CS212733B2 - Způsob výroby 2,4-diandno-5-benzylpyriml(Jinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby 2,4-diandno-5-benzylpyriml(Jinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS212733B2 CS212733B2 CS683672A CS683672A CS212733B2 CS 212733 B2 CS212733 B2 CS 212733B2 CS 683672 A CS683672 A CS 683672A CS 683672 A CS683672 A CS 683672A CS 212733 B2 CS212733 B2 CS 212733B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- diamino
- acid
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- XHPZVBGIPQQTQW-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=NC(N)=NC=C1CC1=CC=CC=C1 XHPZVBGIPQQTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- -1 2,4-diaminopyrimidin-5-ylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- METWAQRCMRWDAW-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1O METWAQRCMRWDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- MMDZZHAZMNJFMW-UHFFFAOYSA-N (2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound NC1=NC=C(CO)C(N)=N1 MMDZZHAZMNJFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- KLAQSPUVCDBEGF-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetramethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(O)=C1C KLAQSPUVCDBEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYUQCQCQLDTRHQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C#N)C(N)=N1 OYUQCQCQLDTRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGXYFEJQMPXSER-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrimidin-2-ylmethyl)phenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1CC1=NC=CC=N1 VGXYFEJQMPXSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIYWMZNHABWRHH-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,3,5,6-tetramethylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C(C)C(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1C WIYWMZNHABWRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPOCGNHBIFZCAN-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 HPOCGNHBIFZCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CN=C1 TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=C1 KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWROXEYGGQKRSI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-4,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 PWROXEYGGQKRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKZRBYZZOWQFM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical class N1C(=O)C=CN=C1CC1=CC=CC=C1 DGKZRBYZZOWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrimidine Chemical class N=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOVESDGYWUUTD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N)N=C1N XQOVESDGYWUUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZDAHKBHIGEAAB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(C(C)C)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 YZDAHKBHIGEAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYZAOCZFHLOER-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-diethylphenol Chemical compound CCC1=C(O)C(CC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 VUYZAOCZFHLOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSXYKJRCWICKV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 JWSXYKJRCWICKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyguaiacol Natural products COC1=CC=C(O)C(OC)=C1 MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESKVZGVVYLDTG-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=C(CBr)C(N)=N1 UESKVZGVVYLDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDWIFOXRXQEPO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N)N=C1N LMDWIFOXRXQEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRWIXKBNBUJLF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(C)C=C(C)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N NHRWIXKBNBUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMIPZRITGPWHK-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-ethoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=C(C)C(OCC)=C(C)C(C)=C1CC1=CN=C(N)N=C1N OMMIPZRITGPWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUDCSREUZJYFB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=C(C)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N DOUDCSREUZJYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNWMSFXMEDHASR-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyridine-2,4-diamine Chemical class C1=NC(N)=CC(N)=C1CC1=CC=CC=C1 RNWMSFXMEDHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 2,4-diamíno-5-benzylpyrimidinů.
Vynikající antimikrobiální vlastnosti 2,4-diamino-5-henzylpyrimidinů jsou v oboru velmi dobře známy (viz například Falco, E, A, a al., J. Am. Chem. Sec, 1951, 73, 3758). V současné době bylo objeveno, že některé deriváty této· skupiny mající dialkyl a alkoxy substituenty ve fenylovém kruhu, například 3,5-diethyl-4-methoxysubstituavaný derivát, mají zejména dobré antímalarické a antíbakteriální vlastnosti. Jedním z velkých problémů spojených s výzkumem terapeutického potenciálu nových sloučenin v 2,4-diamino-5-benzylpyrimidonové sérii byla velká obtížnost v získání vhodně substituovaného výchozího materiálu klasickou synthesou popsanou například v britských patentových spisech Číslo 957 797 a 1 142 654.
Bylo nutno· navrhnout synthetický způsob, který je relativně rychlý a který by mohl poskytnout řadu různých sloučenin bez nezbytné drahé a časově náročné vývojové práce k adaptaci známých způsobů, takže přiměřená množství by mohla být k dispozici v dobré jakosti a relativně krátkém čase pro biologické testy, zkoušky v terénu a později pro trh.
Nyní bylo zjištěno, že některé 2,4-diamino-5-substituované methylpyrimidiny dohře re2 agu jí dokonce i s velmi značně substituovanými fenoly, ačkoli v některých případech nízká rozpustnost takových sloučenin může činit nezbytným použití specifických prostředí.
Nadto jeden z výchozích pyrimidinových derivátu, totiž 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidin, jenž dosud nebyl snadno k dispozici, může hýt výhodně připraven zlepšenou methodou, která zvyšuje průmyslovou apllkovatelnost celého· synthetického způsobu.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinových derivátů obecného· vzorce I
RZ R2>
QÍ-^-OR6 P5(I) kde jeden ze substituentů Q1 a Q2 znamená
2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methylovou skupinu, R1, R2, R3 a druhá skupina Q1 nebo· Q2 znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku, za podmínky, že Q2 znamená pyrimidinylovou skupinu pouze v tom případě, že Qx má význam odlišný od atomu vodíku, R® zínamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede v reakcí sloučenina obecného vzorce V
Ml n,OTCH7' ,v, kde
R7‘ znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu jako atom bromu nebo chloru nebo· znamená aniontový zbytek kyseliny karboxylové nebo· sulfonové, se substituovaným fenolem obecného vzorce II
R R'
kde
Rt, Rz a Rj znamenají totéž co svrchu, a jeden ze substituentů R4 a R5 znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, a v případě, že R® znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku se po· reakci, provedené v. polárním rozpustidle nefenolové povahy, schopném rozpustit obě reakční složky alkyluje výsledný produkt alkylačním činidlem R6Z, kde Z je atom halogenu a R6 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Zejména, výhodný je případ, kdy R3 a R4 jsou alkylové skupiny, takže konečným produktem reakce jsou 3,5-dialkyl-4-alkoxy substituované benzylové deriváty, například 3,5-diethylsubstituované. Aby se dosáhlo nejvyšších výtěžků je výhodné uvést do reakčního· prostředí silný kyselý katalyzátor. Kyselým katalyzátorem může být silná minerální kyselina, jako je kyselina solná, bud ve vodě jako rozpouštědle nebo v kyselině karboxylové, jako jsou nasycené karboxylové kyseliny o 1 až 4 atomech uhlíku, například kyselina octová nebo sulfonová, například p-toluensulfonová kyselina jako alternativní polární rozpouštědlo.
Množství kyselého katalyzátoru se může pohybovat v širokém rozmezí, množství od 0,2 do 4 N, obvykle 0,3 N ve vodném prostředí nebo kyselině octové, anebo 3 N p-toluensulfonové kyselině jsou k těmto účelům dostatečné. Užití těchto organických rozpouštědel je zejména žádoucí u fenolů nesoucích objemnější substituenty, protože tato prostředí umožňují vyšší koncentrace bez precipitace pyrimidinové složky.
Například reakce 2,6-diethylfenolu s 5-hydroxymethylpyrimidinem vede ke vzniku 2,4-diamino-5-(3,5-diethyl-4-hydroxybenzyl)pyrimidinu.
Sférický vliv skupin v ortho· posici relativně k hydroxyskupině u sloučenin vzorce II je důležitým faktorem ve svrchu uvedené reakci. Čím větší tyto skupiny jsou, tím více má hydroxyskupina tendenci být vytlačena z roviny fenylového kruhu s následným poklesem svého aktivačního vlivu na kruh. Proto·, jak lze očekávat, výtěžky při použití způsobu podle vynálezu s látkami vzorce II majícími t-butylovou skupinu v orthoposici k hydroxyskupině jsou podstatně nižší než u ostatních méně objemných substituentů, což je způsobeno velkým sterickým účinkem těchto skupin.
Provádí-li se kondenzační reakce mezi pyrimidinovým a fenolovým derivátem v prostředí kysheliny karboxylové nebo sulfonové s užitím 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidinu jako výchozího materiálu vytváří se nový meziprodukt vzorce III ^N-^OyCK—R1N—7 (III) kde R7 je aniontový zbytek příslušné karboxylové nebo sulfonové kyseliny. Sloučeniny vzorce III, například acetylovaný meziprodukt, byly zjištěny a izolovány a bylo prokázáno, že reagují s fenoly vzorce II a vytvářejí tak sloučeniny vzorce I. Sloučeniny vzorce III mohou být také snadno připraveny z
2,4-diamino-5-brommethylpyrimídinu reakcí s vhodnou sodnou solí, například octanem sodným.
Je-li to žádoucí, 2‘- nebo 4‘-hydroxyskupina sloučeniny vzorce I může být přeměněna na alkoxyskupinu reakcí s alkylačním činidlem, vzorce R®Z, kde R® je alkylová skupina a Z je atom halogenu.
Reakce hydroxylových skupin s R®Z může být uskutečněna v přítomnosti zásady dostatečně silné, aby se vytvořil fenátový anipn, například zásady, jakou je hydroxid sodný nebo terciární butoxid draselný.
Způsobem podle vynálezu lze vyrobit novou sloučeninu vzorce IV, spadající do vzorce I r* a1 (/V) kde substituenty znamenají totéž co ve vzorci I, přičemž v případě, Q1 je 2,4-diaminopyrimidin-5'-yl-methylová skupina a R3 je alkylová nebo alkoxylová skupina, pak alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 má význam odlišný od atomu vodíku. Mimo· látky vzorce IV lze získat způsobem podle vynálezu další meziprodukty vzorce I, kde R8 znamená atom vodíku a sloučeniny mají pouze 3,5-dia.lkylovou substituci na 4-hydroxyfenylové skupině, přičemž každá z alkylových skupin se volí ze skupiny methyl, ethyl nebo propyl, například
3,5-dimethyl, -diethyl nebo -diisopropyl-substituované sloučeniny.
Fenoly vzorce II lze běžně získat velmi známými obecnými chemickými postupy jako je Friedel-Craftsova kondenzace fenolů nebo diazotace a hydrolýza příslušných anilinových derivátů.
2,4-diaminO'-5-hydroxymethylpyrimidilnový výchozí materiál byl dříve připravován dvoustupňovým procesem, který sestával nejprve z katalytické, hydrolytické hydrogenace 2,4-diamino-5-kyanopyrimidinu, čímž vznikl 2,4-diamino-fOTmylpyrimidin, který byl redukován borohydridem sodným, aby se vytvořil 5-hydroxymethylpyrimidin (viz Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 1238). Avšak tento způsob poskytoval neuspokojivé výtěžky.
Nyní bylo zjištěno·, žeihýdrolytická hydrogenace · 2,4-diamino-5-kyanopyrimidiínu -na
2.4- diamino-5-formylpyrímidin může být úspěšně provedena s Raneyovým niklem nebo se slitinou niklu a hliníku jako katalyzátory v přítomnosti kyseliny, V této souvislosti je nutno uvést, že kyselina mravenčí je kyselinou, nejvhodnější s ohledem na velmi vysoké výtěžky, které se získají. Ethánolový roztok kyseliny solné lze také užít. Vede ke značnému zvýšení výtěžku a produkt je velmi vhodný k dalšímu zpracování, k získání
2.4- diamino-5-hydrQ'xymethylpyrimidinU' další selektivní redukcí například borohydridem, jak je popsáno v literatuře. .
V současně podané britské patentové přihlášce č. 47491/71 je také popsána aplikace způsobu výroby látek vozrce I, kde Q je 2,4-ďiaminopyrimidin-5-yl-methylová skupina,
R1 a R2 jsou atomy vodíku a R3 a Q2 jsou alkylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku. Je nutno uvést, že sloučeniny:
2.4- díamino-5- (3,5-dimethyl-4-methoxybenzyl)pyrimidin,
2.4- dlamin0'-5- (2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzyl)pyrimidin,
2.4- diamino-5- (2,3,4-trimethoxybenzyl) pyrimidín,
2.4- diamino-5- (2-methoxy-3,5-dimethylbenzyljpyrimidin a
2.4- diamino-5-( 2,3,5,6-tetramethyl-4-ethoxybenzyljpyrimidin, jsou nové a mají antibakterielní a/nebo antimalaríckou aktivitu.
Sloučeniny vzorce V, kde R7 značí atom bromu mohou být připraveny bromací odpovídající hydroxy sloučeniny vozrce V.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
2,4-diamino-5-kyanopyrimidin (1 g) připravený podle popisu Huber W., Journal of the American Chemical society 1943, 65, 2223 se rozpustí v 75% kyselině mravenčí (15 ml) a přidá se slitina 50 : 50 niklu a hliníku. Suspenze se hodinu zahřívá se zpětným chladičem, za horka filtruje a pak na rotačním odpařovači odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve vodě a alkalísuje se louhem sodným. Precipitát se odstraní filtrací a čistí překrystalováním z vody (100 ml) nebo’ rozpuštěním v 50% kyselině octové a neutralizací zásadou (tj. roztoky hydroxidu sodného nebo amonného J. Bod tání za rozkladu 273 až 275 °C, bezbarvé jehličky při krystalizaci z vody. Vý-. těžek 66 % teoretického množství. . Elementární analýza, ultrafialové spektrum, infračervené spektrum, n.m.r. spektra a hmotová spektra, tenkovrstevná i sloupcová chematografie prokazují, že produktem je 2,4*-diamlnor5-formylpyrimidin.
2,.4.-diamiňo-5-.hydróxýmethylpyrimidin,
Připraví se .z 2,4-diamino'-5-formyl-pyrimidihu redukcí s použitím podmínek popsaných, v Journal of Médicinal Chemistry, 1968, 11, 1238. '2,4-diaminoi-5- (.3,5-diethyl-4;hydroxybenzyljpyrlmidin.
Směs 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidinu (1,4 g, 0,01 mol) a 2,6-diethylfenolu (1,6 g, 0,01 mol) v ledové kyselině octové (ICO ml) obsahující koncentrovanou kyselinu solnou (3 ml), s zahřeje na parní lázni. Počáteční precipitát se pomalu rozpustí. Po pěti hodinách.se směs ochladí a odpaří dosucha na rotačním cdpařovači. Odparek se smísí s acetonem (50 ml) a rozmělní se ňa granulární pevnou látku. Pevný zbytek se odfiltruje a nechá překrystalovat z vody na výsledný produkt ve formě hydrochloridu, bod tání 277 až 279 °C.
Rovněž lze surový produkt nebo hydrochlorid rozpustit v horké vodě a neutralizovat roztokem kyselého uhličitanu sodného na volnou bázi. Překrystalováním ze směsi vody a ethanolu se získají bezbarvé jehličky
2,4-diamino:-5-(3,5-diethyl-4-hydroxybenzyl)pyrimidinu o bodu tání 204 až 205 °C. Výtěžek 66% teoretického množství.
Příklad 2
1,4 g 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidinu, vyrobené podle příkladu 1 a 1,6 g 2,6-diethylfenolu se zahřívá v 10 g kyseliny to1luen-4-sulfonové s obsahem 3 ml kyseliny solné na parní lázni 6 hodin. Roztok se zchladí, zředí etherem a etherická vrstva se slije.
Zbytek se smísí s roztokem kyselého1 uhličitanu sodného a vytvořená sraženina se oddělí filtrací. Překrystalováním ze směsi vody a ethanolu se získají bezbarvé jehličky 2,4-dlamlno-5- (3,5-diethyI-4-hydroxybenzyl) pyrimidinu o bodu tání 200 až 202 °C.
Příklad 3
Opakuje se postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako reakční složky užije 2,6-diisopropylfenolu. Získá se 2,4-diamino-5- (3,5-diisopropyl-4-hydr oxybenzy 1) pyrimidin ve výtěžku 40 %, bod tání volné sloučeniny je 244 až 246 °C.
Příklad 4
4-hydroxybenzylpyrimidinové deriváty, vyrobené podle předchozích příkladů je možno převést na odpovídající 4-methoxyderiváty následujícím způsobem. 0,005 molu příslušného 5-(4-hydroxybenzylpyrimidinu se rozpustí v 10 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a přidá se malý přebytek alkoxidu sodíku. Pak se přidá ještě o něco více než 0,005 molu methyljodidu a zazáťkovaná reakční nádoba se nechá stát ve tmě 3 až 4 dny.
Roztok se pak vlije do vody a. vzniklý produkt se oddělí filtrací nebo extrakcí ethylacetátem s následným odpařením. Překrystalování se provádí ze směsi vody a ethanolu.
Bylo zjištěno, že k uspokojivému stupni methylace došlo· u obou hydroxybenzylpyrimidinů, za vzniku 2,4-diamind-5-(3,5-diethyl-4-methoxy jpyrimidinu a 2,4-diamino-5-(3,5-diisopr opyl-4-methO'xy) pyrimidinu. Příklad 5
1,4 g. 2,4-diamino-5-hydroxymethylpyrimidinu, vyrobeného podle příkladu 1 a 1,1 g 2,6-dimethylfenolu se zahřívá se zpětným chladičem ve 30 ml vody s obsahem 1 ml koncentrované kyseliny solné spolu s malým množstvím acetonu k usnadnění rozpustnosti fenolu. Po 5 hodinách se reakční směs zchladí a produkt se zfiltruje. Překrystalováním z vody sel získá výsledný produkt 2,4-diamino-5- (3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyl) pyrimidin ve formě hydrochloridu o bodu tání 280 stupňů Celsia za pomalého rozkladu. Volná pevná látka se získá obvyklým způsobem a má bod tání 242 až 244 °C.
Příklad 6
Opakuje se postup podle přikladu 2 s použitím 2,6-dimethylfenolu, 2,3,5,6-tetramethylfenolu a 2,6-dimethoxyfenolu, čímž se získají příslušně substituované deriváty 2,4-diamino-5-benzylpyridinu a to 2,4-diamino-5- (3,6-dimethyl-4-hydroxybenzyl) pyrimidin ve výtěžku 50 %, 2,4-diamino-5-(2,3,5,6-tetramethyI-4-hydroxybenzyl) pyrimidin ve výtěžku 45 % a směs 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyljpyrimidinu a 2,4-diamidinu ve výtěžku 33 °/o.
Příklad 7
Opakuje se postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že místo 2,6-diethylfenol se užije
2,6-diméthýlfenúl.
2,4-diamino-5- (3,6-dimethyl-4-hy droxy benzyl j pyrimidin sa tímto způsobeni získá ve výtěžku 58 %. Bod tání jeho hydrochloridu je 280 °C za pomalého rozkladu.
Příklad 8
Opakuje se postup podle příkladu 1 při použití 2,4-dimethylfenolu místo 2,6-diethylfenolu. 2,4-diamino-5- (2-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl) pyrimidin se získá v uspokojivém výtěžku. Bod tání jeho hydrochloridu je 279 až 281 °C za rozkladu.
Příklad 9
Opakuje se postup podle příkladu 1 při použití 2,3,5,6-tetramethylfenolu místo 2,6-diethylf enolu. 2,4-diamino-5-( 2,3,5,6-tetramethyl-4-hydroxybenzyl) pyrimidin se získá ve výtěžku 60%. Bod tání hydrochloridu je vyšší než 330 °C.
Příklad 10
Opakuje se postup podle příkladu 1 při použití 2,6-dimethoxyfenolu místo· 2,6-diethylfenúlu. Získá se v dobrém výtěžku směs 2,4-diamino-5- (3,5 -dimethoxy-4-hydroxybénzyljpyrimidinu a 2,4-diamino-5-(2,4-dimetho-. xy-3-hydroxybenzyl jpyrimidinu. Tyto složky bylo od sebe možno oddělit frakční krystalizací. Bod tání druhé složky ve volné formě byl 248 až 248 °C.
Příklad 11
Opakuje se postup podle přikladu. 1 při použití 2-meťhoxyfenolu místo 2,6-diethylfenolu. 2,4-diam. no-5- (3-methoxy-4-hydroxybenzyljpyrimidin se izoluje ve formě svého hydrochloridu o bodu tání 263 až 265 °C.
Příklad 12
Methylace, popsaná v příkladu 4 se opakuje na sloučeninách, vyrobených způsobem podle příkladu 12 a 13, čímž se získají odpovídající 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiny s následujícími substituenty na benzylověm jádře:
2.3.4- trimethoxy s výtěžkem 42 °/o,
3.4.5- trlmethoxy s výtěžkem 42 %.
Příklad 13
Methylace podle příkladu 4 se opakuje na produktech z příkladu 5, 6, 9, 11 a 12, čímž se získají odpovídající deriváty 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinu s následujícími substituenty na benzylověm kruhu:
3‘,5‘-dimethyl-4-methoxy s výtěžkem 55 %,
3,5-dimethyl-2-methoxy s výtěžkem 62 %.
2,3,5,6-tetramsthyl-4-methoxy s výtěžkem 44 procent a
Deriváty bsnzylpyrimidinů z jednotlivých příkladů mají následující body tání.
NHZ
N-~(
N
| 2 | 3 | 4 |
| Me | OH | |
| Me | Me | OH |
| OMe | OH | |
| □Mé | OH | OMe OH |
| OMe | OMe | OMe |
| OMe | OMe | |
| Me | OMe | |
| Me | Me | OMe OMe |
| Me | OMe | |
| Me | -Me | OET |
| Et | OH | |
| Et | OMe | |
| i-Pr | OMe |
PŘEDMĚT V
6 bo-d tání °C
| Me | 280' (rozklad) | |
| Me | Me | 330 |
| OMe | 265-270- (ro-zklad) 246—248 30-3—306 22-6—227 228—229 | |
| Me | 2D6—207 | |
| Me | Me | 311—313 198—202 |
| Me | 176—177 | |
| Me | Me | 276—278 |
| Et | 204—205 | |
| Et | 153 | |
| i-Pr | 205—207 |
NALEZU
Claims (7)
1. Způsob výroby 2,4-diamino<-5-benzylpyrimidinových derivátů obecného vzorce I
RZ R5 halogenu jako atom bromu nebo chloru nebo znamená ani-o-ntový zbytek kyseliny karboxylové nebo sulfonové, se substituovaným fenolem obecného vzorce II
R1 (I) kde jeden ze substituentů
Q1 a Q2 znamená 2,4-diaminopyrimidin-5-yl-methylovou skupinu,
R1, R2 a R3 a druhá skupina Q1 nebo Q2 znamenají atom vo-díku, alkyl nebo· alkoxyl vždy o-1 až 4, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku, za předpokladu, že Q2 znamená pyrimidinylov-ou skupinu pouze v tom případě, že Q1 má význam odlišný od atomu vodíku,
R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce V
CH£Rť (V) kde
R7‘ znamená hydroxyskupinu nebo- atom kde
R1, R2 a R3 znamenají totéž co svrchu, a jeden ze substituentů
R4 a R5 znamená atom vodíku a -druhý znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v polárním rozpouštědle nefenolové povahy, schopném rozpustit obě reakční složky a výsledný produkt vzorce I, kde R6 značí vodík a ostatní obecné symboly mají svrchu uvedený význam se popřípadě alkyluje alkylačním činidlem R6Z, kde Z značí atom halogenu a R6 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
2. Způsob podle bo-du 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakcí sloučenina obecného- vzorce V, v níž R7‘ znamená hydroxylovo-u skupinu se substituovaným fenolem obecného vzorce II, v němž R1 až R5 má v bodu 1 uvedený význam.
3, Způsob podl-e kteréhokoli z bo-dů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného· vzorce V s fenolem provádí za přítomnosti silné kyseliny jako katalyzátoru.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující, se tím, že jako silné kyseliny se užije anorganické kyseliny, jako kyseliny solné.
5. Způsob podle některého z předchozích bodů, vyznačující se tím, že se reakce provádí v kyselině karboxylové jako v rozpouštědle.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako karboxylové kyseliny užije nižší mastné kyseliny o· až 4 atomech uhlíku, jako kyseliny octové.
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že reakce se provádí v kyselině sulfonové jako v rozpustidle, jako v kyselině paratoluensulfonové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4749271A GB1413471A (en) | 1971-10-12 | 1971-10-12 | 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and a process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212733B2 true CS212733B2 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=10445183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS683672A CS212733B2 (cs) | 1971-10-12 | 1972-10-10 | Způsob výroby 2,4-diandno-5-benzylpyriml(Jinových derivátů |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT336020B (cs) |
| CS (1) | CS212733B2 (cs) |
| HU (1) | HU169422B (cs) |
| ZA (1) | ZA727250B (cs) |
-
1972
- 1972-10-10 CS CS683672A patent/CS212733B2/cs unknown
- 1972-10-10 AT AT868072A patent/AT336020B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-11 ZA ZA727250A patent/ZA727250B/xx unknown
- 1972-10-12 HU HUWE000470 patent/HU169422B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU169422B (cs) | 1976-11-28 |
| ATA868072A (de) | 1976-08-15 |
| ZA727250B (en) | 1974-05-29 |
| AT336020B (de) | 1977-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0195960B1 (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| SU1306473A3 (ru) | Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов | |
| SK281055B6 (sk) | Spôsob výroby fenoxypyrimidínových zlúčenín | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| US12358877B2 (en) | Synthesis of 4-amino-5-methyl-1H-pyridin-2(1H)-on (intermediate compound for the synthesis of the MR antagonist finerenone) from 2-chloro-5-methyl-4-nitro-pyridine-1-oxide using the intermediate compound 2-chloro-5-methyl-4-pyridinamine | |
| CA1118431A (en) | Process for the preparation of cis(.sup. -)-3,4- dihydro-n,n,2-trimethyl-2h-1-benzopyran-3-amine and intermediates produced thereby | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| PL84115B3 (en) | 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof[us3823150a] | |
| US4116958A (en) | Organic synthetic methods benzylpyrimidine derivatives | |
| CS212733B2 (cs) | Způsob výroby 2,4-diandno-5-benzylpyriml(Jinových derivátů | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| Snyder et al. | Mannich Reactions of Pyrimidines. I. 2, 6-Dimethyl-4-hydroxypyrimidine1 | |
| US4958029A (en) | Process for the production of isoindoline derivatives, novel intermediates and process for their production | |
| US2644817A (en) | 1-glycosido-5, 6 dimethyl benzimidazoles and process therefor | |
| PL75399B3 (en) | Certain 2,4-diamino-5-benzyl-6-alkylthiopyrimidines[us3822264a] | |
| US4704458A (en) | Process for the epimerization of aminated phthalideisoquinolines | |
| KR870001625B1 (ko) | N-피롤릴 피리다진아민 유도체의 제조방법 | |
| AU781221B2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| Nitta et al. | Pyrimidine derivatives. I. Synthesis of a new series of sulfanilamides having dialkylamino groups in the pyrimidine nucleus | |
| US3158612A (en) | Synthesis of 2-amino-3-methoxy 5-chloro pyrazine | |
| US2748120A (en) | 2-amino-6-aryl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-pyrimidines | |
| CN108484495B (zh) | 一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法 | |
| Olugbade et al. | Synthetic benzo [c] phenanthridines with antileukaemic activity in mice | |
| SU595312A1 (ru) | Способ получени 2,4,6-замещенных перхлоратов пиримидини | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 |