DE1518004A1 - Carbonsaeureamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemlndus München

151800A

unser zeich·*, 2 7. Aug. 1968

bitte unbedingt

angeben: 9020 / M 63

P 15 18 004o8 Neue Unterlagen

a co., mc.

126 Bast Liaoolm Avenue, Rahway, N.J., V₀St.A.

Carbojutureaaide und Verfahren su deren Herstellung

Die vorliegende Srfindung betrifft die Herstellung einer neuen Klasse von H-CarboxyalkylphenoxyallcaneKureamiden und M~Carboaqr~ alkylanilinoalkawlttreaaiiden, die wertvolle hypooholeaterlnlbnleohe Wirkung beaitsen« und daher wertvoll bei der Behandlung von

Neue Unterlagen <λλ / · ι · * - ^{r; s} 909841/1704

-U - U -» Ämiejrunflie··.». 4.9>

Atherioslclfirose sind.

DlG neuen erfindunGSgemSss erhältlichen Amide sind Verbindun der folgenden Strukturformel:

In dieser Formel bedeutet A Sauerstoff oder die Iminogruppe,

1 2
R und R bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl, Jtthy 1, Isopropyl und dgl., eine Ha?>.ogen-niedrlg-alky!gruppe, ?,. B. Chlormethyl, TrIfluorinethyl, 2,2,2-Trifluorät'hyl und dgl. und zusammengenommen können dio

1 2
Reste R und R unte2* Bildung eines Cycloalkylrlnßes, z. B. eines Cycloalkylringeo mit 5 ™ 6 Kernkohlenstoff atomen, v/ie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl-, verbunden sein, R bedeutet ein \7asserstoffatom, eine niedere Alkylßruppöj z. B. Methyl, Äthyl, Propyl und dgl., eine niedere Alkyl thloalkylgruppe, z. B. Methyl t hi α äthyl, Äthylthioäthyl und dgl. oder eine Aralky!gruppe, z. B-Benzyl und dgl., X bedeutet ein Wasserstoff- ο rl ar Halogenatom. ζ. B. Chlor, Brom, Fluor und dgl., eine Nitregruppe, eine Alkylgruppe, z. B. niedrlg-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und dgl., eine Cyoloalkylgruppo, z. B. Cycloalkyl mit 5-6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyolohexyl und dgl., eine Alkenylgruppe, z. B. niedrig-Alkenyl, wie Vinyl, Allyl und dgl., eine Alkoxygruppe, z. B. niedrig-Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy,

BAD ORIGINAL

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Propoxy und dgl., eine niedere Alkylthiogruppe, z. B. Methylfchio und dgl., eine niedere Alkylsulfonylgruppe, z. B. Methy!sulfonyl und dgl., eine Arylgruppe, z. B. Phenyl, Tolyl, XyIyI und dßl., eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, p-Hethylbenzyl, Phenllthyl und del., eine Aralkoxygruppe, z. B. Eenzyloxy, Pheniithyloxy und dgl., eine Arylcarbony line thy lgruppe, z. B. Phenylcarbonylmethyl und dgl.* eine Arylaminogruppe, z. B. Anilino, N-Methylanilino und dgl., eine niedere Alkansüureamidogruppe, z. B. Acetamido und dgl. und zv/ei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des E^nsolkernes können zusananengenouimen unter Bildung einer Hydro- λ carbylenkette (d. h. eines zweiwertigen organischen Restes, der nur aus Kohlenstoff und Sauerstoff besteht ) mit 3-4 Kohlenstoffatomen zwischen don Bindungesteilen, z, B. Trimethylen, d. h. -CH₂-CH₂-CH₂-, Tetraraethylen, d. h. -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, 1,3-Dutadienylen, d. hi -CH=CH-CH=CH- und dgl. verbunden sein, zn bedeutet eine ganze Zahl mit einem Viert von 0 bis 5, η bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 4 und w eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 5.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditions- ' salze der erfindungsgemäss erhältlichen N-Carboxyalkylphenoxyalkansäureamide und N-Carboxyalkylanilinoalkansäureair.ide. Diese Salze werden durch Umsetzung der Säureamide mit einer Base mit nicht-toxischem« pharmakologiseh verträglichem Kation herge stellt* Allgemein ist jede Base« die ein Säureadditionssalz mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologisohe Eigenschaften

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keine nachteilige physiologische Wirkung bei Aufnahme duroh das Körpersystem hervorrufen, geeignet. Zu geeigneten Basen gehören daher beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde» -carbonate und dgl.» Ammoniak» primäre» sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, ζ. B. Piperidin und dgl.. Die so hergestellten Säureadditionssalze sind die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden Alkansäureprodukte und es ist erslchtlioh, dass in dem Ausmass, in welchem die erfindungsgemäss erhältlichen Alkansäuron für die Therapie wertvoll sind» die verschiedensten erflndungsgemäss erhältlichen Säureadditionssalze nur duroh das Kriterium beschränkt sind» dass die zur Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl nicht-toxisch als auch physiologisch VöFtriißXich sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Ester- und Amidderivate der vorliegenden Produkte. Diese Derivate v/erden duroh übliche an sich bekannte Methoden hergestellt« So können beispielsweise die Esterderivate duroh Umsetzung eines N -Carboxyalky !phenoxy alkansäureamlds oder N-Carboxyalkylanilinoalkansäureamids mit einem Alkohol» beispielsweise einem niederen Alkylalkoholp zur Bildung des entsprechenden veresterten Derivats oder alternativ durch überführung des N-CarboxyalkylphQnoxyalkansäureamids oder N-Carboxyalkylanilinoalkansäureamids in das Säurehalogenld duroh übliche Methoden und Behandlung des so gebildeten Säurehalogenids mit einem ge-

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5 15180Ö4

eigneten niederen Alkenol hergestellt werden. Die Esterderivatader erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können auch gleich während des Verfahrens durch Verwendung des geeigneten Esteranalogen anstelle der entsprechenden Amlnoalkansüurereaktionskomponente des nachfolgend beschriebenen Verfahrens und Durchführung der Reaktion in sonst zur Herstellung der Produkte selbst entsprechender Weise hergestellt werden. Die Amidderivace der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können durch Behandlung des Säurehalogenids dieser Produkte mit Aranoniak oder einem geeigneten Dialkylamin zur Bildung des entsprechenden Amide hergestellt werden· Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Amidderivate umfasst die überführung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte in ihre entsprechenden Esterderivate und die Behandlung der Ester mit Ammoniak oder einem geeigneten Dialkylamin aur Bildung dar entsprechenden Am.Idverbindung. Diese und andere äquivalente . Methoden zur Herstellung der Esterund Amidderivate der erfindungsgeiaäss erhältlichen Produkte sind bekannt und so weit diese Derivate sowohl nicht-toxisch als auch für das Körpersystem physiologisch verträglich sind, sind diese Ester und Amide die funktionollen äquivalente der entsprechenden Alkansäureprodukte.

Zu einer bevorzugten Klasse von N-CarboxyalkylphenoxyalkansUurearaiden geaäas der Bcfindung ««hören die 4-Halogen- und 4-nledrig-

Alkylphenoxyisobuttersäureamlde der folgenden Formelt

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O O ()

₅ -0-C— CNH-(CH₂)_ra-C0H

CH₅

worin der Rest X ein Halogenatom« ss. B. Chlor void dgl. oder eine niedere Alky!gruppe« z. B. Methyl« Äthyl, Propyl« Butyl und dgl. und ra eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-3 be· deuten. Bevorzugt sind auch die Säureadditionssalze« Ester und Amidderivate der oben beschriebenen N-Carboxyalkylphenoxyisobuttersäureamide, beispielsweise die Alkall- und Brdalkalisalze derselben« wie die Natrium-« Kalium- oder Calciumsalze« die nledrig-Alkylester, z* B. die entsprechenden Äthyl-, Propyl· odor Butylester und die entsprechenden Amidderivate der oben beschriebenen Verbindungen, beispielsweise die Di-niedrig-alkylamldoderlvate« wie die Dlmethylamldo-, Dläthylamidoderivate und dgl..

Die erfindungsgemäsfi erhältlichen N-Carboxyalkylphenoacyalk'ansäureamlde und N-CarboxyalkylanlllnoalkansKureamide werden zweckmässlg durch Umsetzung eines geeigneten kernsubstituierten oder im Kern unsubstituierten Fhenoxyalkansäurehalogenlds oder Anillnoalkansäurehalogenlds mit einer geeigneten Aminoalkansäure in Gegenwart einer Base, z. B. einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd« hergestellt. Die folgende Gleichung zeigt diese Reaktion:

- 6 -909841/1704

R¹
ι

-A-C-C

^!η^Η2η

(I *

O ·{· NH₀-CH-O_nHn-COH

Base

II

III

1 2

In diesen Formeln besitzen A, R , R ,

^, X, m, η und w die

anßeßebenen Bedeutuncen iaid" X bedeutet Halogen^ z. B. r.« Brom und dgl.. Das Realctionslösungsniittel und die Temtür, bei welcher die Reaktion durchgerührt wird, sind r. DOHonders kritisch. Es viurde jedoch gefunden, dass ein ;. von Tetrahydrofuran und VJasser ein besonders geeignetes

i*,tel sirr Durchführuns der Realction ißt, und dass die ί j.a om vortGJLlhaftosten unter schwaohem Erwiinnen verläuft.

Die riieiioxyalkiHisäurehaloßenidrealcticnsltcmponentc, rlr-c in d<-.r obigen Gleichung als Verbindung II angegeben ist, wird durch Halogenieren der entsprechenden Carbonsäure hergestellt. Zu geeigneten HalogGnierungismifcteXn gehören beispielsweise Thionyl chlorid, Phosphortriohlorld und Phosphoroxychlorid. Eine Ab-

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BAD

änderung dieser Säurehalogenidsynthese besteht darin« zuerst das entsprechende Natrlumsalz der Phenoxyalkansäure zu bilden und dieses Salz mit Phosphoroxyohlorid, Fhoephortriohlorid oder 'Thionylchlorid umzusetzen, um das gewünschte Phenoxyalkansäurehalogenid zu bilden.

Die Alkansäureausgangsmateriallen, aus welchen die Säure- ^ halogenidreaktionskomponenten (XX) hergestellt werden, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Wenn daher

ψ IP

der Rest A Sauerstoff darstellt und R und R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten» werden die entsprechenden Phenoxyalkansäuren durch Umsetzung eines Alkaliphenolats mit einem niedrig-Aikylester einer HalogenalkansHure in einer baslohen Lösung und Hydrolyse des so gebildeten Esterderivates in Gegenwart eines sauren Mediums zur Bildung der gewünschten Carbonsäure hergestellt. Die folgende Gleichung zeigt diese Arbeltsweise:

? S Base H₀O H⁺

? ₀

-ONa + X-C-CLlI₀^-COR ■■ ■ -*--*

t« η 2η

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In dieser Gleichung haben die Symbole X, χ¹, η und w die oben angegebenen Bedeutungen, R stellt eine niedere Alkylgruppe

1 2

dar und R und R bedeuten Jevreils ein Y/asserstoffatom, eine

niedere Alkylgruppe oder eine Halogen-niedrig-alkylgruppe und H⁺ bedeutet das Kation einer organischen oder anorganisohan Säure_t z. B. Chlorwasserstoffsäure.

Diejenigen Alkansäureausgangsraaterialien, worin der Rest A

1 2

Stickstoff und R und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten» können durch Hydrolyse eines geeigneten anilinosubstituierten Alkansäureanids oder anilinosubstituierten Alkylnitrile hergestellt werden» wie die folgende Oleiohung zeigtι

R¹ O

I It

12 +

worin die Reste R , R $ X» n, w und H die oben angegebenen

Bedeutungen besitzen und Έ? eine Cyanogruppe (d. h. -ON) oder

O η

eine Amidogrupp« (d. h. -CNHg) darstellt*

1 ft ' Die Alkanstturereaktionskoraponenten, worin R und R" unter Bildung eines Cyoloalkylringa verbunden sind« werden durota Qnsetaung eines geeignet kernsubstituierten oder in Kirn un- substituierten Phenols oder Anilins mit Cyclohexanon oder Cyolo«

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psntanon und Chloroform in Gegenwart einer starken Base hergestellt. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

fl

\ · Base CH CHCl

-AH * CH₂ CH₂ + CHCl,

(CH₂)

2'ζ

worin die Reste A, X und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und ζ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-2 darstellt.

Ee besteht keine eindeutige Übereinstimmung Über die tatsächlich© Rolle der Cholesterinsyntheae bei dar Lokalisierung von atherosklerotischen Plaques, doch unterstützen zahlreiche Untersuchungen die Annahme» dass Cholesterin eine Hauptrolle bei der Pathogeness von Atherosklerose spielt» da es zusammen mit anderen Lipiden und Fibrin die Substanz

- 10 90984 1/1704

15180Oi

ist, die sich in der arteriellen Intiina und Subintima caisosanelt und Schädigungen der Arterien hervorruft.

Da Cholestorln in gev/issem Ausaiass in jeder gewöhn?, icher. Nahrung vorkommt und da es auch durch verschiedene Körperorgane aus Zwischenprodukten raetäbolischen Ursprungs synthetisiert wird, hat sich die Entwicklung irgendeines chemotherapeutischen Mittels, das eine deutliche Verminderung des Serumoholosterinspiegels Induziert eis wünschen.«?· wert erwienen. Su diesem Zweck wurden die erfindungsgemass erhältlichen N-C&rboxyalkylphenoxyalkansllureamide und N-Carboxyallcylanilinoalkansäureamide untersucht und dabei wurde gefunden, dass sie gute hypocholesterinämische VJirlcung zeigen. So hat der Vergleich der erfindungsgemäss erhält» Hohen Verbindungen mit bekannten Verbindungen geseigt, dass sie sehr günstig für den Schutz gegen induzierte Hyperoholesterinömie sind und den unerwarteten Vorteil geringer Toxlzität mit wenig oder keinen unerwünschten Nebenv/irkungen vereinigen. Überdies hat sich gezeigt, dass die erfindungseemäss erhältlichen Produkte metabolisch verträglicher sind als viele andere bei der Behandlung von Atheriosklerose verwendete chemotherapeutischen Mittel und oral als Teil einer Diät mit guter Aufnahme durch das Körpersysteis eingenommen werden können. Zu diese» Zweck können die erfindungs-

- ti -

BAD

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gemäss erhältlichen Verbindungen in Form eines pharraa leologisch verträglichen Siiureadditionssalzes und in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht worden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie , zu beschranken.

Beispiel 1

N«*Carboxymethyl-2~ (4»chlorpheno;:y5 -2-niethylpropionamid Stufe Ar 2«(4-Chlorphonox5r)»2-raGthylpropJ.onylohlorid

Eine Lösung von 21,5 S (0,1 Mol) 4=Chlorphenoxyisobuttersäure und 24 ml Thionylchlorid in 200 ml Benzol wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt· Das Benzol wird durch Einengen im Vakuum mittels einer Wasserstrahlpumpe ent- * fernt. 50 ml Benzol v/erden zu dem Rückstand zugegeben,und die Lösung wird wieder eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird als 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid identi fiziert.

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Stufe B: N»Carboxyraethyl-2~i4-ohlorphenoxy)-2»niethylpropionomid

In einen 500 ml°Dreihalslcolben, der mit einem Rührer und zwei Tropftrichtern verschon ist, werden 7,5 g (0,1 Mol) Glycin und eine Lösung von 4 g (0,1 Mol) Katriurahydro^yd in 200 ml V/asser eingebracht. Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen 2-(4-Chlorpheno3cy)-2=raethylpropionylehlorids wird in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst und in einen der Tropftrichter eingebracht, und eine Lösung von 4g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd in 75 ffll Wasser wird in den anderen ^r«'ropftrichter eingebracht. Die zv?ei Lösungen werden mit der gleichen Geschwindigkeit unter Rühren zu der Glyclnlösuag b©i einer Temperatur von 5 ** "iß'C zugegeben. Die zur Zugabe erforderliche Zeit beträgt 1 Stunde, dann wird das Rühren eine weitere Stunde bai 25⁰C fortgesetzt. Das Reaktionsüigemlseh wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert und dann mit Kther extrahiert. Die iifcheriösttng' des Produktes wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesium- i

sulfat getrocknet und im Vakuum auf 75 ffll eingedampft«. Dt e Zugabe von Petroläther ergibt 19,3 g (72 %) einer weiseen Pestsubstanz, die als N»Carboxyraetb^l-2-(4-ehlorpheno:^")-2-methylpropionaraid vom P » 108 - 112^eC identifiziert wird.

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IMcristallisation aus 200 ml Butyl Chlorid eingibt «7,6 K»CarboxymQthyl-2-{^-Ghlorplienoxy )-2-mcthylpropionrjDiä vom P - 114 - 116⁰C.

Beispiel 2

N-Kthoxyoarbony !methyl "2- {^J*-ehlorphonoxy) «2-.TJ3fchylpropionanr.ld

Eine Lösung von 2,0 g (0,05 Hol) Natriumhyciro?:y-:1 It. ?Λ ml Wasser wird zu einer Lönunß von 6,95 S (0,05 Mol) Glycinäthylester-hydroohlorid in 100 ml V/aaser in eincüi 300 rol~ Kolben, der mit einem RUliror und zi/oi Tropf trichtern versehen ist, zugegeben. Eine Lösung von 11,6 g (0,05 Mol) 2-(4-Chlorpheno:{#5-2~ai3thylproplonylchlorld ±_n 50 nl Tetrahydrofuran wird von einem der Tropftrichter zugegeben, während eine Lb*3ung von 2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser gleichzeitig von dem anderen TropftriciVccr zugegeben wird. Diese Reagentien vierden im Verlaufe 1/2 Stunde zugegeben, während v/elcher Zeit die Tempsratur- der Reaktion bei 5 - 10⁰C gehalten wird. Das Rcaictionssemisch wird dann Über Nacht bal Ziimicrteraperatur gerührt»

Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der FxtraKt wird mit Wasser gewaoohen, mit Magnesiumsulfat getrocknet

~ ¹ⁱ* " BAD ORiGiNAL

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und öann untor voraindertea Druck einsoGnßt. Daa verbloibsnde öl wird bsi 0,4 rcn dc3tilliart, woügI ώ:λ 7,0

propionamid vom Kp =» 165*C erhält.

Baispiel

II- [2-=riothyl-2- (4-chlorphonoxy) -propionyl 3 -DL-aofchionim

Eine Lösung von 3*74 g (0,025 Hol) DL-Methionin und 1 g (0,025 Mol) Natriumhydroxyd In 50 ml Wasser ulrd gerührt und auf 5⁰C gekohlt.

Zu der gekühlten Lösung werden abwechselnd unter Rühren im Verlaufe von 1 Stunde 5,8 g (0,025 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylehlorld in 20 ecm -Tetrahydrofuran und eine Lösung von 1 g (0,025 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ocm Hasser zugegeben.

Nach v/eiteren 1-stündigem Rühren v:ird die Losung r-.it Salzsäure angesäuert und mit Kther extrahiert. Die Kther^b'sung· V7ird getrocknet und zu einem viskosen öl eingedampft _Λ das denn in Butylchlorld gelöst und durch Abkühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad kristallisiert wird. Das Produkt wird

909841/1704 bad

dann aus Butylchlorid unikristallislert, wobsi man 3,2 gr N- l2~Methyl-2- (4-ehlorphonoxy ) -propionyl ] -DL-mo thicr.l r. vom P β 82 - 83,5'C erhält.

Duroh Veriionduns des geeigneten Pheno3cyalkansäui-*chalogenids (II) und Glycinderivats (III) anstelle von 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid und Glycin von Beispiel 1, Stufe B uud nach praktisch dar gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben, erhält man die entsprechenden N-Carto:?y£.lkyl» phenoxyalkansäureamidprodukte. Die folgende Gleichung und die beigefügte Tabelle zeigen die in den vorgenannten Beispielen beschriebene Reaktion und erläutern die Ausgangsmaterialien und die dabei erhaltenen Endprodukte

BAD GRiQiNAL

- 16 -909841/1704

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- 20 -

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Es ist ersichtlich» dass, falls die erflndungsaengsf; erhältl ! N-Carboxyalkylphenoxyalkanaaureamide und N-Carboxyalkylan.Uin* alkensäureaulda ein oder zwei asymetrischs Kciilensüoffatemt

1 2

enthalten» beispielsweise falls R und R in der oben mit I bezeichneten Verbindung ungleiche Beste sind und Tr einen anderen Substituenten als Wasserstoff darstellt« diefg

Amide als raoenische Gemische erhalten werden können, die 4it Dextro- und die Lövoformen der Verbindungen enthalten. Die** I

optischen Isomeren können nach üblichen Methoden in ihre De und Lävofraktionen gespalten werden·

" ²¹ BAD

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Claims (1)

1. Patentanspruch h e

   sowie deren Salze, niedrig-Alkylester, Amide una ux-nxearxg« alkylAmide,

   worin A Sauerstoff oder die Iminogruppe und R und R Je= welle Vaseerstoff» niederes Alkyl oder Halogen-niedrigalkyl bedeuten, oder unter Bildung eines Cyoloalkylrlngs Bit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatonen verbunden sein kOnnen, 1? Wasseratoff^ niederes Alkyl» nledrlg»Alkylthioalkyl oder Aralkyl und X Wasserstoff; Halogen, Nitro« Alkyl» Cyol©alkyl, Alkenyl, Alkoxy, niedere Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, Arylcarbonylaethyl, Arylamino oder niedrlg-Alkansiure-amido bedeuten, oder zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolkerns zusanBengenomen unter Bildung einer Hydrooarbylenkette alt 3 bis V Kohlenstoffatonen zwischen den Bindungsstellen verbunden sein können, und η eine ganze Zahl alt einem Wert

   « 22 -

   BAD OR'GIMAL

   §09841/1704

   Unterlagen ιαπ. 711 Ab». 2 Nr. 1 sau 3 de» Änderung«», v.

   15180U4

   /I

   ven O bis 3_β η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis und w eine ganze ¹IaXiI mit einem Wert von 0 bis 3 bedeuten.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

   CH₅ 0 0 X-^⁵ "^-0-C CHN-(GHg)_n-COH

   worin X Halogen und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeuten.

   3>. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel

   ₅ 0 0

   X-<^ ^V-O-C- CHH-(CH₀) -COH ,

   CB₃

   worin X niederes Alkyl und η eine ganze Zahl mit einem

   Wert von 1 bis 3 bedeuten. i

   4· H-Carbo3qreethyl»2- (4-chlorphenoxy) =2=4aethylpropionamid _β

   5. H-^5«4l«thyl-a-(4-chlorphenoaqr)-pröpionyl7-DL-methionin.

   6. l-Carboaqreethyl-2- (4-ehlorphenoxy) -propionoBld.

   r 23 -

   BAD

   7. N-Carboxymethyl-2- (3-trif luorme thy !phenoxy) -isobutterstureanid.

   8. N-ÄthoxyearbonyImethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-wethylpropion amid.

   9. /erfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh Anspruoh 1, ™ dadurch gekennzeichnet« dass man Verbindungen der Formel

   mit einer Verbindung der Formel

   0 -COH

   oder deren Salzen» nledrig-Alkylester, Amide oder Diniedrlg-alkylamide, worin die Reste A, R¹, R , R*, X, m, η und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹ Halogen darstellt, umsetzt, und, falls die freie Säure erhalten wird, diese gegebenenfalls in an sioh bekannter Welse in ein Salz, einen nledrig-Alkylester, ein Amid oder Dl-nledrlg-alkylamid UberfUhrt.

   - 24 -909841/1704 . ^{BAD 0RIG!NAL}

   JS

   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung n&oh Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass n*n 2-{4-ChlorphGnoxy)<=2-=raethylpropionylchXorid mit Glyclrilthylester°hydroohlorid umsetzt, .

   11. Arzneimittel wirkstoff _t bestehend aus einer Verbindung gemass Ansprüchen 1 bis 8«

   909841/1704 bad original