethoxycyclophosphamid in 60 ml Aceton versetzt. Nach einem Tag bei 4°C wurden 1,5 g (20 mmol) Calciumhydroxyd in 100 ml Wasser zugegeben, nach einem weiteren Tag abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,6 g (51% der Theorie), F.: 139°C (Zersetzung).
Beispiel 65 (Herstellung eines Ammoniumsalzes)
5,4 g (40 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 30 ml Wasser wurden mit einer Lösung von 15,3 g 4-Ethoxycyclophosphamid in 60 ml Aceton versetzt, 2 Tage bei 4°C stehengelassen, mit 60 ml Aceton verdünnt und mit 20 ml 2 N Ammoniak neutralisiert. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben, dekantiert, das Salz in 40 ml Methanol gelöst und mit etwas trockenem Ether bis zur Trübung versetzt. Nach 1 Tag bei -25°C wurde abgesaugt und über P₂O₅ getrocknet.
Ausbeute: 4,8 g (29% der Theorie), F.: ab 55°C (Zersetzung).
Beispiel 66 (Herstellung eines Natriumsalzes)
1,3 g (10 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 5 ml Wasser wurden mit 3,3 g (12 mmol) 4-Hydroxyfosfamid in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton versetzt. Nach einem Tag bei 4°C wurde mit 180 ml Aceton verdünnt, mit 10 ml 1 N Natronlauge neutralisiert und bei -25°C aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,4 g (34% der Theorie), F.: ab 115°C (Zersetzung).
Die Analysenwerte für die hergestellten neuen Salze sowie deren Struktur sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Beispiel 67 (Herstellung eines Diethylaminsalzes)
Analog zu Beispiel 65 wurden 5,4 g (40 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure mit 15,3 g (50 mmol) 4-Ethoxycyclophosphamid umgesetzt, mit Diethylamin neutralisiert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 4,3 g (23% der Theorie), F.: 60°C (Zersetzung).
Beispiel 68 (Herstellung eines Piperazin-Salzes)
Analog zu Beispiel 65 wurden 5,4 g (40 mmol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure mit 15,3 g (50 mmol) 4-Ethoxycyclophosphamid umgesetzt, mit Piperazin neutralisiert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 6,1 g (35% der Theorie), F.: 72°C (Zersetzung)

Claims (4)

1. 4-Carbamoyloxy-oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel I worin
R₁, R₂ und R₃ , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder 2-Chorethyl bedeuten und
  • a) für den Fall, daß A die Gruppe -ON(R₄)- und
    R₄ eine C₁-C₄-Alkylgruppe darstellt,
    X ein Sauerstoffatom und
    Z eine Benzylamino-, Phenylamino- oder
    C₁-C₄-Alkylaminogruppe bedeuten,
  • b) für den Fall, daß A die Gruppe -ON(R₄)- und
    R₄ Wasserstoff ist,
    X ein Sauerstoffatom und
    Z eine Benzyloxy- oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeuten und
  • c) für den Fall, daß A die Gruppe -N(OH) darstellt,
    X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom ist und
    Z die Gruppe -NR₆R₇ darstellt, worin R₆ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist und R₇ Wasserstoff, Benzoyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, welches auch mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe -OH, -Halogen, Carboxy, Carb-C₁-C₂-alkoxy, Benzyloxycarbonyl oder -PO(CH₃)₂ substituiert sein kann, Phenyl-C1-4-alkyl,
    das gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe substituiert ist oder Phenyl bedeutet, wobei dieser Phenylrest unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit C1-4-Alkyl, Nitro, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder worin R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring oder einen Morpholinring bilden, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der 4-Carbamoyloxy- oxazaphosphorin-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Hydroxy-, 4-Methoxy- oder 4-Ethoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel II worinR₁, R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, mit einem Hydroxycarbamat-Derivat der allgemeinen Formel III worinZ, R₄ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen und/oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin mit R₆ und R₄ = Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allgemeinen Formel IV worinR1-3 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis +50°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VX = C = N - R₇ (V)worinX und R₇ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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