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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen
der allgemeinen Formel
in der R den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder den
Carbäthoxyrest bedeutet.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel sedative
Eigenschaften besitzen. Die sedative Wirkung der Verfahrensprodukte wurde im Vergleich
zu bekannten Stoffen geprüft. Hierbei wurden die zu prüfenden Substanzen an Mäusen
20 Minuten vor der intraperitonealen Gabe von 75 mg/kg Hexobarbital in Dosen von
je 100/o und 3001o der LD50 intraperitoneal verabfolgt. Je Dosis wurden zehn männliche
Tiere verwendet. Gegenüber solchen Mäusen, die lediglich 75 mg/kg Hexobarbital erhielten,
wurde dann die durch die Substanzen bewirkte prozentuale Veränderung der Schlafdauer,
als
deren Kriterium die Einnahme der Seitenlage angesehen wird, festgestellt. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
| Verlängerung |
| LD50 i. p. bei |
| Substanz der Hexabarbitalschlafdauer durch |
| Mäusen in mg/kg |
| 10% der LD50 30% der LD50 |
| 2-(ß-N-Carbäthoxyaminoäthyl)-3-methyl-5-methoxy- |
| cumaron ..................................... 1020 +161% +308% |
| 2 - (ß - N - Acetylaminoäthyl) - 3 - methyl - 5 - methoxy- |
| cumaron ..................................... 445 +142% +298% |
| 2-(α-Aminoäthyl)-cumaronhydrochlorid (bekannt aus |
| Comptes rendus hebdomadaires des Séances de |
| läAcadémie des sciences, Bd. 240 [1995], S. 2456, |
| 2457 ........................................ 75 + 59% +270% |
| 2-(2'-Aminopropyl)-cumaronhydrochlorid (bekannt |
| aus der britischen Patenschrift 855 115) ......... 85 keine
keine |
| 3-(2'-Aminopropyl)-cumaronhydrochlorid .......... 257 keine
keine |
| 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat ...... 650 +120%
+290% |
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber
den bekannten Verbindungen in der sedativen Wirkung überlegen sind.
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Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch
hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise den 3-Methyl-5-methoxy-
cumaroncarbonsäureäthylester-(2)
mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Oxymethyl-3-methyl-5-methoxycumaron reduziert,
dieses in das 2-Chlormethyl-3-methyl-5-methoxy-cumaron überführt, dieses mit Natriumcyanid
umsetzt und das erhaltene 2-Cyanomethyl-3-methyl-5-methoxy-cumaron mit Lithiumaluminiumhydrid
zum 2 - (ß - Aminoäthyl) - 3- methyl-
5-methoxy-cumaron reduziert
und dieses mit einer aliphatischen, 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure
oder mit Chlorkohlensäureäthylester umsetzt.
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Beispiel a) Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 50 ccm absolutem Äther gibt man unter Rühren langsam eine Lösung von 5,0 g (0,0214
Mol) 3-Methyl-5-methoxy-cumaroncarbonsäureäthylester-(2) in 150 ccm absolutem Äther
in der Weise hinzu, daß der Äther schwach siedet. Anschließend wird das Gemisch
noch 10 Minuten zum Sieden erhitzt, dann durch vorsichtige Zugabe von 20 ccm Wasser
zersetzt und hierauf mit 15 ccm 2ln-Schwefelsäure angesäuert. Die ätherische Phase
wird nun abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und der
verbleibende Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 3,45 g (84 0/o der
Theorie) 2-Oxymethyl-3-methyl-5-methoxycumaron vom F. 75,5 bis 76,5"C erhalten.
b) 22,0 g (0,115 Mol) des obigen 2-Oxymethyl-3-methyl-5-methoxy-cumarons werden
in einer Lösung von 11,0 g (0,138 Mol) Pyridin und 55 ccm absolut tem Ather, die
sich in einem mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Calciumchloridrohr versehenen
Vierhalskolben befindet, suspendiert, und das Ganze wird durch Außenkühlung auf
10"C gekühlt. Zu dieser Mischung wird dann langsam unter Rühren eine Lösung von
15,5 g (0,13 Mol) Thionylchlorid in 10 ccm Petroläther derart hinzugetropft, daß
die Temperatur 15"C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung bei
einer Temperatur von 20"C noch 20 Minuten weitergerührt, hierauf das Reaktionsgemisch
auf Eis gegossen und die Ätherphase abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird noch zweimal
mit je 50 ccm Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Hierbei werden 23 g rohes 2-Chlormethyl-3-methyl-5-methoxy-cumaron
erhalten, das sofort wie folgt weiterverarbeitet wird. c) 23 g des oben erhaltenen
rohen 2-Chlormethyl-3-methyl-5-methoxy-cumarons werden in 120 ccm Äthanol gelöst,
die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, unter Rühren und weiterer Kühlung mit 9,1 g (0,185
Mol) Natriumcyanid und 0,4 g Natriumjodid versetzt und dann noch 2 Stunden weitergerührt.
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Anschließend beläßt man das Reaktionsgemisch noch 60 Stunden bei 0°C,
gießt es dann auf Eis und saugt den hierbei entstandenen Niederschlag ab. Nach der
Umkristallisation des Niederschlages aus Benzol Cyclohexan (1:1) werden 11,8 g (510/o
der Theorie) 2-Cyanomethyl- 3 -methyl-5 -methoxy-cumaron vom F. 100 bis 101"C erhalten.
d) In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler mit aufgesetztem Natronkalkrohr
versehenen Dreihalskolben werden 3,0 g (0,079 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 220
ccm absolutem Äther unter Rühren und bei Siedetemperatur gelöst. Die Lösung wird
dann auf 20"C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von
10,4 g (0,0517 Mol) des obigen 2-Cyanomethyl-3-methyl-5-methoxy-cumarons in 260
ccm absolutem Äther versetzt. Anschließend wird das Gemisch noch 4 Stunden unter
Rückfluß gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und die Apparatur mit Stickstoff
durchgespült. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung
werden hierauf 20 ccm Wasser hinzugefügt,
der dabei ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft.
Der zurückbleibende Rückstand wird in 55 ccm absolutem Benzol gelöst und mit einer
wasserfreien alkoholischen Chlorwasserstofflösung bis zu einem pH-Wert von 3 versetzt.
Der ausgefallene Niederschlag wird dann abgesaugt und aus einem Gemisch von Alkohol-Äther
(1:1) umkristallisiert.
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Es werden 3,0 g (24 0/o der Theorie) 2-(ß-Aminoäthyl)-3-methyl-5-methoxy-cumaronhydrochlorid
vom F. 219 bis 220"C erhalten. e) Zu einer Lösung, bestehend aus 6,4 g (0,06 Mol)
Natriumcarbonat und 150 ccm Wasser, werden 8,0 g (0,033 Mol) des oben erhaltenen
2-(ß-Aminoäthyl)-3-methyl-5-methoxy-cumaronhydrochlorids hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch
wird auf 0° C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren wird die Mischung mit 5,5 g (0,05
Mol) Chlorkohlensäureäthylester versetzt und danach noch eine weitere Stunde bei
0°C gerührt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird dann abgesaugt, in 90 ccm
Benzol gelöst und die benzolische Lösung zweimal mit 30 ccm eiskalter 2n-Salzsäure
ausgeschüttelt. Die Benzolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum
zur Trockne eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält 2,8 g (36 0/o der Theorie) 2-(B-N-Carbäthoxyaminoäthyl)-3-methyl-5-methoxy-cumaron
vom F. 80 bis 81°C.
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5,3 g (0,022 Mol) des gemäß d) erhaltenen 2-(fl-Aminoäthyl)-3-methyl-5-methoxy-cumaronhydrochlorids
werden mit 60 ccm einer 2n-wäßrigen Sodalösung, die mit 70 ccm Benzol überschichtet
ist, versetzt.
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Das Gemisch wird 15 Minuten stark gerührt, wonach die Benzolschicht
abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Die
zurückbleibende Aminbase wird tropfenweise mit 8,0 ccm Eisessig und dann unter Umschütteln
mit 8,0 ccm Essigsäureanhydrid versetzt und 45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad
erwärmt. Die überschüssige Säure wird anschließend im Vakuum entfernt, der Rückstand
in 45 ccm Essigester gelöst und diese Lösung zweimal mit je 30 ccm 2n-Salzsäure
ausgeschüttelt. Die Essigesterlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet,
der Essigester abgedampft und der verbleibende Rückstand zweimal aus einem Gemisch
von Benzol-Cyclohexan (1:1) umkristallisiert. Es werden 1,5 g (28 0/o der Theorie)
2-(p-N-Acetylaminoäthyl)-3-methyl-5-methoxy-cumaron vom F. 93 bis 94°C erhalten.