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Verfahren zur Herstellung eines Esters des Crotonsäurebetains (Dimethylaminocrotonsäuremethylestermethylbetain)
Der Äthylester des Crotonsäurebetains ist bekannt. Es wurde gefunden, daß sich der
bisher nicht bekannte Methylester vor dem Äthylester durch besonders wertvolle Eigenschaften
auszeichnet. Er ist z. B-. in wäßriger Lösung beständiger gegen Hydrolyse als der
Äthylester, was für eine medizinische Verwendung z.B. als Reizmittel für Herz und
Gefäßsystem und das autonome Nervensystem von außerordentlicher Bedeutung ist.
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Der Methylester ist dem Äthylester in. seiner biologischen Wirkung
auf die verschiedensten Organe eindeutig überlegen. So reizt z. B. der Methylester
in sehr kleinen Konzentrationen das Froschherz, kenntlich an der Verringerung der
Hubhöhe; dagegen reizt der Äthylester in mehrtausendfach größerer Menge nicht. Der
Methylester hat
| Methylester Äthylester Crotonsäure- Acetylcholin |
| betain |
| ,y % v% q% y% |
| Froschherz .......... 9,25 60 000*) 2.00 000*) 0,5 |
| Mäusedarm ......... 1,8 139 179000 0,25 |
| noch unwirksam. |
Als Maß der Wirksamkeit dient am Herzen die Hubhöhenverminderung, am Darm
die Kontraktion. Die Untersuchungen werden in auch andersartige Wirkungen, wie beispielsweise
am Froschherzen, an dein er die Wirkung der Acetylcholinreizung unterstützt, während
der Äthylester diese hemmt. Der Mäusedarm wird im Sinne einer Verstärkung der Kontraktionen
und der Peristaltikbewegung von dem Methylester schon, in, 1130 der beim Äthylester
zur Reizung notwendigen Konzentration erregt. Erhöhte Wirkungen des- Methylesters
gegenüber dem Äthylester findet man auch an anderen quergestreiften muskulären Organen,
wie Froschmuskel und Blutegelpräparaten. Zur Hervorrufung von Reizwirkungen, am
Herzen und am Darm und an anderen muskulären Organen ist. also der Methylester dem
Äthylester weitaus überlegen, wie aus der beigefügten Tabelle ersichtlich. ist.
physiologischer Kochsalz- bzw. Ringer-Lösung vorgenommen. i γ% entspricht
einer o,oooooio/oigen L,ösung.
Die Herstellung des, Methylesters
erfolgt nach bekannten Methoden. Man, kann. das Chlorid des Crotonsäurebetains durch
einfaches Erwärmen mit Methylalkohol verestern. Man kann, auch zur Beschleunigung
der Reaktion etwas methylalkoholische Salzsäure zusetzen. Ebenso kann man Diazomethan
als Methylierungsmittel z.B. in methylalkoholischer Lösung verwenden. Man kann auch
von einem fertiggebildeten Crotonsäurebetainesterhalogenid ausgehen und dieses durch
Behandeln mit einem Überschuß an Methylalkohol zum Methylester umestern. Auch das
Nitril der Säure, das Trimethylammoniumcrotonsäurenitrilchlorid, kann als Ausgangsstoff
benutzt werden, indem man es nach üblichen Methoden, in den Ester überführt.
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Das auf eine der angeführten Methoden oder auf einem anderen Wege
dargestellte Esterchlorid - oder das Salz mit einer anderen Säure - kann
aus der Reaktionslösung durch Abdampfen oder durch Ausfällen mit Äther gewonnen
werden, wobei es noch durch Nebenprodukte verunreinigt sein kann, Mitunter ist es
zweckmäßig, den Ester nach den für organische Basen üblichen Methoden durch Bildung
eines schwerlöslichen Salzes, z. B. des Chloraurats, Chloroplatinats oder Reineckats
in reiner Form abzuscheiden.
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Beispiel i Veresterung kleiner Mengen des Crotonsäurebetains mit-
salzsäurehaltigem Methanol, deren Reinigung nach diesem Verfahren nicht erforderlich
ist und die daher unmittelbar biologisch verwendet werden können. Biologische Nebenwirkungen
irgendwelcher Art treten nicht auf und irgendwelche Beimengungen können nicht nachgewiesen
werden. In mehrfachen Ansätzen werden :20y, 50y, 200y, Img, Iomg, Ioomg, 2oomg,
5oo mg Crotonsäurebetainchlorid verestert. Das Betain wird im Schliffkolben in Io
bis 25 ccm Methanol gelöst, dazu etwa i ccm gesättigte methanolische Salzsäure gegeben
und i Stunde im schwachen Sieden gehalten-. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum
entfernt, der Rückstand in Ringer-Lösung aufgenommen und biologisch am Froschherzen"
am Blutegel, am Froschrektus und am Mäusedarm geprüft. Die biologische Fehlergrenze
beträgt etwa + 5 "/". Bei allen Ansätzen wurden für jede Größenordnung
im Mittel 9o bis 95% der Theorie als verestert ermittelt, Als Testlösung dient reinster,
auf andere Weise dargestellter Crotonsäurebetainmethylester (CH3)3-N(OH)-CH2-CH=CH-COOCH3
Beispiel 2,
Reindarstellung des Methylesters g Crotonsäurebetainchlorid (oder
statt '-dessen das freie Betain oder andere Salze) Werden mit der 5o- bis Ioofachen
Menge etwa 10/0 salzsäurehaltigem Methanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand aus Aceton, das 5 010
Methanol enthält, umkristallisiert. Die vereinigten Fraktionen ergeben 4,9 9 Crotonsäurebetainmethylesterchlorid
(= 9I % der Theorie). Schmelzpunkt 173', Analyse: Ber.: C 49,59; H 8,33 Gef.: C49,71;H8,38.
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Wie beim Chlorid wurde die Veresterung auch mit Bromwasserstoff und
Jodwasserstoff durchgeführt. Auch durch Zusatz wäßriger, hochkonzentrierter Säuren
zu Methanol läßt sich die Veresterung erzielen, jedoch ist die Ausbeute etwas geringer.
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Beispiel 3
Veresterung mit Schwefelsäure 39 Crotonsäurebetainchlorid
(oder andere Salze) werden mit 350 ccm Methanol übergossen, mit 5 ccm konzentrierter
Schwefelsäure versetzt und ?, Stunden am Rückfluß gekocht. Dann. wird im Vakuum
der größte Teil des Methanols verdampft, der Rückstand in etwa 1 1 Wasser
aufgenommen und der gebildete Ester in schwach ammoniakalischer Lösung als Reineckat
gefällt. Aus diesem wird dann durch Umsetzen mit Silbersulfat das Sulfat oder durch
anschließende weitere Umsetzung mit Bariumchlorid (-bromid oder -jodid) das Halogensalz
dargestellt. Das erhaltene Chlorid wird aus Aceton, das 5 % Methanol enthält,
umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g Crotonsäurebetainmethylesterchlorid vom Schmelzpunkt
173 bis 174' (= 86,5 '/o der Theorie).
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Beispiel 4 Veresterung des Crotonsäurebetains mit Diazomethan Ig Crotonsäurebetainchlorid
wird in etwa Ioo ccm Äthanol gelöst, mit ätherischer Diazomethanlösung in geringem
Überschuß versetzt. Es wird etwa die erwartete Menge an Diazomethan verbraucht.
Nach istündigein Stehen wird schließlich der Alkohol im Vakuum verdampft und der
Rückstand in Ringer-Lösung gelöst und biologisch geprüft. i Aus der Wirkungsstärke,
die sich in allem dem reinen Methylester ähnlich verhält, ergibt
sich
eine Ausbeute von, o,55 g Crotonsäurebetainmethylesterchlorid (=5I% der Theorie).
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Beispiel 5
Darstellung des Methylesters durch Umesterung des
Crotonsäurebetainäthylesters i g Crotonsäurebetainäthylesterchlorid wird mit- etwa
2oo ccm Methanol übergossen, dem eine Spur von Chlorwasserstoff beigegeben ist (die
Umsetzung vollzieht sich auch ohne Zusatz von Chlorwasserstoff), und 2 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird abgedampft, der Rückstand, in. Ringer-Lösung
gelöst und, biologisch geprüft. Ausbeute 0,7 19
Crotonsäurebetainmethylesterchlorid
(= 76% der Theorie).
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(Bei fünfmaligem Abdampfen des Äthylesters mit Methanol werden, 6.6
0/0 der Theorie an Methylester erhalten.)