DE1518004C3 - N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)· 2-methylpropionamid, Verfahren zu dessen Herstellung, und Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten - Google Patents
N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)· 2-methylpropionamid, Verfahren zu dessen Herstellung, und Arzneimittel, die diese Verbindung enthaltenInfo
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Description
und dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze und Niedrigalkylester.*
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäurehalogenide
der allgemeinen Formel
Cl
Γ" ?■
)—C C-X
CH,
in welcher X Halogen bedeutet, mit Glycin oder dessen Salzen oder Niedrigalkylestern umsetzt, und,
falls die freie Säure erbalten wird, diese gegebenenfalls in ein pharmakologisch unbedenkliches Salz
oder einen Niedrigalkylester überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Versuchsbericht
Männliche Holtzmann-Albinoratten mit einem Gewicht von 130 bis 140 g wurden ungefähr eine Woche
mit einer Laboratoriumsnahrung gefüttert. Die 165 g schweren Ratten wurden nach dem Gewicht beliebig in
mehrere Gruppen von 10 Ratten eingeteilt und auf halbgereinigte Kasein-Rohrzuckerdiät gesetzt. Die
Kontrollgruppe erhielt nur die Diät.
Die Testverbindungen wurden durch Vermischen mit der Diät verabfolgt, und zwar wurde in einem Mörser
die gewünschte Menge Testverbindung mit 100 g Kasein der Diät fein vermählen. Nach 9 Tagen wurde
durch Herzpunktion unter leichter Anästhesie mit 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure 2 ml-Blutproben
entnommen und im Röhrchen zu 0,2 ml 0,4 M Natriumeitrat gegeben. Im durch Zentrifugieren erhaltenen
Plasma wurde nach der Methode von· A b e 11 und Mitarbeitern (J. Biol. Chem., 195 [1952], S. 357), das
Gesamtcholesterin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Milligramm Cholesterin pro 100 ml Plasma (d. h. mg%)'
angegeben.
Verbindung gemäß Beispiel 1:
CH,
)—C-CO-NH-CH2-COOH ',
CH3
N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid.
Vergleichssubstanz: 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure (CPIB).
Die Erfindung betrifft N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid,
das wertvolle hypocholesterinämische Wirkung besitzt und daher als Arzneimittel für die Behandlung von-Arteriosklerose
geeignet ist.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmakologisch unbedenklichen Salze sowie Niedrigalkylester
der vorstehenden Säure.
Basen, die zur Herstellung der pharmakologisch unbedenklichen Salze geeignet sind, sind beispielsweise
die Alkali- und Erdalkalihydroxide, -carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie
Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, heterocyclische Amine, z. B. Piperidin.
Bevorzugte Salze sind die Alkali- und Erdalkalisalze, wie die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze.
Bevorzugte Ester sind der Äthyl-, Propyl- oder Butylester.
Gegenstand der Erfindung sind ferner das im Anspruch 2 aufgezeigte Verfahren zur Herstellung der
vorgenannten Verbindung sowie die im Anspruch 3 aufgezeigten Arzneimittel.
Die pharmakologische Wirksamkeit der neuen Verbindung wurde im Vergleich mit der bekannten
Verbindung 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure geprüft. Dabei zeigte sich, daß durch die erfindungsgemäße
Verbindung der Cholesteringehalt im Blut stärker gesenkt wird als durch die Vergleichsverbindung.
| % der | Senkung des Blut- / | Verbindung | Gewichtszunahme (g) | Verbindung |
| Dosis | cholesterinspiegels·' | gemäß | gemäß | |
| in Diät | in mg °/o | Beispiel 1 | Beispiel 1 | |
| CPIB | 22 | CPIB | 52 | |
| 13 | 52 | |||
| 31 | 48 | |||
| 0,05 | 4 | 38 | 53 | 41 |
| 0,1 | 6 | 54 | ||
| 0,2 | 14 | 40 | ||
| 0,3 | 42 | 23 | ||
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in üblicher Weise in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger
verabreicht werden.
N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
Stufe A:
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyipropionylchlorid
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyipropionylchlorid
Eine Lösung von 21,5 g (0,1 MoI) 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
und 24 ml Thionylchlorid in 200 ml Benzol wird I1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Benzol wird durch Einengen im Vakuum mittels einer Wasserstrahlpumpe entfernt. 50 ml Benzol werden zu
dem Rückstand gegeben und die Lösung wieder eingeengt. Es wird 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
als Rückstand erhalten.
Stufe B:
N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
In einem 500 ml-Dreihalskolben, der mit einem
Rührer und zwei Tropftrichtern versehen ist, werden 7,5 g (0,1 Mol) Glycin und eine Lösung von 4 g (0,1 Mol)
Natriumhydroxid in 200 ml Wasser eingebracht. Das gesamte in Stufe A erhaltene 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
wird in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst und in einen der Tropftrichter eingebracht, und
eine Lösung von 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd in 75 ml Wasser wird in den anderen Tropftrichter eingebracht.
Die beiden Lösungen werden mit der gleichen Geschwindigkeit unter Rühren zu der Glycinlösung bei
einer Temperatur von 5 bis 100C innerhalb einer Stunde
zugegeben, dann wird das Rühren eine weitere Stunde bei 25° C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit
konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung des Produktes
wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 75 ml eingedampft. Die
Zugabe von Petroläther ergibt 19,3 g (72%) N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
als farblose Substanz vom F. = 108 bis 112° C.
Umkristallisieren aus 200 ml Butylchlorid ergibt 17,6 g der vorgenannten Verbindung vom F. = 114 bis
1160C
C12H14CINO4:
Berechnet: C 53,05, H 5,19, N 5,16%;
gefunden: C 53,25, H 5,14, N 5,07%.
gefunden: C 53,25, H 5,14, N 5,07%.
N-Äthoxycarbonylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
Eine Lösung von 2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wird zu einer Lösung von 6,95 g (0,05 Mol)
Glycinäthylester-hydrochlorid in 100 ml Wasser in einem 300-ml-Kolben, der mit einem Rührer und zwei
Tropftrichtern versehen ist, zugegeben. Eine Lösung von 11,6 g (0,05 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
in 30 ml Tetrahydrofuran wird aus einem der Tropftrichter zugegeben, während eine Lösung von
2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gleichzeitig aus dem anderen Tropftrichter im Verlaufe
von I1/2 Stunde zugegeben wird, wobei die Temperatur
der Reaktionsmischung bei 5 bis 10° C gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende öl wird bei 0,4 mm
destilliert, wobei man 7,0 g (47%) N-Äthoxycarbonylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
vom Kp. = 165° C erhält.
Claims (1)
1. N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
CH, O
CI-^^^O—C—C-NH-CH1-COOH
CH,
Applications Claiming Priority (3)
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| US341421A US3364249A (en) | 1964-01-30 | 1964-01-30 | N-carboxyalkyl-phenoxyalkanoic acid amide |
| US34142164 | 1964-01-30 | ||
| DEM0063776 | 1965-01-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1518004A1 DE1518004A1 (de) | 1969-10-09 |
| DE1518004B2 DE1518004B2 (de) | 1976-04-15 |
| DE1518004C3 true DE1518004C3 (de) | 1976-11-25 |
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