DE1199781B

DE1199781B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen

Info

Publication number: DE1199781B
Application number: DEB75702A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Wolfgang Schoetensack; Dipl-Chem Dr Guenther Hallmann; Dipl-Chem Dr Karl Haegele
Original assignee: CHEM FAB GmbH; Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: CHEM FAB GmbH; Takeda GmbH
Priority date: 1963-03-12
Filing date: 1963-03-12
Publication date: 1965-09-02

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel in der R einen Acylrest einer Carbonsäure mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder den Carbäthoxyrest bedeutet.
Es wurde gefunden. daß die Verbindungen der obigen Formel sedative Eigenschaften besitzen. Die sedative Wirkung der Verfahrensprodukte wurde im Vergleich zu bekannten Stoffen geprüft. Hierbei wurden die zu prüfenden Substanzen an Mäusen 20 Minuten vor der intraperitonealen Gabe von 75 mg Hexobarbital je Kilogramm in Dosen von je 10 und 300/o der LD50 intraperitoneal verabfolgt.
Je Dosis wurden zehn männliche Tiere verwendet.

Gegenüber solchen Mäusen. die je Kilogramm lediglich 75 mg Hexobarbital erhielten, wurde dann die durch die Substanzen bewirkte prozentuale Veränderung der Schlafdauer, als deren Kriterium die Einnahme der Seitenlage angesehen wird festgestellt. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verlängerung der Hexobarbitalschlafdauer

LD50 i. p.

Substanz durch

bei Mäusen

10°/o der LDso I 30% der LD50 in mgkg

2-(ß-N-Carbäthoxyaminoäthyl)-3-methyl-5-benzyloxy-

cumaron ....................................... + 152% +307% 460

2-(ß-N-Acetylaminoäthyl)-3-methyl-5-benzyloxy-cumaron + 141% +303% > 900

2-(a-Aminoäthyl)-cumaron-hydrochlorid (bekannt aus

Comptes rendus hebdomadaires des Séances de

l'Académie des sciences, Bd. 240 [1955], S. 2456

und 2457) ...................................... + 59% +270% 70

2-(2-Aminopropyl)-cumaron-hydrochlorid (bekannt aus

der britischen Patentschrift 855 115) .............. keine keine 85

2-Methyl-2-propyl- 1 .3-propandioldicarbamat (bekannt) $ 1200/0 t 290°,lo 650

Aus den gefundenen Werten geht hervor. daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen eine bessere sedative Wirkung besitzen. Außerdem zeichnen sich die erfindungsgemäß hergestellten Stoffe durch eine vergleichsweise verminderte Toxizität aus.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt daß man in an sich bekannter Weise 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäure-(2) in das Säurechlorid überführt dieses mit Diazomethan zum 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-diazoketon-(2) umsetzt. dieses mit Ammoniak in Gegenwart eines Silbersalzes in das 3 - Methyl - 5- benzyloxy - cumaron - essigsäureamid-(2) überführt dieses mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene 2-(1J-Aminoäthyl)-3-methyl-5-benzyloxy-cumaron mit einer aliphatischen. 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure oder mit Chlorkohlensäureäthylester umsetzt.
Beispiel a) Zu einer Suspension von 12 g (0,0425 Mol) 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäure-(2) in 100 ccm absolutem Benzol gibt man unter gutem Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 11,9 g (0,1 Mol) Thionylchlorid in 50 ccm absolutem Benzol. Die entstandene klare Lösung wird anschließend 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ccm absolutem Benzol versetzt und dieses wieder abdestilliert. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt. und schließlich werden die letzten Lösungsmittelreste im Vakuum entfernt. wonach 12,7 g 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) als fester Rückstand erhalten werden. b) 12,7 g des oben erhaltenen 3-Methyl-5-benzyloxy- cumaron - carbonsäurechlorids - (2) werden in 120 ccm absolutem äther gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren und bei 0 bis 4"C zu einer absolut ätherischen Diazomethanlösung. die aus 30 g (0.29 Mol) Nitrosomethylharnstoff und 300 ccm absolutem Ather hergestellt worden ist. hinzugegeben. Dann wird das Gemisch 12 Stunden bei 0 bis 10'C stehengelassen, der Ather vorsichtig abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan (1:1) umkristallisiert. Es werden 8,7 g (67()1wo der Theorie) 3-Methyl-5-benzyloxy-cumarondiazoketon-(2) vom F. 126 bis 127"C erhalten. c) 7,8 g (0.0255Mol) des gemäß b) erhaltenen Diazoketons werden in 100 ccm absolutem Dioxan gelöst, und die Lösung wird unter Rühren tropfenweise zu einer auf 65 bis 70"C erwärmten Lösung von 8 g (0,047 Mol) Silbernitrat in 48 ccm konzentriertem Ammoniak hinzugegeben und dann das Gemisch 11/2 Stunden auf 70"C und 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Anschließend wird vom Silberoxyd abgesaugt, das Filtrat mit 120 ccm Wasser verdünnt. das hierbei ausgefallene 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-essigsäureamid-(2) abgesaugt und dieses aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 5 g (660/0 der Theorie) der bei 170 bis 171"C schmelzenden Verbindung. d) Eine auf 75"C erwärmte Lösung von 9,2 g (0,0312 Mol) des oben erhaltenen Amids in 150 ccm absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzten Lösung von 4 g (0,105 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 120 ccm absolutem Ather hinzugetropft. Das Gemisch wird dann noch mehrere Stunden erhitzt, hierauf vom anorganischen Anteil abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Benzol gelöst und mit absoluter alkoholischer Salzsäure versetzt. Der hierbei angefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkoholäther (1:1) umkristallisiert. Man erhält 2-(p-Aminoäthyi)-3 -methyl-5-benzyloxy-cumaron-hydrochlorid vom F. 249 bis 250"C in einer Ausbeute von 55°/n der Theorie. e) 2,0 g (0.0063 Mol) des oben erhaltenen 2-(p-Aminoäthyl)-3 -methyl-5-benzyloxy-cumaron -hydrochlorids werden mit 1,40 g (0,13 Mol) Chlorkohlensäureäthylester. 1.4g (0,13 Mol) Natriumcarbonat und 30 ccm Wasser bei 0°C 1 Stunde kräftig gerührt.
Dann wird das ausgeschiedene Urethan abgesaugt, in Benzol gelöst, die Lösung zweimal mit 2 n-Salzsäure ausgeschüttelt und hierauf das Benzol abgedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 1,8 g (81 0/o der Theorie) 2 - (, - N - carbäthoxyaminoäthyl) - 3 - methyl-5-benzyloxy-cumaron vom F. 72 bis 73,5"C erhalten.
5,0 g (0.0157Mol) des gemäß d) erhaltenen 2-(1S-Aminoäthyl)-3-methyl-5-benzyl-cumaron-hydrochlorids werden mit 100 ccm 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, die mit 65 ccm Benzol überschichtet ist. verrührt. Die Benzolschicht wird getrocknet und dann das Benzol abgedampft. Die zurückbleibende freie Aminbase wird tropfenweise mit 5,0 ccm Essigsäureanhydrid versetzt und 45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Dann wird die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft. der Rückstand in Essigester gelöst und die Lösung zweimal mit 2 n-Salzsäure extrahiert. Anschließend wird der Essigester abgedampft und der verbleibende Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
Es werden 3,8 g (740/0 der Theorie) 2-(-N-acetylaminoäthyl) - 3 - methyl - 5 - benzyloxy - cumaron vom F. 126 bis 127"C erhalten.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel in der R den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder den Carbäthoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichn e t, daß man in an sich bekannter Weise 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäure-(2) in das Säurechlorid überführt, dieses mit Diazomethan zum 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-diazoketon-(2) umsetzt, dieses mit Ammoniak in Gegenwart eines Silbersalzes in das 3-Methyl-5 - benzyloxy - cumaron - essigsäureamid - (2) überführt, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene 2-(ß-Aminoäthyl)-3-methyl-5-benzyloxy-cumaron mit einer aliphatischen, 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure oder mit Chlorkohlensäureäthylester umsetzt.