DE1793767B2

DE1793767B2 - Acetale und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1793767B2
Application number: DE1793767A
Authority: DE
Inventors: Ronald Morton Raleigh Cresswell; John William Washington Mentha
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1965-10-28
Filing date: 1966-10-26
Publication date: 1979-10-31
Also published as: BE689071A; FI49716C; ES332806A1; DE1793767C3; US3513185A; DK125849B; NO127616B; DK120546B; DK127415B; SE349580B; SE390634B; NL6615287A; DE1593723A1; CH484875A; PL69908B1; IL26755A; JPS50657B1; SE344746B; FI49716B; DE1793767A1

Description

CHlC)R),

CH₁O-;

-CU" C (I)

CH(ORl,

in der X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 -4 C-Atomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Acetale gemäß Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel

CH₁O

-CHO

mit einer Verbindung der Formel
CN

I CHj

CH(OR),

III)

in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkoxid-ions mit 1-4 Kohlenstoffatomen als basischem Katalysator umsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 3 Äquivalente des basischen Katalysators vorliegen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Acetale und ein Verfuhren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind Acetale der Formel

CH₁O

CN

CH(OKl-

in der X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und K eine Alkylgruppe mit I -4 C-Atomen bedeutet.

Der Rest R ist vorzugsweise ein Methyl- oder Äthylrest.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Acetale der obigen allgemeinen I ofinel I, wobei ein Aldehyd der f ormel

CH₁O

CII₁O

(HO

Uli

in der X und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Alkoxid-ions mit 1 —4 C-Atomen als basischem Katalysator umgesetzt wird. Es werden vorzugsweise mindestens drei Äquivalente des basischen Katalysators verwendet. Die Umsetzung findet zweckmäßigerweise in Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel und bei einer Temperatur von etwa 40° C statt.

Die Verbindungen der Formel II können zweckmäßigerweise durch basenkatalytische Zugabe eines Alkohols ROH, wobei R die obige Bedeutung hat, zu /)-AlkoxyacryInitril oder Cyanacetalen hergestellt werden

Durch die sehr milden Reaktionsbedingungen sind die Ausbeute-Verluste sehr gering, so daß die erfindungsgemäßen Acetale in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Acetale sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung bekannter 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine von Bedeutung.

Hierbei werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Hydrierung der Doppelbindung mit Guanidin umgesetzt. Die so in hoher Reinheit und Ausbeute herstellbaren Benzylpyrimidine weisen bemerkenswerte antibakterielle Eigenschaften auf.

Die GBPS 8 75 562 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trialkoxybenzyl)-pyrimidinen, auch von »Trimethoprim«, bei dem ein durch ein Dreistufenverfahren erhältlicher in der Phenylgruppe trialkoxysubstituierter Dihydrozimtsäureester formyliert, die Formylierungsprodukte mit Guanidin zu Pyrimidinen kondensiert, diese chloriert und aminiert werden. Dieses aufwendige — da siebenstufige — Verfahren ermöglicht nur Gesamtausbeuten von 5 bis 10%, wie die Wertung dieses auf die Anmelderin zurückgehenden Verfahrens in der GB-PS 957 797 ergibt (vgl. S. l.Z. 14 bis 24 und Z. 45 bis 67).

Aus der GB-PS 9 57 797 und aus Journal of Organic-Chemistry 28 (1963), S. 1983 bis 1988 ist weiter ein Zweistufenverfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen bekannt, wobei zunächst ein aromatischer Aldehyd mit einem /J-subsliluierten Propionitril kondensiert und dann das Zwischenprodukt mit Guanidin kondensiert wird. Die Gesamtausbeuten betragen 25 bis 30% (vgl. die GB-PS 9 57 797, S. 1, Z. 68 bis S. 2, Z. I bis 6) bzw. etwa 30% (vgl. Journal of Organic Chemistry loc. cit., 1984 IiSp letzter Abs.). Diese Angaben stimmen auch mit denen in der US-PS 30 49 544 überein, wonach die Herstellung von 2,4-Diamino-5( }',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, ausgehend von Veratrylaldehyd über 30% (vgl. Spalte 2, Zeilen 44 bis 46 und Beispiel 2) beträgt.

Demgegenüber liefert das vom gleichen aromatischen Aldehyd ausgehende beanspruchte Verfahren Gesamtausbeuten von 60 bis über 75%, wie dem Beispiel 3 zu entnehmen ist. Bei dem Vorteil, den das beanspruchte Verfahren durch die l'rhöhiing der Ausbeute um mindestens das Doppelte gegenüber dem obengenannten bekannten /vveistiifenverf.ihrcn mit sich bringt, fällt der mit dem beanspruchten Verfahren

verbundene Mehraufwand einer zusätzlichen Verfahrensstufe nicht ins Gewicht, zumal auch bei beiden Verfahrensweisen Endprodukte vergleichbarer Reinheit ohne besondere Zwischenreinigungsstufen erhalten werden (vgl. Beispiel 1 und 3a, 3b bzw. Beispiel 2 und 3c, 3d der Beschreibung mit Beispiel 2 und 4 der US-PS JO 49 544).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
iX-Veratryliden-/}./}-dimethoxy-propionitril

16 g (0,3 Mol) Natriummethoxyd wurden zu einer klaren Lösung in 100 ml Methanol gelöst Die Lösung wurde abgekühlt und 11 g (0,11 Mol) /f-Äthoxyacrylonitril wurden langsam unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde bei 40⁰C '/2 Stunde gerührt und 16,6 g (0,1 Mol) Veratraldehyd zugegeben. Der Aldehyd löste sich schnell und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 40—45°C gerührt. Dann wurde Methanol unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser getrennt, wobei die wäßrige Schicht mit Äther wieder extrahiert wurde. Die zusammengegebenen ätherischen Schichten wurden mit Wasser, Natriumbisulfitlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Verdampfen des Lösungsmittels wurden 24 g eines hellgelben Öls (UV-Absorption: 262 nm und 300 nm) erhalten. (Ausbeute: 90%.)

Beispie! 2

«-(3,4,5-Trimethoxybenz;'liden),/i,/i-dimethoxypropionitril

Es wurde analog Beispiel 1 vorgegangen mit der Ausnahme, daß 19,6 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd an Stelle von Veratraldehyd verwendet wurden. Es wurden 27 g eines hellgelben Öls erhalten, das sich beim Stehen verfestigte. Es kann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden und hat dann einen Schmelzpunkt von 64 - 66° C. (Ausbeutet 3%)

Beispiel 3
a) rt-Veralryl'/J./J-dimethoxy-propionitril

21 g Produkt von Beispiel I wurden in einem Parr-Hydrierer mil 150 ml absolutem Äthanol gelöst und 2 g 5%ige palladisierte Holzkohle zugegeben. Nach Auspumpen aus der Reduzierungskammer und Aufnahme von Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch auf ungefähr 50⁰C während Reduktion mittels > einer Infrarotlampe erwärmt Nachdem die Absorption von Wasserstoff angehalten war, wurde der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, wobei 21 g hellgefärbtes öl zurückblieb. Dieses Material kristallisierte nicht leicht, ist aber frei von in aliphatischer Ungesättigtheit und für synthetische Zwecke rein genug. Ausbeute: 100%.

b) 2,4-Diamino-5-(3',4'-dlmethoxy-benzyl)-pyrimidin

Ii !n zwei 175 ml Teilen absolutem Äthanol wurden getrennt voneinander 62 g Guanidin-hydrochlorid und 37 g Natriummethoxid gelöst. Die klaren Lösungen wurden zusammengegeben, gekühlt und von dem ausgeschiedenen Natriumchlorid filtriert Die sich

.•ti ergebende Guanidin in Äthanollösung wurde 59,5 g v-{3,4-Dirnethoxy-benzy! [ = veratrylB&r-dimethoxypropionitril, das wie unter b) hergestellt wurde, zugegeben. Das ganze wurde 16 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluß gehalten und dann unter

_>> Vakuum auf das halbe Volumen reduziert und in einem Eisbad gekühlt. Der ausgeschiedene Feststoff wog 36 g nach Filtrieren und Waschen mit Aceton, nachfolgend mit Hexan. Es war im wesentlichen reines 2,4-Diamino-5-(veratryl)-pyrimidin. Durch weitere Konzentration

κι des Filtrats wurden weitere 4,5 g erhalten. Ausbeute: 69%.

c) x-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-p./i-dimethoxypropionitril

ii Das Produkt von Beispiel 2 wurde wie oben hydriert. Nach Reduktion kristallisierte das gesättigte Produkt. Schmelzpunkt 65,5 bis 66,5°C (höchster Schmelzpunkt 68^UC). Ausbeute: 100%.

'" d) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin

Die Reaktion lief genau wie oben beschrieben ab, ausgenommen, daß 10 g kristallines Produkt verwendet wurde und die Guanidinlösung aus 10 g Guanidin-hyi> drochlorid und 7 g Nairiummethoxid, jedes in 30 ml absolutem Äthanol, hergestellt wurde. Das Pyrimidinprodukt wog 8 g und hatte einen Schmelzpunkt bei 196 bis 198"C. Ausbeute: 82%.

Claims

Patentansprüche:
1. Acetale der Formel
CH₁O

mit einer Verbindung der Formel Il
CN

I cn,