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"2,4-Diamino-5-substituierte-methylpyrimidine und Verfahren zu ihrer
Herstellung" Die Erfindung betrifft in 5-Stellung substituierte 2,4-Diamino-5-methylpyrimidine
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die Klasse der 2,4-Diamino-5-arylmethylpyrimidine enthält viele Verbindungen
von chemotherapeutisoher Wirksamkeit. Insbesondere die 2,4-Diamino-5-(3t4-dialkoxybenzyl
)-pyrimidine,
mit oder ohne weitere Substituenten im Benzolring, zeigen eine sehr hohe antibakterielle
Aktivität, besonders gegen Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Staphylococcus
aüreus, einschließlich der gegenüber Antibiotica resistenten Stämme.
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Derartige Verbindungen wirken mit Sulfonamiden kombiniert als Synergisten,
und diese Kombinationen sind besonders wirksam gegen das parasitische Protozoon
Eimeria tenella, den Erreger der Kokzidiose bei HühnernO Die Verwertung dieser Verbindungen
wird aber durch die hohen Kosten der Herstellung behindert. Bisher wurden diese
Verbindungen aus dem entsprechenden aromatischen Aldehyd in sieben Stufen hergestellt,
nämlich (a) der Aldehyd wird mit Malonsäure kondensiert (b) die resilltierende ß-Arylacrylsäure
wird verestert, (c) der Ester wird reduziert, (d) der resultierende ß-Arylpropionsäureester
wird mit einem Ameisenester kondensiert, (e) der resultierende «-Pormylester wird
mit Guanidin kondensiert, (f) das resultierende 2-Amino-4-oxy-5-arylmethylpyrimidin
wird chloriert und (g) das 2-Amino-4-chlor-5-arylmethylpyrimidin wird aminiert und
ergibt das Endprodukt. Wenn auch die Stufen (a) bis (c) ausgezeichnete Ausbeuten
liefern, so verlaufen doch Synthesestufen (d) bis (g) alle etwas unbefriedigend.
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Die große Anzahl von Synthesestufen und die Vervielfachung der geringen
Ausbeuten in den letzten vier Stufen machen jedoch die Endprodukte für viele wichtige
Verwendungszwecke viel zu teuer; so beträgt z.B. die Gesamtausbeute an 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
nach diesem Verfahren nur 5 bis 10 00 Es wurde nun gefunden, daß man 2,4-Diamino-5-arylmethoxypyrimidin
der allgemeinen Formel II leicht in guter Gesamtausbeute erhalten kann - 25 bis
30 % in einigen Fällen und bis zu 60 % in anderen - wenn man in einem Arbeitsgang
einen entsprechenden aromatischen Aldehyd Ar.CHO in Gegenwart einer starken Base
mit einem ß-substituierten Propionitril ?-CH2-CH2-CN, wobei Y eine elektrophile
Gruppe ist, unter Bildung einer Substanz kondensiert, welche aus einem oder mehreren
Nitrilen Ta und Ib besteht, man darauf diese Substanzen mit Guanidin kondensiert
und das geuriinschte Pyrimidin II aus dem ReaktionsprodUkt direkt isoliert.
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In dem nachstehenden Reaktionsschema
ist Ar ein aromatischer Pest und Y eine vollstandig substituierte elektrophile Gruppe,
wie z0B0 ein Äther, ein Thioather oder eine tertiäre Aminogruppe oder ein Halogenatom,
vorzugsweise eine Alkoxygruppe. Bei Kondensationsreaktionen mit dem ß-substituierten
Propionitril Y-CH2-CH2-CN in einer alkoholischen Lösung tritt ein Austausch der
elektrophilen Gruppe ein und die Gruppe Y im Zwischenprodukt Ia und Ib ist dann
größtenteils eine Alkoxygruppe, welche vom lösenden Alkohol hergeleitet ist. enn
in dem ß-substituierten Propionitril eine Aikylthio- oder eine Dialkylamino-Gruppe
vorhanden ist, dann erfolgt dieser Austausch nur
partiell, ist es
ein Halogenatom, dann erfolgt der Austausch vollständig0 Ist Y in dem ß-substituierten
Propionitril eine andere Alkoxygruppe als die von dem als Lösungsmittel verwendeten
Alkohol abgeleitete, dann läuft der Austausch nicht nachweisbar vollständig ab,
ist aber in hohem Maße vorhanden. Da Y während der Kondensation mit Guanidin eliminiert
wirdp ist seine Identität innerhalb der angegebenen Grenzen von geringer praktischer
Bedeutung, Die erste Reaktionsstufe, welche zu den intermediären Zwischenprodukten
Ia und Ib, deren Isolierung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht erforderlich
ist, führt, wird in Gegenwart eines stark basischen Katalysators, wie zOB0 eines
Alkoxyd- oder Amid-Anions ausgeführt. Die Verwendung eines Amid-Anionss beispielsweise
von Natriumamid, erfordert ein Hydroxylionen-freies Lösungsmittel. In der Praxis
wird die Reaktion am besten in Lösung in einem niederen Alkohol ausgeführt, wobei
als Katalysator das Natriumderivat dieses Alkohols verwendet wird. Beim Arbeiten
in alkoholischer Lösung ist es möglich, Acrylnitril zu verwenden, welches einer
Additionsreaktion mit dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol unterworfen wird,
um das entsprechende ß-Alkoxypropionitril in situ zu bilden.
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Während der zu den intermediär sich bildenden Produkten Ia und Ib
führenden Reaktion wird Wasser erzeugt, das im allgemeinen am besten entfernt wird,
beispielsweise durch azeotrope Destillation oder durch Zusatz eines Reagens, wie
z0B. von Magnesiummethoxyd.
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Das gebildete intermediäre Produkt ist im allgemeinen ein Gemisch
der Isomeren Ia und Ib ( von denen jedes in geometrisch isomeren Formen vorhanden
sein kann). Es ist grundsätzlich möglich, das Zwischenprodukt von anderen Stoffen
durch Destillation in einem guten Vakuum zu reinigen, In gewissen Fällen wurden
kristalline Substanzen ausgeschieden, welche die Struktur Ia hatten.
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Unter alkalischen Bedingungen sind die Isomere augenscheinlich im
Gleichgewicht; die Komponenten des Gemisches sind dann im wesentlichen einander
äquivalent, Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es jedoch vorteilhafterweise
nicht erforderlich, diese Zwischenprodukte zu isolieren, vielmehr können diese direkt
weiter mit Guanidin ungesetzt werden.
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Die weitere, direkt mit dem Reaktionsgemisch Ia und Ib durchgeführte
Kondensation mit Guanidin wird in Lösung in irgendeinem niederen Alkohol ausgeführt,
vorzugsweise unter Verwendung von 2 bis 5 Äquivalenten Guanidin.
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Wenn Ar einen Alkoxy-Substituenten in der 2- oder 4-Stellung hat,
ist es ausgesprochen vorteilhaft, den entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel zu
verwenden.
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Bei der Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
und 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, welche eine besonders wünschenswerte
biologische Aktivität entfalten, ist es daher vorzuziehen, Methanol als Lösungsmittel
zu verwenden. ethanol kann bei Rückflußtemperatur oder auch für längere Zeit bei
einer etwas niedrigeren Demperatur, wie z.B. 56°, verwendet werden. Wird das Reaktionsgemisch
liter Rückfluß behandelt, dann muß gerührt werden, um ein stoßweises Aufkochen zu
vermeiden, da viele der Tyrimidin-Produkte II während der Reaktion auskristallisieren0
Die Ausbeute an Pyrimidin II hängt von der Art des Substituenten Ar ab; sie beläuft
sich in einigen Pällen bis auf 80 c/i, in anderen Fällen auf etwa 40 bis 45 %.
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Die Verluste in den letzteren sind anscheinend auf eine gleichzeitig
stattfindende Polymerisation zurückzuführen. Das scheint unvermeidlich zu sein,
da Ar dabei Substituenten hat, die zur Zeit erwiinscht sind.
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Die Umwandlung des aromatischen Aldehyds in das Pyrimidin II in einem
Arbeitsgang bringt als vereinfachende
Maßnahme den beträchtlichen
praktischen Vorteil mit sich, daß leichter in großem fabrikatorischen Maßstab gearbeitet
werden kann0 Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann zoBo das 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
aus Veratrinaldehyd in einer Ausbeute von über 30 % hergestellt werden.
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Die nachstehenc angeführten Pyrimidine II sind neuartige Substanzen
von brauchbarer biologischer Wirkung: 2ß4-Diamino-5-(3-methoxy-4-äthoxybenzyl)-pyrimidin,
2w4-Diamino-5-(5-methoxy 4-s-butoxybenzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-n-octyloxybenzyl)-pyrimidin,
2,4-Diamino-5-(3,4-methylendioxybenzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3-äthoxybenzyl)-pyrimidin
und 2,4-Diamino-5-(1-naphthylmethyl)-pyrimidin.
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Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden
Erfindung, wobei die Temperaturen in Oelsius-Gradeh und die Drücke in mm Quecksilbersäule
angegeben sind0 Das mit 11Alkohol" bezeichnete Lösung mittel ist wasserfreies Äthanol
mit einem Gehalt von 5 Methanol0
Beispiel 1 Einer Lösung von 8
g Natriummethoxyd in 120 ml Benzol wurden 16,5 g Veratraldehyd und 10 g ß-Athoxypropionitril
hinzugesetzt, worauf das Gemisch bei 30° erwärmt wurde. Nach 15 bis 20 Minuten war
die Schlhimme zu einem Gel erstarrt, welches zerkleinert wurde0 Das Erwärmen wurde
bei einer Temperatur von 45 bis 500 wieder aufgenommen, wobei sich wiederum ein
Gel bildete Dieses wurde aufgebrochen und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen
gelassen. Zu der Hälfte dieser Schlämme wurde das Filtrat aus 4,8 g Guanidinhydrochlorid
und 2,7 g Natriummethoxyd in 80 ml Äthanol hinzugesetzt0 Das Gemisch wurde erhitzt
und das azeotrope Gemisch aus Benzol und Äthanol wurde bei 680 abgedampft, wobei
der Spiegel der Flüssigkeit durch den Zusatz von Äthanol auf dem gleichen Niveau
gehalten wurde0 Die Schlämme wurde 7 bis 8 Stunden lang am Rückfluß behandelt, gekühlt
und filtriert. Der Filterkuchen wurde in wenig Wasser wieder suspendiert, wobei
sich Kristalle bildeten, welche abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und in einer
kleinen Menge Wasser unter Zusatz von einigen Tropfen Essigsäure aufgelöst wurden.
Die Lösung wurde mit Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 8 bis 9 gebracht, wobei
1,0 g gelbe Kristalle ausgeschieden wurden;
sie hatten einen Schmelzpunkt
von 223 bis 2290, bei einem pH-Wert der Lösung von 1 mit einem Ultraviolett-Absorptionsmaximum
von 275 mu, bei einem sH-1Nert = 11 mit einem solchen von 285 mM und erwiesen sich
als identisch mit 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
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B e i s p i e l 2 Einer Lösung von 3 g Natrium in 150 ml Methanol
wurden 41,1 g Veratraldehyd und 25 g B-Äthoxypropionitril hinzugesetzt, worauf das
Gemisch 3 Stunden lang auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt wurde0 Hierauf wurden
94 ml einer 47 %igen (Gew./Vol.) Lösung von Guanidin in Methanol hinzugesetzt und
die Behandlung am Rückfluß 24 Stunden lang unter Rühren fortgesetzt. Beim Kühlen
des Gemisches schieden sich 22 g eines gelben festen Stoffes aus, der dann abfiltriert
wurde0 Die Mutterlaugen wurden auf das halbe Volumen eingedampft und wiederum 24
Stunden lang am Rückfluß behandelt, wobei man weitere 5 g fester Stoffe erhielt.
Die miteinander kombinierten Ausbeuten wurden in verdünnter Essigsäure gelöst, gut
mit Tierkohle behandelt und filtriert.
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Das Filtrat wurde durch den Zusatz wässeriger Ammoniaklösung auf einen
pH-Wert von 9 gebracht, worauf man es
zwei Stunden lang stehen
ließ. Das weiße Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und anschließend
getrocknet, wobei man 20 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl5-pyrimidin mit einem
Schmelzpunkt von 2280 erhielt (Ausbeute: 31 %, bezogen auf Veratraldehyd).
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Beispiel 3 TJnter Verwendung derselben Reagentien, Mengen und des
gleichen Verfahrens, jedoch unter Zusatz der Guanidinlösung vor der Behandlung unter
Rückfluß wurde 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin etwas langsamer erhalten,
jedoch belief sich die Ausbeute auf mindestens 11 g (17 %) Beispiel 4 1,0 kg Natriummethoxyd
und 5,8 kg Veratraldehyd wurden in 20 Liter Methanol aufgelöst, worauf 3,5 kg ß-Äthoxypropionitril
hinzugsetzt wurden0 Das Gemisch wurde über Nacht in einem dnmpfbeheizten Gefäß aus
rostfreiem Stahl unter Rückfluß gerührt. Eine Lösung von 5,2 kg Guanidin in 35 ml
Methanol wurde hinzugesetzt, worauf das Gemisch weitere 96 Stunden unter Rückfluß
gerührt wurde0 Die sich abscheidenden festen Stoffe wurden abfiltriert,
mit
Methanol gewaschen und getrocknet, um 395 kg Rohprodukt zu ergeben0 Die Mutterlaugen
ergaben nach Konzentration weitere 0t3 kg. Nach dem Reinigen erhielt man 2,25 kg
(Ausbeute:25 %) 2p4-Diamino-5-(594-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt
von 227°.
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B e i s p i e l 5 Einer Lösung von 12 g Natrium in 600 ml Äthanol
wurden 180 g 3- Methoxy-4-äthoxybenzaldehyd und 99 g ß-Äthoxypropionitril hinzugesetzt,
worauf das Gemisch 2 1/2 Stunden lang am Rückfluß behandelt wurde. Dann wurden 1200
ml einer 14,4 %igen (Gew./Vol.) Lösung von Guanidin in Methanol hinzugesetzt, worauf
die Behandlung am Rückfluß auf weitere 6 Stunden fortgesetzt wurde0 Der sich abscheidende
feste Körper wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man
80 g (Ausbeute: 29 5') 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-äthoxybenzyl)-pyrimidin mit einem
Schmelzpunkt von 1850 erhielt, Das umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt
von 188 bis 190°.