AT132707B

AT132707B - Verfahren zur Darstellung organischer Bromderivate.

Info

Publication number: AT132707B
Authority: AT
Original assignee: Pharmaceutische Werke Norgine; Siegwart Hermann Dr
Priority date: 1930-05-10
Filing date: 1930-05-10
Publication date: 1933-04-10

Description

Verfahren zur Darstellung organischer Bromderivate.

Um die unangenehmen Nebenwirkungen der arzneilich verwendeten anorganisehen Jod-und Bromverbindungen zu vermeiden, sind schon vor langer Zeit jodierte und bromierte Triglyeeride in den Arzneisehatz eingeführt worden.

Wegen der geringen Wirksamkeit und hauptsächlich auch wegen des nicht gerade angenehmen Geschmacks der Jod-und Bromfette ist man in der Folge zur Herstellung von Salzen halogenierter Fettsäuren übergegangen.

Bei allen diesen Verfahren sind hochmolekulare ungesättigte Fettsäuren oder natürliche Fett- säuregemische durch Anlagerung von Halogenwasserstoff, Jodmonoehlorid, Jodmonobromid oder von elementarem Brom zu Halogeniden gesättigter Fettsäuren umgesetzt worden. Im Gegensatz hiezu werden
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Abspaltung von Bromwasserstoff. z. B. durch Behandlung mit alkoholisehem Kali, in Bromsubstitutionsprodukte ungesättigter Fettsäuren umgewandelt, welche hernach in ihre Alkali-, Ammonium-, Calcium- oder Strontiumsalze übergeführt werden, worauf die Salze aus der Lösung nach üblichen Methoden in fester Form gewonnen werden. Ein geeigneter Ausgangsstoff ist z. B. die Ölsäure des Olivenöls
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vorteilhaft erwiesen.

An Stelle der freien Säuren oder Säuregemisehe kann man auch die Triglyeeride als Ausgangsstoffe verwenden und bei den durch Bromierung erhaltenen Bromadditionsprodukten, beispielsweise durch Behandlung mit alkoholischem Kali, gleichzeitig die Verseifung und die teilweise Abspaltung von Bromwasserstoff herbeiführen.

Wird die 9. 10-Ölsäure in die entsprechende Dibromstearinsäure übergeführt und aus dieser durch
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Bromderivat, das beim Ausgehen von Erueasäure entsteht, ist die Monobromerucasäure.

Es entstehen also auch in allen Fällen Bromsubstitutionsprodukte ungesättigter Säuren, wogegen das bekannte Präparat #Sabromin" das Calciumsalz der durch Anlagerung von Brom an Erueasäure entstehenden Dibrombehensäure, also ein Bromsubstitutionsprodukt einer gesättigten Säure ist.

Das vorliegende Verfahren führt zu organischen Bromverbindungen oder Gemischen solcher Verbindungen von sehr überraschender Wirksamkeit. Die letale Dosis beträgt bei den wirksamsten Präparaten 0#1 g Brom für 1 kg Kaninchenkörpergewicht, wogegen die letale Dosis von Natriumbromid
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einem Bromgehalt von 29'5% wurde durch Bromwasserstoffabspaltung mit alkoholischer Kalilauge ein Natriumsalz mit 15'4% Br bzw. ein Calciumsalz mit 11'1% Br gewonnen.

Beide Salze wirkten in Dosen von 0'3 g Brom auf 1 kg Kaninehenkörpergewicht tödlich ; hingegen zeigte das Sabromin", von dem ausgegangen worden ist, in einer Dosis von 1 g Brom auf 1 kg Kaninchengewieht noch keine Wir-

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Aus der so erheblich gesteigerten Wirksamkeit ergibt sich für die arzneiliche Verwendung vor allem die sehr wertvolle Möglichkeit, gleichartige Bromwirkungen mit ausserordentlich verringerten Gaben zu erreichen.

Beispiel 1 : 240 g Olivenöl werden nach Zusatz von 280cm320%iger alkoholischer Kalilauge am Rückflusskühler eine halbe Stunde gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols werden die Fettsäuren durch Einwirkung von Schwefelsäure in Freiheit gesetzt, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 160 g eines Gemisches von Fettsäuren, welche sodann mit 100 g Brom (d. i. die nahezu theoretische Menge) bromiert werden. 150 g der so erhaltenen bromierten Säuren werden alsdann mit 300 cm3 20'oiger alkoholischer Kalilauge versetzt und eine halbe Stunde am Rückflusskühler erhitzt.

Nach dem Abdampfen des Alkohols werden die Säuren durch Zusatz von Schwefelsäure in Freiheit gesetzt, gewaschen und durch Zuführung einer Lösung von Natronlauge in die Natriumsalze übergeführt, welche schliesslich aus der Lösung mit Natriumbromid ausgesalzen, abfiltriert, im Vakuum getrocknet, mit Aceton ausgekocht und abermals im Vakuum getrocknet werden. Der ganze Arbeitsgang wird zweckmässig in einer Stickstoffatmosphäre
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60 g Brom auf. Nun lässt man langsam 320 cm3 einer 20% igen absoluten alkoholischen Kalilauge zufliessen, wobei das Sieden allenfalls durch Kühlung verhindert wird.

Der Kolbeninhalt wird eine halbe Stunde am Wasserbade unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei das bromierte Fett verseift und zugleich ein Teil des Broms als Bromwasserstoff abgespalten wird. Nach dem Abdampfen lässt man Schwefelsäure zufliessen, bis
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Säuren werden nach dem Auswaschen mit Natronlauge versetzt und erwärmt, bis die Lösung hellgelb und klar ist. Um das Natriumsalz auszusalzen, wird so lange Natriumbromid zugefügt, bis die gallertige Masse dünnflüssig geworden ist und der Niederschlag sieh absetzt. Nach längerem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert und das Salz im Vakuum am Wasserbad getrocknet. Es wird nun mit Aeeton ausgekocht, abfiltriert und das Aceton im Vakuum am Wasserbad vertrieben.

Auch in diesem Falle empfiehlt es sich, den ganzen Arbeitsgang vom Anfang bis zum Ende unter Ausschluss von Luft, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, vor sich gehen zu lassen.

Die nach den Beispielen 1 und 2 erhalteten Natriumsalze der Olivenölfettsäuren enthalten 12-18%Br ;
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ein Natriumsalz mit etwa 7'3% Br, dessen letale Dosis 0'2 g beträgt.

Um Salze der Erdalkalien herzustellen, wird eine wässerige Lösung der Natriumsalze mit einer verdünnten Lösung eines Erdalkalisalzes, z. B. des betreffenden Erdalkaliehlorids, versetzt. Nach etwa viertelstündigem Kochen lässt man die Lösung unter Stickstoff erkalten. Das sieh ausseheidende Salz wird abgepresst und bis zum Verschwinden der Chlorreaktion mit kaltem Wasser gewaschen.

Beim Ausgehen von freien Bromfettsäuren kann man diese mit sehr verdünnter Lauge genau neutralisieren und hernach in der vorstehend angegebenen Weise verfahren.

Es ist bekannt, ungesättigte Säuren mit einer Doppelbindung durch Addition von zwei Atomen
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Abspaltung der beiden Bromatome in Form von Bromwasserstoff in Säuren überzuführen, die an Stelle der ursprünglichen Doppelbindung eine dreifache Bindung oder zwei Doppelbindungen enthalten. So ist z. B. nach dieser Methode aus der durch Anlagerung von zwei Atomen Brom an Ölsäure entstehenden
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eine Säure der Propiolsäurereihe, dargestellt worden. Aus Erucasäure (C22H42O2) entsteht auf gleichem Wege Behenolsäure (C22H40O2). Bekannt ist ferner, zur Darstellung von ungesättigten Fettsäuren der
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Säuren der Ölsäurereihe enthalten, auszugehen (s. deutsche Patentschrift : or. 243582).

Das Dibromid einer aus dem ätherlöslichen Anteil der Bleisalze der Mandelölfettsäuren gewonnenen Ölsäure ist unter Abspaltung von l Mol. Bromwasserstoff durch Einwirkung von alkoholischer Kalilauge in eine Monobromölsäure von der annähernden Zusammensetzung C18H33O2Br übergeführt worden (A. 140 [1866] 42 ff.) ; Salze dieser Monobromölsäure wurden aber nicht dargestellt.

Die seither zur Darstellung arzneilich verwendbarer organiseher Bromverbindungen unternommene ausgedehnte Versuchsarbeit hat durch diese Mitteilung keine Förderung erfahren, indem sie auf die Darstellung von Halogeniden gesättigter Fettsäuren beschränkt geblieben ist.

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bei der Bromanlagenmg 9. 10-Dibromstearinsäure liefert, welche durch Bromwasserstoffabspaltung in das neuartige hochwirksame Bromsubstitutionsprodukt der Ölsäure übergeht.

Albitzky (J. pr. 67 [1903] 306) hat aus dem durch Addition von zwei Atomen Brom an Elaidinsäure dargestellten Dibromid durch Erwärmen mit Bariumhydroxyd, Zerlegung der so entstehenden Bariumsalze und Extraktion mit Äther ein Öl erhalten, das er seiner Zusammensetzung nach als Monobromölsäure anspricht. Auch hier handelt es sieh um ein Ausgangsprodukt, das von den Ausgangsprodukten des vorliegenden Verfahrens verschieden ist. Die giftigen Bariumsalze wären im übrigen für therapeutische Zwecke keinesfalls geeignet.

Unter den bekannten Verfahren zur Darstellung therapeutisch wirksamer Halogenide gesättigter Fettsäuren findet sieh auch der Vorschlag, durch Behandluns überschüssiger Mengen ungesättigter Fettsäuren (insbesondere der Sesamölfettsäuren) mit Chlorjod die Chlorjod-Additionsprodukte herzustellen und diese in die nahezu geschmacklosen Natrium-, Kaliuni-Ammonium-, Caicium-oder Silbersalze überzuführen (s. deutsche Patentschrift 150434). Aus Säuren mit mehreren Doppelbindungen oder mit einer dreifachen Bindung können durch Addition von unterschiissigell Mengen Halogen auch ohne
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fahren ist auch hiedurch nicht nahegelegt gewesen.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung organischer Bromderivate durch Anlagerung von elementarem Brom an hochmolekulare ungesättigte Fettsäuren und teilweise Abspaltung von Bromwasserstoff aus den entstandenen Bromadditionsprodukten, z. B. durch Behandeln mit alkoholischem Kali, dadurch gekennzeichnet, dass 9.10-Ölsäure [Heptadecen-(8)-carbonsäure-(1)] oder von der Ölsäure verschiedene in naturlichen Fettstoffen vorkommende ungesättigte Säuren in der angegebenen Weise in Bromsubstitutionsprodukte ungesättigter Fettsäuren umgewandelt werden, worauf man letztere in ihre Alkali-, Ammonium-, Calcium-oder Strontiumsalze überführt, und die Salze nach üblichen Methoden in fester Form gewinnt.

Claims

2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Fettsäuregemische natürlicher Fettstoffe als Ausgangsstoffe verwendet werden. EMI3.3 und die daraus durch Bromierung erhaltenen Bromadditionsprodukte bei der teilweisen Abspaltung von Bromwasserstoff gleichzeitig verseift.