AT149825B

AT149825B - Verfahren zur Herstellung von Alkali- bzw. Erdalkalidoppelverbindungen der Dimethylxanthine mit organischen Säuren.

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Publication number: AT149825B
Authority: AT
Original assignee: Mag Pharm Ignaz Grossberg
Priority date: 1936-03-30
Filing date: 1936-03-30
Publication date: 1937-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkali-bzw. ErdalkalidoppelverMndungen der Dimethylxanthine mit organischen Säuren.
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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Dimethylxanthine mit Alkali-bzw. Erdalkali- salzen organischer Säuren, wie Camphersäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, die zu thera- peutischen Zwecken verwendet werden sollen, sind bekannt (s. z. B. Patentschriften Nr. 137885,
135890, 101043,95241, 92408). Diese Verfahren haben in erster Linie den Zweck, die Xanthinderivate in leichter lösliche und gut resorbierbare Verbindungen zu überführen. Eine spezifisch sedative Wirkung zeigen diese bekannten Verbindungen jedoch nicht.

Es wurde daher schon vorgeschlagen, den bekannten
Verbindungen anorganische Bromsalze oder Barbitursäureabkömmlinge zuzumischen. Diese Gemische zeigen jedoch zahlreiche Nachteile, da Bromsalze von vielen Patienten schlecht vertragen werden und
Barbitursäureabkömmlinge in vielen Fällen starke Müdigkeit und Benommenheit bewirken und daher insbesondere bei geistig arbeitenden Menschen nicht anwendbar sind.

Es wurde nun gefunden, dass Doppelverbindungen der Alkalien bzw. Erdalkalien mit Dimethyl- xanthinen und Valerian-bzw. Isovaleriansäure die obenerwähnten Nachteile nicht besitzen und neben ihrer blutdrucksenkenden und diuretischen Wirkung eine ausgesprochen sedative und krampflösende
Wirkung ohne die unerwünschten Begleiterscheinungen der bekannten Präparate zeigen, so dass sie sich auch für Dauerbehandlungen eignen.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in der für die Herstellung derartiger Verbindungen üblichen Weise. So werden Valeriansäure bzw. Isovaleriansäure oder deren Alkali-bzw. Erdalkali- salze mit Dimethylxanthinen oder deren Alkali-bzw. Erdalkaliverbindungen zweckmässig in wässeriger oder wässerig alkoholischer Lösung zur Umsetzung gebracht. Als Alkali-bzw. Erdalkalisalze oder - Verbindungen kommen solche des Natriums, Lithiums, Ammoniums, Magnesiums, Calciums bzw.

Strontiums in Betracht. Bei der Herstellung der neuen Verbindungen gelangen zweckmässig einfach molekulare Mengen der Dimethylxanthine mit ein-oder zweifach molekularen Mengen Valeriansäure bzw. Isovaleriansäure oder einem Alkali-bzw. Erdalkalisalz dieser Säuren zur Anwendung, so zwar, dass z. B. auf 1 Mol Theobrominnatrium 1 Mol Natriumisovalerianat oder auf 1 Mol Theophyllinstrontium 2 Mol Strontiumisovalerianat zur Einwirkung gebracht werden. Die Umsetzung kann derart erfolgen, dass eine bemessene Menge des verwendeten Dimethylxanthins mit einer Lösung bzw. Aufschlemmung der berechneten Menge eines Alkali-oder Erdalkalihydroxyds in die wasserlösliche Xanthinverbindung übergeführt wird, und gesondert oder in derselben Reaktionsflüssigkeit, das betreffende Salz der Valeriansäure bzw.

Isovaleriansäure hergestellt und mit der Xanthinverbindung umgesetzt wird : Durch Einengen der Reaktionsflüssigkeit kann die erhaltene neue Doppelverbindung leicht gewonnen werden. Die Umsetzung der Komponenten kann aber auch bei Anwesenheit von zur Lösung der Komponenten unzureichenden Mengen eines Lösungsmittels erfolgen. Beispiel 1 : 100 Gew. Teile wasserfreie Isovaleriansäure werden in259Gew. Teilenl5 , {, iger Natronlauge gelöst und am Wasserbade eingedampft. Der Rückstand wird am Sandbade vorsichtig bis zum Schmelzen erhitzt und nach dem Abkühlen pulverisiert. 66 Gew. Teile Natriumhydroxyd löst man in 66 Raumteilen destilliertem Wasser und setzt dann 528 Raumteile Alkohol (90'or, ig) zu. In 464 Raumteilen dieser Lösung und 140 Raumteilen destilliertem Wasser löst man 180 Gew.

Teile Theobromin urter Erwärmen. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 124 Gew. Teilen Natriumisovalerianat in 130 Raumteilen Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck am Wasserbad eingedampft. Der Rückstand ist ein weisses wasserlösliches Pulver, dessen wässerige Lösung alkalisch reagiert und einen süsslichen Geschmack besitzt.

Die Reihenfolge der Umsetzung der Reaktionskomponenten kann auch eine andere sein.
Beispiel 2 : 198 g Theophyllin (mit 1 Mol Kristallwasser) werden in einer wässerigen Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 500 cm3 Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 124 g Natriumisovalerianat zugefügt, das Reaktionsgemiseh erwärmt und am Wasserbad zur Trockne eingedampft.

Die erhaltene Verbindung ist ein weisses leicht wasserlösliches Pulver, das alkalisch reagiert.

Beispiel 3 : 20 Gew. Teile Isovaleriansäure werden in 600 Raumteilen destilliertem Wasser
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unter Vertreibung des freiwerdenden Kohlendioxyds eingetragen. Hierauf wird eine Lösung von 20 Gew. Teilen Theobromin in destilliertem Wasser zugesetzt und die Reaktionsmischung am Wasserbad eingedampft. Es verbleibt ein kristallinisches weisses, in Wasser schwerer lösliches Pulver.

Beispiel 4 : 18 Gew. Teile Theobromin werden in einer wässerigen Lösung bzw. Aufschlemmung von 5-6 Gew. Teilen Caleiumoxyd heiss gelöst. Nun werden 10. 2 Gew. Teile Isovaleriansäure in einer wässerigen Lösung bzw. Aufschlemmung von 2-8 Gew. Teilen Caleiumoxyd heiss gelöst. Beide Lösungen werden vereinigt und am Wasserbade eingedampft, wobei ein weisses kristallinisehes Pulver erhalten wird, welches in kaltem Wasser schwer, in heissem Wasser leichter löslich ist.

Beispiel 5 : Eine wässerige Lösung von 20. 2 g Theobrominnatrium wird mit einer wässerigen Lösung von 12-4 4 g Natriumvalerianat vereinigt. Hierauf, vird eine wässerige Lösung von 11 calcium- chlorid zugesetzt und die Mischung einige Zeit in der Wärme stehen gelassen. Der entstandene Nieder-
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Claims

PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Alkali-bzw. Erdalkalidoppelverbindungen der Dimethylxanthine mit organischen Säuren nach üblichen Methoden, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurekomponente Valeriansäure bzw. Isovaleriansäure verwendet.