<B>Verfahren zur Herstellung von haltbaren,</B> injizierbaren <B>Lösungen von</B> 1-Phenyl-2,3-dialkyl-4- dialkylamino-5-pyrazolonen Die vorliegende Erfindung betrifft. ein Verfahren zur Gewinnung von haltbaren, hochprozentigen wässrigen Lösungen von 1- Pheny 1-<B>2,3</B> - dialkyl - 4 - dialkylamino-5- pyrazo- lonen für Injektionszwecke.
Bekanntlich lösen sich zahlreiche therapeu tisch wertvolle Verbindungen in Wasser bei gewöhnlichen Temperaturen relativ schwer, so dass man zur Herstellung parenteral anwend barer Präparate mit therapeutisch ausreichen den Konzentrationen zu Lösungsvermittlern greifen muss.
Auch die 1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-dialkyl- amino-5-pyrazolone lösen sich in Wasser verhältnismässig schwer; wässrige Lösungen dieser Verbindungen sind bei 20 schon bei einem Gehalt von etwa 5% gesättigt. Solche Lösungen sind für die parenterale Therapie wegen ihres zu niedrigen Gehaltes nicht ge eignet. Lösungen mit mehr als 5 /a 1-Phenyl- 2.3-dialky 1-4-dialkylamino-5-pyrazolon, die an sieh wegen des genügend hohen Gehaltes therapeutische Verwendung finden könnten, sind aber nicht haltbar.
Zur Erzielung höherer Konzentrationen ist es bereits be kannt, die Löslichkeit des 1-Phenyl-2,3-di- ntethi-1-4-dimethylaminopyrazolons durch Zu satz von Urethanen zuz verbessern.
Diese Lösungsvermittler besitzen aber den Nachteil, dass sie lediglich die Rolle von Sta- bilisatoren spielen und dass ihnen selbst keine therapeutische Wirkung zukommt.
Es ist auch bekannt, zweiwertige Alkohole, deren eine Hydroxylgruppe durch Acyl- oder Alkyl- bzw. Alkylenderivate substituiert ist, als Lösungsvermittler zu verwenden.
Da sich aber 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4- dimethylamino-5-pyrazolon sehr leicht in Alko holen, z. B. Äthylalkohol, löst, war ein der artiger Vorschlag nicht überraschend.
Schliesslich ist es bekannt, aliphatische Carbonsäureamide durch 1-Phenyl-2,3-dime- thylpyrazolon-4-methylaminomethan - sulfon- saures Natrium nach Zusatz der 3- bis 4fachen Menge Urethan löslich zu machen; hier han delt es sich also iun einen Lösungsvermittler für ein Säureamid, der zur Erfüllung seiner Lösungsaufgaben noch einen zweiten Lösungs vermittler, z. B. Urethan, benötigt.
Es wurde nun gefunden, da.ss leicht lös-! liehe, beständige, verhältnismässig hoch kon zentrierte, wässrige Lösungen dadurch erhal ten werden können, wenn man auf die 1-Phe- nyl-2,3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolone ein Alkalisalz des Phenoxyessigsäure-o-karbon- säureamids einwirken lässt. Das Umsetzungs produkt kristallisiert selbst bei längerem Ste hen und auch bei verhältnismässig tiefen Tem peraturen nicht aus.
Die Ümsetzung kann so durchgeführt wer den, dass die Verbindungen im molaren Ver hältnis gemeinsam gelöst werden oder zur Lö sung der einen Verbindung die andere Verbin dung hinzugesetzt und die Mischung einige Zeit stehengelassen wird. Es ist vorteilhaft, die Mischung der beiden Lösungen zur Be schleunigung der Umsetzung zu erhitzen.
Die entstehenden Umsetzungsprodukte sind in viel höherem Ausmass löslich als die Pyrazo- londerivate selbst.
Das vorliegende Verfahren führt nicht nur zu hochprozentigen haltbaren wässrigen Lö sungen der 1-Phenyl-2,3-dialkyl-4-dialkyl- amino-5-pyrazolone, sondern auch zur Er höhung ihres therapeutischen Wirkungseffek tes, da die Reaktionskomponente, das Phenoxy- essigsäure - o - karbonsäureamid, selbst anal- getisch und antirheumatisch wirksam ist und somit den therapeutischen Effekt der 1-Phe- nyl-2,3-dialkyl-4-dialkylamino-5-pyrazolone er gänzt.
Die Verwendung von Phenoxyessigsäure-o- karbonsäureamid hat sich ferner als besonders vorteilhaft erwiesen, weil dieser Körper nur eine geringe Toxizität besitzt und ausserdem die nach dem Verfahren der Erfindung er haltenen Lösungen eine Wasserstoffionenkon- zentration von pn = 7 ergeben, also einen pH- Wert, den man zwar bei Injektionslösungen anstrebt, aber nicht immer erreichen kann.
In manchen Fällen ist es angebracht, die Verfahrensprodukte in fester Form zu iso lieren, da ihre Verschickung in fester Form einfacher ist als die Verschickung der Lösun gen. Ausserdem ist es bei Vorliegen der iso lierten Verfahrensprodukte möglich, hoch konzentrierte Lösungen jeweils frisch herzu stellen und zu benutzen.
Die Isolierung kann dadurch geschehen, dass die Lösungen der Verbindungen einge dampft werden, zweckmässig im Vakuum oder bei niedriger Temperatur.
Im folgenden soll die vorliegende Erfin dung an Hand einiger Beispiele erläutert werden. Beispiel 20 Teile des Natriumsalzes des Phenoxy- essigsäure-o-karbonsäureamids werden in 80 Teilen heissem Wasser gelöst und in die Lö sung unter Rühren 10 Teile 1-Phenyl-2,3- dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon zuge geben. Nach Behandeln mit Aktivkohle, Fil trieren und Abkühlen wird die Lösung mit ausgekochtem, destilliertem Wasser auf 100 Volumteile aufgefüllt und die 30%ige wäss- rige Lösung in Ampullen abgefüllt und sterili siert.
Der Pyrazolongehalt beträgt 10%.
<I>Beispiel 2</I> 19,5 Teile Phenoxyessigsäure-o-karbon- säureamid werden in 60 Teilen destilliertem Wasser suspendiert, unter Rühren 4 Teile Na triumhydroxyd in 30 Teilen Wasser zugefügt und zur Lösung 10 Teile 1-Phenyl-2,3-dime- thyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon zugegeben. Nach Ausrühren mit Aktivkohle, Filtrieren und Abkühlen wird auf 100 Volumteile auf gefüllt.
<I>Beispiel 3</I> 20 Teile des Natriumsalzes des Phenoxy- essigsäure-o-karbonsä.ureamids werden in 80 Teilen warmem Wasser gelöst und in die Lö sung unter Rühren 10 Teile 1-Phenyl-2,3-dime- thyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon zugegeben. Nach Ausrühren mit Aktivkohle und Filtrie ren wird im Vakuum znr Trockne eingedampft und bei 80 C getrocknet.