DE583054C

DE583054C - Verfahren zur Darstellung einer in Wasser leicht loeslichen Verbindung des Theophyllins mit Diaethanolamin

Info

Publication number: DE583054C
Application number: DEC46983D
Authority: DE
Inventors: Dr Erwin Kohlstaedt
Original assignee: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE A G B
Current assignee: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE A G B
Priority date: 1932-10-04
Filing date: 1932-10-04
Publication date: 1933-08-28

Description

Verfahren zur Darstellung einer in Wasser leicht löslichen Verbindung des Theophyllins mit Diäthanolamin Es ist bekannt, aus Theophyllin und Piperazin eine in Wasser leicht lösliche Verbindung herzustellen (vgl. Patentschrift 214376). Ferner ist es aus der Patentschrift 223 695 bekannt, (laß man ähnliche in Wasser leicht lösliche Verbindungen auch mit primären oder sekundären aliphatischen Diaminen herstellen kann. In diesen Patentschriften wie auch in den Zusatzpatenten 217620 und 224981 wird jedoch ausdrücklich betont, daß es nur mit aliphatischen Diaminen möglich ist, leicht in Wasser lösliche Theophyllinverbindungen herzustellen, claß sich aber z. B. Amine aromatischer Natur oder tertiäre Amine der Fettreihe oder Verbindungen vorn Typ des Hexamethylentetrainins oder des i-Phenyl-2, 3-diinethyl-.4-dinietliylaniino-5-pyrazolons nicht eignen würden.
Weiterhin ist bekannt (vgl. amerikanische Patentschrift i 867 332), Verbindungen des Theolihyllins mit Mono- bzw. Triäthanolaniin herzustellen, Diese Körper haben jedoch aus verschiedenen Gründen kein therapeutisches Interesse, da sie, wie z. B. (las Theohliyllin-Monoätlianolamin, unerwünschte Nebenwirkungen besitzen oder, wie insbesondere das Tlieophyllin-Triätlianolainin, sehr schwer löslich sind. Singemäß ließe sich aus den genannten Verbindungen der amerikanischen Patentschrift auch ein Theophyllin-Diäthanolamin ableiten, obwohl ein solcher Körper in der Patentschrift nicht ausdrücklich erwähnt ist.
Der amerikanischen Patentschrift zufolge werden alle diese Theophyllinv erbindungen in der Weise hergestellt, daß man auf i Mol Theophyllin z Mol Mono-, Di- oder Triä thanolamin einwirken läßt. Es werden also alle Verbindungen in genau inolarein Verhältnis hergestellt.

Es wurde nun gefunden, claß man im scharfen Gegensatz zu den eingangs erwähnten und zu den nach der amerikanischen Patentschrift lierstellbaren Theophyllinv erbiridungen mit Hilfe von Diäthanolamin, das zum Unterschied von den anfangs besprochenen Theopliyllinverbindungen kein Diamin, son-(lern ein Oxyamin darstellt, zu einer in Wasser äußerst leicht löslichen Theophyllinverbindung gelangen kann, wenn man Theophyllin und Diäthanolamin im Verhältnis i Mol zu 2 Mol aufeinander einwirken läßt. Diese Verbindung unterscheidet sich von deal gemäß der amerikanischen Patentschrift herstellbaren Theophyllin-Diäthanolamin in chemischer und physikalischer Hinsicht weitgehendst. Vergleichende Versuche zwischen beiden Verbindungen haben zu folgenden Ergebnissen geführt, die beweisen; daß es sich bei der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung um einen chemisch sowohl bezüglich des Schmelzpunktes wie auch der Elementaranalyse genau definierbaren und in Wasser äußerst leicht löslichen Körper handelt.

Chemische Formel F. Löslichkeit. in Wasser

I. C-Hs02N.i # HN(C2H40H)2 2480 5,2°/"

II. C; Hs02N" : [HN(CZH4OH)@2 2450 über 2o°"

Theophyllinbestimmungen: für I gef. 62,9 °;", ber. 63,158 ",",

für II gef. 46,2'/" ber. 46,z54 ";",

Stickstoffbestimmungen: für I gef. 24,8 °/o, ber. 24,56 °/",

für 11 gef. 21,7 "/o, ber. 21,54 °/" .

Nicht nur chemisch und physikalisch unterscheidet sich das erfindungsgemäß hergestellte Theophyllin-Diätlianolamin von dem nach der amerikanischen Patentschrift hergestellten, sondern auch in therapeutischer Hinsicht. Die große Wasserlöslichkeit gestattet nämlich, von der neuen Theophyllin-Diäthanölaniin-Verbindung Lösungen herzustellen, die in i ccm eine therapeutisch hochwirksame Menge Theöphyllin enthalten, was mit dein gemäß der amerikanischen Patentschrift hergestellten Theophyllin-Diäthanolamin unmöglich ist.

Die Theophyll in-Diäthanol ainin-Verbindung von der Formel C,H$O.,N4 : [HIN (C2HQOH)2] .@ wird in folgender Weise hergestellt: Man läßt molekulare Mengen Diätholamin in alkoholischer, wässeriger usw- Lösung auf Theophyllin einwirken und erhält beim Verdunsten des. Lösungsmittels einen kristallinischen Körper, der in Wasser sehr leicht (zii über 2o °f") löslich ist und bei 245' schmilzt. Zu demselben Körper kann man auch gelangen, indem man Theophyllinsalze mit Diäthanolaminsalzen aufeinander einwirken läßt.
Beispiel i igS g Theophyllin werden _mit -aio g Diäthanolamin unter Zusatz von .so viel Alkohol, wie zur Lösung notwendig ist, ani Rückfiuß erwärmt. Nach '/2stündiger Einwirkung wird der Alkohol abclestilliert. Es hinterbleibt ein weißer kristallinischer Körper, der im Exsiccator getrocknet wird und aus dem wässerige Lösungen mit einem Theophyllingehalt von über 2o °% hergestellt werden können. Infolge der beim Erhitzen eintretenden Dissoziation ist der Schmelzpunkt unscharf. Beispiele 198- Theophyllin werden in eine Lösung von 21o g Diäthanolamin in öoo ccm Wasser eingetragen und unter Schütteln in Lösung gebracht. Hierauf "wird mit Wasser auf iooo ccm aufgefüllt und filtriert. Die Lösung enthält 2o °/o Theophyllin.
Beispiel 3 In eine Aufschlämmung von 305- Theophyllinsilber in 300 ccm destilli-crtem Wasser läßt man eine Lösung von 283 g salzsaurem Diäthanolamin in 300 ccm destilliertem Wasser eintropfen. Unter Bildung von Silberchlorid geht das Theophyllin als Theophy llin-Diäthanolamin in Lösung. Nach Abtrennung des Silberchlorids wird die Lösung auf iooo ccm mit destilliertem Wasser aufgefüllt und filtriert. Die Lösung enthält 2o °r" Theophyllin.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung einer in Wasser leicht löslichen Verbindung des Theophyllins mit Diäthanolamin, darin bestehend, daß man Theophyllin auf Diäthanolamin im Verhältnis von i Mol zii 2 Mal einwirken läßt.