DE748005C

DE748005C - Verfahren zur Herstellung von leicht wasserloeslichen Verbindungen des Theophyllins bzw. Coffeins

Info

Publication number: DE748005C
Application number: DEC55541D
Authority: DE
Inventors: Dr Erwin Kohlstaedt
Priority date: 1939-12-15
Filing date: 1939-12-15
Publication date: 1944-10-23

Description

Verfahren zur Herstellung von leicht wasserlöslichen Verbindungen des Theophyllins bzw. Coffeins Theophyllin und Coffein werden in der Therapie zu zahlreichen Zwecken verwendet. Dieser Verwendung sind aber durch die geringe Wasserlöslichkeit der beiden Purine Schranken gesetzt.
Es sind bereits zahlreiche Verfahren bekanntgeworden, wonach diese und andere Purine in leicht lösliche Form übergeführt werden. So sind z. B. in den Patentschriften 2 14. 376, 217 620, 223 695 und 224 98 1 Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Verbindungen des Theophyllins mit Piperazin und anderen primären oder sekundären aliphatischen Diaminen beschrieben, die an sich wasserlöslich sind. Nach der Patentschrift 583 054 und der USA.-Patentschrift i 867 332 werden Verbindungen des Theophyllins mit Äthanolaminen hergüstellt. Bei den bekannten Verfahren wird das Purin mit Verbindungen vereinigt, die nur als Lösungsvermittler wirken, aber an sich keine eigene therapeutische Wirkung besitzen.
Fas wurde nun gefunden, daß man leicht wasserlösliche Verbindungen des Theophyllins bzw. Coffeins mit neuartigen therapeutischen Wirkungen dadurch herstellen kann, daß man auf diese Purine ß-Phenylisopropylamin oder seine Derivate mit ephedrinartiger Wirkung, wie natürliches Ephedrin oder Phenylmethy 1-aminopropanol (synthetisches racemisches Ephedrin), einwirken läßt.
Es werden hier also Lösungsv errnittier angewendet, denen eine eigene therapeutische. Wirksamkeit zukommt. Die so gewonnenen Produkte sind neuartige Kreislaufmittel, die sich * durch -eine besonders lange Wirkungsdaüer und eine eigenartige Kombination von Herz- und. Gefäßwirkung gegenüber bisher bekannten Kreislaufmitteln vorteilhaft auszeichnen. Die neuen Verbindungen bewirken eine Tonisierung der peripheren Gefäße, ohne zuleich eine ungünstige Erhöhung der Gefäßz# widerstände und damit eine gefährliche Belastungserhöhung für das Herz zu schaffen; vielmehr tritt parallel zu der Tonisierung eine Schlagvolumenvergrößerung des Herzens ein. Zu erwähnen sind noch das Fehlen. von ungünstigen oder unerwünschten Nebenwirkungen auf die Reizbildung und Reizleitung des Herzens, auf Atmung und Gehirn sowie eine nur geringe Wirkungsabschwächung bei wiederholter Injektion.
In Ausübung der Erfindung geht man derart vor, daß man die Reaktionskomponenten unter Erwärmen aufeinander einwirken läßt. Man kann die Umsetzung auch in Gegenwart von wenig Wasser durchführen. In diesem Falle muß inan das Umsetzungsprodukt von dem Wasser unter schonenden Bedingungen, z. B. durch Eindampfen im 'Vakuum, befreien.
Man erhält feste, leicht pulverisierbare. weiße Produkte, die sich durch sehr gute Löslichkeit in Wasser auszeichnen. Sie können als Pulver oder in Tablettenform angewandt werden.
Beispiele 1. 19,8 g Theophyllin werden mit 13.5 g ß-Phenvlisol)ropvlanlin (im Verhältnis von 1 Mol : 1 Mol) innig vermischt, wobei unter Erwärmen aus dein anfangs dickflüssigen. schmierigen Gemisch nach Beendigung der Reaktion ein fester Stoff anfällt, der leicht pulverisierbar ist. Die so erhaltene Verbindung aus 1 Mol Theophyllin und 1 Mol ß-Phenvlisopropylamin schmilzt bei etwa 258='. Die Sticl:stoftbestiininung ergibt 20,8°j° \ (ber.: 21°/°). Die neue `-erbindung ist in Wasser zu weit über 1o°/° löslich, während Theophyllin nicht einmal ztt t °%°, ß-Phenvlisol>ropylamin höchstens zu etwa 1,6°/° löslich ist.
2. 9,9g Theophyllin «-erden mit 13,5.-1 C;-Phenvlisopropylatnin (im Verhältnis von 1 Mol : 2 Mol) nach Beispiel 1 verarbeitet. Das Gemisch wird anfangs leicht flüssig Bund gellt dann gleichfalls in eine leicht pulverisierbare Masse über. Die Verbindung von 1 Mol Theophyllin mit 2 Mol [i-Plieiiylisol)ropylantin schmilzt bei etwa 2o6= und ist zti 20°j° in Wasser löslich. N-Bestiminung: gef.: 1 7 ,90°%°, her.: 17,95"/,.
3. 9,9 g Theophyllin und 8,25 g F_phedrinbase «erden gemeinsam in wenig Wasser gelöst und die entstehende Verbindung durch Eindampfen im Vakuum gewonnen. Nach dem Trocknen schmilzt die wasserfreie Ver-'' Bindung bei etwa 226`= ; sie ist zu weit über 15°/° wasserlöslich. N-Bestimmung: gef.: 19,3"/" ber. : 19,30/".
.I. 9,7g wasserfreies Coffein und 13,5 g ß'-Pltenvlisoprop.vlamin «-erden gemeinsam in eine konzentrierte wä ßrige Lösung übergeführt. Dann wird die aus dieser Lösung beim Eindampfen im Vakuum sich abscheidende Verbindung ebenfalls im Vakuum getrocknet. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 183' und ist zu weit über 15 °/° wasserlöslich. :-Bestimmung: gef.: 18,9°/°. ber.: 18.1 °/°.

Claims

PATENTANSPRUCH: `erfahren zur Herstellung von leicht wasserlöslichen Verbindungen des Theophyllins bzw. Coffeins, dadurch gekennzeichnet, daß man auf diese Purine ßi-Plienylisopropylamin oder seine Derivate mit ephedrinartiger Wirkung, wie Ephedrin oder Pltenvlmetlivlaminolirohanol, gegebenenfalls unter Erwärmen und bzw. oder in Gegenwart von wenig Wasser, einwirken läßt und die Unisetzungsprodtikte erforderlichenfalls unter schonenden Bediilgungen, z. B. durch Eindampfen imVakunni, von Wasser befreit. Zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik sind im Erteilungsverfahren folgende Druckschriften in Betracht gezogen worden: deutsche Patentschriften .... N r. 194. 533. 199 108, 214 376, 217 62o, 224 981, 223 695. 213 o69. 244 7-10. 264 389. 583 C5-1; USA.-Patentschrift ...... N r. 1 867 33.2; Naunvn-Schmiedebergs Archiv für experiinentelle Pathologie und Pharmakologie. Bd. 170 (1933), S. 432.