DE2729112A1 - Verfahren zur herstellung von festem natriumamoxycillin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von festem natriumamoxycillin

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DE2729112A1 DE19772729112 DE2729112A DE2729112A1 DE 2729112 A1 DE2729112 A1 DE 2729112A1 DE 19772729112 DE19772729112 DE 19772729112 DE 2729112 A DE2729112 A DE 2729112A DE 2729112 A1 DE2729112 A1 DE 2729112A1
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Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEV/AHN DR-ING. GERHARD SCH M ITT-N I LSO N PATENTANWÄLTE
8000MÖNCHEN40, merofJ1^"2 7 2 9 1 1 telegram^adressemnvent/monchen
TcLcX 5-29 QOD
L 505 C (J/HK/or) B365
. Juni
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxyeillin"
beanspruchte Priorität:
7.JuIi 1976 - Grossbritannien - Nr. 28179/76
In der GB-PS 1 241 8MM ist unter anderem das Araoxycillin der Formel I und dessen Salze beschrieben.
HO
V_(B)
N^—CH *
\=s
NH2
■CO NH
CH,
JN
CO2H
(D
Einer der grössten Vorteile dieses Penicillins, das bekanntlich ein sehr gutes und breites antibakte"rielles Spektrum hat, ist, dass
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es nach oraler Verabreichung sehr gut absorbiert wird. Gelegentlich ist es jedoch wünschenswert, die Verbindung parenteral zu verabreichen. Man kann zwar gemäss der GB-PS 1 2Ί1 844 das Natriumsalz von Amoxycillin herstellen, das in sterilem Wasser gelöst als Injektionslösung verwendbar ist. Jedoch enthält das auf diese Weise hergestellte Natriumsalz bis zu 10 % Verunreinigungen, die allerdings genügend verträglich sind, um die Verwendung des bekannten Natriumsalzes für Injektionslösungen nicht zu verhindern.
Es wäre jedoch eindeutig von Vorteil, wenn ein Verfahren zur Verfügung stünde, in dem Natriumamoxycillin mit einer verbesserten Reinheit und einer guten Stabilität bei der Lagerung hergestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxycillin (6-/^D-o(-Amino-p-hydroxyphenylacetamid£7-penicillansäure-natriumsalz), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lösung von Natriumamoxycillin in einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und mindestens einem sekundären oder tertiären Alkohol mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, der
in o
zumindest in einer Konzentration von 5 g/100 ml/Wasser bei 25 C löslich ist, gefriertrocknet.
Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Lösungsmittelsystem ist ein homogenes Gemisch der einzelnen Bestandteile. Der sekundäre oder tertiäre Alkohol kann in jeder Konzentration von etwa 2 bis etwa 60 % vorhanden sein (oder bis zu seiner
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höchsten Vermischbarkeit, wenn diese niedriger ist).
Das Lösungsmittelsystem enthält im allgemeinen H bis 50 Volumenprozent, insbesondere. 8 bis 35 Volumenprozent, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 25 Volumenprozent ..sekundären oder tertiären Alkohol. Man kann zwar auch ein. Gemisch eines sekundären und eines tertiären Alkohols, verwenden, das ist jedoch im allgemeinen weniger angebracht als die Verwendung einer, einzelnen Verbindung.
Das Lösungsmittelsystem kann; geringe. Mengen, anderer pharmakologisch verträglicher: Lösungsmittel, enthalten, wie einen primären Alkohol. Vorzugsweise sind.jedoch derartige Lösungsmittel nicht.vorhanden.
Geeignete sekundäre und tertiäre. Alkohole im erfindungsgemässen Verfahren sind sek.-Butanol, tertv^Butanol, 2-rPentanol, 3-Pentanol und ^rMethylbutan-^-ol. Bevorzugt ist tert.~Butanol.
Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von tert.-Butanol in dem Lösungsmittelsystem beträchtliche und unerwartete. Vorteile bringt, insbesondere in Bezug auf die;leichte Handhabung des Verfahrens, die hohe Reinheit und., die toxikologische. Verträglichkeit des Produkts, die niedrigen Lösungsmittelrückstände und die Abwesenheit von unlöslichen Teilchen bei der:Wiederauflösung.
Die Konzentration an Natriumamoxycillin in der Lösung vor dem Gefriertrocknen beträgt zweckmässigerweise 8 bis 20 g/100 ml, insbesondere 10 bis 15 g/100 ml, z.B. etwa.12 g/100 ml.
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ORIGINAL INSPECTED
S ■
Die zu gefriertrocknende Lösung kann nach jeder herkömmlichen Weise hergestellt werden, am geeignetsten ist jedoch die Zugabe einer Lösung einer Natriumbase, zu einer Suspension des als Zwitterion vorliegenden Amoxyeillins in einem Gemisch von Wasser und einem sekundären oder tertiären Alkohol und anschliessendem Einstellen der Volumina.
Als Amoxycillin wird· vorzugsweise.Amoxycillin-trihydrat, als Base vorzugsweise Natriumhydroxid, verwendet, obwohl Trinatriumphosphat auch möglich ist.
Im allgemeinen wird die. Lösung der.Natriumbase langsam zugesetzt, bis eine klare. Lösung, entstanden- ist... Es muss darauf geachtet werden, dass kein zu grosser überschuss an Base-vorhanden ist. Im allgemeinen sind .1 bis.1,2.Äquivalente, z.B. etwa 1,1 Äquivalente .Natriumbase.notwendig.
Ia erfindungsgemässen Verfahren sollte die.Temperatur.der Lösungen zu jeder Zeit unter 25°C betragen, um die Zersetzung möglichst gering zu halten. Zweckeässigerweise liegt die Temperatur der Lösungen nach .Beginn der. Zugabe der Base nicht über 20°C.
Im allgemeinen werden die. Lösungsmittel.vor der Verwendung pyrogenfrei gemacht.
Die Natriumamoxycillinlösung sollte-gleich nach ihrer Herstellung entweder für die.weitere.Verwendung oder für die Lagerung gekühlt «erden. cB. auf etwa O0C. Es seheint Jedoch angebracht, die
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Lösung so bald wie möglich nach ihrer Herstellung gefrierzutrocknen.
Das Gefriertrocknen kann in herkömmlicher Weise, erfolgen, die Lösung wird gefroren und. dann, niederen. Temperaturen und Drücken
des Produkts unterworfen, so dass das Lösungsmittel ohne Schmelzen/entfernt wird. Im erfindungsgemässen Verfahren wird das. gefrorene Material so lange getrocknet, bis ein festes Pulver entstanden ist, das nicht über. 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise nicht über 6 Gewichtsprozent Rest-Lösungsmittel,enthält.
Die Anfangstemperatur, bei der das.Abdampfen des.Lösungsmittels beginnt, sollte unter -25°C, insbesondere, unter -30°C, vorzugsweise unter -35°G liegen. Der.Druck wird im allgemeinen auf unter 26,66 Pa vermindert.
Die Verdampfung der Lösungsmittel verursacht eine Abkühlung der Lösung, die wiederum dadurch langsamer, trocknet. Die Verdampfung kann durch Erwärmen beschleunigt werden, man lässt die Temperatur des gefrorenen Materials, allmählich ansteigen. Die Ge-
mit der schwindigkeit, mit der erwärmt wird und/die Temperatur der Lösung
ansteigt, muss so sein, dass das Produkt nicht schmilzt. Die
Erwärmungsgeschwindigkeit hängt von der Geschwindigkeit ab, mit
der Atmosphäre
der der Lösungsmitteldampf aus/über dem gefrorenen Material entfernt wird. Steigt der Lösungsmitteldampfdruck, d.h. die Menge an Dampf, zu stark, so beginnt das Produkt zu schmelzen. D.h. die Erwärmungsgeschwindigkeit.hängt von verschiedenen. Faktoren ab, wie dem Druck, der an den Peststoff angelegt werden kann, und
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der Ausdehnung der /
Oberfläche, von der das Lösungsmittel entweichen kann. Diese Faktoren sind an sich bekannt, eine geeignete Erwärmungsgeschwindigkeit kann im allgemeinen empirisch festgestellt werden. Im erfindungsgemässen Verfahren beträgt die Endtemperatur» bei der die Trocknung erfolgt, im allgemeinen nicht über 60°C, vorzugsweise nicht über.50°C. Im erfindungsgemässen Verfahren dauert das Trocknen im allgemeinen 1 bis 3 Tage.
Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Tatsache, dass die.zu gefriertrocknende Lösung in.offene Ampullen eingefüllt werden kann, die in den Gefriertrockner gestellt werden. Durch das Gefriertrocknen erhält man festes Natriumamoxycillin, das sich bereits in den Glasampullen befindet, die dann verschlossen werden, können.Dieses. Verfahren ist einfach und kann leicht unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden.
Der im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Peststoff scheint dann besonders stabil zu sein, wenn er etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent eines sekundären oder tertiären Alkohols, insbesondere tert.-Butanol, enthält.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgmässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Natriumamoxycillin in einem Gemisch von Wasser und tert.-Butanol gefriertrocknen. Vorzugsweise enthält die „zu gefriertrocknende Lösung 10 bis 15 g Natriumamoxycillin je 100 ml 2 bis 30 volumenprozentigem wässrigen tert.-Butanol.
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ΛΛ
Das im erfindungsgenassen Verfahren hergestellte feste Natriumamoxycillin enthält vorzugsweise 0,5 bis 6 Gewichtsprozent tert,-Butanol und bis zu.etwa X Gewichtsprozent Wasser.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte:feste Natriumamoxycillin kann in sterilem Wasser gelöst und für Injektionslösungen für Menschen und Tiere verwendet werden.
Diese Insektionslösungen enthalten eine wässrige .Lösung des Natriumamoxycillins, mit 0,5 bis 6 Gewichtsprozent, vorzugsweise nicht über M Gewichtsprozent, tert.rButanol.
Obwohl wässriges Äthanol hin und:wieder als/Lösungsmittel für die Gefriertrocknung verwendet worden ist» konnte bisher kein Hinweis auf eine Verwendung von tert.-Butanol zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, wie einem Penicillin- oder Cephalosporin-Sals, gefunden werden. '
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Bei s ρ 1 el 1
g Amoxycillin-trihydrat werden in einem demisch von 100 ml tert.-Butanol und 500 ml Wasser suspendiert« Die Suspension wird bei 15°C -bis zum Entstehen einer klaren
Lösung mit 230 ml 2n Natronlauge neutralisiert. Die klare Lösung wird filtriert, mit Wasser auf 1 Liter aufgefüllt und auf O0C
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abgekühlt. Die kalte Lösung wird in abgemessenen Einheiten in Glasampullen eingefüllt, auf die vorgekühlten Fächer eines Gefriertrockners gestellt, gefroren und wie folgt getrocknet:
Gefriertrocknen 6 Stunden
-Ί5°0 unter vermindertem Druck 0 bis A Stunden
-l»50C bis +MO0C . H bis 38 Stunden
HO0C 38 bis k2 Stunden
Das entstandene Produkt enthält ausser dem Natriumamoxycillin noch 1 bis 3 Gewichtsprozent tert.-Butanol und 1 Gewichtsprozent Wasser.
Die Reinheit des derart hergestellten Natriumaraoxycillins wird mit der Reinheit zwei anderer Produkte verglichen. Das eine Produkt wird in Abwesenheit von tert.-Butanol gefriergetrocknet, in dem anderen vird das tert.-Butanol durch Äthanol ersetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I: Reinheit der Produkte
Lösungsmittel % Reinheit des Natrium-
::-: amoxycillins (wasserfrei)
Wasser 85
15 Volumenprozent Äthanol/Wasser 87
25 Volumenprozent tert.-Butanol/Wasser . 95
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Die Lagerungsstabilität des erfindungsgemäss hergestellten Natriumamoxycillins wird mit der eines Produkts verglichen, das mit Äthanol anstelle von tert.-Butanol gefriergetrocknet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II: Stabilität der Produkte Lösungsmittel t Amoxycillin nach der Lagerung
12 Wochen bei 45°C 6 Monate bei . ■ Raumtemperatur
15 Volumenprozent
Xthanol/Wasser 88 95
10 Volumenprozent
tert.-Butanol/Wasser 93 98
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Gefriertrocknung von Natriumamoxycillin aus einem Gemisch von Wasser und tert.-Butanol ein reineres und stabileres Produkt gibt als die Gefriertrocknung aus Wasser allein oder aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser.
Beispiel 2
Eine Aufschlämmung von Amoxycillin-trihydrat (entsprechend Ί50 g aktiven Materials) in 1,7 Liter Wasser und 0,3 Liter tert.-Butanol wird bei 22°C mit 1,1 Äquivalent 2n Natronlauge versetzt. Die entstandene klare Lösung wird sofort auf 00C abgekühlt und steril bis auf eine Höhe von 0,95 bis 1,0 cm in die Trockenbleche eines Gefriertrockners eingefüllt. Die Bleche werden auf die vorgekühlten Fächer des Gefriertrockners gestellt, auf -500C gefroren
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und entsprechend Beispiel 1 getrocknet. Das entstandene Natriumamoxycillin hat eine Reiheit von 9^,3 % (auf wasserfreier Basis) und enthält 1,2 Gewichtsprozent Feuchtigkeit und 0,9 Gewichtsprozent tert.-Butanol.
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Claims (1)

  1. Patentansprache
    V. Verfahren zur Herstellung von festem.Natriumamoxycillin (6-/D- o(-amino-p-hydroxyphenylacetamid£7-penicillansäure-natriumsalz), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Natriumamoxycillin in einem .Lösungsmittelsystem aus Wasser und mindestens einem sekundären oder tertiären Alkohol mit k oder 5 Kohlenstoffatomen, der zumindest in einer Konzentra-
    in tion von 5 g/100 ml/Wasser bei 25 C löslich ist, gefriertrocknet.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelsystem verwendet, das mindestens 2 Volumenprozent Alkohol enthält.
    3. Verfahren nach Anspruch.1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelsystem verwendet, das.M bis 50 Volumenprozent sekundären oder-tertiären Alkohol enthält.
    M. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelsystem.verwendet, das 8 bis 35 Volumenprozent sekundären oder tertiären Alkohol enthält.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 bis M, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelsystem verwendet, das 10 bis 25 Volumenprozent sekundären oder tertiären Alkohol.enthält.
    6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen tertiären Alkohol verwendet.
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    ORIGINAL INSPECTED
    7. Verfahren nach Anspruch 1 bis.6, dadurch gekennzeichnet, dass man "tert.-Butanol verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 1. bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Natriumaraoxycillinlösung verwendet, die unmittelbar vor dem Einfrieren eine Konzentration von 8 bis 20 g/100 ml aufweist.
    9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Natriumamoxycillinlösung verwendet, die eine Konzentration von 10 bis 15 g/100 ml aufweist.
    10. Verfahren nach Anspruch. 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Natriumamoxycillinlösung verwendet, die eine Konzentration von 12 g/100 ml aufweist.
    11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gefriertrocknen bei einer Anfangstemperatur unter -25°C durchführt.
    12. Verfahren naeh Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gefriertrocknen bei einer Anfangstemperatur unter -300C durchführt.
    13. Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gefriertrocknen bei einer. Anfangstemperatur unter -35°C durchführt.
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    lh. Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch-gekennzeichnet, dass man die Anfangstemperatur allmählich so steigert, dass kein Schmelzen auftritt, bis zu.einer solchen Endtrockentemperatur, dass nicht über 10 Gewichtsprozent des. Lösungsmittels in dem Feststoff zurückbleiben. ,..
    15. Verfahren nach Anspruch..1 bis l*», dadurch-gekennzeichnet, dass man die Anfangstemperatur im Verlauf von-mindestens einem Tag allmählich auf eine Endtrockentemperatur-von nicht über 60°C steigert.
    16. Verfahren nach Anspruch. 1 bis 15».dadurch gekennzeichnet, dass man eine Endtrockenteraperatur von nicht über 500C verwendet.
    17. Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass
    das
    man ein Produkt herstellt, /.nicht über 6 Gewichtsprozent Rest-
    .lösungsmittel enthält. :r
    18. Verfahren nach Anspruch-1 :bis 17, dadurch- gekennzeichnet, dass man eine Lösung, die 10.gNatriumamoxycillin je 100 ml 2 bis 30 volumenprozentigem wässrigen tert.-Butanol enthält,,gefriertrocknet,
    19* Verfahren nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet,dass man pyrogenfreie Lösungsmittel verwendet.
    20. Festes Natriumamoxycillin, hergestellt nach Anspruch 1 bis 19, 0,5 bis 10 Gewichtsprozent sekundären oder tertiären Alkohol mit :4 oder 5 Kohlenstoffatomen enthaltend.
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    21. Natriumamoxycillin nach Anspruch 20, tert.-Butanol enthaltend,
    22. Festes Natriumamoxycillin nach Anspruch.20 und 21, 0,5 bis 6 Gewichtsprozent tert.-Butanol enthaltend.
    23. Verwendung des nach Anspruch 1 bis 19.hergestellten festen Natriumamoxycillins zur.Herstellung von Injektionslösungen.
    2Ί. Ausführungsform nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, dass die Injektionslösung Natriumanioxycillin , hergestellt nach Anspruch 1 bis.19,und übliche. Pharmakologiech verträgliche Verdünnungsmittel enthält.
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DE2729112A 1976-07-07 1977-06-28 Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxycillin Expired DE2729112C2 (de)

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