DE214376C

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Publication number: DE214376C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

Die therapeutisch wertvollen Purinbasen sind bekanntlich so schwer resorbierbar, daß man bereits versucht hat, diese Basen in lösliche Doppelverbindungen überzuführen. Solche sind für das Theobromin und Theophyllin in den bekannten Doppelsalzen gefunden worden, die aus den Natronsalzen der Xanthinbasen einerseits und den Natronsalzen von Carbonsäuren andererseits bestehen. Diese reagieren

ίο wegen der außerordentlich starken hydrolytischen Eigenschaften der wesentlichen Komponente, des Natronsalzes der Xanthinbase, stark natronalkalisch. Es muß dies auch der Fall sein, da die Xanthinbasen an sich neutral reagierende Verbindungen sind, die sowohl als schwache Basen wie als schwache Säuren wirken können; als Säuren sind sie nun noch schwächer als Kohlensäure, und somit wirken ihre Natronsalze noch weit stärker alkalisch als Soda und müssen ätzen.

Dieser Übelstand war die Veranlassung, nach Verbindungen mit schwächeren Basen zu suchen. Der Hauptzweck dabei war, solche Verbindungen herzustellen, welche die für die Diuretika neue Anwendungsweise der subkutanten Injektion gestatten sollten. Unter diesem Gesichtspunkte waren vor allem zwei Effekte zu erzielen. Einmal muß ein subkantes Diuretikum reizlos sein, darf also nicht natronalkalisch sein wie die bereits bekannten Verbindungen. Zweitens muß ein subkutanes Heilmittel, welches in solchen Mengen gegeben werden muß wie das Theophyllin, reichlich in Wasser löslich sein, damit man in wenig Kubikzentimetern die wirksame Dosis einführen kann.

Es wurde nun gefunden, daß das Theophyllin mit dem . Piperazin eine Verbindung eingeht, die allen diesen Anforderungen entspricht. Die Verbindung besteht aus 1 Mol. Theophyllin und 1 Mol. Piperazin, reagiert aminalkalisch und löst sich zu 30 Prozent und mehr in kaltem Wasser. Durch Versuche wurde festgestellt, daß die vermutete Reizlosigkeit in der Tat vorhanden ist, und daß die Verbindung ihrer großen Löslichkeit wegen zur subkutanen Anwendung geeignet ist.

Daß das Theophyllin im molekularen Verhältnisse mit dem Piperazin zusammentritt, war nicht vorauszusehen. Das isomere Theobromin wird z. B. von Piperazin nicht gelöst, andererseits sind die organischen Aminoverbindungen auch nicht allgemein der Paarung mit Theophyllin fähig. Die aromatischen Amine lagern sich überhaupt nicht an Theophyllin an, ebensowenig die tertiären Amine der Fettreihe, auch wenn sie Polyamine sind, wie das Hexamethylentetramin oder das i-Phenyl-2 · 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon (Pyramidon). Ferner verbindet sich das heterocyclische Antipyrin auch nicht mit Theophyllin.

Zur Darstellung der Theophyllin-Piperazindoppelverbindung läßt man die Komponenten unverdünnt oder in einem Lösungsmittel aufeinander einwirken. Durch Abdunsten, am

Claims

besten im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur, erhält man die Verbindung in fester Form. Sie ist rein weiß, hat keinen scharfen Schmelzpunkt, da sie beim Erhitzen dissoci-.. 5 iert. Sie reagiert alkalisch und löst sich leicht wieder in Wasser, schwerer in Alkohol. Durch Säuren, auch schon durch Kohlensäure, wird sie unter Abspaltung von Theophyllin zerlegt.

Beispiele:

i. 194 g (1 Mol.) kristallisiertes Piperazin werden auf dem Wasserbade geschmolzen und dann 198 g (1 Mol.) Theophyllin unter Rühren eingetragen. Das letztere geht dabei in Lösung und das Produkt scheidet sich kristallinisch aus. Es wird vorteilhaft im Vakuum getrocknet.
2. ι Mol. Piperazin und 1 Mol. Theophyllin wird mit wenig Wasser geschüttelt, bis Lösung eingetreten ist; dann füllt man mit Wasser auf 990 ecm auf. Man erhält so eine haltbare Lösung, die an Theophyllin 20 Volumprozent enthält.

25 Pate ν τ-A N SPRU c H :

Verfahren zur Darstellung einer in Wasser leicht löslichen Doppelverbindung aus Theophyllin und Piperazin, darin bestehend, daß man Piperazin auf Theophyllin in molekularem Verhältnisse einwirken läßt.