AT336020B

AT336020B - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen und ihren salzen

Info

Publication number: AT336020B
Application number: AT868072A
Authority: AT
Inventors: Alexander Stuart; Thomas Paterson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1971-10-12
Filing date: 1972-10-10
Publication date: 1977-04-12
Also published as: CS212733B2; ZA727250B; HU169422B; ATA868072A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.

Die hervorragenden Antimikrobeneigenschaften von 2, 4- Diamino-5-benzylpyrimidinen sind bekannt (s,beispielsweiseFalco, E.A. etal, J.Am.Chem.Soe. Bd. 73 [1951], S. 3758). Kürzlich wurde gefunden, dass bestimmte Derivate dieserKlasse mitDialkyl-undAlkoxysubstitutionen im Phenylring, z. B. das 3, 5-di- äthyl-4-methoxy-substituierte Derivat, besonders gute Antimalaria- und antibakterielle Eigenschaften besitzen.

Eines der grossen Probleme, die bei der Untersuchung der therapeutischen Möglichkeiten neuer Verbindungen der Reihe der 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine auftreten, ist die grosse Schwierigkeit, bei den beispielsweise in den brit. Patentschriften Nr. 957. 797 und Nr. 1, 142, 654 beschriebenen klassischen Synthesen geeignet substituierte Ausgangsmaterialien zu erhalten.

Es bestand daher lange ein Bedarf an einem synthetischen Verfahren, das relativ schnell ist und eine Vielzahl von Verbindungen auf relativ leichte Art liefert, ohne dass die Notwendigkeit besteht, eine kostspielige und zeitaufwendige Entwicklungsarbeit für die Anpassung bekannter Verfahren zu leisten, so dass adäquat Mengen dieser Materialien in ausgezeichneter Qualität und in relativ kurzer Zeit für biologische Versuche, Grossversuche und später zum Verkauf verfügbar gemacht werden können.

Es wurde nun gefunden, dass bestimmte 2, 4-diamino-5-substituierte Methylpyrimidine sogar mit sehr stark substituierten Phenolen gut reagieren, obwohl in manchen Fällen die geringe Löslichkeit derartiger Verbindungen die Anwendung spezifischer Medien notwendig machen kann.

Weiterhin war eines der als Ausgangsmaterial verwendeten Pyrimidinderivate, nämlich 2, 4-Diamin- 5-hydroxymethylpyrimidin, bis jetzt nicht leicht erhältlich ; es kann nun zweckmässig durch ein verbessertes Verfahren hergestellt werden, das die industrielle Anwendbarkeit des gesamten Syntheseverfahrens erhöht.

Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin eine der Gruppen Q1 und Q2 eine 2, 4-Diaminopyrimidin-5-yl-methylgruppe der Formel
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ist, R1, R2, R3 und die andere Gruppe Q je Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Massgabe, dass Q2 die Pyrimidylgruppe nur dann ist, wenn Q1 nicht Wasserstoff ist, und R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R71 eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor,

oder den anionischen Rest einer Carbon- oder Sulfonsäure bedeutet, mit einem substituierten Phenol der allgemeinen Formel

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worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und mindestens eine der Gruppen R und R Wasserstoff und die andere Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie für Q angegeben, ist, in einem polaren nicht-phenolischen Lösungsmittel umgesetzt, das erhalte-
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allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säuradditionssalze umwandelt.

R5 und/oder Rl und R2 können Wasserstoff sein, in welchem Falle Verbindungen von besonderem phar- makologischen Interesse erhalten werden. Insbesondere wird vorgezogen, dass R3 und R4 Alkylgruppen sind, so dass die Endprodukte der Reaktion 3,5-dialkyl-4-alkoxysubstituierte Benzylderivate, beispielsweise mit einer 3, 5-Diäthylsubstitution, sind.

Um die höchsten Ausbeuten und die besten Ergebnisse zu erhalten, wird dem Reaktionsmedium vorzugsweise ein starker Säurekatalysator einverleibt. Der Säurekatalysator kann eine starke Mineralsäure, wie Salzsäure, entweder in Wasser als Lösungsmittel oder in einer Carbonsäure, wie einer niederen Fettsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, oder einer Sulfonsäure, beispielsweise Toluol-4-sulfon- säure, als anderes polares Lösungsmittel sein. Die Menge des Säurekatalysators kann innerhalb weiter Grenzen variieren, jedoch sind Mengen von 0, 2 bis 4N, zweckmässigerweise etwa 0,3N in wässerigem oder essigsaurem Medium, oder 3N in p-Toluolsulfonsäure, für diesen Zweck zufriedenstellend.

Die Verwendungder angegebenen organischen Lösungsmittel ist besonders mit Phenolen wünschenswert, die einen grösseren Teil an Substituenten tragen, da diese Medien für die Reaktion höhere Konzentrationen ergeben, ohne den Pyrimidinreaktanten auszufällen.

Beispielsweise ergibt die Umsetzung von 2, 6 - Diäthylphenol mit 5-Hydroxymethylpyrimidin 2, 4-Di- amino-5- (3, 5-diäthyl-4- hydroxybenzyl) -pyrimidin.

Der sterische Einfluss der Gruppen in den Orthostellungen in bezug auf die Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel (II) ist ein wichtiger Faktor in der obigen Reaktion. Je grösser diese Gruppen sind, desto mehr neigt die Hydroxygruppe dazu, aus der Ebene des Phenylringes gedrängt zu werden mit dementsprechender Abnahme ihres aktivierenden Einflusses auf den Ring. Daher sind, wie erwartet, die Ausbeuten bei Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens mit einer Verbindung der Formel (II) mit tert. Butylgruppen in den Orthostellungen mit Bezug auf die Hydroxygruppe wesentlich geringer als mit andern weniger sperrigen Substituenten, u. zw. wegen des grossen sterischen Effektes dieser Gruppen.

Wann immer die Kondensationsreaktion zwischen dem Pyrimidin (V) und dem Phenol (il) in einem Car- bonsäure-oder organischen Sulfonsäuremedium stattfindet, wobei ein 2, 4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimi- din ( (V) ; R7'gleich Hydroxylgruppe) als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird ein neues Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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worin R1 der anionische Rest der geeigneten Carbon- oder Sulfonsäure ist, gebildet. Verbindungen der Formel (ill), beispielsweise das Acetylzwischenprodukt, wurden festgestellt und isoliert, und es wurde gefunden, dass sie mit Phenolen der Formel (IT) unter Bildung von Verbindungen der Formel (I) reagieren.

Derartige Verbindungen der Formel (ill) können auch aus 2, 4-Diamino-5-brommethylpyrimidin durch Umsetzung mit dem geeigneten Natriumsalz, z. B. Natriumacetat, hergestellt werden.

Wenn gewünscht, kann die 2'- oder 4'-Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (I) nachträglich durch Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einem Alkylierungsmittel der Formel R61 Z, worin R61 eine Alkylgruppe und Z eine reaktiv veresterte Hydroxylgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, oder eine Sulfatgruppe, bedeuten, in eine Alkoxygruppe übergeführt werden.

Unter praktischen Bedingungen stellt R61 gewöhnlich eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.

Die Reaktion der Hydroxylgruppe mit R6'Z kann in Anwesenheit einer Base erfolgen, die stark genug ist, das Phenolatanion zu bilden, beispielsweise einer Base wie Natriumhydroxyd oder Kalium. tert. butoxyd.

Von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind u. a. neu diejenigen der allgemeinen Formel
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worin die Substituenten die mit Bezug auf die Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass, wenn Q eine 2, 4-Diaminopyrimidin-5-yl-methylgruppe ist und wenn mindestens eine der Gruppen R3 und Q2 eine C-Alkyl-oder Ci- -Alkoxygruppe darstellt, mindestens eine der Gruppen Ri und R2 ein anderer Substituent als Wasserstoff ist.

Die Phenole der Formel (II) werden zweckmässigerweise durch bekannte allgemeine chemische Verfahren hergestellt, wie beispielsweise durch Friedel-Crafts-Kondensationen mit Phenolen oder Diazotierung und Hydrolyse der geeigneten Anilinderivate.

Bis jetztwurde das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2, 4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin durch ein Zweistufenverfahren hergestellt, welches zunächst aus einer katalytischen, hydrolytischen Hydrierung von 2, 4-Diamino-5-cyanopyrimidin unter Bildung des 2, 4-Diamino-5-formylpyrimidins und nachfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid unter Bildung des 5-Hydroxymethylpyrimidins bestand (s. JournalofMedicinal Chemistry, Bd. 11 [1968], S. 1238). Jedoch ergab dieses Verfahren ziemlich enttäuschende Ausbeuten.

Es wurde nun gefunden, dass die hydrolytische Hydrierung von 2, 4-Diamino-5-cyanopyrimidin zum 2, 4-Diamino-5-formylpyrimidin vorteilhafterweise mit Raney-Nickel oder mit einer Nickel-Aluminium-Legierung als Katalysator in Anwesenheit einer Säure durchgeführt werden kann. In diesem Zusammenhang sei bemerkt, dass Ameisensäure im Hinblick auf die erzielten sehr hohen Ausbeuten bevorzugt wird. Jedoch kann auch äthanolische Salzsäure verwendet werden.

Eine erhebliche Verbesserung der Ausbeute wird erzielt und das Produkt ist zur weiteren Behandlung zur Herstellung von 2, 4- Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin sehr gut geeignet, wenn weiters selektiv reduziert wird, beispielsweise mit Borhydrid, wie in der Literatur geoffenbart.
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4-Diamino-5- (3, 5-dimethyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin,methylbenzyl) -pyrimidin und 2, 4-Diamino-5- (2, 3,5, 6-tetramethyl-4-äthoxybenzyl)-pyrimidin neu sind und antibakterielle und/oder Antimalariawirksamkeit aufweisen.

Verbindungen der Formel (V), worin R7 ! ein Bromatom darstellt, können durch Bromierung der entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel (V) hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 : 1 g 2, 4-Diamino-5-cyanopyrimidin, hergestellt wie von HuberW. in Journalafthe AmericanChemicalSociety, Bd. 65 [1943], S. 2223, beschrieben, wurde in 15 ml 75% iger Ameisensäure gelöst und 1 g einer 50 : 50 Ni-Al-Legierung wurde zugesetzt. Die Suspension wurde 1 h lang am Rückfluss gehalten, während sie heiss war, filtriert und dann auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft.
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UmkristallisationFp. 273 bis 2750C (Zers.), farblose Nadeln aus Wasser. Ausbeute 66% der Theorie.

Elementaranalyse, U. V. Spektren, LR. Spektren, N. M. R.-Spektren und Massespektren, Diinnschicht-
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din durch Reduktion unter Anwendung der in Journal of Medicinal Chemistry Bd. 11 [1968], S. 1238, beschriebenen Bedingungen hergestellt.

1, 4 g (0, 01 Mol) 2, 4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin und 1, 6g (0,01 Mol) 2, 6-Diäthylphenol in 100 ml Eisessig, enthaltend 3 ml konz. Salzsäure, wurden auf einem Dampfbad erhitzt. Der anfängliche Niederschlag
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eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Aceton behandelt und zerrieben, wobei ein körniger Feststoff erhalten wurde.

Der Feststoff wurde filtriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 2, 4-Diamino-5- (3, 5-diäthyl-4- hydroxybenzyl)-pyrimidin als Hydrochlorid erhalten wurde, Fp. 277 bis 279 C, Ausbeute 52%.

Alternierend wurde der rohe Feststoff oder das Hydrochlorid in heissem Wasser gelöst und mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, wobei die freie Base erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol wurden farblose Nadeln von 2, 4-Diamino-5- (3, 5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)- pyrimidin erhalten, Fp. 204 bis 205 C, Ausbeute 66% der Theorie.

Beispiel 2 : 1, 4g 2, 4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin, hergestellt wie in Beispiel l, und l, 6 g 2, 6-Diäthylphenol in 10 g Toluol-4-sulfonsäure, enthaltend 3 ml konz. Salzsäure, wurden 6 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Äther verdünnt und der Äther dekantiert. Der Rückstand wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und der Feststoff abfiltriert. Umkristalli-
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stellt (Fp. der freien Base 244 bis 246 C).

Beispiel 4 : Die nach den in den vorhergehenden Beispielen definierten Verfahren hergestellten 4-Hydroxybenzylpyrimidine wurden unter Anwendung des folgenden Verfahrens in die entsprechenden 4-Methoxyderivate übergeführt :
0, 005 Mol des geeigneten 5- (4-Hydroxybenzyl)-pyrimidins wurden in 10 ml trockenem Dimethylsulf-
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cher Überschuss von 0, 005 Mol) wurde zugesetzt und der verschlossene Reaktionskolben 3 bis 4 Tage lang im Dunkeln stehen gelassen.

Dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und das Produkt durch Filtrieren oder Extrahieren in Äthylacetat und Eindampfen gewonnen. Die Umkristallisation erfolgte aus wässerigem Äthanol.

Es wurde gefunden, dass eine zufriedenstellende Methylierung für beide Hydroxybenzylpyrimidine erfolg- te, wobei 2, 4-Diamino-5- (3, 5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. 153 C, und 2, 4-Diamino-6- (3, 5-di- isopropyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin erhalten wurden, Fp. 205 bis 2070C.

Beispiel 5 : 1, 4 g 2, 4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin, hergestellt wie in Beispiel 1, und 1, 1 g 2,6-Dimethylphenol wurden in 30 ml Wasser, enthaltend 1 ml konz. Salzsäure und ein wenig Aceton zur Erleichterung der Auflösung des Phenols, am Rückfluss gehalten. Nach 5 h Rückfluss wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert. Durch Umkristallisation aus Wasser wurde das Produkt als Hydrochlorid erhalten, Fp. 2800C (langsame Zers.).

Die freie Base wurde in üblicherweise erhalten, Fp. 242 bis 244 C, Ausbeute 50%.
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beute 50%, 2, 4-Diamino-5- (2, 3, 5, 6-tetramethyl-4-hydroxybenzyl) -pyrimidin, Fp. 33000, Ausbeute 45%, und eine Mischung von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyriimidin, Fp. 265 bis 2700C (Zers.), und 2,4-Diamino-5-(2,4-dimethoxy-3-hydroxybenzyl)-pyrimidin, Fp. 246 bis 248 C, in einer Ausbeute von 33%.

Beispiel 7: Das Verfahren nach Beispiel l wurde wiederholt, jedoch wurde das 2, 6-Diäthylphenol durch 2, 6-Dimethylphenol ersetzt.

Es wurde 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin in 58%iger Ausbeute erhalten. Der Fp. des Hydrochlorids betrug 2800C (langsame Zers.).

Beispiel 8 : Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Phenol an Stelle des 2, 6-Di- äthylphenols verwendet wurde. 2,4-Diamino-5-(4-hydroxybenzyl)-pyrimidin, Fp. 303 bis 306 C, wurde in einer Ausbeute von 55% isoliert.

Beispiel 9 : Das Verfahren nach Beispiel l wurde wiederholt, wobei 2, 4-Dimethylphenol an Stelle des 2, 6-Diäthylphenols verwendet wurde. Es wurde 2,4-Diamino-5-(2-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-pyrimidin in einer Ausbeute von 21% erhalten. Der Fp. des Hydrochlorids betrug 279 bis 281 C (Zers.).

B e i s p i e l 10: Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde widerholt, wobei 2, 3,5, 6-Tetramethylphenol an Stelle des 2,6-Diäthylphenols verwendet wurde. Es wurde 2,4-Diamino-5- (2,3, 5, 6-tetramethyl-4-hydroxy- benzyl)-pyrimidin in 60%iger Ausbeute erhalten (Fp. des Hydrochlorids höher als 3300C).

Beispiel 11 : Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 2, 6-Dimethoxyphenol an Stelle des 2, 6-Diäthylphenols verwendet wurde. Es wurde 2, 4-Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimi- din, Fp. 2800C (Zers. ), in Mischung mit 2, 4-Diamino-5- (2, 4-dimethoxy-3-hydroxy-benzyl)-pyrimidin in 26%iger Ausbeute erhalten. Diese Komponenten der Mischung konnten durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die Ausbeute betrug 18%.

Beispiel 12 : Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 2-Methoxyphenol an Stelle von 2, 6-Diäthylphenol verwendet wurde. Das 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidinprodukt wur-

de in Form des Hydrochloridsalzes isoliert, Fp. 263 bis 2650C.

Beispiel 13 : Das in Beispiel 4 beschriebene Methylierungsverfahren wurde mit den in den Beispielen 11 und 12 angegebenen Produktenwiederholt, wobei die entsprechenden 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidine mit folgenden Substitutionen am Benzylring erhalten wurden : 3, 4, 5-Trimethoxy (Ausbeute 54%), 3, 4-Di- methoxy, Fp. 228 bis 229 C.
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dine mit folgenden Substitutionen am Benzylring erhalten wurden : 3', 5'-Dimethyl-4-methoxy, Fp. 206 bis 207 C, 2, 3, 5, 6-Tetramethyl-4-methoxy, Fp. 311 bis 313 C, 4-Methoxy, Fp. 198bis202 C, und3, 5-Di- methyl-2-methoxy, Fp. 176 bis 1770C.

Beispiel 15 : Die nach den Beispielen 1 bis 3 und 5 bis 12 erhaltenen Verbindungen wurden, im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, mit Äthyljodid äthyliert, wobei beispielsweise 2, 4-Diamino-5- (2,3, 5, 6-tetramethyl-4-äthoxybenzyl)-pyrimidin, Fp. 276 bis 278 C, erhalten wurde.

Beispiel 16 : Zu 3 g 2, 4-Diamino-5-brommethylpyrimidinhydrobromid in 50 ml Essigsäure wurden 3,2 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min lang auf einem Dampfbad erhitzt, filtriert und abgekühlt.

Der weisse Feststoff wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g. Fp. 292 bis 295 C (Zers.).

Dünnschichtchromatographie zeigte das Produkt als einen einzigen Fleck mit dem gleichen Rf-Wert wie das in situ aus 2, 4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin gebildete Zwischenprodukt. Es zeigte sich, dass diese Verbindung 2, 4-Diamino-5- (acetoxymethyl)-pyrimidin war. Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschrie-
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Diese Verbindung wurde dann mit 2, 6-Diäthylphenol, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt, wobei 2,4-Diamino-5- (3,5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)-pyrimdinexhaltenwurde,Fp.204bis205 C.

B e i s p i el 18: 2,4-Diamino-5-brommethylpyrimidin wurde mit 2, 6-Diäthylphenol unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Versuchsbedingungen umgesetzt. Eswurde2, 4-Diamino-5- (3, 5-diäthyl-4- hydroxybenzyl)-pyrimidin, Fp. 204 bis 2050C, in etwa 65%iger Ausbeute erhalten.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin eine der Gruppen Q1 und Q2 eine 2, 4-Diaminopyrimidin-5-yl-methylgruppe der Formel EMI5.4 ist, R1, R2, R3 und die andere Gruppe Q je Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen darstellen, mit der Massgabe, dass Q2 die Pyrimidinylgruppe nur dann ist, wenn Q1 nicht Wasserstoff ist, und R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindungderallgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R'eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor,

oder den anionischen Rest einer Carbon- oder Sulfonsäure bedeutet, mit einem substituierten Phenol der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und mindestens eine der Gruppen R'und R5 Was- serstoff und die andere Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie fUr Q angegeben, ist, in einem polaren nicht-phenolischen Lösungsmittel umgesetzt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel ( (I) ;

R gleich Wasserstoff) isoliert und, wenn R6 eine Alkylgruppe sein soll, das Produkt mit einem Alkylierungsmittel R'z, worin Z eine reaktiv veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und R61 eine Alkylgruppe darstellt, alkyliert wird, woraufhin man die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R71 eine Hydroxylgruppe oder den anionischen Rest einer Carbon- oder Sulfonsäure bedeutet und mindestens eine der Gruppen R* und R Wasserstoff und die andere Wasserstoff oder eine Alkyloder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie für Q angegeben, darstellen.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R* eine Hydroxylgruppe darstellt. EMI6.3 Säure als Katalysator durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als starke Säure eine Mineralsäure, wie Salzsäure, verwendet wird. EMI6.4 die Reaktion zwischen dem Pyrimidin (V) und dem Phenol (n) in Anwesenheit einer Carbonsäure als Lösungsmittel durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure eine niedere Fettsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure, verwendet wird.

9. Verfahren nach einem oder mebreren der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass EMI6.5