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Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-(p-trimethylammoniumäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',
5': 6,7)-chromon-theophyllinat Die pharmakologischen Wirkungen von 2-Methyl-5,8-dimethoxyfuro-(4',5':
6,7)-chromon (Khellin) und von Theophyllin sind bekannt. Es ist auch bekannt, daß
die Wasserlöslichkeit des )>Desmethylkhellins« dadurch erhöht werden kann, daß
es mit einem Halogenid eines niedermolekularen tertiären Alkylamins umgesetzt und
der erhaltene basische Monoäther in ein wasserlösliches Salz oder eine wasserlösliche
quaternäre Ammoniumverbindung übergeführt wird.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Methyl-5-(p-trimethylammoniumäthoxy) - 8 - methoxyfuro - (4',5' :6,7) - chromon-theophyllinat
der Formel
Bei dieser neuen Verbindung sind die unerwünschten Nebenwirkungen sowohl des »Khellins«
als auch des Theophyllins beseitigt. Pharmakologische Versuche haben außerdem weitere
günstige Eigenschaften ergeben, so daß die Verbindung I sich bei der Anwendung in
der Therapie vorteilhafter erweist als die bekannten und meist benutzten Salze des
»Kheffins« oder des Theophyllins.
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Außer seiner guten Wasserlöslichkeit und genügenden Beständigkeit
in Lösungen ist das Verfahrensprodukt 1 örtlich und allgemein gut verträglich und
zeigt subkutan verabreicht eine verhältnismäßig geringe akute und chronische Toxizität
und vor allem eine hervorragende gefäßerweiternde Wirkung im
Kranzadergebiet. Der
therapeutische Quotient übertrifft sowohl jenen des Cholintheophyllinates als auch
jenen des Cholinderivates von »Khellin«.
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Um die therapeutische Überlegenheit des nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten, im folgenden als Khellincholintheophyllinat (KCT) bezeichneten
Produkts im Vergleich zu dem bekannten Cholintheophyllinat (CT) und Cholinkhellinat
(KC) festzustellen, wurde die akute Toxizität durch die Untersuchung der tödlichen
Dosis 50 nach endoperitonealer Einspritzung in eine Maus festgestellt und mit Dosen
entsprechend einem Hundertsechzigstel der hämatischen Konzentrierungen, die bei
50 0/, der Mäuse als tödlich befunden wurden, ist mit den drei Produkten (K CT -
K C - T C) die kranzadererweiternde Wirkung auf isolierte Kaninchenherzen geprüft
worden.
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Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Es ergibt sich daraus, daß
die kranzadererweiternde Wirkung des
KCT sowohl bezüglich der Stärke als auch bezüglich der Dauer der der Vergleichs
stoffe wesentlich überlegen ist. In Spalte IV der Tabelle ist der therapeutische
Quotient von T C 1 gesetzt, und es ergibt sich daraus für KCT ein relativer therapeutischer
Quotient von 2,59.
| 1 II III IV |
| a b |
| Kranzadererweiternde |
| b I b Tödliche Wirkung, festgestellt |
| a Konzentraüon bei einer Dosis von Therapeutischer Quotient, |
| hämatische Konzentration einem Hundertsechzigstel berechnet
auf Grund der |
| Toxizität i. p. (Maus) (LD,) bei 50 % der Mäuse der tödlichen
Erhöhung der Strömung |
| hämatischen Konzentration und bezogen auf jenen |
| von CT = 1 |
| Erhöhung |
| in 01o |
| mg/kg hirn. fid. der Strömung Dauer |
| å p. = 0,05 mM/kg mM/1 Blut* in den ersten der Wirkung |
| 5 Minuten in Minuten |
| KCT 86 (73 bis 99) 0,168 2,184 83 55 bis 60 2,59 |
| KC 130 (117 bis 143) 0,372 4,836 60 20 bis 25 1,875 |
| TC 118 (100 bis 139) 0,416 5,408 32 40bis45 1 |
* In der Annahme, daß das Blut ein Dreizehntel des Körpergewichtes beträgt.
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Es ist bekannt, die Wirkung des Khellins dadurch zu verbessern, daß
seine Löslichkeit im Wasser durch Zusatz von 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllin,
von 7-(2-Hydroxyäthyl)-theophyllin oder von beiden Stoffen gesteigert wird. Dabei
entsteht aber ein Gemisch und nicht, wie beim erfindungsgemäßen Verfahren, eine
einheitliche Verbindung. Die Löslichkeit dieser nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten Verbindung beträgt 20 g in 20 ccm Wasser, während sich von dem bekannten
Gemisch in der gleichen Wassermenge von 20 ccm nur insgesamt 2,5 g lösen.
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Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das aus 2-Methyl-5-hydroxy-
8-methoxy-furo-(4',5':6,7)-chromon der Formel
durch Umsetzung mit ß-Dimethylaminoäthylchlorid erhaltene 2-Methyl-5-(ß-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',5':6,7)-chromon
der Formel
zunächst mit Methyljodid, -chlorid oder -bromid in an sich bekannter Weise zu einer
Verbindung der Formel quaterniert
in der X ein Jod-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
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Diese Verbindung wird schließlich mit einem Theophyllinsalz, z. B.
Silbertheophyllinat, umgesetzt, wobei das Halogenatom durch ein Theophyllinatanion
ersetzt und die Verbindung nach Formel I erhalten wird.
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Beispiel a) Herstellung der Zwischenprodukte IV 1. Jodmethylat von
2-Methyl-5-(ß-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4', 5': 6,7)-chromon (IV, X =
J) 3g 2-Methyl-5-(ß-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxyfuro-(4',5': 6,7)-chromon (III)
werden in 20 ccm Äthylalkohol gelöst. Dieser Lösung wird ein geringer Überschuß
von Methyljodid zugesetzt. Es wird unter Rückfluß erwärmt; nach einigen Minuten
sondert sich das Jodmethylat ab, das im Vakuum abgesaugt und mehrere Male mit Methanol
gewaschen wird.
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Weißgelbliche Kristalle, die nach UmkristaJlisierung aus Methylalkohol
bei 283"C schmelzen. Ausbeute: 4,1 g entsprechend 92°/o der theoretischen Menge.
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2. Chlormethylat von 2-Methyl-5-(ß-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',5'
:6,7)-chromon (IV, X = C1) 3 g 2-Methyl-5-(p-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',5'
: 6,7)-chromon (III) werden in 40 com Methylalkohol gelöst. In die eisgekühlte Methanollösung
wird Methylchlorid im Überschuß geleitet.
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Das Reaktionsprodukt wird bei Raumtemperatur in einem gut verschlossenen
kleinen Kolben so lange stehengelassen, bis sich das ganze Reaktionsprodukt abgesondert
hat.
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Das gleiche Erzeugnis kann auch dadurch erhalten werden, daß die
Reaktion in geschlossenem Rohr während einer Stunde bei einer Temperatur von 50
bis 55"C ausgeführt wird.
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Weiße Kristalle aus Methanol mit einem Schmelzpunkt von 266"C. Ausbeute:
3,17 g entsprechend 86 0/, der theoretischen Menge.
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3. Brommethylat von 2-Methyl-5-(B-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',5':
6,7)-chromon (IV, X = Br) 3 g 2-Methyl-5-(ß-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',5':
6,7)-chromon (III) werden in 40 ccm Methylalkohol gelöst.
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Durch die Methanollösung wird unter Kühlen Methylbromid im Überschuß
geleitet, wobei dann in derselben Weise wie im vorhergehenden Fall verfahren wird.
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Nadelförmige, weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 274 bis
276° C. Ausbeute: 3,8 g entsprechend 920/o der theoretischen Menge.
b) Herstellung
des Verfahrensproduktes I 2-Methyl-5-(p-trimethylammoniumäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',5':
6,7)-chromon-theophyllinat (I) In einen geeigneten Behälter werden 45,9 g Jodmethylat
von 2-Methyl-5-(B-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4' 5': 6,7)-chromon und 28,7
g Silbertheophyllinat in 600 ccm destilliertes Wasser eingeführt.
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Das Gemisch wird gegen Licht geschützt, mehrere Stunden heftig umgerührt;
dann wird es gefiltert, und das flüssige Filtrat wird im Vakuum bis zum trockenen
Zustand konzentriert.
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Der Destillationsrückstand wird in absolutem Alkohol gelöst, mit
Knochenkohle entfärbt und durch langsames Zusetzen von Äther erneut gefällt. Das
Erzeugnis hat das Aussehen von weißen, schimmernden Schuppen und einen Schmelzpunkt
von 191 bis 192" C.
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Ausbeute: 28 g entsprechend 54,70/0 der theoretischen Menge.
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Dasselbe Erzeugnis kann auch unter den gleichen Reaktionsbedingungen
erhalten werden, wenn an Stelle des Jodmethylats das Chlormethylat oder Brommethylat
von 2-Methyl-5-(ß-dimethylaminoäthoxy)-8-methoxy-furo-(4',5': 6,7)-chromon als Ausgangsverbindung
verwendet wird.