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Verfahren zur Herstellung des Benzilsäurebenzylesters
Das vorliegende Verfahren beinhaltet die Herstellung eines spasmolytisch wirksamen Esters vom
Wirkungstyp des Papaverins. Letzteres gilt als Prototyp eines muskulotropen Spasmolytikums.
Es ist bekannt, dass auch Ester chemisch einfacherer Konstitution spasmolytisch wirksam sind und als muskulotrope Spasmolytica in der Therapie Verwendung finden. Solche Ersatzsubstanzen für Papa- verine sind weniger toxisch und billiger in der Gewinnung. Besonders zeigen die Ester der Phenyl-hydroxyessigsäure (Mandelsäure) diese Eigenschaften. In der Fachzeitschrift "Arzneimittelforschung" Nr. 2 (1952),
S. 105-168, wird von Brock et al. eingehend über die Pharmakologie einiger Mandelsäureester berichtet : beispielsweise beträgt die spasmolytische Wirksamkeit des Mandelsäure-isoamylesters ein Drittel der des Papaverins, bezogen auf Gewichtseinheiten der Substanzen. Der Mandelsäurebenzylester hat ein Fünftel der Wirksamkeit des Papaverins.
Für perorale Arzneimittelkombinationen wird vorwiegend der Benzylester der Mandelsäure eingesetzt, da er kristallisiert, wogegen der entsprechende Isoamylester flüssig ist.
Es hat sich nun gezeigt, dass dem Ester aus Diphenyl-hydroxy-essigsäure (Benzilsäure) und Benzylalkohol höhere spasmolytische Wirksamkeit zukommt als dem Benzylester der Phenyl-hydroxy-essigsäure.
Die muskulutrope Wirkung des Benzilsäurebenzylesters gleicht der des Papaverins. Dieser Ester ist ausserdem von sehr geringer Toxizität. Er kristallisiert und schmilzt bei 730 C ; ferner ist er in organischen Lösungsmitteln löslich, nicht aber in Wasser. Die pharmakologischen und physikalischen Eigenschaften des Benzilsäurebenzylesters empfehlen seine Anwendung als geeignetes perorales Spasmolyticum. Ein vorteilhaftes Gewinnungsverfahren soll im folgenden beschrieben werden :
Als geeignet für die Gewinnung des Benzilsäurebenzylesters hat sich die Umsetzung des Natriumsalzes der Benzilsäure mit Benzylhalogeniden wie Benzylchlorid und Benzylbromid in wasserlöslichen Alkoholen erwiesen. Aus der alkoholischen Lösung wird der gebildete Ester durch Wasserzusatz in kristalliner Form abgeschieden.
Man erhält auf diese Weise Esterausbeuten bis zu 71% d. Th. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in möglichst wasserfreien Alkoholen, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropylalkohol usw., vorzugsweise in Äthylalkohol, der aus Billigkeitsgründen mit einem indinerenten Vergällungsmittel, wie Petrolbenzin, vergällt sein kann.
Um den umständlichen Weg der Herstellung des reinen Natriumsalzes der Benzilsäure zu umgehen, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Natriumsalz dadurch zu bilden, dass man der in absolutem Alkohol gelösten Benzilsäure in molarem Mengenverhältnis Natriumalkoholat zusetzt. Zweckmässig geht man so vor, dass man vor Zusatz der Benzilsäure zum Alkohol, der im Überschuss vorhanden ist, die berechnete Menge metallischen Natriums in den Alkohol einträgt. Das Natriumsalz der Benzilsäure ist in Alkohol gut löslich, im Gegensatz zum Kaliumsalz. Man kann aber auch das Natriumsalz der in Alkohol gelösten Benzilsäure dadurch bilden, dass man-wiederum in molarem Mengenverhältnis-wasserfreies Natriumbikarbonat oder wasserfreies Natriumkarbonat oder auch wasserfreies Natriumhydroxyd zusetzt.
Die Umsetzung des Natriumsalzes der Benzilsäure mit Benzylhalogeniden in dem Alkohol zum Ester erfolgt dadurch, dass man das Reaktionsgemisch mehrere Stunden am Rückflusskühler kocht. Während des Kochens scheidet sich allmählich Natriumhalogenid ab. Nach beendeter Umsetzung filtriert man vom ausgefallenen Halogenid ab. Das Filtrat, das neben dem gebildeten Ester nicht umgesetztes Natriumbenzilat und Benzylhologenid enthält, versetzt man mit Wasser. Durch den Wasserzusatz scheidet sich der Ester, der wasserunlöslich ist, aus und die genannten Reaktionspartner bleiben in Lösung. Der erhaltene Ester kann nach Auswaschen und Trocknen direkt zum Einsatz gebracht werden.
Beispiel l : In einem Rundkolben von zirka 61 Inhalt mit automatischer Rührvorrichtung und Rück- flusskühler, dem man ein mit Chlorcalcium beschicktes Rohr aufgesetzt hat, bringt man 2, 85 1 absoluten, mit Petrolbenzin vergällten Äthylalkohol. Man trägt nach und nach 92 g Natrium ein ; nach dessen Auflösen setzt man 912 g Benzilsäure zu, die sich mit dem Natriumalkoholat zu ihrem Natriumsalz umsetzt. Man erwärmt auf einem Wasserbad und lässt anschliessend 506 g Benzylchlorid zufliessen und hält das Reaktionsgemisch mehrere Stunden-es genügen 20-25 Stunden-im Sieden. Nach dieser Zeit ist die Umsetzung beendet ; man filtriert nach Erkalten vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und wäscht dieses mit
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etwas Alkohol aus. In das Filtrat rührt man 2, 451 kaltes Wasser ein.
Sobald sich beim Rühren eine bleibende Trübung infolge beginnender Ausfällung des Esters zeigt, unterbricht man für kurze Zeit die Wasserzugabe ; nach restlichem Wasserzusatz lässt man an kaltem Ort zur vollständigen Auskristallisation stehen. Der ausgefallene Ester wird abfiltriert und mit 50%igem Alkohol und anschliessend mit Wasser ausgewaschen. Die Menge des getrockneten Esters ist 814 g, d. s. 64% d. Th.
Beispiel 2 : Man löst 912 g Benzilsäure in 2, 851 wasserfreiem Alkohol und setzt anschliessend 336 g wasserfreies Natriumbicarbonat oder 212 g wasserfreies Natriumcarbonat zu. Man erwärmt und lässt nach Aufhören der Kohlensäureentwicklung 506 g Benzylchlorid zufliessen. Nach dem Kochen bis zu höchstens 25 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler verfährt man wie in Beispiel l angegeben. Die Esterausbeute beträgt 910 g, d. s. 71% d. Th.
Beispiel 3 : In 2, 851 wasserfreiem Alkohol trägt man unter Erwärmen und Rühren 160 g wasserfreies Natriumhydroxyd ein. Nach Auflösen des Hydroxyds setzt man 912 g Benzilsäure zu und lässt nach Lösen der Säure 680 g Benzylbromid zufliessen. Wie vorher wird erhitzt und nach Beispiel 1 aufgearbeitet.
Die Ausbeute an Ester beträgt 840 g, d. s. 66% d. Th.
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