DE710496C

DE710496C - Verfahren zur Herstellung eines Esters des Crotonsaeurebetains (Dimethylaminocrotonsauremethylestermethylbetain)

Info

Publication number: DE710496C
Application number: DEST58149D
Authority: DE
Inventors: Med Et Phil Erich Strack Dr
Original assignee: PHIL ERICH STRACK DR MED
Current assignee: PHIL ERICH STRACK DR MED
Priority date: 1938-12-08
Filing date: 1938-12-08
Publication date: 1941-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Esters des Crotonsäurebetains (Dimethylaminocrotonsäuremethylestermethylbetain) Der Äthylester des Crotonsäurebetains ist bekannt. Es wurde gefunden, daß sich der bisher nicht bekannte Methylester vor dem Äthylester durch besonders wertvolle Eigenschaften auszeichnet. Er ist z. B-. in wäßriger Lösung beständiger gegen Hydrolyse als der Äthylester, was für eine medizinische Verwendung z.B. als Reizmittel für Herz und Gefäßsystem und das autonome Nervensystem von außerordentlicher Bedeutung ist.
Der Methylester ist dem Äthylester in. seiner biologischen Wirkung auf die verschiedensten Organe eindeutig überlegen. So reizt z. B. der Methylester in sehr kleinen Konzentrationen das Froschherz, kenntlich an der Verringerung der Hubhöhe; dagegen reizt der Äthylester in mehrtausendfach größerer Menge nicht. Der Methylester hat

Methylester Äthylester Crotonsäure- Acetylcholin

betain

,y % v% q% y%

Froschherz .......... 9,25 60 000*) 2.00 000*) 0,5

Mäusedarm ......... 1,8 139 179000 0,25

noch unwirksam.

Als Maß der Wirksamkeit dient am Herzen die Hubhöhenverminderung, am Darm die Kontraktion. Die Untersuchungen werden in auch andersartige Wirkungen, wie beispielsweise am Froschherzen, an dein er die Wirkung der Acetylcholinreizung unterstützt, während der Äthylester diese hemmt. Der Mäusedarm wird im Sinne einer Verstärkung der Kontraktionen und der Peristaltikbewegung von dem Methylester schon, in, 1130 der beim Äthylester zur Reizung notwendigen Konzentration erregt. Erhöhte Wirkungen des- Methylesters gegenüber dem Äthylester findet man auch an anderen quergestreiften muskulären Organen, wie Froschmuskel und Blutegelpräparaten. Zur Hervorrufung von Reizwirkungen, am Herzen und am Darm und an anderen muskulären Organen ist. also der Methylester dem Äthylester weitaus überlegen, wie aus der beigefügten Tabelle ersichtlich. ist. physiologischer Kochsalz- bzw. Ringer-Lösung vorgenommen. i γ% entspricht einer o,oooooio/oigen L,ösung. Die Herstellung des, Methylesters erfolgt nach bekannten Methoden. Man, kann. das Chlorid des Crotonsäurebetains durch einfaches Erwärmen mit Methylalkohol verestern. Man kann, auch zur Beschleunigung der Reaktion etwas methylalkoholische Salzsäure zusetzen. Ebenso kann man Diazomethan als Methylierungsmittel z.B. in methylalkoholischer Lösung verwenden. Man kann auch von einem fertiggebildeten Crotonsäurebetainesterhalogenid ausgehen und dieses durch Behandeln mit einem Überschuß an Methylalkohol zum Methylester umestern. Auch das Nitril der Säure, das Trimethylammoniumcrotonsäurenitrilchlorid, kann als Ausgangsstoff benutzt werden, indem man es nach üblichen Methoden, in den Ester überführt.
Das auf eine der angeführten Methoden oder auf einem anderen Wege dargestellte Esterchlorid - oder das Salz mit einer anderen Säure - kann aus der Reaktionslösung durch Abdampfen oder durch Ausfällen mit Äther gewonnen werden, wobei es noch durch Nebenprodukte verunreinigt sein kann, Mitunter ist es zweckmäßig, den Ester nach den für organische Basen üblichen Methoden durch Bildung eines schwerlöslichen Salzes, z. B. des Chloraurats, Chloroplatinats oder Reineckats in reiner Form abzuscheiden.
Beispiel i Veresterung kleiner Mengen des Crotonsäurebetains mit- salzsäurehaltigem Methanol, deren Reinigung nach diesem Verfahren nicht erforderlich ist und die daher unmittelbar biologisch verwendet werden können. Biologische Nebenwirkungen irgendwelcher Art treten nicht auf und irgendwelche Beimengungen können nicht nachgewiesen werden. In mehrfachen Ansätzen werden :20y, 50y, 200y, Img, Iomg, Ioomg, 2oomg, 5oo mg Crotonsäurebetainchlorid verestert. Das Betain wird im Schliffkolben in Io bis 25 ccm Methanol gelöst, dazu etwa i ccm gesättigte methanolische Salzsäure gegeben und i Stunde im schwachen Sieden gehalten-. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ringer-Lösung aufgenommen und biologisch am Froschherzen" am Blutegel, am Froschrektus und am Mäusedarm geprüft. Die biologische Fehlergrenze beträgt etwa + 5 "/". Bei allen Ansätzen wurden für jede Größenordnung im Mittel 9o bis 95% der Theorie als verestert ermittelt, Als Testlösung dient reinster, auf andere Weise dargestellter Crotonsäurebetainmethylester (CH3)3-N(OH)-CH2-CH=CH-COOCH3 Beispiel 2, Reindarstellung des Methylesters g Crotonsäurebetainchlorid (oder statt '-dessen das freie Betain oder andere Salze) Werden mit der 5o- bis Ioofachen Menge etwa 10/0 salzsäurehaltigem Methanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand aus Aceton, das 5 010 Methanol enthält, umkristallisiert. Die vereinigten Fraktionen ergeben 4,9 9 Crotonsäurebetainmethylesterchlorid (= 9I % der Theorie). Schmelzpunkt 173', Analyse: Ber.: C 49,59; H 8,33 Gef.: C49,71;H8,38.
Wie beim Chlorid wurde die Veresterung auch mit Bromwasserstoff und Jodwasserstoff durchgeführt. Auch durch Zusatz wäßriger, hochkonzentrierter Säuren zu Methanol läßt sich die Veresterung erzielen, jedoch ist die Ausbeute etwas geringer.
Beispiel 3 Veresterung mit Schwefelsäure 39 Crotonsäurebetainchlorid (oder andere Salze) werden mit 350 ccm Methanol übergossen, mit 5 ccm konzentrierter Schwefelsäure versetzt und ?, Stunden am Rückfluß gekocht. Dann. wird im Vakuum der größte Teil des Methanols verdampft, der Rückstand in etwa 1 1 Wasser aufgenommen und der gebildete Ester in schwach ammoniakalischer Lösung als Reineckat gefällt. Aus diesem wird dann durch Umsetzen mit Silbersulfat das Sulfat oder durch anschließende weitere Umsetzung mit Bariumchlorid (-bromid oder -jodid) das Halogensalz dargestellt. Das erhaltene Chlorid wird aus Aceton, das 5 % Methanol enthält, umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g Crotonsäurebetainmethylesterchlorid vom Schmelzpunkt 173 bis 174' (= 86,5 '/o der Theorie).
Beispiel 4 Veresterung des Crotonsäurebetains mit Diazomethan Ig Crotonsäurebetainchlorid wird in etwa Ioo ccm Äthanol gelöst, mit ätherischer Diazomethanlösung in geringem Überschuß versetzt. Es wird etwa die erwartete Menge an Diazomethan verbraucht. Nach istündigein Stehen wird schließlich der Alkohol im Vakuum verdampft und der Rückstand in Ringer-Lösung gelöst und biologisch geprüft. i Aus der Wirkungsstärke, die sich in allem dem reinen Methylester ähnlich verhält, ergibt sich eine Ausbeute von, o,55 g Crotonsäurebetainmethylesterchlorid (=5I% der Theorie).
Beispiel 5 Darstellung des Methylesters durch Umesterung des Crotonsäurebetainäthylesters i g Crotonsäurebetainäthylesterchlorid wird mit- etwa 2oo ccm Methanol übergossen, dem eine Spur von Chlorwasserstoff beigegeben ist (die Umsetzung vollzieht sich auch ohne Zusatz von Chlorwasserstoff), und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird abgedampft, der Rückstand, in. Ringer-Lösung gelöst und, biologisch geprüft. Ausbeute 0,7 19 Crotonsäurebetainmethylesterchlorid (= 76% der Theorie).
(Bei fünfmaligem Abdampfen des Äthylesters mit Methanol werden, 6.6 0/0 der Theorie an Methylester erhalten.)

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren, zur Herstellung eines Esters des Crotonsäurebetains, dadurch, gekennzeichnet, daß man Crotonsäurebetain oder seine Abkömmlinge bzw. seine Salze mit methylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise in den Crotonsäurebetainmethylester überführt.