DE839938C - Verfahren zur Herstellung neuer Dialkylamide von alkoxysubstituierten Benzoesaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Dialkylamide von alkoxysubstituierteri Benzoesäuren Bekanntlich weisen gewisse ain Amidstickstoffatom disubstituierte Amide organischer Säuren in pharmakologischer Hinsicht Eigenschaften auf, die sie als Therapeutica, insbesondere als Atmungs- und Kreishinfmittel, sehr geeignet erscheinen lassen, wie etwa <las Nicotins@iurediäthylamicl.
• Es liegt nun aber auch in den disubstituierten Amiden der Ar5#lcarl>ons;iiireri und ihrer kernsubstitiiiertcn Derivate eine Verbindungsklasse mit durchaus analoger Wirkung vor. Bereits die Benzocsäuredialkylamide sowie ihre Monoalkoxyderivate zeigen atmungs- und kreislaufstimulierende Wirkung. Später fand inan, daß diese Wirkung entweder durch Einfiilirui.g einer weiteren Carbonamidgruppe (französische Patentschrift 78,5 .f2,8; amerikanische Patentschrill 2 1,37 279) oder <lnrch Einführung weiterer Alkoxygruppen in den Kern verstärkt werden kann (deutsche Patentschrift 608 q.12).
• Eine unerwartete und sehr starke weitere Steigerung der Wirksamkeit wurde nun bei den bisher unbekannten N'-disubstituierten Amiden gefunden, die neben einer freien phenolischen.Hydroxylgruppe noch Alkoxygruppen im Arylkern enthalten. Diese Wirkungssteigerung war nicht vorauszusehen, da sowohl die durch Alkoxygruppen allein als auch die durch phenolische Hydroxylgruppen allein substituierten Benzoesäureamide nur geringere Wirksamkeit besitzen.
• Diese bisher unbekannte Kombination von Substituenten hat es ermöglicht, Verbindungen herzustellen, die eine ausgeprägte analeptische Wirksamkeit sowohl auf autonome als auch auf corticale Funktionen erwiesen haben und dies in einem Dosierungsbereich, welcher diese Körper zu den stärksten bisher bekannten synthetischen Analeptica macht. Besonders, hervorzuheben ist neben der guten Atemwirkung eine starke Blutdrucksteigerung, die diejenige der bisher bekannten synthetischen Analeptica an Intensität und Dauer übertrifft.
• Zur Darstellung dieser bisher nicht bekannten Körper der allgemeinen Formel in welcher X = H oder ein Acylrest (vorzugsweise leicht abspaltbar), Y = H, N02 oder Halogen, R1, R2, R$ = Alkylgruppen, n = 1, 2 oder 3 sind, verwendet man als Ausgangsprodukte entsprechend zusammengesetzte, teilweise verätherte Di-, Tri- oder Tetraoxybenzoesäuren (wie z. B. Vanillinsäure, Syringasäure, Isovanillinsäure, O-Dimethylgallussäure usw.) oder auch deren durch eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom am Kern noch weiter substituierte Derivate (wie z. B. 5-Nitrovanillinsäure). Diese Säuren können auch an der freien phenolischen Hydroxylgruppe durch leicht abspaltbare Gruppen, vorzugsweise durch Veresterung (z. B. durch Überführung in O-Acetylvanillinsäure), nicht aber durch Verätherung geschützt werden.
• Diese Säuren werden in üblicher Weise, wie etwa durch Umsatz ihrer Halogenide, mit sekundären aliphatischen Aminen umgesetzt und so in Dialkylamide übergeführt.
• Die Ausbeute kann dabei durch Zugabe von Stoffen, die Wasser bzw. Halogenwasserstoff binden, erhöht, die Aufarbeitung durch den Zusatz indifferenter Verdünnungsmittel erleichtert werden.
• Die erhaltenen Dialkylamide können erforderlichenfalls durch Abspaltung der das freie phenolische Hydroxyl schützenden Gruppe wieder in Derivate mit freier phenolischer Hydroxylgruppe übergeführt werden. Beispiel i 1,7 g Acetylsyringasäurechlorid werden in 25 ccm absolutem Benzol gelöst und langsam mit einer Mischung von o,95 g Diäthylamin und io ccm absolutem Benzol versetzt. Darauf läßt man über Nacht stehen, filtriert dann den ausgefallenen Niederschlag ab und entfernt aus dem Filtrat das Benzol durch Abdestillieren. Der Rücksta'hd wird dann im Vakuum destilliert, wobei die Hauptmenge unter ii bis 12 Torr zwischen 240 und 245° als schwach gelbliches klares 01 aufgefangen wird. Es erstarrt bald und ergibt nach dem Umlösen aus Ligroin weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 78,5°, die reines Acetylsyringasäurediäthylamid darstellen.
• Beispiel 2 '.Man mischt 4 g Vanillinsäure mit 3,6 g Diäthylamin, gibt nach erfolgter Abkühlung 2,2 g Phosphorpentoxyd sowie gleichviel Glaspulver zu und versetzt dann so lange mit Xylol,bis ein dünner Brei entstanden ist. Diesen läßt man einige Stunden am Rückflußkühler unter Feuchtigkeitsausschluß kochen. Man dekantiert nun, bringt den Rückstand mittels warmer Kaliumcarbonatlösung so weit zur Auflösung, daß nur mehr das Glaspulver bzw. geringe Verunreinigungen ungelöst zurückbleiben, und schüttelt dann damit die Xylollösung durch. Die Xylollösung wird nun abgetrennt, die wäßrige Schicht nochmals ausgeäthert und der Ätherauszug mit der Xylollösung vereint. Sodann destilliert man unter möglichst geringem Druck, fängt dabei die Fraktion zwischen 170 und 25o° (berechnet für io Torr) auf und reinigt sie durch weiteres Fraktionieren. Man erhält so ein schwach gelbliches Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert. Durch Umlösen aus Ligroin erhält man reines Vanillinsäurediäthylamid in Form weißer Nadeln; Fp. 95 bis g5,5°. Beispiel 3 3,59 Ca'bäthoxyvanillinsäure werden nach der Vorschrift von Heap, Journ. Chem. Soc. London 1926, S. 2344, in das Chlorid übergeführt und dieses gleich in rohem Zustand in 5o ccm absolutem Benzol gelöst. Nach Zusatz von 1,5 g fein gepulvertem Dimethylaminhydrochlorid wird die Mischung so lange am Rück,fiußkühler unter Feuchtigkeitsausschluß gekocht, bis die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist. Der verbliebene Rückstand wird abfiltriert, die Lösung im Vakuum destilliert. Die Hauptmenge geht zwischen 220 und 223° (9 Torr) als schwach gelbliches Öl über, das nach einiger Zeit kristallisiert. Durch Umlösen aus Ligroin erhält man reines Carbäthoxyvanillinsäuredimethylamid in weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 83,5 bis 84,5°. Schüttelt man diese Verbindung mit der berechneten Menge 2 n-Natronlauge bis zur Lösung und neutralisiert, so erhält man Vanillinsäuredimethylamid in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt t22°. Beispiel 4 i Mol 5-Nitrovanillinsäure wird in der 2,5 Mol entsprechenden Menge n-Natronlauge gelöst, auf o° abgekühlt und mit einer Lösung von 1,5 Mol Essigsäureanhydrid in 5 Volumteilen Äther 15 !Minuten geschüttelt; die Temperatur darf dabei nicht über 5° steigen. Dann wird die wäßrige Phase abgetrennt und bis zum Umschlag von Kongopapier angesäuert. Die dabei ausfallende Acetylnitrovanillinsäure wird aus wäßrigem Alkohol umgelöst und besitzt einen Schmelzpunkt von 16o°.
• 2,55 g trockene Acetylnitrovanillinsäure werden nun mit 20 ccm Thionylchlorid bis zum Ende der Chlorwasserstoffentwicklung am Wasserbad erwärmt. Dann destilliert man den Überschuß im Vakuum ab, löst den Rückstand in Benzol und entfernt dieses ebenfalls unter vermindertem Druck. Das zurückbleibende rohe Chlorid wird in absolutem Benzol gelöst und mit 1,6 g Diäthylamin, gemischt mit etwas Benzol, versetzt. Nach Abfiltrieren und Eindunsten des Filtrates erhält man Acetvlnitrovanillinsäurediäthylarnid, das, aus Berzol-Ligroin umgelöst, gelbe Kristalle vom Fp. 1r4° bildet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer Dialkylamide von alkoxysubstituierten, im aromatischen Kern noch andere Substituenten tragendenBenzoesäuren, I dadurch gekennzeichnet, daß man solche Derivate von Di-, Tri- oder Tetraoxybenzoesäuren, welche teilweise veräthert sind und außer einer, zwei bzw. , drei Alkoxygruppen sowie gegebenenfalls auch einer Nitrogruppe oder einem Halogenatom im Kern noch eine freie oder durch eine Acylgruppe geschützte phenolische Hydroxylgruppe enthalten, nach bekannten Methoden, besonders auf dem Wege über die entsprechenden Säurehalogenide, mit sekundären aliphatischen Aminen umsetzt, wonach gegebenenfalls die zum Schutze der phenolischen Hydroxylgruppe in den Ausgangsstoff eingeführte Acylgruppe aus dem gebildeten Amid abgespalten wird.