DE2734622A1 - Verfahren zur herstellung von festem natriumamoxycillin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von festem natriumamoxycillin

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DE2734622A1 DE19772734622 DE2734622A DE2734622A1 DE 2734622 A1 DE2734622 A1 DE 2734622A1 DE 19772734622 DE19772734622 DE 19772734622 DE 2734622 A DE2734622 A DE 2734622A DE 2734622 A1 DE2734622 A1 DE 2734622A1
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Description

DlPL-CHEM. OR. ELISABETH JUNG J)IPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHiRDEW-\H»J' OR-ING. GERHARD S C H M ITT-N I LSO N PATENTANWÄLTE
-i-CCOJ MÖNCHEN 40, CLEIbCeNSSTRASSE TEL=FON 345067 O 7 3 L B 2
TELEX 5-29
L 535 C (J/MK/or)
B381
1. August 1977
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxycillin"
beanspruchte Priorität:
10. August 1976 - Grossbritannien - Nr. 33176/76
In der GB-PS 1 241 8M ist unter anderem das Amoxycillin der Formel I und dessen Salze beschrieben
HO
(D)
CH - CO I
- NH-
-N
CH,
CO2H
(D
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Einer der grössten Vorteile dieses Penicillins, das bekanntlich ein sehr gutes und breites antibakterielles Spektrum hat, ist, dass es nach oraler Verabreichung sehr gut absorbiert wird. Gelegentlich ist es jedoch wünschenswert, die Verbindung parenteral zu verabreichen. Man kann zwar gemäss der GB-PS 1 242 841I das Natriumsalz von Amoxycillin herstellen, das in sterilem, pyrogenfreiem Wasser gelöst als Injektionslösung verwendet werden kann. Jedoch erhält man auf diese Weise Natriumamoxycillin nur in schlechten Ausbeuten und von ungenügender Reinheit, z.B. wegen Verunreinigungen durch Penicillosäure oder Dimere. Diese Nachteile haben jedoch nicht verhindert, dass das bekannte Natriumsalz für Injektionslösungen verwendet worden ist.
Es wäre jedoch eindeutig von Vorteil, wenn ein Verfahren zur Verfügung stünde, in dem reineres Natriumamoxycillin in guten Ausbeuten, ausserdem mit verbesserter Stabilität und Beschaffenheit nach der Wiederauflösung hergestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxycillin (6-/D-o<-Amino-p-hydroxyphenylaeetamidoT-penicillansäure-natriumsalz), das dadurch gekennzeichnet ist,- dass man eine Lösung.von Natriumamoxycillin in wässrigem Isopropanol sprühtrocknet.
Die Konzentration an Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung beträgt im allgemeinen 5 bis 25 Gewichtsprozent, insbesondere 7 bis 20 Gewichtsprozent,.vorzugsweise 8 bis 16 Gewichtsprozent, z.B. etwa 15 Gewichtsprozent.
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Das Gewichtsverhältnis von Isopropanol zu Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung beträgt normalerweise 5:3 bis 3:3, vorzugsweise etwa 4:3. Bei diesem Verhältnis erhält man ein besonders günstiges Produkt.
Das Verhältnis von Isopropanol zu Wasser in der sprühzutrocknenden Lösung ist verhältnismässig unwichtig, so lange eine homogene Lösung entsteht. Eine Menge von 10 bis 20 Gewichtsprozent Isopropanol in der sprühzutrocknenden Lösung ist günstig, wobei etwa 12 bis 17 Gewichtsprozent, z.B. etwa 15 Gewichtsprozent, bevorzugt sind.
Das Sprühtrocknen im erfindungsgemässen Verfahren erfolgt unter herkömmlichen nicht extremen Bedingungen. So sind zu hohe Temperaturen, die für die Herstellung von Arzneipräparaten, wie Penicillinsalzen, nicht geeignet sind, zu vermeiden. Auch wird beim Sprühtrocknen, wie allgemein üblich, das gesamte Lösungsmittel entfernt. Im allgemeinen wird bei einer Einlasstemperatur von 155 bis 2000C und einer Auslasstemperatur von 95 bis 110°C, z.B. 95 bis 1000C, sprühgetrocknet. Die Durchsatzgeschwindigkeit wird so gewählt, dass das entstandene Natriumamoxycillin als trockenes Pulver anfällt, d.h. im allgemeinen werden die Bedingungen so gewählt, dass der gesamte Arbeitsgang nicht über eine Stunde dauert. Die Verweilzeit in der Trockenkammer beträgt im allgemeinen 1 bis 2 Sekunden. Die zu trocknende Lösung kann innerhalb des Trockners mittels einer Zerstäuberdüse oder einer Zentrifugalscheibe zerstäubt werden. Im allgemeinen wird jedoch eine Zentrifugalscheibe bevorzugt,
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die mit einer solchen Geschwindigkeit betrieben wird, dass ein
2 Sprühregen mit einer Oberfläche von 1000 m /Liter entsteht. Dadurch erhält man in herkömmlicher Weise ein schnelles Trocknen.
Das getrocknete und pulverförmige Endprodukt soll nicht über 1,5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent, z.B. 0,2 bis 0,8 Gewichtsprozent Isopropanol und unter 3 Gewichtsprozent, insbesondere 0,4 bis 2,8 Gewichtsprozent, z.B. 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent Wasser enthalten.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Natriumamoxycillin hat den Vorteil, dass es weniger Verunreinigungen, wie Penicillosäure-Salae oder- Dimere enthält. Ausserdem erhält man bei Auflösen dieses Produkts in Wasser eine stabilere und ansehnlichere Lösung als mit den bisher bekannten Amoxycillin-Formen. Auf diese Weise kann man das Produkt vor der Verwendung direkt in Wasser oder Natriumchloridlösung aufnehmen und vermeidet die Unannehmlichkeit, es in wässrigem Äthanol gemäss der GB-PS 1 463 563 zu lösen.
Die sprühzutrocknende Lösung kann durch Suspendieren von reinem Amoxycillin-trihydrat, vorzugsweise mit einer Reinheit von mindestens 97 1 in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol und Versetzen dieser Suspension mit Natronlauge bis zur vollständigen Lösung hergestellt werden. Ein überschuss an Base ist jedoch zu vermeiden.
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Die verwendete Natronlauge sollte 0,5 bis 1In1 insbesondere 1 bis 3n, z.B. etwa 2n sein.
Die Natronlauge sollte der Suspension mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt werden, dass hohe pH-Werte, gemessen in einem herkömmlichen pH-Meter, vermieden werden, z.B. sollten pH-Werte über 10 bei einer Temperatur von 15 bis 35°C nicht auftreten. Vorzugsweise wird die Natronlauge mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der pH-Wert 9,8 nicht übersteigt. Der End-pH-Wert der Lösung sollte über 8,5» insbesondere über 9, z.B. etwa 9,5, betragen. Die Zugabe der Natronlauge erfolgt zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 15 bis 35°C, wobei Temperaturen von etwa 20 bis 30°C, z.B. etwa 25°C, sehr geeignet sind. Zweckmässigerweise wird das Gemisch während der Natronlauge-Zugabe bewegt, um die Bildung eines homogenen Gemisches unter Vermeidung von lokalen pH-Anomalien zu erleichtern. Im allgemeinen genügen 1,02 bis 1,12 Äquivalente an Natriumhydroxid, um das Amoxycillin aufzulösen, geeignet sind 1,08 bis 1,11 Äquivalente, bevorzugt sind 1,10 Äquivalente Natriumhydroxid je Äquivalent Amoxycillin.
Anstelle der Natronlauge kann man auch eine Lösung von Natriumisopropoxid in Isopropanol verwenden, die Natronlauge ist jedoch bevorzugt.
Nach Auflösen des Amoxycillin-trihydrats wird die Lösung auf etwa +5 bis -100C, zweckmässigerweise auf etwa 00C, abgekühlt und vor dem Sprühtrocknen filtriert, um eventuell vorhandene
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Feststoffteilchen zu entfernen.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte feste Natriumamoxycillin enthält normalerweise nicht über 6 Gewichtsprozent, insbesondere unter 5, vorzugsweise unter 4 Gewichtsprozent Abbauprodukte, wie Penicillosäure-Salze oder Dimere. Im erfindungsgemässen Verfahren erhält man im allgemeinen jedoch immer geringe Mengen an diesen Abbauprodukten, z.B. mindestens 2 Gewichtsprozent.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte feste Natriumamoxycillin iet von günstiger Reinheit, d.h. es enthält unter 1,5 Gewichtsprozent, z.B. 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent und vorzugsweise 0,2 bis 0,8 Gewichtsprozent, organisches Lösungsmittel (d.h. Isopropanol) und unter 3 Gewichtsprozent, z.B. 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent Wasser. 2,5 bis 3 Gewichtsprozent Wasser sind jedoch leichter zu erreichen.
Isopropanol-und Wasserreste über 1,5 bzw. 3 Gewichtsprozent sollten vermieden werden, da sie die Lagerungsstabilität des Produkts beeinträchtigen. Die oben angegebenen Bereiche für Isopropanol und Wasser werden bevorzugt, da das Produkt dann bessere Eigenschaften hat.
Das im erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Natriumamoxycillin kann auch noch geringe Mengen an anderen Verunreinigungen enthalten, z.B. Natriumchlorid, das aus Verunreinigungen im als Ausgangsmaterial verwendeten Amoxycillin-trihydrat stammt. Im
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Im allgemeinen ist das erfindungsgemäss hergestellte Natriumamoxycillin von ungewöhnlich hoher Reinheit, d.h. es enthält
Gewichtsprozent Gewichtsprozent mindestens 85 /, insbesondere 87 bis 90 /, Natriumamoxycillin. Ausser den oben beschriebenen Vorteilen der guten Lagerungsstabilität und der Stabilität und guten Beschaffenheit nach der Wiederauflösung hat das erfindungsgemäss hergestellte Produkt noch den Vorteil, dass eine lOprozentige Natriumamoxycillinlösung im allgemeinen einen pH-Wert von 8,5 bis 9,3, insbesondere 8,7 bis 9,1 hat, was für die Verträglichkeit sehr günstig ist.
Das erfindungsgemäss hergestellte Produkt wird in Dosen von z.B. etwa 0,25 bis 1,0 g als Trockenpräparat, das in sterilem pyrogenfreiem Wasser in herkömmlicher Weise gelöst wird,verwendet. Das Trockenpräparat wird in Ampullen oder Flaschen in herkömmlicher Weise verschlossen.
Die Natriumamoxycillin-Lösungen geben nach Verabreichung durch Injektion gute Blutspiegel und sind von extrem niedriger Toxizität.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
335 g Amoxycillin-trihydrat werden in einem Gemisch von 810 ml destilliertem pyrogenfreiem Wasser und 506 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird stark gerührt und mit 425 ml
bei 2n Natronlauge im Verlauf von 5 Minuten und/einer Temperatur von 24 bis 300C versetzt. Die Lösung wird dann rasch auf 00C abgekühlt, 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und filtriert. Das klare Piltrat wird steril filtriert. Diese Lösung wird bei einer Einlasstemperatur von 155 bis 2000C und einer Auslasstemperatur von 95 bis 1000C sprühgetrocknet. Die Lösung wird mit einer Zentrifugalscheibe zerstäubt, das Sprühtrocknen erfolgt in einem Sprühtrockner der Firma Anhydro (Anhydro AS, 2860 Soeborg, 8 Ostmarken, Kopenhagen, Dänemark), mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 3 Liter/Stunde, wobei man 0,3 kg sprühgetrocknetes festes Natriumamoxycillin/Stunde erhält.
Das Sprühtrocknen kann aber auch bei einer Einlasstemperatur
erfolgen. von 195 bis 2000C, einer Auslasstemperatur von 100 bis 105°C, / Eine Scheibengeschwindigkeit von 45 000 UpM und eine Luftdurchsatzgeschwindigkeit von 125 m5/Stunde ist gut geeignet.
Das auf diese Weise hergestellte feste Natriumamoxycillin wird in herkömmlicher Weise in Ampullen und Flaschen eingefüllt, wobei das Arbeiten unter feuchter Atmosphäre vermieden werden sollte.
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Beispiel 2
Das gemäss Beispiel 1 hergestellte klare Piltrat wird in einem "NIRO Atomizer Production Minor Spray-Dryer" der Firma Niro Atomiser Ltd., 2860 Soeborg, 305 Gladsaxevej, Kopenhagen, Dänemark mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 10 Liter/Stunde, einer
Einlasstemperatur von 155 bis 165°C und einer Auslasstemperatur
bei 28 000
»o,
von 105 bis 110 C /sprühgetrocknet. Man erhält 1,2 kg festes Natriumamoxycillin/Stunde.
Aus Ί0 so hergestellten/
/ Proben erhält man im erfindungsgemässen Verfahren festes
Natriumamoxycillin der folgenden durchschnittlichen Zusammensetzung:
Natriumamoxycillin 89 % Wasser 2,7 f
Isopropylalkohol 0,7 % Penicillosäure-Salze)
) 5,6 % Dimere )
Nach Auflösen dieses Präparats in einer Menge von 10 g/100 ml Lösung hat die klare und farblose Lösung einen pH-Wert von 8,9.
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Claims (30)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von festem Natriumamoxycillin (e-Zp-oi-Amino-p-hydroxyphenylacetamidoT-penicillansaurenatriumsalz), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Natriumamoxycillin in wässrigem Isopropanol sprühtrocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
die Konzentration an Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung 5 bis 25 Gewichtsprozent beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
die Konzentration an Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung 8 bis 16 Gewichtsprozent beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewicht8verhältnis von Isopropanol zu Natriumamoxycillin in der sprühzutrocknenden Lösung 5:3 bis 3:3 beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Isopropanol zu Natriumamoxycillin »1:3 beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1'bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Isopropanol in der Lösung 10 bis 20 Gewichtsprozent beträgt.
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7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Isopropanol in der Lösung 12 bis 17 Gewichtsprozent beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Isopropanol in der Lösung 15 Gewichtsprozent beträgt. .
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die sprühzutrocknende Lösung durch Suspendieren von Amoxycillintrihydrat in einem Gemisch von Wasser und Isopropanol und Versetzen dieser Suspension mit Natronlauge bis zur vollständigen Lösung hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die sprühzutrocknende Lösung durch Suspendieren von Amoxycillintrihydrat in einem Gemisch von Wasser undIsopropanol und Versetzen dieser Suspension mit einer Lösung vonNatriumisopropoxid in Isopropanol bis zur vollständigen Lösung hergestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man 1,02 bis 1,12 Äquivalente Natriumhydroxid je Äquivalent Amoxycillin verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,08 bis 1,11 Äquivalente Base je Äquivalent Amoxycillin verwendet. '
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13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,10 Äquivalente Natrivnhydroxyid je Äquivalent Anoxycillin verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung vor dem Sprühtrocknen auf +5 bis -10°c abkühlt.
15. Verfahren nach Anspruch 11 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung vor dem Sprühtrocknen auf O0C abkühlt.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung nach dem Abkühlen und vor dem Sprühtrocknen filtriert.
17. Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung bei einer EinlassteiBperatur des Sprühtrockners von 155 bis 200°C trocknet.
18. Verfahren nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung bsi einer Auslasstemperatur des Sprühtrockners von 95 bis 110°C trocknet.
19. Verfahren nach Anspruch 1 bis 17» dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung bei einer Auslasstemperatur des Sprühtrockners von 95 bis 100°C trocknet.
20. Festes Natriumamoxycillin, hergestellt nach Anspruch 1 bis
19» nicht über 1,5 Gewichtsprozent Isopropanol und nicht über
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3 Gewichtsprozent Wasser enthaltend.
21. Natriumamoxycillin nach Anspruch 20, O1I bis 1,0 Gewichtsprozent Isopropanol enthaltend.
22. Natriumamoxycillin nach Anspruch 20, 0,2 bis 0,8 Gewichtsprozent Isopropanol enthaltend.
23. Natriumamoxycillin nach Anspruch 20 bis 22, 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent Wasser enthaltend.
2M. Natriumamoxycillin nach Anspruch 20 bis 22, 2,5 bis 3 Gewichtsprozent Wasser enthaltend.
25. Natriumamoxycillin nach Anspruch 20 bis 2Ί, unter 6 Gewichtsprozent Penicillosäure-Amoxycillinsalz oder Dimeres enthaltend.
26. Natriumamoxycillin nach Anspruch 25, unter 4 Gewichtsprozent Penicillosäure-Amoxycillinsalz oder Dimeres enthaltend.
27. Natriumamoxycillin nach Anspruch 25, unter 2 Gewichtsprozent Penicillosäure-Amoxycillinsalz oder Dimeres enthaltend.
28. Feststoff nach Anspruch 20 bis 27, mindestens 85 Gewichtsprozent Natriumamoxycillin enthaltend.
29· Feststoff nach Anspruch 20 bis 27, 87 bis 90 Gewichtsprozent
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Natriumamoxycillin enthaltend.
30. Arzneipräparat in Form einer Einzeldosis, 0,25 bis 1,0 g Natriumamoxycillin nach Anspruch 1 bis 19 als Wirkstoff enthaltend .
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