DE903624C

DE903624C - Verfahren zur Herstellung von haltbaren, injizierbaren Loesungen von 1-Phenyl-2, 3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolonen

Info

Publication number: DE903624C
Application number: DEA15736A
Authority: DE
Inventors: Dr Johannes Miksch; Dr Artur Schaefer
Original assignee: Aschaffenburger Zellstoffwerke AG
Current assignee: Aschaffenburger Zellstoffwerke AG
Priority date: 1952-05-08
Filing date: 1952-05-08
Publication date: 1954-02-08

Description

Verfahren zur Herstellung von haltbaren, injizierbaren Lösungen von 1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von haltbaren hochprozentigen wäßrigen Lösungen von 1 -Phenyl-2, 3ialkyl-4-di alkylaminos-pyrazolonen für Injektionszwecke.
Bekanntlich lösen sich zahlreiche therapeutlisch wertvolle Verbindungen bei gewöhnlichen Temperaturen relativ schwer, so daß man zur Herstellung parenteral anwendbarer Präparate in therapeutisch verwendbaren Konzentrationen zu Lösungsvermittlern greifen muß.
Auch die 1 -Phenyl-2, 3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolone lösen sich verhältnismäßig schwer; schon wäßrige Lösungen dieser Verbindungen mit einem Gehalt bis zu 5 O/o sind bei 200 gesättigt.
Solche Lösungen sind für die parenterale Therapie wegen ihres zu niedrigen Gehaltes nicht geeignet.
Lösungen mit mehr als 5% I-Phenyl-2, 3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolon, die an sich wegen des genügend hohen Gehaltes therapeutische Verwendung finden könnten, sind aber nicht haltbar. Zur Erzielung höherer Konzentrationen ist es bereits bekannt, die Löslichkeit des I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4tdimethylaminopyrazolons durch Zusatz von Urethanen zu verbessern.
Dieser Lösungsvermittler besitzt aber noch den Nachteil, daß er lediglich die Rolle eines Stabilisators spielt und daß ihm selbst keine therapeutische Wirkung zukommt.
Es ist auch bekannt, zweiwertige Alkohole, deren eine Hydroxylgruppe durch Acyl- oder Alkyl- bzw.
Alkylenderivate substituiert ist, als Lösungsvermittler zu verwenden.
Da sich aber I-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-s-pyrazolon sehr leicht in Alkoholen, z. B.
Äthylalkohol, löst, war ein derartiger Vorschlag nicht überraschend.
Schließlich gehörte es zum Stand der Technik, aliphatische Carbonsäureamine durch 1-Phenyl-2, 3 - dimethylpyrazolon - 4 - methylaminomethansulfonsaures Natrium nach Zusatz der 3- bis fachen Menge Urethan löslich zu machen; hier handelt es sich also um einen Lösungsvermittler für ein Säureamid, der zur Erfüllung seiner Lösungsaufgaben noch einen zweiten Lösungsvermittler, z. B. Urethan, benötigt.
Es wurde nun gefunden, daß leicht lösliche, beständige, verhältnismäßig hochkonzentrierte Lösungen dadurch erhalten werden können, daß auf die I-Phenyl-2, 3dialkyl-4dialkylamino- 5 -pyrazolone das sehr leicht wasserlösliche Alkalisalz des Phenoxyessigsäure-o-karbonsäureamids zur Einwirkung gebracht wird. Die Versuche haben ergeben, daß Lösungen, die unter Verwendung dies es Lösungsvermittlers erhalten werden, selbst bei längerem Stehen und auch bei verhältnismäßig tiefen Temperaturen nicht auskristallisieren.
Dieses Einwirkenlassen kann so geschehen, daß die Verbindungen im bestimmten Mengenverhältnis gemeinsam gelöst werden oder daß zu einer Lösung der einen Verbindung die andere Verbindung hinzugegeben wird. Es kann vorteilhaft sein, die Lösungen einige Zeit zu erhitzen.
Hierbei entstehen offenbar Anlagerungsverbindungen, die viel löslicher sind als die ursprünglich verwendeten Pyrazolonderivate.
Das Verfahren führt nicht nur zuhochprozentigen haltbaren wäßrigen Lösungen der I-Phenyl-2, 3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolone, sondern auch zur Erhöhung ihrer therapeutischen Wirkungen, da der Lösungsvermittler, das Alkalisalz des Phenoxyessigsäure-o-karbonsäureamids, selbst analgetisch und antirheumatisch wirksam ist und somit den therapeutischen Effekt der 1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolone sinnvoll ergänzt.
Die Verwendung von Phenoxyessigsäure-o-karbonsäureamid als Lösungsvermittler hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, da dieser Körper eine geringe Toxizität besitzt und außerdem die nach vorliegendem Verfahren erhaltenen Lösungen eine Wasserstoffionenkonzentration von PH = 7 ergeben, eine Wasserstoffionenkonzentration, die man zwar bei Injektionslösungen anstrebt, aber sonst nicht immer erreichen kann.
In manchen Fällen ist es angebracht, die Verfahrensprodukte in fester Form zu isolieren, da ihre Verschickung in fester Form einfacher ist als die Verschickung der Lösungen. Außerdem ist es bei Vorliegen der isolierten Verfahrensprodukte möglich, hochkonzentrierte Lösungen jeweils frisch herzustellen und zu benutzen.
Die Isolierung kann dadurch geschehen, daß die Lösungen der Verbindungen gemeinsam eingedampft werden, zweckmäßig im Vakuum oder bei niedriger Temperatur.
Die Erfindung soll an Hand von einigen Beispielen erläutert werden.
Beispiel I 15 Teile des Natriumsalzes des Phenoxyessigsäure-o-karbonsäureamids werden in 80 Teilen heißem Wasser gelöst und in die Lösung unter Rühren 10 Teile 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon zugegeben. Nach Behandeln mit Aktivkohle, Filtrieren und Abkühlen wird die Lösung mit ausgekochtem, destilliertem Wasser auf 100 Volumteile aufgefüllte und die 25%ige wäßrige Lösung in Ampullen abgefült und sterilisiert.
Bei sp iel 2 x9,5 Teile Phenoxyessigsäure-o-karbonsäureamid werden in 60 Teilen destilliertem Wasser suspendiert, unter Rühren 4 Teile Natriumhydroxyd in 30 Teilen Wasser zugefügt und zur Lösung 10 Teile 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon zugegeben. Nach Ausrühren mit Aktivkohle, Filtrieren und Abkühlen wird auf 100 Volumteile aufgefüllt.
Beispiel 3 20 Teile des Natriumsalzes des Phenoxyessigsäure-o-karbonsäureamids werden in 80 Teilen warmem Wasser gelöst und in die Lösung unter Rühren 10 Teile 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon zugegeben. Nach Ausrühren mit Aktivkohle und Filtrieren wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und bei 80° C getrocknet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstellung von haltbaren, inJizierbaren Lösungen von i-Phenyl-2, 3-dialkyl - 4 - dialkylamino -5- -pyrazolonen, gekennzeichnet durch die Verwendung von Alkalisalzen des Phenoxyessigsäure-o-karbonsäureamids als Lösungsvermittler.
2. Verfahren gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungen der Verbindungen einige Zeit erwärmt werden.
3. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verfahrensprodukte in fester Form durch Eindampfung der Lösung gewonnen werden.

Angezogene Patentschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 631 I76, 562 884.